KR810000717B1

KR810000717B1 - 이소퀴놀린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810000717B1
Application number: KR7800136A
Authority: KR
Inventors: 화아제 다니엘; 죠신 아란; 폰시네 제라아; 레이스돌프 다니엘
Original assignee: 엠 허어슨; 로오느-푸우랜크 인더스트리이즈
Priority date: 1978-01-19
Filing date: 1978-01-19
Publication date: 1981-06-25

Abstract

내용 없음.

Description

이소퀴놀린 유도체의 제조방법

본 발명은 치료에 유용한 신규한 이소퀴놀린 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 다음 일반식(I)의 신규한 이소퀴놀린 유도체 및 그의 산부가염을 제공하는데 있다.

여기서 R은 C₁~C₁₀의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기이다.

구조식(I)의 화합물은 (R)- 및 (S)-로 존재할 수 있으며 본 발명은 그 형 및 그의 혼합물 모두의 제조를 포함한다.

본 발명에 따르면, 구조식(I)의 이소퀴놀린 유도체는 구조식(II)의 5-아미노 이소퀴놀린을 구조식(III)의 염과 반응시켜 제조된다.

여기서 R은 상기와 같고 R₁은 염소원자, C₁~C₄의 알킬티오기(바람직하게는 메틸티오) 혹은 벤질티오기이고 A

는 염화이온, 요드화이온, 황산염이온, 4 불화 붕산염이온 혹은 불화 설폰산염이온 같은 음이온이다.

R₁이 염소원자일 때, A

는 염화이온이다. R₁이 알킬티오 혹은 벨질티오기 일때, A

은 요드화이온, 황산염이온, 4불화 붕산염이온 혹은 불화설폰산염이온이다.

R₁이 염소원자이고, A

이 염화이온일때, 반응은 염기 1 즉, 트리에틸아민 존재하의 약 20℃의 염기성 유기용매, 즉 아세토니트릴 내에서 바람직하게 수행된다.

R₁이 알킬티오 혹은 벤질티오기이고 A

이 요드화이온, 황산엽이온, 4불화붕산염이온 혹은 불화설폰산염이온 일때, 반응은 약 20℃의 염기성 유기용매, 즉 피리딘 내에서 바람직하게 수행된다.

R₁이 염소원자이고 A

이 염화이온인 구조식(III)의 염은 구조식(IV)의 1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온에 염소화제, 즉, 포스젠, 5염화인, 염화티오닐을 반응시켜 얻을 수 있다.

반응은, 일반적으로, 0℃~70℃의 온도에서 유기용매 또는 유기용매의 혼합물, 즉 톨루엔과 테트라하이드로푸란의 혼합물내에서 수행한다.

R₁이 알킬티오 혹은 벤질티오기이고 A

는 요드화이온, 황산염이온, 4 불화붕산염이온 혹은 불화 설폰산염이온인 구조식(III)의 염은 구조식(V)의 반응성 에스테르 혹은 트리에틸 옥소니움 4불화 붕산염이나 메틸 불화설폰산염을 구조식(IV)의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.

R₁-A₁(V)

여기서 R₂는 C₁~C₄의 알킬기 혹은 벤질기이고 A₁은 요드원자, 반응성에스테르의 잔기 혹은 알콕시설포닐옥시기이다. 반응은, 일반적으로 약 20℃의 온도에서 임의로 유기용매, 즉, 염화메틸렌의 존재하에서 효과적이다.

구조식(IV)의 티아졸로이소퀴놀린 유도체는 이황화탄소를 구조식(VI)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 함께, 염기성매질내에서 반응시켜 얻을 수 있다.

여기서 E는 할로겐, 예를 들면 브롬 또는 염소원자 혹은 하이드록시설포닐옥시기이다. 반응은 약 20℃의 온도에서 수산화나트륨 존재하의 수용성매질에서 일반적으로 수행한다.

구조식(VI)의 화합물은 무기산을 구조식(VII)의 3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린에 작용시켜 얻을 수 있으며 그 제조 방법은 다음에 기술하겠다.

E가 하이드록시 설포닐옥시기인 구조식(VI)의 화합물은, 약 100℃의 수용성매질에서 혹은 약 20℃의 디사이클로헥실카보디이미드 존재하의 유기용매(즉 디메틸포름아미드)에서, 3-하이드록시 메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 황산으로 처리하여 일반적으로 제조한다.

E가 브롬원자인 구조식(VI)의 화합물은 반응혼합물의 환류온도에서 상기 3-하이드록시 메틸 화합물을 수용성 취화수소산(48W/V)으로 처리하고 구조식(VI)의 생성물을 그의 취화수산염으로써 단리시켜 일반적으로 제조한다.

E가 염소원자인 일반식(VI)의 화합물은 반응 혼합물의 환류온도의 염화수소 가스로 포화된 클로로포름같은 유기용매에서 상기 3-하이드록시메틸 화합물을 염화티오닐로 처리하고 일반식(VI)의 생성물을 그의 염산염으로써 단리시켜 일반적으로 제조한다.

3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린은 공지된 방법[S. Yamada와 T.Kunieda에 의한 Chem. Pharm. Bull., 15, 490, (1967)]에 의해 페닐알라닌으로부터 제조할 수 있다.

L-페닐알라닌이 사용될 때, 궁극적으로 얻은 일반식(I)의 생성물은 (S)형이다.

D-페닐알라닌을 사용할 때, 궁극적으로 얻은 일반식(I)의 생성물은 (R)형이다.

D. L-페닐알라닌을 사용할 때, 궁극적으로 얻은 일반식(I)의 생성물은 (R,S)형이다.

일반식(II)의 5-아미노 이소퀴놀린은 공지된 방법[N. P, Buu-HOi et al., J. Chem. Soc., 3,924(1964)]을 적용하여 구조식(VIII)의 3-알킬이소퀴놀린으로 부터 얻을 수 있다.

여기서 R은 상기와 같다.

일반식(VIII)의 3-알킬이소퀴놀린은 공지된 방법[J. Murakoshi et al., Yakugaku zasshi, 79, 1,578(1959) 혹은 F. Damerow, Ber., 27, 2,232,(1894)]에 따라 얻을 수 있다.

본 발명의 또 다른 면에 따르면, 일반식(I)의 이소퀴놀린 유도체는 구조식(IX)의 1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린을 환화하여 제조한다.

여기서 R은 상기와 같다.

환화반응은은 구조식(Ⅸ)의 화합물을 산매질 내에서 가열하여 일반적으로 수행한다. 65∼100℃에서의 무기산 예를 들면, 염산의 수용액에서 환화를 하는 것이 특히 효과적이다.

일반식(Ⅸ)의 1,2,3,4-테르라하이드로이소퀴놀린은 일반식(Ⅹ)의 이소티오시아네이트를 3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린(상기와 같이 제조된)과 반응시켜 얻을 수 있다.

여기서 R은 상기와 같다.

일반적으로 반응은, 20~50℃의 온도에서의 유기용매 즉, 알코올, 예를 들면 에탄올에서 수행한다.

일반식(X)의 이소티오시마네이트는 이황화탄소를 구조식(II)의 5-아미노이소퀴놀린과 반응시키고, 그 다음에 디사이클로헥실 카보디이미드를 부가하여 얻을 수 있다. 반응은 염기, 즉 3급 아민, 예를들면, 트리에틸아민의 존재하에서 일반적으로 수행한다. -10℃~25℃의 온도에서 피리딘 같은 유기용매에서는 보다 효과적이다.

구조식(I)의 이소퀴놀린 유도체는 공지된 방법에 의해 산부가염으로 전환될 수 있다. 그 산부가염은 적당한 용매내에서 이소퀴놀린 유도체에 산을 작용시켜 얻을 수 있다. 유기용매로서는 알코올류, 케톤류, 에테르류 혹은 염소화된 탄화수소가 사용될 수 있다. 필요하다면 용액을 농축시킨 후 생성된 염을 침전시켜 여과 혹은 경사에 의해 단리시킨다.

일반식(I)의 이소퀴놀린 유도체 및/혹은 그의 산부가염은 결정화 또는 크로마토그라피 같은 물리적인 방법으로 임의로 정제될수 있다.

일반식(I)의 이소퀴놀린 유도체 및 그의 산부가염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 그것들은 소염제, 진통제, 해열제로서 특히 활성이 있다.

소염활성은 경구로 5~80mg/kg를 쥐에 투여할 때 나타난다. K. F. Benitz 및 L. M. Hall[Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185,(1963)].

진통활성은 2.5~50mg/kg을 쥐에 경구 투여할 때 나타난다. {E. Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729,(1957)} {L. O. Randall 및 J. J. selitto, Arch. Int. pharmacodyn., 111, 409,(1957)} {K. F. Swingle et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536, (1971)}

해열활성은 1.5~25mg/kg을 쥐에 경구 투여할 때 나타난다. {J. J. Loux et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674,(1972)}

본 발명의 화합물의 생쥐에 대한 독성은 300mg/kg이상 경구투여시 나타나며 대부분의 화합물은 900mg/kg을 생쥐에 경구투여해도 독성이 나타나지 않는다.

치료를 목적으로 일반식(I)의 이소퀴놀린유도체는 약제학적으로 수용 가능한 산부가염 즉, 치료하기 위해 사용된 투여량에서 비독성인 염의 형태로 사용할 수 있다.

적당한 산부가염으로는 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 초산염, 프로피온산염, 숙신산염, 벤조산염, 푸말산염, 말레인산염, 주석산염, 테오필린 초산염, 살리실산염, 페놀프탈레인산염 및 메틸렌-비스-β-하이드록시 나프토산염이 있다.

R이 C₁~C₅의 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기인 일반식(I)의 이소퀴놀린 유도체 : 특히 R이 C₁~C₄의 직쇄알킬기인 가장 활성인 일반식(I)의 이소퀴놀린 유도체가 특히 가치가 있다.

본 발명의 이소퀴놀린 유도체의 제조는 하기의 비제한 적인 실시예에 기술되어 있다.

[실시예 1]

(S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로 티아졸로-[3,4-b]-이소퀴놀리움 요드화물(36.3g)을 5-아미노-3-메틸이소퀴놀린915.9g)을 피리딘(200cc)에 녹인 용액에 가한다.

약 20℃의 온도에서 24시간 후에, 혼합물을 50℃의 감압(25mmHg)하에서 농축 건조한다.

잔사를 N수산화 나트륨 수용액(400cc)와 염화메틸렌(600cc)의 혼합물에 용해시킨다.

유기상을 경사하고 물(200cc)로 세척한후 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과하여 여액을 40℃의 감압(40mmHg)하에서 농축 건조한다. 얻은 잔사를 아세토니트릴 (500cc)로부터 재결정 한다. 이렇게 하여 융점 181℃인 (S)-3-[(3-메틸이소퀴놀-5-일)이미노]-1,5,10,10a-테트라하이드로-티아졸로-[3,4-b]이소퀴놀린(29.2g)을 얻는다.

=-180±2°(C=1, 클로로포름

(S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b]

이소퀴놀리니움 요드화물을 다음 방법으로 제조될 수 있다 :

(S)-1,5,10,10a-테트라하이드로 티아졸로[3,4-b]-이소퀴놀린-3-티온( 38g)을 요드화 메틸(500cc)에 용해시킨다.

약 20℃의 온도에서 15시간 후에, 생성된 결정을 여과해 버리고 디에틸 에테르(2×50cc)로 세척한 후 20℃의 감압(1mmHg) 하에서 건조했다. 이렇게하여 분해시 140℃~150℃에서 녹는 (S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리움 요드화물(61.5g)을 얻는다.

(S)-1,5,10,10a-테트라하이드로 티아졸로[3,4-b]-이소퀴놀린-3-티온은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

이황화탄소(40g)을 맹렬히 교반하면서 (S)-3-하이드록시설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(100g)을 0.25N 수산화나트륨 수용액(4000c c)에 녹인 용액에 적가한다. 반응은 발열반응이다.

고체가 침전한다; 교반을 3시간 계속한다.

반응혼합물을 4N 염산을 가하여 중성화한다.

생성된 결정을 여과해 버리고 물로 충분히 세척하고 에탄올(3000cc)로부터 재결정한다.

이렇게하여 융점이 150℃인 미세한 백색침상의 (S)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b]-이소퀴놀린-3-티온(77g)을 얻는다.

=-377±4°(C=1, 클로로포름)

(S)-3-하이드록시설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

(S)-3-하이드록시 메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(41g)을 34N 황산(13cc)와 물의 혼합물에 녹인 용액을 110℃에서 가열한다. 물(약 50cc)을 증류해 버리고 잔사를 100℃의 감압(20mmHg)하에서 농축한다. 갈색오일상 잔사를 34N 황산(13cc)와 물(70cc)의 혼합물에 취한다. 물(50cc)를 다시 증류해 버리고, 혼합물을 상기와 같이 농축하고 농축과정을 100℃의 감압(1mmHg) 하에서 완결한다. 냉각시 결정화되는 잔사를 에탄올(140cc)와 물(60cc)의 혼합물로부터 재결정한다. 5℃에서 15시간 냉각한 후 생성된 결정을 여과해 버리고 에탄올과 물(3-1(용적비))의 혼합물로 세척하고 에탄올(2×25cc)로 다시 세척한다. 60℃의 감압(1mmHg)하에서 건조하여 백색결정 형태의(S)-3-하이드록시설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (48 g)을 얻는다.

=-55±1°cc=1, 디메틸설폭시드)

(S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린은 L-페닐알라닌으로 부터 공지된 방법 S. Yamada 및 T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490, (1967).

[실시예 2]

출발물질로서 5-아미노-3-메틸 이소퀴놀린(15.9g) 및 (RS)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀리니움 요드화물(36.3g)을 실시예 1의 공정에 사용하여 융점이 159℃인 (RS)-3-[(3-메틸이소퀴놀-5-일)이미노]-1,5,10,10a-테트라하이드로 티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린(27.8g)을 얻는다.

(RS)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀리니움 요드화물은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

(RS)-1,5,10,10a-테트라하이드로 티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린-3-티 온(210g)을 30℃까지 가열하면서 염화메틸렌(4000cc)에 용해시킨다. 요드화메틸( 202g)을 15분에 걸쳐 가하고 혼합물을 약 20℃의 온도에서 64시간 교반한다. 생성된 결정을 여과해 버리고 디에틸에테르로 세척한다. 감압(1mmHg) 하에서 건조한 후 분해시 융점이 약 180℃인 (RS)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b] 이소퀴놀리니움 요드화물(221.7g)을 얻는다.

(RS)-1,5,10,10a-테트라하이드로 티아졸로 [3,4-b]

이소퀴놀린-3-티온은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

이황화탄소(63g)을 (RS)-3-하이드록시설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(151g) 및 수산화나트륨 펠렛(63g)을 물(5000cc)에 녹인 용액에 맹렬히 교반하면서 20℃에 적가한다. 즉시에 크림상 침전물이 형성된다. 매우 두꺼운 혼합물을 약 20℃에서 24시간 교반한다.

반응혼합물을 4N 염산(130cc)를 가해 중성화한다.

고체를 여과해 버리고 물로 충분히 세척한다. 건조한 후, 융점이 180℃인 백색결정의 (RS)-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린-3-티온 (107g)을 얻는다.

(RS)-3-하이드록시설포닐메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

34N 황산(d=1.83 : 36.8cc)를 몇분에 걸쳐 (RS)-3-하이드록시 메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(106g)을 물(226cc)에 현탁시킨 용액에 가한다.

온도를 60℃까지 올려 고체를 용액으로 만든다.

혼합물을 100℃~110℃에서 가열하여 물을 증류해 버리고 160℃까지 가열하여 감압(20mmHg) 하에서 농축시킨다. 농축공정은 1mmHg의 압력하에서 완결된다. 잔사는 냉각시 결정화된다. 이렇게 연황색 결정의 조(粗)(RS)-3-하이드록시설포닐옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(151g)을 얻는다.

(RS)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 공지된 방법 S. Yamada 및 T. Kunieda, Chem. Pharm. Bun. 15, 490, (1967).

[실시예 3]

(S)-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로 티아졸로[3,4-b]-이소퀴놀리니움 요드화물(5.25g)을 5-아미노-3-부틸이소퀴놀린(3g)을 피리딘(100cc)에 녹인 용액에 가한다. 얻은 현탁액을 서서히 용해시킨다. 약 20℃에서 4일후에, 혼합물을 50℃의 감압(25mmHg) 하에서 농축 건조한다. 잔사를 클로로포름(200cc)에 용해시킨다.

이 용액을 N수산화나트륨 수용액(3×100cc)로 세척하고 물(2×50cc)로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조하고 여과하여 여액을 40℃의 감압(40mmHg)하에서 농축 건조한다. 얻은 잔사를 디이소프로필 에테르(50cc)로 부터 재결정한다. 이렇게하여 융점이 82℃인 (S)-3-[(3-부틸 이소퀴놀-5일)이미노]-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린(3.05g)을 얻는다.

=-156±2°(C=1, 클로로포름)

5-아미노-3-부틸이소퀴놀린은 공지된 방법 N. P. Buu-HOi et al., J. Chem. Soc., 3,924, (1964).을 적용하여 제조할 수 있다.

[실시예 4]

출발물질로서, 5-아미노-3-에틸 이소퀴놀린(7.1g) 및 (S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b] 이소퀴놀리니움 요드화물(13.7g)을 실시예 3의 공정에 사용하여, 에탄올로 부터 재결정한 후에 융점이 142℃인 (S)-3-[(3-에틸-이소퀴놀-5-일)이미노]-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b] 이소퀴놀린(8.6g)을 얻는다.

=-162±2 (C=1, 클로로포름)

5-아미노-3-에틸이소퀴놀린은 공지된 방법 N. P. Buu-HOi, J. Chem. Soc., 3,924, (1964).을 적용하여 제조할 수 있다.

[실시예 5]

출발물질로서, 5-아미노-3-프로필이소퀴놀린(0.18g) 및 (S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b], 이소퀴놀리니움 요드화물(0.35g)을 실시예 3의 공정에 실시하여 조(粗) (S)-3-[(3-프로필이소퀴놀-5-일)이미노]-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b]-이소퀴놀린(0.35g)을 얻어, 염화메틸렌으로 용출하고 용출액을 20cc 분획물의 형태로 모아 실리카(6g)을 함유하는 컬럼(직경 0.7cm)상 크로마토그라피에 의해 정제한다.

본획물 7~11을 증발시켜, 디이소프로필 에테르로 부터 재결정된 후에 융점이 95~96℃인 연황색 결정의 (S)-3-[(3-프로필-이소퀴놀-5-일 이미노]-1,5,10,1 0a-테트라하이드로티아졸로-[3,4-b]이소퀴놀린(0.21g)을 얻는다.

=-145±1°(C=1, 클로로포름)

[실시예 6]

출발물질로서 5-아미노-3-옥틸 이소퀴놀린(8.7g)과 (S)-3-메틸티오-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로[3,4-b] 이소퀴놀리니움 요드화물(12.3g)을 실시예 1의 공정에 사용하여 (S)-3-[(3-옥틸이소퀴놀-5-일)이미노]-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린(11g)이 기름형태로 얻어져 이를 에탄올(50cc)로 용해하고 그 용액에 푸마르산(2.8g)을 가했다. 0℃에서 3시간 냉각한 후에 생성된 결정을 여과하여 이소푸로판올(100cc)로 부터 재결정시켰다.

중성의 푸마르산 3-[(3-옥틸이소퀴놀-5-일)이미노]-1,5,10,10a-테트라하이드로티아졸로 [3,4-b] 이소퀴놀린(8.8g)이 112℃에서 용해하는 흰 결정 형태로 얻어졌다.

=-108±2°(C=1, acetone)

Claims

일반식(II)의 5-아미노이소퀴놀린을 일반식(III)의 염과 반응시키거나 일반식(IV)의 1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린을 환화시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 이소퀴놀린유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

여기서 R은 C₁~C₁₀의 직쇄- 또는 분지쇄 알킬기이고, R₁은 염소원자, C₁~C₄의 알킬티오기 또는 벤질티오기이고, A
는 염화이온, 요드화 이온, 황산염이온, 4불화중산염이온 도는 불화 설폰산염 이온 같은 음 이온이다.