DK148232B - 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) - Google Patents
2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) Download PDFInfo
- Publication number
- DK148232B DK148232B DK428781A DK428781A DK148232B DK 148232 B DK148232 B DK 148232B DK 428781 A DK428781 A DK 428781A DK 428781 A DK428781 A DK 428781A DK 148232 B DK148232 B DK 148232B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- dioxide
- hydroxy
- piroxicam
- ester
- Prior art date
Links
- -1 2-METHOXYETHYL ESTER Chemical class 0.000 title description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- HTZOXRHYFAORSJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(O)=O)=C(O)C2=C1 HTZOXRHYFAORSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- YSMNECAIZNOYOW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(C(=O)N)=CC2=C1 YSMNECAIZNOYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 21
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NBICRQSSKKUVNN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2h-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)NC(C(=O)O)=C(O)C2=C1 NBICRQSSKKUVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,1-dioxo-3h-1$l^{6},2-benzothiazin-4-one Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)CC(=O)C2=C1 CPIFFCMMBZLKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQAZHTHFEBUHCD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 MQAZHTHFEBUHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=N1 CUIGSPBMMQWNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanolate Chemical compound COCC[O-] ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 2-chloroacetate Chemical compound COCCOC(=O)CCl SVLBINWLZIVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)N)=CC2=C1 FKOSZDBJQBJDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(O)=O)N(C)SC2=C1 RQRCJRUUPFZABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-phenyl-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical class CN1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CEZONZYUIJKSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methoxyethanolate Chemical compound [Na+].COCC[O-] UIICPZFWHBJNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Description
i 148232
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt forbindelse, som er 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre- 1.1- dioxid med formlen 5 OH 0 LX.3c% 1 Λ O 0 10
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til omdannelse af den ovennævnte ester til 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid- - 1.1- dioxid (piroxicam) med formlen
JD
I || * i ti
U. JI · NCH- H * V
20 O O
hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter nævnte ester med 2-aminopyridin i et reaktionsindifferent organisk opløsningsmiddel ved 115-175°C, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldendt.
25 Den med den korte betegnelse piroxicam betegne de forbindelse II er et antiinflammatorisk middel med anerkendt værdi på medicinområdet. Det skal bemærkes, at man i tidligere praksis undertiden har skrevet acylgruppen i forbindelser af denne type som
30 O O
II II
tf * o o og alternativt betegnet sådanne forbindelser som 3,4-di-hydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid-de-rivater. Det er klart for fagmanden, at disse er ækviva- 35 148232 2 lente tautomere former for den samme forbindelse. Den foreliggende opfindelse skal omfatte begge tautomere former, selv om der af nemhedsgrunde - kun er anført den ene af dem.
5 Piroxicam blev oprindeligt beskrevet af Lombardi- no (US-patentskrift nr. 3.591.584). Én af de deri beskrevne fremgangsmåder til syntese af piroxicam består i, at man omsætter en 3-carboxylsyreester med 2-aminopyridin.
Nærmere bestemt er esteren beskrevet som en (C^-C^al-10 kylester eller phenyl(C^-C^)alkylester. Den beskrevne specielle ester er methylesteren, nemlig
OH O
X Jv. /CH
15 kJ^sx-HCH3 tf \
O O
.[Se også Lombardino et al., J. Med. Chem. 14, pp. 1171-1175 (1971)]. En ulempe ved denne i øvrigt nyttige frem-20 gangsmåde til fremstilling af piroxicam ligger i dannelsen af varierende mængder af et stærkt farvet biprodukt.
Dette stærkt farvede biprodukt, som kun kan fjernes ved adskillige omkrystallisationer med store produkttab til følge, giver piroxicam-hovedproduktet en uacceptabel, 25 kraftig gul farve, selv når det er til stede i meget lave koncentrationer (f.eks. 0,5 til 1%). Man har isoleret dette biprodukt og bestemt, at det har følgende struktur:
f* iUQ
f ϋ NCB* iv
tf V
o o
Det er blevet eftervist, at forbindelsen IV faktisk dan-35 nes som et biprodukt ved omsætningen fremfor at blive afledt af en forurening i precursoren. Hvorledes denne forbindelse faktisk dannes i reaktionsblandingen, forstås ikke fuldt ud,selv om fremgangsmåder, der er rettet 148232 3 mod hurtig fjernelse af methanol-biproduktet, efterhånden som det dannes ved reaktionen, viser sig at nedsætte forekomsten af piroxicamcharger med uacceptabel farve.
Sådanne fremgangsmåder er imidlertid usikre, og man har 5 tilstræbt at finde en ester, der er let tilgængelig ved syntese, og som ikke giver anledning til en ether såsom forbindelsen IV som et besværligt biprodukt under omdannelsen til piroxicam.
Af alternative piroxicamsynteser, der er blevet beskrevet i litteraturen, kan der nævnes omsætning af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-di-oxid med 2-pyridylisocyanat (Lombardino, US-patentskrift nr. 3.591.584), transamidering af 4-hydroxy-2-methyl-2H- l,2-benzothiazin-3-carboxanilider med 2-aminopyridin I5 (Lombardino, US-patentskrift nr. 3.891.637), cyclise-ring af /C02CCx-C3laliyl 20 k^-S02NCH2C0NH<0> cb3 (Lombardino, US-patentskrift nr. 3.853.862), kobling af et 4-(C^-C^)alkoxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxylsyre-1,1-dioxid med 2-aminopyridin efterfulgt af hy-25 drolyse af det enoliske etherbindeled (Lombardino, US-patentskrift nr. 3.892.740), kobling af 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre, gennem syre-chloridet, med 2-aminopyridin (Hammen, US-patentskrift nr. 4.100.347) og methylering af 4-hydroxy-N-2-pyridyl-30 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid (canadisk patentskrift nr. 1.069.894).
En anden ester, der er beslægtet med methoxy-ethylesteren ifølge den foreliggende opfindelse, og som er blevet specielt beskrevet i litteraturen, er ethyl-35 esteren af 4-hydroxy-2-methyl- 2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid (Rasmussen, US-patentskrift nr.
3.501.466; se også Zinnes et al., US-patentskrift nr.
3.816.628).
4 148232 2-Methoxyethylesteren I er blevet syntetiseret og har vist sig specielt værdifuld til fremstilling af piroxicam. Ved den kendte fremgangsmåde til omdannelse af en tilsvarende 3-carboxylsyreester til piroxicam 5 har man anvendt denne ester i stedet for den kendte methylester III og er hermed nået til fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Anvendelse af den hidtil ukendte ester I har den overraskende fordel, at det således fremstillede piroxicam ikke indeholder nogen påviselig 10 mængde af det forventede, stærkt farvede ether-bipro-dukt [4-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxaroid] med formlen
>yUUQ
Γ II i * v Λ o o 20 der er analog med etheren IV.
Den omhandlede 2-methoxyethylester I fremstilles let ud fra saccharin-2-acetatester [2-methoxyethyl-3-oxo-2H-l,2-benzisothiazolin-2-acetat-l,1-dioxid, formel VI] ved følgende reaktionsrække 148232 5
O
II
|^Y^HCH2COOCB2CH-2OCg3 ^
5 O
CH^OC^C^C^ omlej ring
10 OH
α· COOCH-CH-OCH-, vs,/ Δ * 0
. I VII
s/1” 15 methylering
T
OH
20 ^v^\^/COOCH2CH2OCH3 kJLs/^CH3
* V O O
Omlejringen udføres ved behandling af mellemproduktet o c saccharin-2-eddikesyreester med et alkanolat, fortrinsvis et 2-methoxyethanolat såsom natrium-2-methoxyethano-lat for at undgå komplikationen med transesterificering, i et polært organisk opløsningsmiddel, såsom dimethyl-sulfoxid eller dimethylformamid. Methyleringen udføres 30 ved hjælp af et methyleringsmiddel, såsom dimethylsulfat eller et methylhalogenid, hensigtsmæssigt methyliodid, i et reaktionsindifferent opløsningsmiddel, såsom en lavere keton, en lavere alkanol, formamid, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid.
35 Den som udgangsmateriale ved den ovennævnte reak tionsrække nødvendige saccharin-2-eddikesyreester fremstilles ud fra saccharin og 2-methoxyethyl-chloracetat i 6 148232 analogi med fremgangsmåden til fremstilling af den tilsvarende methylester [Chemische Berichte 30, p. 1267 (1897)] eller, mindre direkte,ved hydrolyse af nævnte methylester til den tilsvarende saccharin-eddikesyre og 5 kobling, såsom gennem syrechloridet, med 2-methoxyethanol .
Omsætningen ifølge opfindelsen af methoxyethyl-esteren I med 2-aminopyridin til dannelse af piroxicam ?H Ϊ i jl NCH- H 11
O O
15 udføres almindeligvis ved sammenblanding af de to komponenter i et reaktionsindifferent opløsningsmiddelsystem ved eller nær ved stuetemperatur og derefter opvarmning af det opnåede system til 115-175°C i et tidsrum på fra 20 ca. 1/2 time til flere timer. Selv om det kun er nødvendigt, at disse to reaktanter er til stede i i det væsentlige ækvimolære mængder for at bringe omsætningen i stand, er et ringe overskud af den ene eller den anden (og fortrinsvis den lettere tilgængelige aminbase-reaktant) ik-25 ke skadelig i denne henseende og kan endog tjene til at forskyde ammonolysereaktionen til fuldendelse. Foretrukne reaktionsindifferente organiske opløsningsmidler til anvendelse ved ammonolysereaktionen indbefatter sådanne lavere Ν,Ν-dialkylalkanamider som dimethylformamid og di-30 methylacetamid, samt sådanne aromatiske carbonhydrid-opløsningsmidler som benzen, toluen eller xylen^ I alle tilfælde har det vist sig mest nyttigt og sædvanligvis hensigtsmæssigt at afdestillere det flygtige alkohol-biprodukt, efterhånden som det dannes ved reaktionen, 35 og derved forskyde ammonolyseligevægten til fuldendelse på denne måde. I det foreliggende tilfælde er det i højeste grad foretrukne opløsningsmiddel xylen, da den ved reaktionen dannede 2-methoxyethanol fjernes effektivt 148232 7 som en lavere kogende azeotrop ved codestillation med opløsningsmiddel under reaktionen. Rumfanget af xylen kan opretholdes ved tilsætning af mere xylen under destillationen. Efter fjernelse af alkoholen og fuld-5 endelse af omsætningen udvindes det dannede piroxicam bekvemt ved afkøling og simpel frafiltrering af det krystalliserede produkt. Om ønsket omkrystalliseres piroxicamet af dimethylacetamid/acetone/vand.
Fremstillingen af den omhandlede forbindelse I 10 og fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler, idet eksemplerne 1- 3 illustrerer franstillingen af udgangsmaterialer.
Eksempel l 2- Methoxyethylester af 2-chloreddikesyre.
15 Under opretholdelse af en temperatur på -5 til 5¾ sattes 11,2 g (0,10 mol) 2-chloracetylchlorid i 15 ml methylenchlorid dråbevis i løbet af 1 time til en kold opløsning af 8,0 g (0,11 mol) pyridin og 7,6 g (0,10 mol) 2-methoxyethanol i 35 ml methylenchlorid. Reaktionsblan-20 dingen omrørtes i yderligere 1 time ved 0°C, opvarmedes til stuetemperatur og ekstraheredes med to 50 ml portioner vand. De to vandige ekstrakter hældtes sammen og til-bagevaskedes med 50 ml chloroform. Det oprindelige organiske lag og chloroformtilbagevaskningsvæsken hældtes 25 sammen og vaskedes med 50 ml 5% kobbersulfatopløsning.
Den 5% kobbersulfat-vaskevæske tilbagevaskedes med 25 ml chloroform, og man hældte det sammen med den organiske fase. Til sidst vaskedes den organiske fase med 50 ml saltvand, behandledes med aktivt kul og vandfrit magne-30 siumsulfat, filtreredes, koncentreredes til en olie og destilleredes til opnåelse af 2-methoxyethylesteren af 2-chloreddikesyre (14,1 g/ kp. 80-82°C).
148232 8
Eksempel 2 2-Methoxyethylester af 3-oxo-2H—1,2-benzisothiazolin-2-eddikesyre-l,1-dioxid.
5 (2-Methoxyethylester af saccharin-2-eddikesyre) (VI) 18 g (0,088 mol) natriumsaccharin og 13,4 g (0,088 mol) 2-methoxyethylester af 2-chloreddikesyre hældtes sammen i 40 ml dimethylformamid og opvarmedes til 120°C ^ i i timer. Reaktionsblandingen afkøledes til 25°C, hældtes ud i 100 ml vand, granuleredes ved 5-10°C i 0,5 timer, filtreredes med vaskning med vand og lufttørredes til opnåelse af 2-methoxyethylesteren af saccharin-2-eddikesyre [23,2 g, 90%/ smp. 91-92°C; m/e 299; IR 15 (KBr) 2985 cm-1].
Eksempel 3 2- Methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin- 3- carboxylsyre-l,1-dioxid.
2o Under en tør nitrogenatmosfære fyldtes 72,9 ml (0,924 mol) 2-methoxyethanol på en omrørt, flammetørret kolbe. 10,6 g (0,463 mol) natriumkugler (der var vasket med pentan og gjort let flade med en pincet) tilsattes portionsvis i løbet af 2 timer, idet reaktionsblandingens 25 temperatur holdtes i området fra 25 til 45°C. Efter endnu 1 times omrøring tilsattes der yderligere 10 ml 2-methoxyethanol, og reaktionsblandingen opvarmedes til 57°C. Ved let afkøling størknede reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen fortyndedes med 75 ml tørt dimethyl-30 sulfoxid, og en enkelt tilbageværende partikel af natriummetal fjernedes mekanisk. 50 g (0,167 mol) af 2-methoxyethylesteren af saccharin-2-eddikesyre i 70 ml varmt, tørt dimethylsulfoxid tilsattes dråbevis i løbet af 20 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved stue-35 temperatur, stilnedes i en blanding af 276 ml koncentreret saltsyre og 1,84 liter vand, idet temperaturen af stilneblandingen holdtes på 20-25°C ved hjælp af et isvand-bad og tilsætningshastigheden. Opslemningen granu- 148232 9 leredes ved 6-8°C i 1 time, filtreredes med vaskning med koldt vand og lufttørredes til opnåelse af 2-methoxy-ethylesteren af 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carb-oxylsyre-l,l-dioxid [32,8 g, 66%/ smp. 120-122°c,· IR 5 (KBr) 3448, 3226 cm-1].
Eksempel 4 2-Methoxyethylester af 4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid (I) 10 31,0 g (0,1035 mol) af 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid hældtes sammen med 230 ml acetone og afkøledes til 10°C.
Der tilsattes 21,9 g (0,155 mol) methyliodid, hvorefter 15 der i løbet af 10 minutter dråbevis tilsattes 103,5 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Kølebadet fjernedes, og man lod reaktionsblandingen opvarme langsomt til stuetemperatur (ca. 45 minutter), hvorefter man opvarmede den til 35°C i 2 timer og til sidst til 39-40°C i 16 ti-20 mer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, fortyndedes med 200 ml acetone, behandledes med aktivt kul, filtreredes og koncentreredes i vakuum ved 0-5°C til ca. 50 ml. Den opnåede opslemning filtreredes, og det faste stof vaskedes med isvand og tørredes derefter 25 i vakuum til opnåelse af 2-methoxyethylesteren af 4-hy-droxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxylsyre-1,1-dioxid [29,26 g, 90%/ smp. 106-107,5°C/ m/e 313/ IR (KBr) 3345, 2941, 1684, 1351, 1053 cm-1].
30 Eksempel 5 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid (Piroxicam) (II) 35 28 g (0,089 mol) af 2-methoxyethylesteren af 4- hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-l,1-dioxid og 9,26 g (0,098 mol) 2-aminopyridin hældtes sammen med 500 148232 10 ml xylen i en 1 liter kolbe forsynet med en tilsætningstragt og et destillationshoved til tilbagesvaling og varierende udtagning. Den omrørte reaktionsblanding opvarmedes til tilbagesvaling, og xylenet destilleredes med 5 en hastighed på ca. 100 ml/time, idet man holdt bundvolumenet næsten konstant ved tilsætning af frisk xylen.
Efter 6 timer steg toptemperaturen, der havde stået forholdsvis konstant på 134°C, til 142°C, og tilbagesvalingshastigheden faldt. Reaktionsblandingen afkøle-10 des derefter i et isbad, og det udfældede faste stof udvandtes ved filtrering, med hexan til overføring og vaskning, og tørredes ved 45°C i vakuum til opnåelse af piroxicam (28,5 g, 96%,· smp. 167-174°C) . Dette produkt undersøgtes ved højtryksvæskechromatografi un-15 der anvendelse af 60:40 0,1M Na2HP04 indstillet på pH 7,5 med citronsyre: methanol på "Micro-Bonda pak Cig" (Waters Associates' handelsbetegnelse for et standard hpcl-kolonne-fyldmateriale bestående af siloxy-substitueret silica påført som belægning på 20 mikroglasperler). Under de anvendte betingelser har piroxicam en retentionstid på ca. 6 minutter, medens den potentielle forurening, O^-methoxyethylpiroxicam, har en retentionstid på 16,5 minutter. Der påvistes intet af den potentielle forurening i produktet ifølge 25 det foreliggende eksempel.
Med henblik på omkrystallisation blev 25 g af det ovennævnte piroxicam taget op i 190 ml dimethyl-acetamid ved 70-75°C, behandledes med 1,26 g aktivt kul ved 75-80°C og filtreredes gennem diatoméjord 30 med 55 ml varmt dimethylacetamid til overføring og vaskning. En blanding af 173 ml acetone og 173 ml vand afkøledes til 5-10°C. Det med kul béhandlede filtrat sattes langsomt i løbet af 10-15 minutter til det afkølede vandige acetone, og de dannede krystaller granule-35 redes ved 0-5°C i 5 minutter. Omkrystalliseret piroxicam udvandtes ved filtrering med 154 ml kold methanol til overføring og vaskning. Udbytte: 18,75 g, 75%; IR (nujolpasta) identisk med autentisk piroxicam.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19171680 | 1980-09-29 | ||
| US06/191,716 US4289879A (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK428781A DK428781A (da) | 1982-03-30 |
| DK148232B true DK148232B (da) | 1985-05-13 |
| DK148232C DK148232C (da) | 1985-10-21 |
Family
ID=22706653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK428781A DK148232C (da) | 1980-09-29 | 1981-09-28 | 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289879A (da) |
| EP (1) | EP0049099B1 (da) |
| JP (2) | JPS5788172A (da) |
| KR (1) | KR850000923B1 (da) |
| AR (1) | AR228373A1 (da) |
| AU (1) | AU528125B2 (da) |
| CA (1) | CA1171413A (da) |
| CS (1) | CS228520B2 (da) |
| DD (1) | DD202151A5 (da) |
| DE (1) | DE3171404D1 (da) |
| DK (1) | DK148232C (da) |
| EG (1) | EG16103A (da) |
| ES (1) | ES505851A0 (da) |
| FI (1) | FI72719C (da) |
| GR (1) | GR75772B (da) |
| GT (1) | GT198171634A (da) |
| HK (1) | HK52287A (da) |
| HU (1) | HU186785B (da) |
| IE (1) | IE51598B1 (da) |
| IL (1) | IL63938A0 (da) |
| MY (1) | MY8700511A (da) |
| NO (1) | NO158061C (da) |
| NZ (1) | NZ198475A (da) |
| PH (1) | PH18475A (da) |
| PL (1) | PL130042B1 (da) |
| PT (1) | PT73738B (da) |
| SG (1) | SG23187G (da) |
| SU (1) | SU1122224A3 (da) |
| YU (1) | YU42428B (da) |
| ZA (1) | ZA816706B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4434164A (en) | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| IN158333B (da) * | 1981-08-03 | 1986-10-18 | Pfizer | |
| GT198276334A (es) * | 1981-08-03 | 1984-01-10 | Procedimiento e inter-medios para la produccion de carboxamidas de benzotiazina. | |
| US4376204A (en) * | 1981-10-05 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam |
| IN159273B (da) * | 1981-10-05 | 1987-04-25 | Pfizer | |
| CA1197244A (en) * | 1982-04-16 | 1985-11-26 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-2h- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides |
| SU1306476A3 (ru) * | 1982-06-17 | 1987-04-23 | Пфайзер,Инк (Фирма) | Способ получени 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида |
| DE3374865D1 (en) * | 1982-07-07 | 1988-01-21 | Siegfried Ag | Process for preparing 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide |
| IT1153293B (it) * | 1982-10-22 | 1987-01-14 | Francia Famaceutici S R L | Derivati del 4-idrossi-2-metil-2h-1, 2-benzotiazina-3-carbossamide 1, 1-biossido e procedimento per la loro preparazione |
| FI72317C (fi) * | 1983-10-06 | 1987-05-11 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid -3-(n-2-pyridyl)-karboxamid och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
| HU199833B (en) * | 1986-05-16 | 1990-03-28 | Pfizer | Process for producing benzothiazine dioxide derivatives |
| ES2002646A6 (es) * | 1987-03-27 | 1988-09-01 | Induspol Sa | Procedimiento para la obtencion de 4-hidroxi-2-metil-n-(2-piri-dil)-2h-1,2-benzotiacina-3-carboxamida 1,1-dioxido |
| WO1989003682A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| FR2942797B1 (fr) * | 2009-03-03 | 2011-04-29 | Pf Medicament | Derives de benzothiazines, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3853862A (en) * | 1973-04-23 | 1974-12-10 | Pfizer | Production of 4-hydroxy-1,2-benzothiazine-3-carboxamides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
-
1980
- 1980-09-29 US US06/191,716 patent/US4289879A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-23 DE DE8181304370T patent/DE3171404D1/de not_active Expired
- 1981-09-23 EP EP81304370A patent/EP0049099B1/en not_active Expired
- 1981-09-23 EG EG541/81A patent/EG16103A/xx active
- 1981-09-25 YU YU2309/81A patent/YU42428B/xx unknown
- 1981-09-25 GT GT198171634A patent/GT198171634A/es unknown
- 1981-09-25 IL IL63938A patent/IL63938A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 IE IE2233/81A patent/IE51598B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 AR AR286875A patent/AR228373A1/es active
- 1981-09-25 CA CA000386690A patent/CA1171413A/en not_active Expired
- 1981-09-28 NZ NZ198475A patent/NZ198475A/xx unknown
- 1981-09-28 ZA ZA816706A patent/ZA816706B/xx unknown
- 1981-09-28 JP JP56153540A patent/JPS5788172A/ja active Granted
- 1981-09-28 GR GR66142A patent/GR75772B/el unknown
- 1981-09-28 ES ES505851A patent/ES505851A0/es active Granted
- 1981-09-28 DD DD81233629A patent/DD202151A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 PT PT73738A patent/PT73738B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 PL PL1981233212A patent/PL130042B1/pl unknown
- 1981-09-28 DK DK428781A patent/DK148232C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 HU HU812792A patent/HU186785B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 CS CS817107A patent/CS228520B2/cs unknown
- 1981-09-28 SU SU813338298A patent/SU1122224A3/ru active
- 1981-09-28 KR KR1019810003626A patent/KR850000923B1/ko active
- 1981-09-28 FI FI813003A patent/FI72719C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 NO NO813290A patent/NO158061C/no unknown
- 1981-09-28 AU AU75698/81A patent/AU528125B2/en not_active Ceased
- 1981-09-29 PH PH26285A patent/PH18475A/en unknown
-
1985
- 1985-11-06 JP JP60248694A patent/JPS61112064A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-09 SG SG231/87A patent/SG23187G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK522/87A patent/HK52287A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY511/87A patent/MY8700511A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148232B (da) | 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) | |
| EP0200638B1 (fr) | Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) | |
| CA1125765A (en) | Carbazole derivatives | |
| US4894457A (en) | 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4376204A (en) | 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| FR2650589A1 (fr) | Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| JP4075357B2 (ja) | ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法 | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| US4578107A (en) | Herbicidal imidazolidine-2-one derivatives | |
| NO157418B (no) | Nytt benzotiazinderivat egnet for anvendelse ved fremstilling av piroxicam. | |
| US4202821A (en) | N-(N'-Methylenepyrrolidonyl)-2-substituted anilines | |
| FI75342C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. | |
| US4483982A (en) | Processes for preparing piroxicam and intermediates leading thereto | |
| FI80459C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| KR900003399B1 (ko) | 피리딜 및 퀴놀릴 이미다졸리논류의 제법 | |
| NL193540C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten. | |
| CZ288199A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů 4H-4-oxo-chinolizin-3-karboxylové kyseliny | |
| KR810000717B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative | |
| JPH072714B2 (ja) | ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩 | |
| MXPA00007264A (en) | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone and ethyl cyanoacetate | |
| NO760614L (no) | Thiazinderivater. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |