NO760614L

NO760614L - Thiazinderivater.

Info

Publication number: NO760614L
Application number: NO760614A
Authority: NO
Inventors: Dieter Binder; Otto Hromatka; Rudolf Pfister; Paul Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-02-24
Filing date: 1976-02-24
Publication date: 1977-08-25

Description

Tiazinderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer tiazinderivater og da tieno-tiazinderivater med generell formel

hvori R-^betyr lavere alkyl,

R-2 resten av en eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper substituert aromatisk heterocyklus med 1 til 4 heteroatomer eller en eventuelt med halogen, hydroksy, lavere alkyl, nitro, trifluormetyl eller lavere alkoksy substituert fenylrest og R^og R^betyr hver hydrogen eller lavere alkyl.

Det i beskrivelsen anvendte uttrykk "lavere alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbongrupper med 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, •t-butyl o.l.. Uttrykket "lavere alkoksy" refererer seg til hydrokarbonoksygrupper med opp til 4 C-atomer. Betegnelsen "halogen", refererer seg til de 4 halogene klor, brom, fluor, jod. Begrepet "rest av en eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper substituert aromatisk heterocyklus med 1-4 heteroatomer" omfatter eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper substituerte rester av 5- eller 6-leddede aro-matiske heterocykler med 1-4 nitrogen- og/eller surstoff-og/eller svovelatomer, som 2-tiazolyl, 4-metyl-2-tiazolyl, 4,5-dimetyl-2-tiazolyl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl, 2-pyrazinyl,

2-pyrimidinyl, 1,2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4- pyridyl, 3-metyl-2-pyridyl, 4-metyl-2-pyridyl, 5-metyl-2-pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 4,6-dimetyl-2-pyridyl, 5-isoksazolyl, 5- metyl-3-isoksazolyl, 3,4-dimetyl-5-isoksazolyl, 2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrazol-5-yl o.l.

I en foretrukket klasse av forbindelser med formel I betyr

og R^hydrogen. R^er fortrinnsvis metylgruppen. utgjor fortrinnsvis 2-tiazolyl, 5-metyl-3-isoksazolyl eller 2-pyridyl; videre foretrukne forbindelser for substituenten R^ er 4-fluorfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-bromfenyl, 4-nitrofenyl, 3-klorfenyl, 2-tolyl, 2, 5-diklorfenyl, 4-nitro-2-tolyl, 4-jodfenyl og 4-n-butylfenyl.

Representative representanter for tienodiazinderivatene med

den generelle formel I er 3,4-dihydro-2-metyl-3-okso-4-(2-pyridyl-karbamoyl)-2H-tieno [2, 3-e] 1, 2-tiazin-l, 1-dioksyd og 3,4-dihydro-2-metyl-3-okso-4-(2-tiazolyl-karbamoyl)-2H-tieno [2,3-eJ1,2-tiazin-1,1-dioksyd.

Tienotiazinderivatene med formel I kan fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at man

a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R betyr lavere alkyl og

R-j^, R^ogR^har ovennevnte betydning,

med et amin med den generelle formel

hvori R^har ovennevnte betydning, b) cykliserer et reaktivt syrederivat med den generelle formel

hvori R, R.^, R2, R^ og R4 har ovennevnte betydning,

eller at man

c) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R-j^, R^ og R^har ovennevnte betydning, i nærvær av en sterk base med et isocyanat med den generelle formel

hvori R^ har ovennevnte betydning.

Omsetningen ifolge fremgangsmåtevariant a) kan skje i nærvær eller fravær av et inert losningsmiddel. Som losningsmidler egner seg alkoholer som etanol etc, hydrokarboner som benzen, toluen, xylen etc, halogenerte hydrokarboner som kloroform, klorbenzen, metylenklorid, tetraklorkullstoff etc eller dimetylformamid eller dioksan. Omsetningen skjer fortrinnsvis ved oppvarming hvorved smelte- eventuelt tilbakelopstemperaturen av reaksjonsblandingen er særlig foretrukket.

Ifolge fremgangsmåteaspektet b) ifolge foreliggende oppfinnelse cykliseres et reaktivt syrederivat med formelen iy. Denne cykliseringen skjer i nærvær av en base og fortrinnsvis i nærvær av et losningsmiddel ved en temperatur mellom o°C og til-bakelopstemperatur for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis mellom romtemperatur og 6o°C. Som baser kommer særlig hydrider, amider eller alkoholater av alkalimetaller i betraktning-Som losningsmidler egner seg aprotiske og protiske, som alkoholer (f.eks. metanol, etanol), eter (f.eks. dioksan), syreamider (f.eks. dimetylformamid), dimetylsulfoksyd osv. Hensiktsmessig gjennom-føres cykliseringen slik at man loser utgangsforbindelsen i løsningsmiddelet, blander med basen og enten lar reaksjonsblandingen stå i 1 til 4 timer ved romtemperatur eller oppvarmer til en temperatur opp til 6o°C. Som reaktive syre-derivater med formel IV egner særlig dimetylestrene seg.

Ifolge fremgangsmåteaspekt c) omsettes en forbindelse med

den generelle formel V i nærvær av.en sterk base med et isocyanat med den generelle formel VI. Som sterke baser egner i forste rekke seg tertiære aminer, særlig trialkylaminer,

som trietylamin. Omsetningen skjer fortrinnsvis under en inertgass, f.eks. nitrogen, ved en temperatur mellom o°C og 5o°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og i nærvær av et apro-tisk losningsmiddel, som toluen, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid (HMTP).

De som utgangsstoffer benyttede isocyanater med formel VI

er enten kjente eller kan syntetiseres analogt til fremstillingen av de kjente representanter.

Utgangsstoffene med formlene II, IV og V kan fremstilles

ifolge etterfølgende reaksjonsskjerna hvori hal betyr halogen og R, R^, R2> R^ og R4har ovenfor nevnte betydning.

Av forbindelsene med formel VII er 3-klor-tiofen-2-karbonsyren kjent, hvorved denne imidlertid ble fremstilt på relativt komplisert måte. En enklere måte for fremstilling av 3-klor-tiof en- 2-karbonsyre består deri at man overforer den kjente 3-hydroksytiofen-2-karbonsyre-metylesteren i et inert, over 8o°C kokende losningsmiddel, som kloroform eller dioksan med et kloreringsmiddel som fosforpentaklorid, intermediært til 3-klor-tiofen-2-karbonsyrekloridet og hydrolyserer dette til den tilsvarende syren. På analog måte kan også substi-

tuerte 3-klor-tiofen-2-karbonsyrer (forbindelser med formel VII hvori hal betyr klor og R^. og/eller R^ er forskjellig fra hydrogen). Skjont det for etterfølgende beskrevne fremstilling av en forbindelse med formel VIII prinsipielt også kan anvendes en bromforbindelse som utgangsmateriale, lonner det seg å

anvende den tilsvarende klorforbindelsen.

Overforingen av en halogentiofenkarbonsyre tilsvarende formelen

VII i et kaliumsalt av en sulfo-tiofen-karbonsyre med formel

VIII skjer ifolge i og for seg kjente metoder ved omsetning

av forbindelsen med formel VII med natriumhydrogensulfitt i nærvær av en kopper(I)salt-katalysator, særlig kopper(I)klorid,

og omsetning av det erholdte reaksjonsproduktet med kalium-

klorid. Ved omsetning med natriumhydrogensulfitt burde for oppnåelse av optimale utbytter en temperatur på 143°C holdes.

Overforingen av forbindelsen med formel VIII i den tilsvarende

frie syren med formel IX skjer på i og for seg kjent måte,

f.eks. med en sterk ionebytter.

Forestringen av syren med formel IX til esteren med formel X

skjer autokatalytisk (nærvær av sulfogruppen) i en alkohol/ kloroform-blanding. For dannelsen av metylesteren loses syren i metanol/kloroform og reaksjonsblandingen oppvarmes til kokepunktet for den ternære azeotropen (metanol/kloroform/ reaksjonsvann).

Overforingen av en forbindelse med formel X i syrehalogenidet

med formel XI skjer på i og for seg kjent måte med et halogenerings-middel, fortrinnsvis med et kloreringsmiddel som tionylklorid

eller fosforpentaklorid. Kloreringen med tionylklorid kan skje uten losningsmiddel ved tilbakelopsoppvarming. Ved anvendelse

av fosforpentaklorid kan i nærvær av et inert losningsmiddel som kloroform, tetraklorkullstoff, dioksan arbeides og ved en . temperatur mellom 5o°c og tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen.

Forbindelsen med formel XI kan imidlertid også fremstilles ut fra det videre ovenfor nevnte kaliumsaltet av en sulfo-tiofen-karbonsyre tilsvarende formelen VIII over en forbindelse med formelen XII. Hertil omsettes det nevnte kaliumsalt f.eks. med 2 mol fosforpentaklorid og i nærvær av fosforoksyklorid som losningsmiddel ved en temperatur mellom 3o°C og kokepunktet for fosforoksyklorid. I stedet for fosforoksyklorid kan imidlertid også anvendes et inert organisk losningsmiddel som dioksan, kloroform, karbontetraklorid, benzen, toluen o.l.

Forestringen av forbindelsen med formel XII til tilsvarende ester med formel XI skjer med den tilsvarende alkoholen, særlig metanol ved en temperatur mellom romtemperatur og til-bakelopstemperatur. Som losningsmiddel kan alkoholen tjene eller et inert losningsmiddel som kloroform, karbontetraklorid, dioksan eller benzen.

Forbindelsen med formelen XI aminoalkyleres så til en forbindelse med formelen XIII.

Aminoalkyleringen av en forbindelse med formelen XI skjer på

i og for seg kjent måte ved omsetning med et alkylamin med den generelle formel

hvori har ovenfor nevnte betydning,

i nærvær av et inert organisk losningsmiddel som kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid, benzen eller dioksan ved romtemperatur.

Forbindelsen med formel XIII forsåpes så til tilsvarende fri karbonsyre, eksempelvis ved oppvarming med alkali .som kalium-hydroksyd, fortrinnsvis i vandig/alkoholisk medium.' Den erholdte frie karbonsyren overfores heretter i det tilsvarende syrekloridet, dette omvandles med diazometan i det tilsvarende diazometylketonet, og siste gir ved behandling med solvnitrat og en lavere alkanol den tilsvarende forbindelsen med formelen XIV (hvorved produktet kan opptre i to konformasjonsisomere former, hvorav den ene til-svarer formelen XIV og den andre som folge av en kelataktig hydrogenbro oppviser en cyklisk struktur og hvorved som bipro-dukter somme tider også kan oppstå tilsvarende forbindelser til formelen XVI og/eller V). Ved omsetning av forbindelsen XIV henholdsvis dens konformasjonsisomere med en klormaursyreester med den generelle formel

hvori R har ovennevnte betydning,

i nærvær av en sterk base som natriummetyla.t, erholder man en forbindelse med formel XV, som ved cyklisering i analogi med den lenger ovenfor beskrevne cykliseringen av en forbindelse med formel IV (f.eks. ved oppvarming med natriumhydrid i dioksan) kan overfores i den tilsvarende forbindelsen med formelen II.

For fremstilling av forbindelser med formelen IV omsetter man en forbindelse med formel XIV, henholdsvis dens konformasjonsisomere (eller også en forbindelse med formel XV) med et amin med formel III, hvorved man fremgår analogt til den lenger ovenfor beskrevne omsetningen av forbindelsene med formel II og III og hvorved man så, når man som reaksjonspartner for aminet med formelen III har valgt en forbindelse med formelen XIV, må omsette det erholdte produktet deretter også i nærvær av en sterk base med en klormaursyreester med formelen XVIII.

Til forbindelser med formel V kan man nå ved at man forsåper

en forbindelse med formel XIV (henholdsvis deres konformasjonsisomere) (f.eks. under alkaliske betingelser) og deretter cykliserer den erholdte forbindelsen med formelen XVI, eksempelvis ved behandling med tionylklorid.

Forbindelsene med formlene II, IV, V og XIV til Xyi er nye

og tilhorer gjenstanden for foreliggende oppfinnelse, likeså fremgangsmåten for fremstillingen av disse forbindelsene.

Forbindelser med den generelle formel I har en antiinflamma-torisk, analgetisk og antireumatisk virkning. Disse verdifulle farmakologiske egenskapene kan bestemmes under anvendelse av standardmetoder, eksempelvis i den kjente Kaolin-Pfotenoe-demtesten (på rotte). I denne testen fremkalles i rottens hoyre bakpote ved intradermal injeksjon av o,1 ml av en lo%'ig kaolinsuspensjon (bolus alba) en akutt lokalbetennelse. Substansen som skal undersokes administreres pr. oral vei,

og de folgende parametrene måles:

1. Tverrsnittet av poten i mm (som uttrykk for betennelsens heftighet); 2. Trykk (i g) på poten (for bestemmelse av smertegrensen).

1/2 time for og 3 1/2 time etter kaolininjeksjonen administreres substansen som skal undersokes, og 4 timer etter kaolininjeksjonen måles de ovenfor nevnte parametre. Den odemhemmende effekten angis i prosent basert på differansen av odemintensi-teten mellom ubehandlede og med de dyr som er behandlet med substansen som skal undersokes, den antinoziseptive aktiviteten ved den prosentuale forhoyelsen av smertegrensen.

I denne testen viser forbindelsene med formel I en odemhemming og en forhoyelse av smertegrensen. Dessuten hemmer de - som det også kan vises i en tilsvarende standardtest - blodplate-aggregeringen og har dermed også antitrombotiske egenskaper.

Forbindelsene med formel I besitter kvalitativt en lignende virkning som fenylbutazon, som er kjent for sin terapeutiske anvendelse og egenskaper.

Forbindelsene med formel I kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasoytiske preparater som inneholder dem i blanding med et for enteral eller parenteral applikasjon egnet, farmasoytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaselin osv. De farmasoytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drasjéer, suppositorier, kapsler, i halvfast form, f.eks. som salver, eller i flytende form, f.eks. som losninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og/eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også enda inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

De etterfolgende eksempler, hvori alle temperaturer er angitt

i Celsiusgrader, belyser oppfinnelsen.

EKSE MPEL 1

52,1 g fosforpentaklorid opploses i 600ml abs. karbontetraklorid og oppvarmes til koking, hvoretter i lopet av 3 timer en losning av 15,8 g 3-hydroksy-2-metoksykarbonyl-tiofen i 2oo ml karbontetraklorid tildryppes. Det kokes 13 timer ved tilbakelop, så blir karbontetrakloridet avdestillert og reaksjonsblandingen inndampet i vakuum nesten til torrhet. Under kjoling tildryppes 45o ml vann hvoretter man oppvarmer til koking og så lar avkjole. Det utfelte produktet frafiltreres og kokes opp i en losning av 25 g natriumhydrogenkarbonat med lo g aktivkull, hvoretter aktivkullet frafiltreres og den avkjolte losningen surgjores med saltsyre, hvorved man erholder 3-klor-tiofen-2-karbonsyre med smeltepunkt 185 - 186°.

I en glassautoklav opploses 8,6 g 3-klortiofen-2-karbonsyre

i 23 ml vann inneholdende 2,1 g natriumhydroksyd, hvoretter en losning av 5,6 g natriumhydrogensulfitt i 16 ml vann tilsettes og losningen blir gjort akkurat alkalisk med 3o%'ig natronlut. Så blandes med o,43 g kopper(I)klorid og oppvarmes 16 timer på 143°. Etter avkjølingen frafiltreres det rode kopperoksydet. Heretter surgjores med 7 ml konsentrert saltsyre hvorved ikke-omsatt utgangsmateriale faller ut, som fjernes ved utrysting med metylenklorid. Den sure losningen blandes under oppvarming méd 12 g kaliumklorid, hvorved etter . avkjoling til o° mono-kaliumsaltet av 3-sulfo-tiofen-2-karbonsyre skiller seg ut i fargelose krystaller.

8,2 g av det ovenfor nevnte mono-kaliumsaltet av 3-sulfo-tiofen-2-karbonsyren opploses i 5o ml vann. Denne losningen blir latt strommme gjennom en ionebyttersoyle som er ladet med protoner, hvorved det ettervaskes så lenge med vann til pH-verdien av den utstrommende losningen utgjor 5. Losningen inndampes i vakuum til torrhet, og den krystalline resten, som består av 3-sulfo-tiofen-2-karbonsyre omkrystalliseres med lite vann.

7,6 g 3-sulfo-tiofen-2-karbonsyre opploses i 14o ml abs. metanol og 65 ml abs. kloroform og kokes ved tilbakelop, hvorved reaksjonsvannet avdestilleres som ternær azeotrop (kloro-

form, metanol, vann) over en kolonne med fyllegemer (lm). Så avdampes i vakuum. For å fjerne sporene metanol blandes resten med loo ml kloroform, hvoretter det inndampes under normaltrykk. Den forblevne brune oljen, bestående av 3-sulfo-tiofen-2-karbonsyremetylester, utkrystalliserer straks etter avkjolingen. Krystallene er dog hygroskopiske og smelter ved luften.

7,4 g rå 3-sulfo-tiofen-2-karbonsyremetylester opploses i 5o ml tionylklorid og kokes 16 timer ved tilbakelop. Så inndampes i vakuum til torrhet, hvorpå den tilbakeblevne lysegule oljen, bestående av 3-klorsulfonyl-tiofen-2-karbonsyremetylester, bringes til krystallisasjon med petroleter.

Overforingen av mono-kaliumsaltet av 3-sulfo-tiofen-2-karbonsyre i 3-klorsulfonyltiofen-2-karbonsyremetylesteren kan også gjennomføres som folger: 5o g (o,2o3 mol) mono-kaliumsalt av 3-sulfotiofen-2-karbonsyre suspenderes i 25o ml fosforoksyklorid og under roring tilsettes 85 g (o,4o6 mol) fosforpentaklorid (heftig HCl-utvikling finner sted). Så oppvarmes enda 9o minutter på vannbadet under roring, avkjoles til romtemperatur, uorganiske salter frafiltreres og fosforoksykloridet avdestilleres i vakuum så godt som mulig. Den oljeaktige resten opploses for fjerning av enda tilstede-værende uorganiske salter i 4oo ml torr kloroform, filtreres og inndampes. Den oljeaktige resten, bestående av 3-klorsul-fonyl-tiofen-2-karbonsyreklorid, utkrystalliserer ved avkjoling og innsettes uten videre rensing i det neste trinnet. 48 g (o, 196 mol) av det således erholdte 3-klorsulfonyl-tiofen-2-karbonsyreklorid opploses i 5oo ml abs. kloroform, tilsettes 9,6 g (o,3 mol) abs. metanol og oppvarmes 3 timer ved tilbakelop (til slutten av HCl-utviklingen). Så inndampes i vakuum til torrhet hvorved den av ren 3-klorsulfonyl-tiofen-2-karbon-syremetylester bestående resten utkrystalliserer. Råproduktet kan settes inn i det neste trinn.

43,5 g (o,18 mol) av den således erholdte 3-klorsulfonyl-tiofen-

2-karbonsyremetylesteren opploses i 45o ml abs. kloroform og ved lo o innfores torket metylamin inntil et pH-papir fuktet

med losningen viser alkalisk reaksjon. Så blir det latt etter-reagere 2 timer ved romtemperatur hvorved losningen alltid skal forbli alkalisk. Heretter utrystes med 5oo ml vann og 5oo ml

5%'ig natriumhydrogenkarbonatlosning (de vandige fasene tilbake-rystes hver én gang med kloroform), de forenede organiske fasene torkes med natriumsulfat og inndampes. Den krystalline resten rives med eter for rensing. Man erholder 3-metylsulfamoyl-tiofen-2-karbonsyremetylester med smeltepunkt 115 - 122°.

23.5 g (o,l mol) 3-metylsulfamoyl-tiofen-2-karbonsyremetyl-ester opploses under oppvarming i 5o ml etanol, blandes med 5o ml 3n kaliumhydroksydlosning og oppvarmes 3 timer under tilbakelop. Etter avkjoling fortynnes med vann og utrystes med metylenklorid. Den vandige fasen surgjores med saltsyre

og ekstraheres flere ganger med hver gang 5o ml eter. Etter torking med natriumsulfat og avdamping av løsningsmiddelet erholder man fargelose krystaller som er rene nok for videre omsetning. Den erholdte 3-metyl-sulfamoyl-tiofen-2-karbonsyren kan omkrystalliseres fra vann. Smeltepunkt 182 - 184°.

11.06 g (o,o5 mol) 3-metylsulfamoyl-tiofen-2-karbonsyre og 15,8 g (o,o75 mol) fosforpentaklorid oppslemmes i 15o ml abs. kloroform og rores 3o minutter ved 4o°. Så inndampes skånsomt i vakuum til det.halve volum. Man fortynner med 4oo ml abs. eter og drypper den kjoiede losningen i lopet av 1 time til en på -2o° avkjolt eterisk diazometanlosning fremstilt av 5o g nitrosometylurea. Etter fjerning av kjolebadet las utreagere enda 1 1/2 time og avkjoles så til -4o°, hvorpå det utfelte diazometyl-(3-metyl-sulfamoyl-tiofen-2-yl)-ketonet frafiltreres; smeltepunkt llo - 111° (fra etanol).

3 g (o,ol22 mol) diazometyl-(3-metylsulfamoyl-tiofen-2-yl)-keton opploses i 3o ml abs. metanol og oppvarmes etter tilsetning av 5o g solvnitrat 45 minutter ved tilbakelop. Så inndampes i vakuum hvorpå man koker ut resten med eter flere ganger, rorer de forenede eterfåsene med aktivkull og filtrerer. Filtratet inneholder hovedsakelig 3-metyl-sulfamoyl-2-tiofen- eddiksyremetylester ved siden av lite 3-metyl-sul£amoyl-2-tiofeneddiksyre og 3,4-dihydro-2-metyl-3-okso-2H-tieno[2,3-eJ1,2-tiazin-1,1-dioksyd. For fjerning av 3-metylsulfamoyl-2-tiofen-eddiksyren blir eterlosningen flere ganger utrystet med natrium-hydrogenkarbonatlésning, torket og inndampet. For ringåpning av 3,4-dihydro-2-metyl-3-okso-2H-tieno[ 2, 3-e]1,2-tiazin-l,1-dioksyd opptas den nettopp nevnte inndampingsresten med 12 ml ln metanolisk natriummetylatlosning, hvoretter losningen får stå 2o minutter ved romtemperatur, så surgjores akkurat med kons. saltsyre og inndampes i vakuum til torrhet. Inndampingsresten opptas med metylenklorid og vann; den organiske fasen torkes og inndampes. Den oljeaktige resten består til omtrent like deler av to konformasjonsisomere former av 3-metylsulfa-moyl-2-tiofen-eddiksyrenietylester og kan uten videre rensing anvendes i det neste trinn.

De to formene kan man atskille soylekromatografisk (kiselgel, kornstorrelse o,o63 - o,2 mm; eluent: benzen/iseddik = 4:1): Raskere eluerbar form:

<X>H-NMR (CDC13): é = 7,2 - 7,4 (qAB, 2H, H-4tiofen og

H-<5>tiQfen), <f = 4,8-5,3 (m, 1H, N-H,

D20 utvekselbar) , </ = 4,15 (s, 2H, -CH2-COOCH3), cf = 3,7 (s, 3H, 0-CH3), cf = 2,65

(d, 3H, NH-CH3, J = 6 Hz).

Langsommere eluerbar form:

<1>H-NMR (CDC1J : / =7,65 (s, 2H, H-4,,. _ og

3 tiofen ^

H-<5>^.£), ( f = 5, 8o - 6, 2o (m, 1H, -N-H,

tiofen

D„0 utvekselbar), /= 4, 4o (s, 2H,

-CH2-COOCH3) ,<f = 3,4o (s, 3H, 0-CH3) ,

</ = 2,6 ppm (d, 3H, NH-CH3, J = 6 Hz).

Begge formene spaltes ved destillasjon i hoyvakuum.

1,15 g (o,oo461 mol) rå 3-metylsulfamoyl-2-tiofen-eddiksyre-metylester opploses i 4,7 ml ln metanolisk natriummetylatlosning hvorpå man inndamper losningen i vakuum til torrhet, opptar resten med lo ml abs. dimetylformamid, avkjoler til o° og tildrypper o,5o g (o,oo525 mol) klormaursyremetylester. Etter 1/2 times roring ved romtemperatur inndampes i vakuum, hvoretter resten

opptas med metylenklorid og vann og den organiske .fasen atskilles, torkes og inndampes. Den av rent 3-(N-metoksykarbonyl-N-metyl-sulf amoyl) -2-tiof en-eddiksyremetylester bestående oljeaktige resten kan uten videre.rensing anvendes i det neste trinn.

■ 1H-NMR-spektrum (CDCl3) : <f = 7,2 - 7,4 (qAB, 2H,

H-4^ . _ og H-5^ . • )

tiofen tiofen

/= 4,2 (s, 2H, CH2-COOCH3),

6 ' = 3,65 (s, 3H, -N-CO-OCH3),

é= 3,62 (s, 3H, CH2-COOCH3),

c/ = 3,3 ppm (s, 3H, -N-CH3).

1,42 g (o,oo461 mol) rå 3-(N-metoksykarbonyl-N-metylsulfamoyl)-2-tiofen-eddiksyremetylester opploses i lo ml abs. dioksan og blandes med o,21 g (o,oo485 mol) 55%'ig natriumhydrid-suspen-sjon (i mineralolje), hvoretter man tilsetter 5o mg metanol og rorer 1 time ved 5o - 6o°. Så avkjoles, surgjores med iseddik og inndampes i vakuum. Resten opptas med metylenklorid og en mettet natriumhydrogenkarbonatlosning; den organiske fasen utrystes enda flere ganger med natriumhydrogenkarbonatlosning, hvorpå de vandige fasene forenes og surgjores med kons. saltsyre. Det utfelte bunnfallet utrystes med metylenklorid, hvorpå den organiske fasen torkes og inndampes. Den straks krystalliserende resten består av rent 3,4-dihydro-4-metoksykarbonyl-2-metyl-3-okso-2H-tieno[2,3-e]1,2-tiazin-l,1-dioksyd; smeltepunkt 124 - 126° (fra eter).

o,3 g (1,1 mmol) 3,4-dihydro-4-metoksykarbonyl-2-mety1-3-okso-2H-tieno[2,3-e]1,2-tiazin-l,1-dioksyd og o,13 g (1,38 mmol) 2- aminopyridin opploses i 3o ml abs. xylen og oppvarmes 1 time ved tilbakelop. Etter avkjolingen frafiltreres krystallene og omkrystalliseres fra iseddik; man erholder 3,4-dihydro-2-metyl-3- okso-4-(2-pyridyl-karbamoyl)-2H-tieno [2,3-e]1,2-tiazin-l,1-dioksyd med smeltepunkt 255 - 256° (spalting).

EKSEMPEL 2

o,15 g (o,55 mmol) 3,4-dihydro-4-metoksykarbonyl-2-metyl-3-okso-2H-tieno [2,3-e]1,2-tiazin-l,1-dioksyd og o,o71 g (o,71 mmol) 2-aminotiazol loses i 3o ml abs. xylen og oppvarmes 1/2 time

ved tilbakelop. Etter avkjoling frafiltreres krystallene og omkrystalliseres fra iseddik; man erholder 3,4-dihydro-2-metyl-3-okso-4-(2-tiazolyl-karbamoyl)-2H-tieno[2,3-e]1,2-tiazin-l,1-dioksyd med smeltepunkt 236 - 238° (spalting).

EKSE MPEL A

På vanlig måte fremstilles suppositorier med folgende sammensetning:

EKSEMPEL B

På vanlig måte fremstilles tabletter med folgende sammensetning :

EKSEMPEL C

På vanlig måte fremstilles kapsler med folgende sammensetning:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av tienotiazin-derivater med den generelle formel

hvori betyr lavere alkyl, R^ betyr resten av en eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper substituert aromatisk heterocyklus med 1 til 4 heteroatomer og en eventuelt med halogen, hydroksy, lavere alkyl, nitro, trifluormetyl eller lavere alkoksy substituert fenylrest og R^ og R^ betyr hver hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R betyr lavere alkyl og A, R^ , R^ og R^ besitter ovennevnte betydning, med et amin med generell formel

hvori R2 besitter ovennevnte betydning, ellerb) cykliserer et reaktivt syrederivat med den generelle formel

hvori R, R^ , R2 , R^ og R^ besitter ovennevnte betydning, eller at manc) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvori R^ , R^ og R^ besitter ovennevnte betydning, i nærvær av en sterk base med et isocyanat med den generelle formel

hvori R2 har ovennevnte betydning.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved atR2 t'etYr 2-tiazolyl, 4-metyl-2-tiazolyl, 4,5-dimetyl-2-tiazolyl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 1,2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-metyl-2-pyridyl, 4-metyl-2-pyridyl, 5-metyl-2-pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 4,6-dimetyl-2-pyridyl, 5-isoksazolyl, 5-metyl-3-isoksazolyl, 3,4-dimetyl-5-isoksazolyl, 2,6-dimetyl- 4- pyrimidinyl eller 1,2,3,4-tetrazol-5-yl.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R^ og R^ betyr hydrogen.

4. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-3, karakterisert ved at R betyr metyl.

5. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-4, karakterisert ved atR2 ^etyr 2-tiazolyl, 5- metyl-3-isoksazolyl eller 2-pyridyl.

6. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1, 3 og 4, karakterisert ved atR2 ketY r 4-fluorfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-bromfenyl, 4-nitrofenyl,

3- klorfenyl, 2-tolyl, 2,5-diklorfenyl, 4-nitro-2-tolyl, 4-jodfenyl eller 4-n-butyl-fenyl.

7. Fremgangsmåte ifolge krav 5, karakterisert ved at man fremstiller 3,4-dihydro-2-metyl-3-okso-4- (2-pyridyl-karbamoyl)-2H-tieno [2,3-e]1,2-tiazin-l,1-dioksyd.

8. Fremgangsmåte ifolge krav 5, karakterisert ved at man fremstiller 3,4-dihydro-2-metyl-3-okso-4-(2-tiazolyl-karbamoyl)-2H-tieno [2,3-e]l,2-tiazin-l,1-dioksyd.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av preparater med antiinflammatoriske, analgetiske, antireumatiske og antitrom-. botiske egenskaper, karakterisert ved at man blander et tienotiazinderivat med den i krav 1 angitte generelle formel I som virksom bestanddel med for terapeutisk anvendelse egnede, ikke-toksiske, inerte, for så vidt i slike preparater vanlige faste og flytende bæremidler og/eller eksi-pienter.

10 . Farmasoytisk preparat med antiinflammatoriske, analgetiske, antireumatiske og antitrombotiske egenskaper, inneholdende et tienotiazinderivat med den i krav 1 angitte generelle formel I og et bæremiddel.

11. Forbindelser med den generelle formel.

hvori R, R^ , R^ og R^ besitter den i krav 1 angitte betydning.

12. 3,4-dihydro-4-metoksykarbonyl-2-metyl-3-okso-2H-tieno[2,3-e]1,2-tiazin-l,1-dioksyd.

13. Forbindelser med den generelle formel

hvori R, R^ , R^, R^ og R^ besitter den i krav 1 angitte betydning.

14. Forbindelser med den generelle formel

hvori R^ , R^ og R4 besitter den i krav 1 angitte betydning.

15. 3,4-dihydro-2-metyl-3-okso-2H-tieno [2,3^e]1, 2-tiazin-1,1-dioksyd.

16. Forbindelser med den generelle formel.

hvori R, R^ , R^ og R^ besitter den i krav 1 angitte betydning. \

17. 3-metylsulfamoyl-2-tiofeneddiksyremetylester.

18. Forbindelser med den generelle formel

hvori R, R^ , R^ og R^ besitter den i krav 1 angitte betydning.

19. 3-(N-metoksykarbonyl-N-metyl-sulfamoyl)-2-tiofen-eddiksyremetylester .

20 . Forbindelser med den generelle formel

hvori R , R^ og R^ besitter den i krav 1 angitte betydning.

21. 3-metylsulfamoyl-2-tiofeneddiksyre.

22.F orbindelser med den generelle formel.

hvori R^ betyr lavere aikyl, . R^ betyr resten av en eventuelt med en eller to lavere alkylgrupper substituert aromatisk heterocyklus med 1 til 4 heteroatomer eller en eventuelt med halogen, hydroksy, lavere alkyl, nitro, trifluormetyl eller lavere alkoksy substituert fenylrest og R^ og R^ betyr hver hydrogen eller lavere alkyl.

23. Forbindelser ifolge krav 22, karakterisert ved at Rp betyr 2-tiazolyl, 4-metyl-2-tiazolyl, 4,5-dimetyl-2-tiazolyl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 1,2,4-triazin-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-metyl-2-pyridyl, 4-metyl-2-pyridyl, 5-metyl-2-pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 4,6-dimetyl-2-pyridyl, 5-isoksazolyl, 5-metyl-3-isoksazolyl, 3,4-dimetyl-5-isoksazolyl, 2,6-dimetyl-4- pyrimidinyl eller 1,2,3,4-tetrazol-5-yl.

24. Forbindelser ifolge ett av kravene 22 og 23, karakterisert ved at R^ og R^ betyr hydrogen.

25. Forbindelser ifolge ett av kravene 22 - 24, karakterisert ved at betyr metyl.

26. Forbindelser ifolge ett av kravene 22 - 25, karakterisert ved at R2 betyr 2-tiazolyl, 5- metyl-3-isoksazolyl eller 2-pyridyl.

27. Forbindelser ifolge ett av kravene 22, 24 og 25, karakterisert ved at R2 betyr 4-fluorfenyl, 3- trifluormetyl-fenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-bromfenyl, 4-nitrofenyl, 3-klorfenyl, 2-tolyl, 2, 5-diklorfenyl, 4-nitro-2-tolyl, 4- jodfenyl eller 4-n-butyl-fenyl.

28. 3,4-dihydro-2-metyl-3-okso-4-(2-pyridyl-karbamoyl)-. 2H-tieno [2, 3-e] 1., 2-tiazin-l, 1-dioksyd.

29. 3,4-dihydro-2-mety1-3-okso-4-(2-tiazolyl-karbamoyl)-2H-tieno [ 2, 3- e] 1, 2-tiazin-l, 1-dioksyd.