KR810001176B1 - 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

이소퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR810001176B1
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화아제 다니엘
죠신 아란
폰시네 제라아
레이스돌프 다니엘
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쟈안 허어슨
로오느-푸우랜크 인더스트리이즈
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

이소퀴놀린 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 치료제로서 사용되는 이소퀴놀린 유도체 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 의한 신규의 이소퀴놀린 유도체는 다음과 같은 일반 구조식의 화합물 및 그 산부가염이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A는 피리드-3-일기(基), 이소퀴놀-5-일기 또는 3-알킬이소퀴놀-5-일기로서 알킬기부분은 직쇄 또는 측쇄중에 1개내지 10개의 탄소원자를 가진다.
구조식 (I)로 나타내어지는 화합물은(R)및 (S)형으로 존재하며 본 발명의 화합물에서는 이들 두가지 형이 있으며 혼합물의 형태로 함유하고 있다.
본 발명의 특징을 볼것 같으면 구조식 (I)의 이소퀴놀린 유도체는 다음과 같은 구조식을 가지는 1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린을 환화반응(環化反應)을 시키는 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00002
상기식에서 A는 전술한 바와 같다. 고리화반응은 산성매질(酸性媒質)중에서 가열함으로 곧바로 진행될 수도 있는데 이 경우에 있어서 염산과 같은 무기산용액중에서 90°∼100℃에서 반응이 편리하게 진행된다. 또한가지 방법으로서는 피리딘같은 유기용매중에서 염화메탄설포닐 또는 염화토실을 약 20℃의 온도에서 작용시키는 것인데, 이들 두가지 반응중 어느 반응에서나 다음과 같은 구조식을 가지는 중간물질이 생성된다.
Figure kpo00003
(상기식에서 A는 전술한 바와 같으며 X는 메탄설포닐옥시기 또는 토실옥시기임) 상기 중간물질을 60°∼120℃에서 디메틸포름아미도중에서 가열한다.
구조식(II)로 나타내어지는 1,2,3,4-테트라이소퀴놀린을 다음 구조식으로 나타내어지는 이소티오시아네이트와 3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 반응시켜 얻는다.
S=C=N-A (IV)
(상기식에서 A는 전술한 바와 같음.)
이 반응은 일반적으로 알콜(예 : 에탄올)같은 유기용매중에서 20∼60℃의 반응온도에서 일어난다.
3-이소티오시안아토피리딘은 J.C. Jochims(Chem. Ber 제101권 1746페이지, 1968)의 방법에 따라 합성할 수 있다.
5-이소티오시안아토이소퀴놀린은 종래 방법에 따라 5-아미노이소퀴놀린으로부터 제조할 수 있다.
구조식(Ⅳ)의 이소티오시아네이트중의 A는 3-알킬이소퀴놀-5-일기인데 일부 알킬기는 직쇄 또는 축쇄에 1개 - 10개의 탄소원자가 있는데 제조방법은 다음과 같은 구조식을 가지는 5-아미노이소퀴놀린에 이황화탄소를 작용시킨 후 다시 클로헥실카르보디이미드를 부가시킨다.
Figure kpo00004
상기식에서 R은 탄소원자수가 1개-10개인 직쇄 또는 측쇄알킬기이다. 축합반응은 3차 아민(예 : 트리에틸아민)같은 염기 존재하에서 대개 진행되는데 피리딘같은 유기용매중에서 -10∼25℃에서 용이하게 반응한다.
구조식(Ⅴ)의 5-아미노이소퀴놀린에서 R은 탄소원자수가 1개-10개인 직쇄 또는 측쇄알킬기인데 이 화합물은 다음과 같은 구조식을 가지는 3-알킬이소퀴놀린에 N.P.Buu-Hol등(J.Chem. Soc. 3924, 1964년)의 방법을 적용시켜 제조한다.
Figure kpo00005
상기식에서 R은 전술한 바와같다.
일반구조식(Ⅵ)을 가지는 이소퀴놀린은 J.Murakoshi등 (藥學雜誌,제79편, 1578페이지, 1959년)이 제시한 방법이나 F.Damerow(Ber) 제27편, 2232페이지, 1894년)의 방법에 의거하여 제조할 수 있다.
T.A. Crabb등 (J.C.S Perkin II, 370,1977년)의 방법에 따라 3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린으로부터 3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 만들 수 있으며 3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린은 S,Yamada와 T,Kumeda(Chem, Pharm, Bull)제15편 490페이지, 1967년)의 방법에 따라 페닐알라닌으로부터 제조할 수 있다.
상기구조식(I)로 나타내어지는 이소퀴놀린의 경우 L-페닐알라닌을 사용하면 (S)형으로 생성되고, D-페닐알라닌을 사용하면 (R)형으로 생성되며 D,L-페닐알라닌을 사용하면(RS)형으로 각각 생성된다.
일반구조식(I)을 가지는 이소퀴놀린 유도체는 다음구조식(Ⅶ)을 가지는 아민과 또 다른 구조식(Ⅷ)을 가지는 염을 반응시키는 방법에 따라 제조할 수도 있다.
A-NH2(VII)
Figure kpo00006
상기식(Ⅶ)에서 A는 전술한 바와같고 식(Ⅷ)에서 R1은 염소원자, 탄소원자수가 1개-4개인 알칼티오기(예컨데 메틸티오기임), 또는 벤질티오기이며 A1
Figure kpo00007
은 음이온으로서 예를들자면 클로라이드, 요오다이드, 술페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 플루오로술포네이트 이온등이 있다. R1은 염소원자일 경우에는 A1
Figure kpo00008
은 클로라이드 이온이 되고 R1이 알킬티오기 또는 벤질티오기일때는 A1
Figure kpo00009
은 요오다이드, 술페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 플루오로술포네이트 이온이 된다.
또한 R1이 염소원자이고 A1
Figure kpo00010
이 클로라이드 이온일 경우에도 트리에틸아민같은 알카리성 축합제 존재하에 아세토니트릴 같은 유기용매중에서 약 20℃에서 반응이 진행된다. R1이 알킬티오기 또는 벤질티오기이고 A1
Figure kpo00011
이 요오다이드, 술페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 플루오로술포네이트이온 일때에는, 30°-50℃에서 피리딘과 같은 염기성 유기용매중에서 반응이 잘 진행된다. R1이 염소원자이고 A1
Figure kpo00012
이 클로라이드 이온인 구조식(Ⅷ)으로 나타내어지는 염은 다음구조식으로 나타내어지는 1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3,4,-b〕-이소퀴놀린-4-티온에 포스겐, 오염화인, 염화티오닐 또는 염화옥살일같은 염소화제를 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure kpo00013
일반적으로 유기용매 또는 톨루엔과 테르라히드로푸란과의 혼합물같은 유기용매혼합물중에서 0°-70℃에서 위와같은 반응을 진행시킨다.
R1이 알킬티오기 또는 벤질티오기이고 A1
Figure kpo00014
은 요오다이드, 술페이트, 테트라플루오로보레이트 또는 플루오로술포네이트 이온인 구조식(Ⅷ)을 가지는 염은 다음과 같은 구조식을 가지는 반응성 에스테르를 구조식(Ⅸ)를 가지는 화합물에 작용시키든가 또는 4불화붕산트리에틸옥소늄이나 불화설폰산메틸을 작용시켜 합성할 수 있다.
R2-A1(X)
상기식에서 R2는 탄소원자수가 1-4개인 알킬기 또는 벤질기이고, A1은 요오드원자 또는 알콕시설포닐옥시기와 같은 반응성에스테르의 잔기이다.
위와 같은 반응은 일반적으로 이염화메탄, 클로로포름 또는 이 염화에탄같은 유기용매존재하에 약 20℃에서 진행시킨다. 트리에틸아민 존재하에 이황화탄소와 3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 연속적으로 반응시킨 후 염화메탄술포닐 또는 염화토실을 반응시키고 이어서 중간생성물을 고리화반응을 시켜 1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3,4-b〕-이소퀴놀린-4-티온을 제조한다.
이황화탄소는 일반적으로 삼차아민(예 : 트리에틸아민)같은 염기존재하에 테트라히드로이소퀴놀린과 반응한다.
위와 같이 이황화탄소를 연속반응시킨 후 염화메탄설포닐 또는 염화토실과 반응시키는 방법은 피리딘같은 유기용매중에서 -10°∼20℃에서 잘 진행된다. 중간생성물을 고리화반응시킬때에 일반적으로 디메틸포름아미드나 혼합유기용매(예:디메틸포름아미드와 피리딘과의 혼합용매)같은 유기용매에서 50°∼100℃로 가열하여 반응을 진행시킨다.
이 고리화반응을 진행시키기 위해 반드시 중간물질을 분리하여야 할 필요는 없다. 공지의 방법을 사용하여 구조식(I)을 가지는 이소퀴놀린 유도체를 산부가염(酸附加鹽)으로 전환시킬 수 있다. (여기서 ＂공지의 방법＂이라함은 화학관계 문헌에서 기술되어 있거나 이전에 사용된바 있는 방법을 말한다.)산부가염은 적당한 용매중에서 이소퀴놀린 유도체와 산을 반응시키면 제조할 수 있는데 여기서 사용되는 용매는 유기용매로서 알콜류(類), 케톤류, 에테르류 또는 염소화탄화수소가 있다. 용액을 농축시킨 후 필요에 따라서 생성된 염을 침전시키든지 여과나 경사분리(傾斜分離)등의 방법으로 분리한다.
구조식(I)의 이소퀴놀린 유도체나 이들의 산부가염은 재결정법이나 크로마토그라피같은 물리적인 방법을 사용하여 정제한다.
또한 구조식(I)의 이소퀴놀린 유도체나 이들의 산부가염은 약물학적으로 유용한 성질을 가지고 있으며 특히 진통제, 소염제(消炎劑) 및 해열제로서 활성이 있다.
진통작용은 Siegmund등 (Proc. Soc. Exp. Biol. Med 제95권, 729페이지, 1957년)의 방법을 사용하여 쥐에 대하여 체중 kg당 0.25-100mg을 경구투약하여 보면 분명해진다.
소염작용의 경우는 K.F.Benitz 및 L.M.Hall(Arch.Int. Pharmacodyn,)제144권, 185페이지, 1963년)의 방법에 따라 쥐체중 kg당 0.25-100mg을 경구투약하면 그 효과가 분명히 나타난다. 해열작용의 경우도 J.J.Loux등(Toxicol. Appl. Pharmacol, 제22권, 674페이지, 1977년)의 방법에 의거하여 바로 위에서 상술한 바와같이 쥐체중 kg당 0.25-100mg을 경구투약함으로서 분명해진다. 더욱이 본 발명에 의한 이소퀴놀린 유도체는 독성이 극히 약한데, 쥐의 경우에서 보면 체중 kg당 경구투약량이 500-5000 mg범위일때 급성독성(急性毒性)이 나타나다.
특히 관심을 끄는 것은 이소퀴놀린 유도체인데 이것의 구조식(I)에서 A가 이소퀴놀-5-일기 또는 3-알킬이소퀴논-5일기일때 일부알킬기는 직쇄중의 탄소원자수가 1-8개가 되며 또한 두드러지게 관심을 끄는 것은 A가 이소퀴놀-5-일기 또는 3-메틸이소퀴놀-5-일기인 화합물인데, 이가운데 특별한 것으로 (RS)-4-(이소퀴놀-5-일이미노)-1,6,11,11a-테트라히드로[1.3-티아진오]〔3,4-b〕이소퀴놀린과 (RS)-4-〔(3-메틸이소퀴놀-5-일)이미노-1,6,11,11a-테트라히드로〔1.3-티아진오〕〔3.4-b〕이소퀴놀린이다.
치료목적으로 사용할 경우 구조식(I)로 나타내어지는 이소퀴놀린 유도체는 약학적으로 섭취성이 있는 염과 같은 형태로 사용되는데, 즉 이들염은 치료상 복용을 함에 있어서 동물의 유기체에 대하여 독성이 비교적 없는 것으로 (예를 들자면 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염, 주석산염, 테오필린아세트산염, 살리실산염, 페놀프탈린산염, 및 메틸렌-비스-베타-히드록시와프토산염등이 있음) 염기가 고유하게 가지고 있는 유익한 악물학적인 성질은 음이온으로 인한 부작용때문에 손상되지 않는다.
본 발명에 의한 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법에 관하여 다음과 같은 실시예를 들어 설명하기로 한다.
[실시예 1]
6N의 염산 50cc중에서 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(피리드-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드 4.7g을 가하고 100℃에서 30분간 가열하고 냉각시키고 10N의 수산화나트륨용액 30cc을 가하여 용액을 알카리성으로 한 후 염화메틸렌 50cc를 3회에 가하여 줌으로서 추출을 한다. 추출된 유기물을 혼합하여 물(50cc)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다.
여과를 한후 여과를 감압하(40mmHg)에서 40℃에서 증발건고(蒸發乾固)시킨다. 직경이 2cm인 칼럼중에 실리카겔 40g을 가하여 유상(油狀)의 증발잔류물을 크로마토그라프 처리하여 염화메틸렌 1000cc와 염화메틸렌 98.2cc와 메탄올 250cc의 혼합물을 사용하여 연속적으로 용출을 시키면 100 cc의 용출물이 수집된다.
이중 10-35cc정도를 조합하여 80℃에서 감압하(0.5mmHg)에 증발건고시키면 유상(油狀)의 (RS)-4-(피리드-3-일이미노)-1,6,11,11a-테트라히드로 -〔1,3-티아진오〕〔3,4-b〕이소퀴놀린 3.8을 얻는다. 이것을 무수에탄올 18cc에 용해시키고 푸마르산 1.7g을 가하여 혼합시킨 후 환류(還流)조건하에서 가열을 하면 고형질이 용해된다. 냉각시키면 결정이 침전되는데 이것을 여과하여 분리시킨후 에탄올 40cc중에서 재결정시키면 (RS)-4-(피리드-3-일이미노)-1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3,4-b〕-이소퀴놀린 2.7g이 중성의 푸마르산염의 형태로 생성되는데 이것을 융점은 150℃이다. (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(피리드-3-일) -1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
에탄올 40cc중에 (RS)-3-92-히드록시에틸)1,2,3,4-테트라히드록시이소퀴놀린 3.3g을 용해시킨 용액에 3-이소티오시안아토피리딘 2.6g을 가하면 5분후에 백색 침전물이 형성된다. 약 20℃정도의 온도에서 계속 12시간동안 교반하여 생성된 결정을 여과하고 디에틸에테르 10cc로 2회(1회에 5cc씩)에 걸쳐 세척하면 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(피리드-3-일)1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드 4.7g이 생성되는데 이것의 융점은 174℃이다.
3-이소티오시안아토피리딘은 J.C. Jochims(chem.Ber 제 101권, 1746페이지, 1968년)의 방법에 따라 제조한다.
[실시예 2]
실시예 1과 같은 방법이지만 출발물질은 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드로서 이 화합물 9.8g을 6N의 염산 100cc중에서 반응시키면(RS)-4-(이소퀴놀-5-일이미노)-1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3,4-b〕이소퀴놀린 6.3g이 생성되는데 이것의 융점은 151℃이다.
(RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드(융점 : 158℃)는 실시예 1과 같은 조건하에서 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4,-테트라히드로이소퀴놀린과 5-이소티오시안아토이소퀴놀린을 반응시켜 제조한다. 5-이소티오시안아토이소퀴놀린을 불란서특히 공고 제2320098호와 영국특허 출원명세서 제1503091호에 상술된 방법에 의거하여 5-아미노이소퀴놀린으로 부터 제조한다.
[실시예 3]
5-아미노이소퀴놀린 0.42g을 피리딘 20cc에 용해시킨 용액에 요오드화 (RS)-4-메틸티오-1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3,4-b〕이소퀴놀리늄 0.67g을 가하고 이 혼합물을 40℃에서 48시간동안 가열시킨 후 감압하( 25mmHg)에 50℃에서 증발건고시킨다. 증발잔류물을 염화메틸렌 50cc와 2N의 수산화나트륨용액 20cc의 혼합물에 용해시켜 생성된 유기물상(有機物相)을 경사분리하고 60cc의 물로 2회 (1회에 30cc)에 걸쳐 수세하여 황산마그네슘으로 건조시킨후 여과하여 감압하(40mmHg)에 30℃에서 증발건고시킨다.
직경이 0.7cm인 칼럼중에 실리커겔 6g을 가하여 증발잔류물을 크로마토그라크 처리하여 염화메틸렌으로 용출을 시키면 30cc의 용출물이 수집된다. 이중 3-5cc정도를 조합하여 30℃에서 감압하(40mmHg)에 증발건고시키면 백색결정형의(RS)-4-(이소퀴놀-5-일이미노)-1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3,4-b〕이소퀴놀린 0.14g이 생성되는데 이것의 융점은 150℃이다. 요오드화 (RS)-4-메틸티오-1,6,11,11 a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3,4-b〕이소퀴놀리늄을 다음과 같은 방법으로 합성한다. 요오드화메틸 20cc중에 (RS)-1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3,4-b〕이소퀴놀린-4-티온 0.67g을 용해시킨 혼합물을 약 20℃에서 15시간 반응시킨 후 20℃에서 감압하(20mmHg)에 농축시키면 요오드화(RS)-4-메틸티오-1,6,11,11a-테트라히드로 〔1,3-티아진오〕[3.4-b] 이소퀴노리늄 1.05g이 생성된다.
(RS)-1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3,4-b〕이소퀴놀린-4-티온을 다음과 같은 방법으로 합성한다.
피리딘 15cc중에 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 3.1g을 용해시킨 용액을 약 -10℃에서 교반하면서 피리딘 10cc에 트리에틸아민 5.3cc와 이황화탄소 3cc를 용해시킨 용액에 방울씩으로 적하하여 동일온도에서 17시간 유지한다. 그 다음 피리딘 10cc에 염화메탄설포닐 1.35cc를 용해시킨 용액을 방울씩으로 적하하고 2시간도안 정지시켜 반응물의 온도가 20℃에 도달하게 한다. 디메틸포름아미드 100를 반응혼합물에 가하고 디메틸포름아미드 100cc를 반응혼합물에 가하고 감압하(20mmHg)에 80℃에서 증발건고시킨다.
직경이 2 cm인 칼럼중에 실리커겔 60g을 가하여 증발잔류물을 크로마토그라프처리하여 염화메틸렌으로 용출을 시키면 200cc의 용출물이 수집된다. 이중 2-5cc를 조합하여 감압하(40mmHg)에 30℃에서 증발건고시키면 융점이 162℃인 백색결정형의 (RS)-1,6,11,11a-테트라히드로〔1.3-티아진오〕〔3,4-b〕이소퀴놀린-4-티온 0.68g 이 생성된다.
[실시예 4]
(RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(3-메틸이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드 16.5을 6N의 염산 165cc중에 가하여 100℃에서 30분간 가열하고 냉각시켜 10 N의 수산화나트륨 100cc를 가하여 용액을 알칼리성으로 한후 염화메틸렌 600cc로 3회에 걸쳐 (1회에 200cc)추출을 한다. 추출된 유기물을 혼합하여 물 200cc로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜서 여과한후 감압하(25mmHg)에 40℃에서 농축건고시킨다. 농축잔류물은 냉각이 됨에 따라 결정화하며 이것을 아세트니트릴 130cc와 디이소프로필에테르 250cc의 혼합물중에서 재결정화시키면 백색결정형의 융점이 158℃인(RS)-4-〔(3-메틸이소퀴놀-5-일)이미노〕-1,6,11,11a-테트라히드로〔1.3-티아진오〕〔3.4-b〕-이소퀴놀린 9.0g이 생성된다. (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(3-메틸이소퀴놀-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드를 다음과 같은 방법에 따라 제조한다.
에탄올 150cc중에 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 7.8g을 용해시킨 용액에 5-이소티오시안아토-3-메틸이소퀴놀린 8.8g을 가하면 백색침전이 신속히 형성된다. 이 혼합물을 약 20℃에서 17시간동안 교반한 후 감압하(30mmHg)에 40℃에서 증발건고시키면 회황색결정형의 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(3-메틸이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드 16.5g 이 생성된다.
(RS)-3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(융점 :63°∼65℃)은 T.A.Crabb등 (J.C.S. PerkinII, 370,1977년)의 방법에 의거하여 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-1,2,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 합성할 수 있다. 5-이소티오시안아토-3-메틸이소퀴놀린을 다음과 같은 방법으로 합성한다.
피리딘 300cc중에 5-아미노-3-메틸이소퀴놀린 20.0g을 가한 용액을 약 -10℃에서 교반하면서 피리딘 50cc중에 이황화탄소 600cc와 트리에틸아민 14.0g을 용해한 용액기 방울씩으로 적하한 후 이 반응혼합물을 -10℃에서 17시간동안 유지시킨다. 그 후 피리딘 50cc중에 N,N″-디시클로헥실카르보디이미드 28.6g을 용해시킨 용액을 적하하고 -10℃에서 온도를 유지시키면서 2시간동안 교반을 계속한 후 온도를 -10℃에서 20℃로 상승시켜 15시간동안 교반한다.
반응혼합물을 감압하(20mmHg)에 60℃에서 증발건고시키고 이어서 염화메틸 350cc에 용해시킨 후 불용성물질을 여과하고 여액을 40℃에서 감압하(20mmHg)에 증발건고시킨다.
생성된 진홍색 증발잔류물을 디이소프로필에테르 500cc중에 분산시키는데 이때 15분간 교반한다. 불용성물질을 여과하고 여액을 감압하(20mmHg)에 40℃에 증발건고시킨 후 직경이 5.5cm인 칼럼중에 실리커겔 250g을 가하여 증발잔류물을 크로마토그라프 처리하여 염화메틸 2000cc로 용출시킨 후 계속하여 염화메틸렌과 메탄올 1000와의 혼합물 98.2cc 및 염화메틸렌과 메탄올 500cc와의 혼합물 95.5cc의 순서로 용출시키면 100cc의 용출물이 수집된다. 이중 12-34cc정도를 조합하여 감압하(30mmHg)에 40℃에서 증발건고시킨후 냉각시키면 증발잔류물은 결정화하는데 이 결정을 디이소프로필에테르 50cc로 세척하고 융점이 92℃인 5-이소티오시안아토-3-메틸이소퀴놀린 21.1g이 생성된다.
[실시예 5]
실시예 1과 같은 방법으로 하지만 출발물질은 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(3-프로필이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드인데 이 물질 4.3g을 6N의 염산 50cc중에 가하여 실시예 1과 같은 방법으로 반응시키면 비결정질(非結晶質)의 (RS)-4-〔(3-프로필이소퀴놀-5-일)이미노〕-1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티아지노〕〔3,4-b〕이소퀴놀린 2.6g이 생성된다. 이것을 무수에탄올 약 10cc중에 용해시킨 후 푸마르산 145℃인 중성의 푸마르산염의 형태로 (RS)-4-[(3-프로필이소퀴놀-5-일)이미노]1,6,11,11a-테트라히드로[1.3-티아진오][3.4-b] 이소퀴놀린 3.2g이 생성된다. (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(3-프로필이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드를 다음과 같은 방법으로 합성한다.
무수에탄올 35cc중에 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 3.5g을가한 용액에 5-이소티오시안아토-3-프로필이소퀴놀린 4.5g을 가하고 약 20℃에서 20시간 교반하면 결정이 생성되는데 이것을 여과하여 분리하고 에탄올 4cc로 2회(1회에 2cc)에 걸쳐 세척하면(RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(3-프로필이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보리오아미드 5.7g이 생성된다. 이것을 프로판을 50cc로 재결정시키면 융점이 175℃인 화합물을 얻는다.
구조식(Ⅳ)에서 A가 3-알킬이소퀴놀-5-일기(基)인 이소티오시안네이트를 제조할 때 사용된 전술한바있는 방법에 따라 출발물질로서 5-아미노이소퀴놀린(구조식 Ⅴ)을 사용하여 5-아미노-3-프로필이소퀴놀린으로부터 5-이소티오시안아토-3-프로필이소퀴놀린을 만들 수 있다.
[실시예 6]
실시예 1의 방법에 따라서 반응시키지만 출발물질로는 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(3-옥틸이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드를 사용하는데 이 물질 23.8g을 6N의 염산 250cc중에 가하여 실시에 1과 같이 반응시키면 유상(油狀)의 (RS)-4-〔(3-옥틸이소퀴놀-5-일)이미노〕-1,6,11, 11a-테트라히드로〔1,3-티아진오〕〔3.4-b〕이소퀴놀린 9.5g이 생성한다.
이것을 다시 무수에탄올 50cc에 용해시키고 여기에에탄올 100cc에 푸마르산 1.2g을 용해시킨 가열된 용액을 가하여 냉각시키면 결점이 석출되는데 이것을 여과 분리하여 제1성분으로 한다. 모액을 감압하(20mmHg)에 60℃에서 증발건고시키고 증발잔류물을 가열된 이소프로판올 80cc중에 용해시켜 약 20℃정도까지 냉각시키면 결정이 석출되는데 이것을 여과분리하여 제2성분으로 하고 제1성분과 혼합한다. 이 혼합된 성분을 이소프로판을 100cc중에서 재결정시키면 융점이 144℃이고 황색결정인 산선의 푸마르산염의 형태로 (RS)-4-〔(3-옥틸이소퀴놀-5-일)이미노〕-1,6,11,11a-테트라히드로〔1,3-티안진오〕〔3.4-b〕이소퀴놀린 5.0g을 얻는다.
다음과 같은 방법으로 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(3-옥틸이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2-카르보티오아미드를 합성한다. 무수에탄올 200cc중에 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴노릴 8.9g을 용해시킨 용액에 5-이소티오시안아토-3-옥틸이소퀴놀린14.9g을 가하고 약 20℃에서 30시간동안 교반한 후 반응혼합물을 감압하(20 mmHg)에 40℃에서 증발건고시키면 유상의 (RS)-3-(2-히드록시에틸)-N-(3-옥틸이소퀴놀-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2-카르보티오아미드 23.8이 얻어진다.
구조식(Ⅳ)에서 A가 3-알킬이소퀴놀-5-일기(基)인 이소티오시아네이트를 제조할 때 사용된 전술한바있는 방법에 따라 출발물질로서 5-아미노이소퀴놀린(구조식 Ⅴ)을 사용하여 5-아미노-3-옥틸이소퀴놀린으로부터 5-이소티오시안아토-3-옥틸이소퀴놀린을 합성할 수 있다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II)인 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 환화시키거나 다음 구조식(Ⅶ)인 아민과 다음 구조식(Ⅷ)의 염을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)인 이소퀴놀린 유도체 및 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00015
    단 상기식에서 A는 피리드-3-일기, 이소퀴놀-5-일기 또는 3-아킬이소퀴놀 -5-일기(여기서 알킬기는 직쇄 또는 측쇄로서 1-10개의 탄소원자를 가짐)이고, R1은 염소원자, 탄소수 1-4개인 알킬티오기 또는 벤질티오기이며, A1
    Figure kpo00016
    은 클로라이드, 요오다이드, 술페이트, 테트라플루오로보레이트, 풀루오로술포네이트같은 음이온이다.
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