NO770161L - Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling. - Google Patents

Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.

Info

Publication number
NO770161L
NO770161L NO770161A NO770161A NO770161L NO 770161 L NO770161 L NO 770161L NO 770161 A NO770161 A NO 770161A NO 770161 A NO770161 A NO 770161A NO 770161 L NO770161 L NO 770161L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
sulfamoyl
compounds
methyl
bromo
Prior art date
Application number
NO770161A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Jochen Lang
Roman Muschaweck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO770161L publication Critical patent/NO770161L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/16—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Tiazolidinderivater.og fremgangsmåte til deres fremstilling.

Description

Oppfinnelsens gjenstand er tiazolidinderivater med den generelle formel I
hvori
R1 betyr lavere alkyl eller alkenyl med 1 til ti
C-atomer, en pyridylmetylrest,
R og R^ betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 3 C-atomer,
ti6
R og R betyr hydrogen eller halogen, idet imid-ti f
lertid en av restene R eller R betyr hydrogen,
RJ ^ og.R ti kan ogsa være forbundet med hverandre cyklisk over en rettlinjet eller forgrenet metylenkjede med 1 til 5 C-atomer,
R^ betyr hydrogen, lavere alkyl med 1 til ti C-atomer eller benzyl, idet den aromatiske kjerne av benzylresten
. også kan være substituert med klor eller metyl,
Y betyr halogen og
Z betyr oksygen eller svovel.
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) forbindelser med den generelle formel II
hvori R 2 til R 6 og Y har den angitte betydning og X betyr resten av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre, bringes til reaksjon med tiokarbamidsyrederivater III
resp. deres salter, idet R<1>og Z har;den angitte betydning og M betyr hydrogen eller en organisk eller uorganisk kation,
b) forbindelser med den generelle formel IV
2 .H fs
hvori R til R , R° og Y har den angitte betydning og Hal betyr halogen, omsettes med forbindelser med den generelle formel III til tiazolidinsulfoklorider med den generelle formel V
hvori R 1 til R U , R f , Y, Z og Hal har 'den angitte betydning og forbindelsene V omsettes eventuelt uten ytterligere isolering'med ammoniakk eller et primært amin med formel VI
idet R^ har den angitte betydning, eller
c) forbindelser med den generelle formel VII
bringes til reaksjon med forbindelser med den generelle
formel VIII
idet R 'til R 6, Y og Z har den angitte betydning og Hal betyr klor og brom, eller d) forbindelser med den generelle,formel VII omsettes med alkylisocyanater eller -isotiocyanater med formel IX idet R"1" og Z har den angitte betydning,, eller e) forbindelser med den generelle formel X
hvori R"'" til R^ har den angitte betydning, behandles med et
oksydasjonsmiddel.
Forbindelsene I og V kan også foreligge i deres tautomere former Ia og Va:
Dessuten kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge i deres mulige geometriske isomere strukturer. Ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen angis av enkelthetsgrunner bare hver gang en av de mulige isomére resp. tautomere former av et stoff.
Alkyl- resp. alkenylresten i substituentene R"1"
til R kan såvel være rettlinjede som forgrenede. Den under
a) betegnede fremgangsmåte utføres fortrinnsvis således at man omsetter ketonene :II med forbindelsene III i molart forhold
1 : 1 til 1 : 1,5« Med større molare overskudd av tiokarbamid-syrederivat III oppnås vanligvis ingen nevneverdige fordeler. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel, som eksempelvis i polare organiske oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitrometan, dietylenglykoldimetyleter, eddiksyre-laverealkylester fortrinnsvis -metyl- eller -etylester, aceton, metyletylketon og lignende. Spesielt fordelaktige reaksjonsmedier er imidlertid lavere alkoholer'med 1-4 C-atomer, spesielt metanol, etanol og isopropanoi. Det kan også anvendes bland-inger av de oppførte oppløsningsmidler. Reaksjonsdeltagerne kan derved foreligge suspendert eller oppløst i det eventuelle oppløsningsmiddel. Prinsippielt kan reaksjonsdeltagerne også omsettes uten anvendelse av et oppløsningsmiddel, idet imidlertid på grunn av- det eksoterme reaks j onsf or løp kan opptre bireak-sjoner, således at disse fremgangsmåtevarianter ikke medfører fordeler i forhold til arbeidsmåten ;i oppløsningsmidler. Reaksjonen forløper svakt eksotermt og kan gjennomføres mellom -40° og +100°C, fortrinnsvis mellom 10° og 70°C. Spesielt gunstig er et temperaturområde mellom 15° og 40°C.
Reaksjonsvarigheten avhenger sterkt av den anvendte reaksjonstemperatur.og ligger mellom 2 minutter og 48 timer. I det gunstige temperaturområdé"ligger'reaksjonsvarigheten. vanligvis mellom"10'minutter og'8'timer.'
Da på den ene side'forbindelsene med formel III fortrinnsvis omsettes i ' form av saltaktige forbindelser med ketonene II under dannelsen av salter MX og på den annen side forløper reaksjonen av II med III vanligvis kvantitativt, har de enkelte muligheter for opparbeidelse som formål adskillelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fra saltaktige følgestoffer.
Derved kan man gå frem ■ således at man feller ut
de saltaktige produkter ved"hjelp av'et utfellingsmiddel, sentrifugerer eller frafiltrerer og isolerer de ønskede forbindelser med skånende fordampning av oppløsningsmidlet. Fortrinnsvis arbeider man, utnyttende reaksjonsproduktenes forskjellige oppløselighet, således at man'eventuelt etter fore-gående konsentrering blander reaksjonsblandingen med vann og• således bringer tiazolidinderivatene I til utfelling, mens de saltaktige følgestoffer forblir i oppløsning. De som fast-legemer dannede forbindelser I frafiltreres enten eller ekstraheres med et egnet oppløsningsmiddel, som spesielt eddiksyre-metyl- eller -etylester, og fåes ved mild inndampning av ekstraktet. Da det ved reaksjonsdeltagere III dreier seg om autoksydable stoffer, fører ofte .arbeider under N^, under omsetning og utfelling til mer optimale utbytter.
Ved de anvendte tiokarbamidsyrederivater III .dreier det seg om salter som delvis er kjent fra litteraturen. Disse, såvel som de hittil ikke kjente forbindelser III ble fremstillet etter litteraturkj ente metoder, l_ ;Houben-Weyl, "Methoden der Org. Chemie", IV..opplag, 1955, side 823; Arch. Pharm. 293, (196C07.
Fordelaktig er fremstilling av forbindelsene III
av et amin R^NI-^ og svovelkarbon (Z = S) eller karbonoksydsulfid (Z=0), idet det omsettes enten 2 mol av aminet R^-NH- alene eller 1 mol av aminet R 1 -NHg i nærvær av en organi•sk eller uorganisk hjelpebase. I førstnevnte tilfelle får man tiokarbamater
med formel III med M = R - NHg , ^ed anvendelse av en organisk hjelpebase, eksempelvis et tertiært amin R-,N, slike med M = HNR^, eller ved anvendelse av en uorganisk base, som eksempelvis et metallhydroksyd MOH, betyr M fortrinnsvis Na og
K<+>.
I forbindelsene med formel II kommer det som rest av en aktivert ester Z eksempelvis på tale' Cl, Br, J, CH-^-SC^-Q-, C2H5-S02-0-, C6H5-S02-0-, CH^<C>gH^-SC^-O-. De kan fremstilles etter flere metoder.
Således kan diazoketonene med den generelle
formel XI
med syrer overføres i ketonene med formel II, hvori R^ til R^
• . 2 pg Y har den.angitte betydning og R betyr H. Denne fremgangsmåte samt et antall av forbindelsene II og XI er kjent (sveitsisk patent nr. 389-591 og belgisk patent nr. 610.633), de ytterligere forbindelser med formel II og XI lar seg fremstille og omsette tilsvarende. Da diazoalkaner er meget giftige, eksplosive og meget håndterbare, fremstiller man forbindelsene med formel II, 2 6' hvori R til R og Y har den angitte betydning og Z betyr klor eller brom, fortrinnsvis ved at man bringer forbindelser med den generelle formel XII
til reaksjon med et egnet halogeneringsmidde1, som f.eks. med elementært klor eller brom, sulfurylklorid, monoklorurinstoff, kobber-II-bromid, bromdioksan, N-bromsukksinimid under litteratur-
kjente betingelser. De bekvemt tilgjengelige forbindelser XII er i tilfellet at Y betyr klor, betyr hydrogen, metyl og etyl og R li = R 5, som betyr hydrogen, kjent (Arzneimittel-Porschung 13, 269 (1963)), de ytterligere for fremgangsmåten
■ifølge oppfinnelsen nødvendige forbindelser med formel XII fremstilles på analog måte.
Endelig kan forbindelsene med formel II dessuten fremstilles ved at man bringer de fra sveitsisk patent nr. 389.591 kjente a-hydroksyketoner med den generelle formel XIII
eller tilsvarende substituerte forbindelser, som kan fremstilles på analog måte til reaksjon under litteraturkjente betingelser med de aktiverte derivater av organiske og uorganiske syrer som metansulfonsyreklorid, etansulfonsyreklorid, benzensulfonsyre-klorid, -p-toluensulf onsyreklorid,■• tionylbromid, f osf ortr iklorid , fosfortribromid, fosforoksydklorid, tionylklorid.
Ifølge den under b) oppførte fremgangsmåte bringes halogenketonet med formel IV til reaksjon med tiokarbamidater med den generelle formel III, idet reaksjonsdeltagerne fortrinnsvis omsettes omtrent i ekvimolare forhold med hverandre. Reaksjonsbetingelsene (temperatur, varighet, oppløsningsmiddel) tilsvarer i det vesentlige de for fremgangsmåte a), alkoholer er imidlertid her ikke spesielt egnet som reaksjonsmedier. De derved dannede mellomprodukter med formel V kan fåes ved inndampning av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk og etterfølg-ende behandling av residuet med vann eller i vannoppløselige oppløsningsmidler som alkoholer, DMF, dietylenglykol-dimetyleter ved tilsetning av vann.
Sulfonsyrekloridene med formel V omsettes imidlertid fortrinnsvis uten isolering eller rensning med ammoniakk eller et amin med formel VI til forbindelser med formel I. Derved kan det anvendes såvel vandige oppløsninger av ammoniakk og aminene VI som også flytende ammoniakk resp. rene aminer i overskudd, idet det overskytende ammoniakk resp. amin samtidig virker som oppløsningsmiddel. Reaksjonen kan likeledes gjennomføres i organisk oppløsningsmiddel, som eksempelvis lavere alkoholer, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, dioksan, tetrahydrofuran, dietylenglykol-dimetyleter. Lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer er foretrukket. For omsetningen- av sulfokloridene V til sulfonamidene I er det nødvendig med ett mol ammoniakk resp. amin VI i nærvær av ett mol av en hjelpebase. Pr. mol sulfoklorid V anvender man derfor minst 2 mol ammoniakk eller amin VI.
Man kan også arbeide med ett mol ammoniakk eller amin VI når det arbeides i nærvær av. en'hjelpebase, idet det anvendes ca. 1 - 3> molekvivalent hjelpebase. Som hjelpebaser egner det seg uorganiske eller organiske baser, som uorganiske hydroksyder, karbonater og hydrogenkarbonater samt saltoppløs-ninger av svake uorganiske eller organiske syrer, tertiære aminer som eksempelvis triety lamin-, tri-n-butylamin, metyl-dicykloheksylamin, etyl-dicykloheksylamin er spesielt foretrukket. Det tertiære amin kan likeledes, anvendt i overskudd, tjene som reaksjonsmedium. Reaksjonen forløper eksotermt, således at man fortrinnsvis avkjøler og arbeider ved temperaturer mellom -35° og +60°C, fortrinnsvis mellom +10° .og +35°C
Reaksjohsvarigheten bør minst utgjøre 30 minutter og omsetningen kan senest avbrytes etter 2 dager, idet det med lengre reaksjonstider ikke oppnås .-nevneverdige ' fordeler . En reaksjonsvarighet mellom 6 og 20 timer foretrekkes. Ved opparbeidelse går man fordelaktig frem .således at eventuelt etter avdestillering av aminet og konsentrering av reaksjonsblandingen fortynnes med vann, idet forbindelse I tungt oppløselig kommer til utskillelse. Derved bør det vandige utfellingsmediet ha en pH under 8.
Forbindelsene I utskiller seg umiddelbart etter utfelling med vann for det meste i form av seige oljer. Kry-stallisasjonen kan aksellereres ved flere gangers behandling med et egnet oppløsningsmiddel, som eksempelvis med vann, eter, diisopropyleter, karbontetraklorid, petroleter, eddiksyre-n-butylester.
Etter utfelling med vann kan forbindelsene I ekstraheres analogt fremgangsmåte a) også med et egnet oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyremety1- eller -etylester. Etter tørkning av ekstraktet over et tørkemiddel som natrium- eller magnesiumsulfat får man forbindelsene I fortrinnsvis ved inndampning av oppløsningen under nedsatt trykk.
De som utgangs stoffer anvendte forbindelser med formel IV får man av sulfonsyrehalogenidene med formel XIV
ved om.setning med et halogeneringsmiddel, reaks j onsbetingelser, oppløsningsmiddel og halogeneringsmiddel tilsvarer disse ved den tilsvarende reaksjon under fremgangsmåte a). Forbindelsene med den generelle formel XIV er delvis kjent og tjener også som utgangsstoffer for sulfonamidet med den generelle formel XII. Man får sulfokloridene XIV fortrinnsvis fra forbindelsene XV
på i og for seg kjent måte ved .nitrering, reduksjon og etter-følgende Meerwein-reaksjon.
Ifølge fremgangsmåte c) bringer man forbindelsene med formel VII i et oppløsningsmiddel til reaksjon med de kjente forbindelser med formel VIII. Som oppløsningsmiddel er det ■ egnet lavere alkoholer med 1-4 karbonatomer samt eddiksyre-metyl- eller etylester.
Omsetningene gjennomføres vanligvis i et temperaturområde mellom 0 og 60°C, fortrinnsvis mellom 15° og 35°C, idet reaksjonsvarigheten ligger mellom 5 og 60 timer.
For gjennomføring av fremgangsmåte d) bringer man merkaptoketonene med formel VII i et vannfritt, polart, inert oppløsningsmiddel, som eksempelvis i dioksan, tetrahydrofuran, eddiksyremetylester, eddiksyreetylester, til reaksjon med alkylisocyanater eller alkylisotiocyånater med formel IX i molforhold 1:1.
Man kan gjennomføre reaksjonen i et temperaturområde på 0° til <40°C, fortrinnsvis mellom 10° og 30°C, idet reaksjonstiden utgjør 1 til 20 timer.
De i fremgangsmåte c) og d) anvendte forbindelser med formel VII kan gjøres tilgjengelige på forskjellige måter. Eksempelvis er forbindelsene med formel II overførbare med tiokarboksylsyrer med formel XVI
fortrinnsvis med tioeddiksyre (R 7 = ;CH-^) i nærvær av en ekviva-lent base, f.eks. av KOH, i vandig eller alkoholisk medium i tioestrene med den generelle formel XVII, som hydrolyseres i svakt alkalisk medium ti-l forbindelsene med formel VII. R 7 .i. formel XVI og XVII betyr en lavere alkyl- eller en arylrest.
En annen mulighet til fremstilling av VII består
i omsetning av forbindelsene II med alkalimetallhydrogensulfider i et inert oppløsningsmiddel, som eksempelvis natrium- eller kaliumhydrogensulfid i dimetyIformamid ved temperaturer mellom 0 og 40°C. De fremgangsmåter som fører til forbindelsene VII er kjent fra litteraturen.
Ifølge fremgangsmåte e) overføres forbindelsene med den generelle formel X med et egnet oksydasjonsmiddel, fortrinnsvis med aktivt mangan -IV-oksyd til forbindelsene med formel I. Som oppløsningsmiddel anvender man fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, som f.eks. metylenklorid, kloroform, tetrakloretan, idet man gjennomfører reaksjonen ved temperaturer mellom 0° til 40°C, fortrinnsvis mellom 20° og 30°C over en varighet fra 10 til 60 timer.
Til forbindelsene med formel X kommer man, idet man eksempelvis overfører halogenketonene med formel II, hvori X betyr klor eller brom, f.eks. ifølge Arzneimittelforschung 22, 2095 (1972) med et egnet reduksjonsmiddel, fortrinnsvis med natriumborhydrid i metanol ved temperaturer mellom 0° og 25°C til forbindelsene med formel XVIII
Forbindelsene XVIII reagerer som'halogenalkylderivater med tio-karbamidsyrederivaténe III under betingelsene som i fremgangsmåte a) til forbindelsene med den generelle formel X.
De viktigste forbindelser ifølge oppfinnelsen er
de med den generelle formel I, hvori substituentene har neden-nevnte betydninger:
R1 betyr metyl, etyl,
R 2betyr hydrogen, metyl,
3
R^ betyr hydrogen, metyl,
4 5 6
R ,'R og R betyr hydrogen,
samt R-^ og R sammen betyr alkylen,
Y betyr klor, brom,
Z betyr oksygen, svovel.
Videre kommer det som foretrukkede forbindelser i betraktning forbindelser med formel I, hvori substituentene har følgende betydning:
R<1>betyr isopropyl, allyl,
2
R betyr hydrogen,
R^ betyr hydrogen, metyl, etyl,
4
R betyr hydrogen, halogen,
3 4
samt R , R betyr sammen'alkvlen,
R 5 betyr hydrogen, benzyl,
R^1 betyr hydrogen, klor,
Y betyr klor, brom,
Z betyr oksygen, svovel.
Ifølge oppfinnelsen kan det foruten de i utførelses-eksemplene omtalte 4-(3-sulfamoy1-feny1)-1,3~tiazolidin-4-oler eksempelvis også fåes de i følgende tabell opDstilte forbindelser med den generelle formel I
Fremgangsmåteproduktene er verdifulle legemidler og utmerker seg ved en meget god diuretisk og saluretisk virkning .
I noen patenter er det omtalt en anorektisk ZNS-stimulerende og diuretisk virkning av 4-aryl-l,3-tiazolidin-4-ol-derivater (sammenlign DOS 1.938.674, US-patent nr. 3.671. 534),'idet det dreier seg om forbindelser uten sulfonamid-grupper på den aromatiske kjerne og hvis diuretiske virkning i høy grad avhenger av en spesifikk substitusjon av tiazolidin-ringen. Det var nå overraskende at de nye fremgangsmåteprodukter uavhengig av denne spesifikke ringsubstitusjon ved inn-føring.av en sulfonamidgruppe i stilling 3 av benzenkjernen har en meget sterk salidiuretisk virkning, som er tydelig overlegen overfor disse kjente tiazolidinderivater i kvalitativ, og kvanti-tativ henseende. Dessuten er den' mindre ønskede anorektiske og ZNS-stimulerende virkningskomponent sterkt tilbaketrengt.
Den salidiuretiske virkning av de nye fremgangsmåteprodukter ble bestemt på rotter.i en enkeltdose på 50 mg/kg pr. os. Den overtreffer derved den salidiuretiske aktivitet av kjente handelspreparater av tiazidgruppen, som eksempelvis av hydroklortiazid og av klortalidon. Dessuten utmerker de nye fremgangsmåteprodukter seg ved en langvarig virkninpsvarighet som omtrent tilsvarer denne for klortalidon. Derfor er de nye' fremgangsmåteproduktene spesielt egnet til behandling av hyper-tone tilstander hos mennesker, idet man kombinerer dem, slik det i dag er vanlig, eventuelt med et antihypertonikum.
Som terapeutiske tilberedninger av de nye forbindelser kommer det fremfor alt på tale tabletter, drasjeer, kapsler, suppositorier samt også ampuller til parenteral ad-ministrering (i.v., s.c. og i.m.). Fremgangsmåteproduktene er inneholdt i disse tilberedninger fortrinnsvis i form av deres syreaddisjonsprodukter. Den terapeutiske enhetsdose ligger mellom 5 og 500 mg, fortrinnsvis 1,0 til 100 mg pr. tablett.
Disse tilberedninger kan spesielt ved behandling av høyt blodtrykk foruten de vanlige fyll- og bærestoffer dessuten inneholde et antihypertensivum, som eksempelvis reserpin, hydralazin, guanetidin, a-metyldopa eller klonidin.
Dessuten er det av interesse terapeutiske kombina-s j onspreparater med kaliumretineren.de forbindelser, som aldo-steronantagonister, f.eks. spironolakton eller pseudoaldosteron- antagonister som triamtere eller amilorid. Videre kommer det på tale K<+->substitusjon i forskjellige anvendelsesformer, f.eks. drasjeer, tabletter, brusetabletter, safter og lignende.
I de'følgende eksempler er smelte- og spaltnings-punktene i utførelseseksemplene ikke korrigert.
Eksempel 1.
2_- brom- 5- klor- 6- sulf amoyl- I- indanon.
a) 5- klor- 6- nitro- l- indanon.
540 ml rykende salpetersyre (d=l,52) blandes ved -20°C porsjonsvis med 86 g (0,51 mol) .5~klor-l-indanon. Reaksjonsblandingen etteromrøres 45 minutter ved -15 til -20OC, helles deretter på is og utfellingen frafiltreres og ettervaskes med vann. Råproduktet (smeltepunkt 110 - 113°C) gir etter omkrystallisering fra etanol et rent stoff av smeltepunkt 126 - 128°c.
b) 5- klor- 6- amino- l- indanon.
Oppløsningen av 13*1 g (Oj64 mol) 5~klor-6-nitro-1-indanon i loOO ml etanol blandes med 114 g (2,01 mol) jernpulver, deretter tildryppes 63,5 ml<;>:konsentrert saltsyre og reaksjonsblandingen kokes k timer. Utfellingen suges fra og fra det varme filtrat utfelles ved tilsetning av vann produktet, frasuges og vaskes med vann. Residuet av reaksjonsblandingen utkokes med kloroform, filtratet tørkes med Na2S0[|og inndampes deretter til tørrhet, hvoretter det fåes ytterligere produkt. Stoffet smelter ved 198 - 200°C'etter omkrystallisering fra etanol ved 203 - 205°C.
c) 5- klor- 6- klors ul f ony 1- 1- indanon'.
84 g (0,46 mol) 5-klor-6-amino-l-indanon suspen-deres i 1050 ml halvkonsentrert saltsyre og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 32,6 g (0,46 mol) natriumnitrit i 100 ml vann. Man etteromrører 15 minutter og har diazoniumsaltoppløs-ningen porsjonsvis ved 0 - 5°C til en suspensjon av 39,9 g CuCl2x 2 H20 i 1250 ml med S02mettet iseddik. Man lar reaksjonsblandingen komme til værelséstemperatur, omrører ennu i 30 minutter, idet en del av reaksjonsproduktet allerede faller
ut og fortynner med 1000 ml vann. Man etteromrdrer 15 minutter, frasuger utfellingen og vasker med'vann. Forbindelsen har et smeltepunkt på 136 - 138oc, etter omkrystallisering fra eddikester på 146 - l48oc.
d) 5~ klor- 6- sulfamoy1- 1- indanon.
99,6 g 5-klor-6-klorsulfony1-1-indanon innfares
porsjonsvis i 700 ml flytende ammoniakk. Man lar oppløsnings-midlet avdampe, opptar residuet med-vann, oppvarmer kort på vannbad og filtrerer etter tilsetning av aktivkull. Oppløs-ningen surgjøres med saltsyre til pH 2, utfellingen suges fra og vaskes med vann. Smeltepunktet 'av 5_klor-6-sulfamoyl-l-indanon utgjør 205 - 208°C etter gj-enutfelling fra aceton/vann 216 -' 2180C.
e) . 2- brom- 5- klor- 6- sulfamoy1- 1- indanon.
Suspensjonen av 52 g (0,21 mol) 5~klor-6-sulfamoyl-l-indanon i 530 ml iseddik blandes med 0,1 ml 48$-ig vandig HBr. Deretter tildryppes langsomt én oppløsning av 34,0 g
(0,21 mol) brom i'l60 ml iseddik. Man etteromrører 1,5 timer og heller reaksjonsblandingen i en opplesning av 4,5 g MaHSO^
i 2 liter isvann. Det etter lengere omrøring utkrystalliser-ende 2-brom-5-klor-6-sulfamoyl-l-indanon suges fra og vaskes med vann. Ved gjenutfelling fra eddikester-petroleter øker smeltepunktet av forbindelsen fra■174 - 178°C til 184 - l86°C. Eksempel 2.
2- brom- 5~ klor- 6- n- propylsulf amoy 1- 1- indano' n.
a) 5 ~ k1or- 6- n- p ro p y1su1famoy1- 1- i nd an o n.
Oppløsningen av 7,95 g (30 mmol) 5-klor-6-klor-sulfonyl-l-indanon i 50 ml aceton blandes med en opplesning av 1>95 g (33 mmol) n-propylamin og 3,04 g (30 mmol) trietylamin i 50 ml aceton og' omrøres 6 timer'ved værelséstemperatur, deretter 1 time i kokevarme. Oppløsningen inndampes sterkt, blandes med 200 ml vann og surgjøres med 2 N saltsyre til pH 2. Utfellingen frasuges og vaskes med vann. Produktet smelter
ved 122 - 123°C
b) 2- brom- 5- klor- 6- n- propylsulfamoy1- 1- indanon.
Oppløsningen av 5,76 g (20 mmol) 5-klor-6-n-propylsulfamoyl-l-indanon i 50 ml eddikester blandes med 0,5 ml 48^-ig vandig HBr, deretter tildryppes en opplesning av 3,20 g (20 mmol) brom i 20 ml eddikester. Man etteromrører 1 time ved værelséstemperatur, inndamper reaksjonsoppløsningen til tørrhet og blander residuet med 50 ml vann. Den krystallinske utfelling suges fra og vaskes med vann. Man, får 2-brom-5-klor-6-n-propylsulfamoyl-l-indanon av smeltepunkt 150 - 154°C
Eksempel 3-
6- benzylsulfamoy1- 2- brom- 5- klor- I- indanon.
a) 6- benzylsulfamoy1- 5- klor- 1- indanon■ Analogt eksempel 2 a) får man av 13,26 g (50 mmol) 5- klor-6-klorsulfonyl-l-indanon, 5,89 g (55mmol) benzylamin og 5,05 g (50 mmol) trietylamin i tilsammen 100 ml aceton 6-benzylsulfamoyl-5-klor-l-indanon av smeltepunkt 203 - 205°C, som etter omkrystallisering av etanol gir renproduktet av smeltepunkt 228 - 231°C. b) 6- benzylsulfamoy1- 2- brom- 5- klor- 1- indanon■
Analogt eksempel 1 e) vil man av 10,05 g (30 mmol)
6- benzylsulfamoyl-5-klor-l-in'danon og 4,8 g (30 mmol) brom i til sammen 110 ml iseddik få stoffet med smeltepunkt 159 - l6l°C, som etter gjenutfelling fra eddikester-petroleter smelter ved 176 - 178°C.
Eksempel 4 .
2- brom- 5- klor- 2- me. ty 1- 6- sulf amoyl- l- indanon.
a) 5- klor- 2- metyl- 6- nitro- 1- indanon.
Analogt den i eksempel 1 a) angitte fremgangsmåte
vil man av 28,0 g (0,155 mol) 5-klor-2-metyl-l-indanon og l80 ml rykende salpetersyre få den ønskede ,'nitroforbindelse av smeltepunkt 75 - 78°C, som etter omkrystallisering fra etanol stiger til 87 - 89°C.
b) .' 6- ami n o- 5 ~ klor- 2- met y1- 1- 1nd ah ori.
Til blandingen av 3Q,7 g (0,136 mol) 5-klor-2-metyl-6-nitro-l-indanon og 24,55 g jernpulver i 340 ml etanol tildryppes 13,6 ml konsentrert saltsyre og suspensjonen kokes 1 4 timer. Man frasuger varmt fra den dannede utfelling, hvor-på det fra filtratet utfelles forbindelsen allerede delvis ved avkjøling. Etter sterk avdestillering av oppløsningsmidlet fullstendiggjøres utfellingen ved fortynning med vann.
Produktet frasuges og vaskes med vann, smeltepunktet utgjør 135 - 138°C.
c) 5- klor- 6- klorsulfony1- 2- mety1- 1- indanon.
Analogt eksempel 1 c) vil man av 17,3 g (0,084 mol)
6-amino-5-klor-2-metyl-l-indanon etter diazotering med 6,23 g (0,0884 mol) natriumnitrit i 30 ml vann og innføring, av diazonium-saltoppløsningen i en suspensjon av 7,63 g (0,045) CuC^ x 2 H20 i 240 ml med S02mettet iseddik få 5~klor-6-klorsulfonyl-2-metyl-l-indanon av smeltepunkt 107 - 111°C.
d) 5- klor- 2- mety1- 6- sulfamoyl- l- indanon.
Analogt eksempel 1 d) gir reaksjonen mellom 5~klor-6-klorsulfonyl-2-mety1-1-indanon og flytende ammoniakk råproduktet av smeltepunkt l80 - l84°C. Etter ;omkrystallisering fra etanol smelter forbindelsen ved 190 - 192°C.
e) 2- brom- 5- klor- 2- mety1- 6- sulfamoy1- 1- indanon.
Etter den i eksempel le) omtalte fremgangsmåte
vil man av 9,7 g (0,037 mol) 5-klor-2-metyl-6-sulfamoyl-l-indanon og 5,97 g (0,037 mol) brom'i tilsammen 95 ml iseddik få 2-brom-5-klor-2-metyl-6-sulfamoyl-l-indanon, som etter gjenutfelling fra eddikester-petrolester smelter ved 136' - 138°C..
Eksempel 5-6- klor- 3a- hydroksy- 3~ metyl- 5- sulfamoyl- 8H- indeno-/ 2, 1- b/tiazolidin- 2- tion.
Oppløsningen av 3,26 g (10 mmol) 2-brom-5-klor-6-sulfamoyl-l-indanon i 30 ml etanol blandes under nitrogen med en oppløsning av 1,48 g (10 mmol) metylammonium-N-mety1-ditiokarbamat og omrøres 5 timer ved værelséstemperatur. Oppløsningen inndampes til en tredj.edel av volumet, blandes porsjonsvis med 250 - 300 ml vann og den dannede suspensjon omrøres noen tid til fullstendig gjennomkrystallisering. Den krystallinske utfelling frasuges og, vaskes med vann. Reaksjonsproduktet smelter ved 198- - 202°C under spaltning. Eksempel 6. . 3-e.ty 1-6-klor-3a-hy.dro.ksy-.5-s.ulfåmoy^-.8H-.i.ridério-_/—2,l'-.b7- ' t' ia' zoTidiir- 2- t' i' on.
Analogt eksempel 5 vil man av 3,26 g (10 mmol) 2-brom-5_klor-6-sulfamoyl-l-indanon og 1,66 g (10 mmol) etylammonium-N-etylditiokarbamat få 3-etyl-6-klor-3a-hydroksy-5-sulfamoyl-8H-indeno-/_ 2 , l-b/-tiazolidin-2-tion av smeltepunkt 288 - 290°C under spaltning.
Eksempel 7-6-klor-3a-hydroksy-3_mety 1-5-sulf amoy l-8H-indeno-/_ 2 , l-b_7-tiazolidin- 2- on.
Tilsvarende eksempel 5 fremstiller man av 4,89 g (15 mmol) 2-brom-5_klor-6-sulfamoyl-l-indanon og 3,3<4>g (22,5 mmol) metylammonium-N-metyltiokarbamat det angitte stoff, som utrøres med acetonitril. Etter filtrering får man ved inndampning av filtratet renproduktet med spaltningspunkt l4l - 144°C.
Eksempel 8.
3-etyl-6-klor-3a-hydroksy-5-sulfamoyl-8H-indeno.-7 2., 1- bJ-tiazolidin- 2- on.
Ved omsetning av 3,26-g (10 mmol) 2-brom-5~klor-6-sulfamoyl-l-indanon med 2,25 g:(15 mmol) ety lammonium-N-ety 1-' tiokarbamat analogt eksempel 5 fåes'3-ety1-6-klor-3a-hydroksy-5- sulf amoyl-8H-indeno-/_ 2,1-b/-tiazolidin-2-on (spaltningspunkt 170- 172°C.
Eksempel 9-6- klor-3a-hydroksy-3-n-propyl-5-.sulf amoyl-8H-indeno-/~2 , 1-b/-
tiazolidin- 2- tion.
Etter den i eksempel 5 angitte fremgangsmåte vil man av 3,26 g (10 mmol) 2-brom-5-klor-6-sulfamoyl-l-indanon og 4,20 g (15 mmol) n-propylammonium-N-n-propylditiokarbamat få reaksjonsproduktet av spaltningspunkt 236 - 24o°C.
Eksempel 10.
6-klor-3a-hydroksy-3-isopropyl-5-sulf>amoyl-8H-indeno-/_ 2 ,1-b /tiazolidin- 2- tion.
Analogt eksempel 5 vil 4,89 g (15 mmol) 2-brom-5-klor-6-sulfamoyl-l-indanon og 3,65 g (15 mmol) isopropylammonium-N-isopropylditiokarbamat gi omsetningsproduktet av spaltningspunkt 199 - 200°C.
Eksempel 11.
3-allyl-6-klor-3a-hydroksy-5-sulf amoyl-8H-indeno-/_ 2 , 1-b 7-tiazolidin- 2- tion.
Analogt eksempel 5 vil man av 13,04 g (40 mmol) 2-brom-5_klor-6-sulfamoyl-l-indanon og 9,36 g (40 mmol) trietyl-ammonium-N-ally1-ditiokarbamat få 3-allyl-6-klor-3a-hydroksy-5- sulf amoyl-8H-indeno-/_ 2 , l-b7-tiazolidin-2-tion av spaltningspunkt 172 - 175°C.
Eksempel 12.
6- klor- 3a- hydroksy- 3-( 3- pyridy 1)- métyl- 5~ sulfamoyl- 8H- indeno-/_ 2 , l-b/-tiazolidin-2-tion .
Omsetningen av 4,89 g (15 mmol) 2-brom-5~klor-6-sulfamoyl-l-indanon og 4,28 g trietylammonium-M-3-pyridylmetyl-ditiokarbamat analogt eksempel 5 gir reaksjonsproduktet med spaltningspunkt 128 - 134°C.
Eksempel 13-6-klor-3a-hydroksy-3,9-dimetyl-5-sul'f amoyl-8H-indeno-/_~2, l-b_7-tiazolidin- 2^ ion.
Tilsvarende den i eksempel 7 angitte fremgangsmåte vil man av 3> 39 g (10 mmol) 2-brom-5-klor-2-metyl-6-sulfamoyl-l-indanon og 1,48 g (10 mmol) metylåmmonium-N-metylditiokarba-mat få overnevnte forbindelse av spaltningspunkt 155 - l60°C. Eksempel 14.
6-klor-3a-hydroksy-3 ,9-dimety 1-5-sul f amoyl-8H.-indeno-/~2 , l-b_7-tiazolidin- 2- on.
Analogt eksempel 5 fremstiller man av 3,39 g (10 mmol) 2-brom-5-klor-2-metyl-6-sulfamoyl-l-indanon og 1,8 g (15 mmol) metylammonium-N-metyltiokarbamat overnevnte forbindelse som utrøres med acetonitril.. Etter filtrering inndampes filtratet, residuet oppslemmes i vann, den krystallinske utfelling frasuges og vaskes med vann;' Renstoffet spalter seg ved 150 - 154°C.
Eksempel 15-6-kior-3a-hydroksy-3-isopr.opyl-5-sulf.amoy l-,8H-.inde.no-7—2.vl-b_7-tiazolidin- 2- on.
Analogt eksempel 14 vil man av 4,89 g (15 mmol) 2- brom-5-klor-6-sulfamoyl-l-indanon<p>g 3,97 g (22,5 mmol) iso-prop.ylammonium-N-isopropyl-tiokarbamat få stoffet med spaltningspunkt 1*15 - l48°C.
Eksempel 16.
6- klor- 3a- hydroksy- 3-( 5- pyridyl)- mety1- 5- sulfamoyl- 8H- indeno-/_ 2 , l-b/-tiazolidin-2-on .
Tilsvarende eksempel 14 gir omsetningen av 3,26 g (10 mmol) 2-brom-5-klor-6-sulfamoyl-l-indanon og 2,74 g (10 mmol) 3- pyridylmetyl-ammonium-N-(3-pyridy1)-metyltiokarbamat gi reaksjonsproduktet av spaltningspunkt 112 - 115°C
Eksempel 17-3-allyl-6-klor-3a-hydroksy-5-sulf amoyl-8H-indeno-/_ 2 , l-b_7-tiazolidin-2-on.
Analogt eksempel 14 vil man av 9,78 g (30 mmol) 2-brom-5-klor-6-sulfamoyl-l-indanon og 7,75 g (45 mmol) allylammonium-N-allyltiokarbamat få 3-ally1-6-klor-3a-hydroksy-5~sulf amoyl-8H-indeno-/_ 2,l-b/-tiazolidin-2-on av spaltningspunkt 122 - 125°C.
Eksempel 18.
5- benzylsulf amoyl-6-klor-3a-hydroksy-3-inetyl-.8H-in.deno.-y. 2 ,1-b/-
tiazolidin- 2- tion.
Omsetningen av 4,15 g (10 mmol) 6-benzylsulfamoyl-2- brom-5-klor-l-indanon med l,48.g (10 mmol) metylammonium-N-metylditiokarbamat analogt eksempel'5gir overnevnte forbindelse av spaltningspunkt 148 - 150°C..
Eksempel 19.
3- ety l-5-benzylsulf amoy 1-6-klor-3a-hy.droksy-.8H-indeno-/_ 2 ,l-b_7-tiazolidin- 2- tion.
Tilsvarende den i eksempel 5 omtalte fremgangsmåte vil man av 4,15 g (10 mmol) 6-benzylsulfamoyl-2-brom-5-klor-l-indanon og 1,66.g (10 mmol) etylammonium-N-etyltiokarbamat få reaksjonsproduktet av spaltningspunkt 130 - 132°C.
Eksempel 20.
3- metyl- 6- klor- 5a- hydroksy- 5- n- propylsulfamoyl- 8H- indeno-/_ 2,l-b7-tiazolidin-2-tion.
Analogt eksempel 5 vil<:>man av 3,67 g (10 mmol) 2- brom-5-klor-6-n-propylsulfamoyl-l-indanon og 1,48 g (10 mmol) metylammonium-N-metyIditiokarbamat få stoffet med et spaltningspunkt på 149 - 154°C.
Eksempel 21.
3- etyl- 6- klor- 3a- hydroksy- 5~ n- propylsulfamoyl- 8H- indeno-r~ 2,l-b/-tiazolidin-2-tion .
Etter den i eksempel 5 angitte fremgangsmåte fremstiller man av 1,84 g (5 mmol) 2-brom-5-klor-6-n-propylsulfamoyl-l-indanon og etylammonium-N-etyIditiokarbamat av overnevnte forbindelse med et spaltningspunkt på 112 - 115°C.
Eksempel 23.
6- klor- 3a- hydroksy- 3-( 4- pyridy1)- mety1~ 5~ sulfamoyl- 8H- indeno-/_ 2, l-b7-tiazolidin-2-tion.
Tilsvarende eksempel'5 vil man av 4,89 g (15 mmol) 2-brom-5-klor-6-sulfamoyl-l-indanon og 4,28 g trietylammonium-N-(4-pyridy1)-metyIditiokarbamat få reaksjonsproduktet av spaltningspunkt 182 - 186°C.
Eksempel 23-4- ( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3- metyl- 2- tiazolidon- 4- ol.
1,22 g (0,01 mol).metylammonium-N-metyltiokarbamat haes under nitrogenatmosfære i 30 ml etanol og blandes ved
god omrøring porsjonsvis med 3,13 g;(0,01 mol) 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon. Man omrører 24 timer ved værelséstemperatur og lar det deretter for fullstendig utfelling renne til 50 ml vann. Parveløse krystaller. Smeltepunkt l82°C under spaltning.
Eksempel 24.
4- ( 4- klor- 3~ sulfamoy1- feny1)- 3- metyl- 2- tiazolidintion- 4- ol.
1,38 g (0,01 mol) metylammonium-N-metyIditiokarbamat omsettes med 3,13 g (0,01 mol) 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon i 30 ml metanol analogt den i eksempel 23 angitte forskrift og opparbeides. Smeltepunkt 217°C under spaltning. Eksempel 25-5- etyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- feny1)- 2- tiazoIidin- 4- ol.
1,5 g' (0,01 mol) etylammonium-N-etyltiokarbamat haes under nitrogenatmosfære i 20 ml etanol og blandes under omrøring porsjonsvis med 3,13 g (0,01 mol) 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon. Man omrører 24 timer ved værelséstemperatur, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum, idet den ytre temperatur helst ikke skal stige over 40°C, og bringe residuet til krystallisasjon under 50 ml vann ved værelséstemperatur.
Smeltepunkt l89°C (fra acetonitril).
Eksempel 26.
4-( 4- klor- 5- metylsulfamoy1- feny1)- 3- mety1- 2- tiazolidon- 4- ol, får man analogt den i eksempel 25 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoyl-acetofenon og metylammonium-N-mety1-tiokarbamat. Smeltepunkt 176°C.
Eksempel 27-4- ( 4- klor- 3- propylsulfamoy1- fenyl)- 3~ metyl- 2- tiazoIidon- 4- ol, får man analogt den i eksempel 25 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-propylsulfamoyl-acetofenon og metylammonium-N-metyltiokarbamat. Smeltepunkt l84°C under spaltning. Eksempel 28.
4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3- isobutyI- 2- tiazolidin- tion- 4- ol.
2,22 g (0,01 mol) isobutylammonium-N-isobutylditio-karbamat haes under nitrogenatmosfære i 30 ml metanol og blandes under omrøring porsjonsvis med 3,13 g (0,01 mol) 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon. Man omrører natten over ved værelséstemperatur og avdestillerer deretter oppldsningsmidlet i vakuum, idet den ytre temperatur hvis mulig ikke skal overstige 40°C.
Residuet blandes med 50 ml vann og ekstraheres to ganger med hver gang 40 ml eddikester. Etter adskillelse og tørkning av den organiske fase over natriumsulfat avdestillerer man oppløsningsmidlet ved en badtemperatur som ligger under 40°C
og bringer residuet til krystallisasjon under 10 til 20 ml vann. Smeltepunkt 131°C under spaltning.
Eksempel 29-4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 5~ sek. buty1- 2- imidazolidin- tion-4- ol,
får man analogt den i eksempel 28 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-acetofenon og sek. butylammonium-N-sek.-butylditiokarbamat. Spaltningspunkt 175°C.
Eksempel 30-4- ( 4- klor- 5- sul f amoy 1- f enyl) - 3- propyl- 2- imidazolidint. ion- 4- ol, får man analogt den i eksempel 28 angitte forskrift av 2-brom-V-klor-3'-sulfamoy1-acetofenon og propylammonium-N-propyIdi-tiokarbamat. Smeltepunkt 129 - 131°C under spaltning.
Eksempel 31•
3- allyl- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 2- tiazolidintion- 4- ol.
1j9g (0,01 mol) allylammonium-N-allylditiokarba-mat haes under nitrogenatmosfære- i 30 ml metanol, blandes under omrøring porsjonsvis med 3,13 g (0,01 mol) 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-acetofenon og viderebehandles analogt under den under eksempel 25 angitte forskrift. Smeltepunkt l48°C, spaltning fra 162°C
Eksempel 3 2-' 3,' 5- diet yl- 4- ( 4- kl or- 3- sul f amoy 1- f enyl) - 2- tiaz' olid' on'- 4- ol.
1j5g (0,01 mol) etylammonium-N-etyltiokarbamat oppløses under nitrogenatmosfære i 35 ml etanol, blandes under omrøring porsjonsvis med 3,4 g (0,01 mol) 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-butyro.fenon og reaksjonsblandingen opparbeides analogt den i eksempel 28 angitte forskrift. Smeltepunkt 137°C under spaltning.
Eksempel 33.
4- ( 4- klor- 3- sulfamoy1- feny1)- 3- isopropy1- 2- 1 iazolidintion- 4- oI.
1,94 g (0,01 mol) isopropylammonium-N-isopropyl-ditiokarbamat haes under en nitrogenatmosfære i 50 ml metanol og-blandes under omrøring porsjonsvis med 2,67 g (0,01 mol) 2,4'-diklor-3'-sulfamoyl-acetofenon, omrøres 10 minutter ved værelséstemperatur, 5 minutter ved 45°C og 3 timer ved værelses-
temperatur. Den homogene reaksjonsblanding innfiltreres i 250 ml omrørt vann, oppløsningsmidlet avdekånteres fra den halvkrystallinske utfelling og stoffet bringes til krystallisasjon under 50 - 100 ml vann under omrøring og utrivning. Smeltepunkt 105°C under spaltning-. Eksempel 34.
3~ butyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 2- tiazolidintion- 4- ol, får man analogt eksempel 33 av 2,4'-diklor-3'-sulfamoylaceto-fenon og natrium-N-butylditiokarbamat. Spaltningspunkt 98°C. Eksempel 55-4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)~ 3~( 2- pyridyImety1)- 2- tiazolidintion- 4- ol,
får man analogt den i eksempel 24 angitte forskrift av 2-brom-V-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og trietylammonium-N-(2-pyridyl-mety1)-ditiokarbamat. Smeltepunkt 113°C under spaltning. Eksempe1' 36 •
4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3~( 3- pyridyImety 1)- 2- tiazolidintion- 4- ol
får man analogt den i eksempel 24 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-acetofenon og trietylammonium-N-(3-pyridyl-metyl)-ditiokarbamat. Smeltepunkt 1.63°C under spaltning. Eksempel. 37 • ' 4- ( 4- klor- 3~ sulf amoy 1- f enyl) - 3~'( 2- pyr idy Imet yl) - 2'- tiazolidon- 4- ol får man analogt den i eksempel 24 angitte forskrift av 2-brom-4'-. klor-3'-sulfamoy1-acetofenon og trietylammonium-N-(2-pyridyl-mety1)-tiokarbamat. Smeltepunkt l64°C under spaltning.
Eksempel 58.
4- ( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3~ propy l- 2- tiazolidon*- 4- ol,
får man analogt eksempel 31 av propylammonium-N-propyltiokarba-mat og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-acetofenon. Spaltningspunkt 131°C.
Eksempel 39-4 - ( 4- klor- 3~ sulf amoy 1- f enyl) - 3 , 5- d, imetyl- 2- tiazoIidintion- 4- ol får man analogt den i eksempel 31 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-propiofenon og metylammonium-N-metyIditiokarbamat. Smeltepunkt 197°C under spaltning.
Eksempel 40.
5- etyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyl- fenyl)- 3- metyl- 2- tiazolidintion- 4- ol får man analogt den i eksempel 31 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-butyrofenon og metylammonium-N-metylditiokarba-
mat. Smeltepunkt 162 C under spaltning.
Eksempel 4l.
4- ( 4- klor- 3- mety lsulf amoy I- f enyl) - 3~ mety 1- 2- t ia' zolidintion- 4- ol får man analogt den i eksempel 31 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoyl-acetofenon og metylammonium-N-metyl-ditiokarbamat. Smeltepunkt 96°C.
Eksempel 42.
4- ( 3- ety, lsulf amoy 1- 4- klor- f enyl)- 3- mety1- 2- tiazolidintion- 4- ol, får man analogt den i eksempel 31 angitte forskrift av 3'-etyl-sulfamoyl-2-brom-4'-klor-acetofenon og metylammonium-N-metyl-ditiokarbamat. Smeltepunkt 150°C under spaltning.
Eksempel 43.
4-( 4- br om- 3- sul f amoy 1- f enyl) - 3- metyl:- 2- tiazolidintion- 4- ol får man analogt den i eksempel 31 angitte forskrift av 2,4'-dibrom-3'-sulfamoyl-acetofenon og metylammonium-N-metyIditiokarbamat. Smeltepunkt 191°C under spaltning.
Eksempel 44.
3- ety1- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 2- tiazolidintion- 4- ol får man analogt eksempel 31 av etylammonium-N-etylditiokarbamat og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon. Smeltepunkt 170°C under spaltning.
Eksempel 45.
3- ety 1- 4--( 4- klor- 3- sulf amoy 1- f enyl) - 5- mety 1- 2- tiazolidintion- 4- ol får man analogt eksempel 31 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-propiofenon og etylammonium-N-etyIditiokarbamat. Smeltepunkt 150 - 152°C under spaltning.
Eksempel 46.
4- ( 3- benzylsulfamoyl- 4- klor- fenyl)- 3- metyl- 2- tiazolidintion- 4- ol får man analogt eksempel 31 av 3'-benzylsulfamoy1-2-brom-4'-klor-acetofenon og metylammonium-N-metyIditiokarbamat. Smeltepunkt 130°C under spaltning.
Eksempel 47.
4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3- isopropy1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 31 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og isopropylammonium-N-isopropyltiokarbamat. Amorft faststoff. Spaltning fra 83°C.
Eksempel 48.
4-( 4- klor- 5- sulfamoy1- feny1)- 3-( 3- pyridylmetyl)- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 31 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetof enon og 3-pyridyImetyl-ammonium-N-3-pyridyImety1-tiokarba-
mat. Smeltepunkt l48°C under spaltning.
Eksempel 49-3- ety1- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 5- mety1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt den i eksempel 28 angitte forskrift av 2-brom-4 '-klor-3 '-sulfamoyl-propiofenon og :ety lammonium-N-ety 1-tiokarbamat. Smeltepunkt 178°C.
Eksempel 50-3- allyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoyI- fenyl)- 5- metyl- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 28 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-propiofenon og allylammonium-N-allyltiokarbamat. Spaltningspunkt 148°C.
Eksempel 51-3- ety1- 4-( 4- klor- 3- metylsulfamoy1- fenyl)- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 28 av 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoyl-acetofenon og etylammonium-N-etyltiokarbamat. Amorft faststoff med spaltning fra 120°C.
Eksempel 52.
3- etyl-4-/_-4-klor-3- ( 4-me ty lb en zy lsulf amoy 1) - f enyl7-2-tiazolidon- 4- oT
får man analogt eksempel 28 av 2-brom-4'-klor-3'-(4-metylbenzyl-sulfamoyl)-acetofenon og etylammonium-N-etyltiokarbamat. Spaltning fra 125°C.
Eksempel 53-5- etyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 28 ved omsetning av 2-brom-4'-klor-3'-sulf amoy 1-butyro.f enon med mety lammonium-N-mety ltiokarbamat. Amorft faststoff. Spaltningspunkt 100°C.
Eksempel 54.
4- ( 4- klor- 3- sulfamoy1- feny1)- 5, 5- dimety1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt den i eksempel 25 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-propiofenon .og metylammonium-N-mety1-tiokarbamat. Spaltning fra 120°C
Eksempel 55.
4-/~4-klor-3-(4-metylbenzyl-sulfamoyl)-fenyl7-3-metyl-2-tiazolidon- 4- oT
får man analogt eksempel 25 av 2-brom-4'-klor-3'-(4-metylbenzy1-sulfamoyl)-acetofenon og metylammonium-N-metyltiokarbamat. Smeltepunkt l44°C, spaltning fra l60°C.
Eksempel 56.
■ 3- allyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 2- tiazolidon- 4- ol
får man analogt eksempel 25 av allylammonium-N-allyltiokarbamat og 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon. Smeltepunkt 177°C (fra acetonitril).
Eksempel 57-3~ etyl- 4-( 4- brom- 5~ sul f amoy 1- f eny 1) - :2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 25 av 2,4'-dibrom-3'-sulfamoyl-aceto-fenon og etylammonium-N-etyltiokarbamat. Smeltepunkt l65°C
under spaltning.
Eksempel 58.
4-( 4- brom- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 25 av 2,4'-dibrom-3'-sulfamoylaceto-fenon og metylammonium-N-metyltiokarbamat. Smeltepunkt 172°C under spaltning.
Eksempel 59. 5~ etyl- 4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- feny1)- 3- mety1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt den i eksempel 25 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoy1-butyrofenon og metylammonium-N-metyltiokarbamat. Spaltning fra 130°C.
Eksempe1 60.
3~ etyl- 4-( 4- klor- 3- metylsulfamoy1- fenyl)- 5- mety1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 25 av 2-brom-4'-klor-3'-metylsulfamoyl-propiofenon og etylammonium-N-etyltiokarbamat. Smeltepunkt l65°C under spaltning.
Eksempel 6l.
4-( 3- benzylsulfamoyl- 4- klor- fenyl)- 3, 5- dimety1- 2- tiazolidon- 4- ol får. man analogt den i eksempel 25 angitte forskrift av 3'-benzylsulfamoyl-2-brom-4'-klor-propiofenon og metylammonium-N-metyltiokarbamat. Smeltepunkt l40°C under spaltning.
Eksempel 62.
4- ( 4- kl or- 3~ i sobu ty lsulf amoy 1- f enyl ) ;- 3- metyl- 2- tia. zolidon- 4- oI får man analogt den i eksempel 25 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-isobuty1-acetofenon og metylammonium-N-metyltiokarbamat. Smeltepunkt 179°C under spaltning.
Eksempel 63-3- allyl- 4-( 4- brom- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt den i eksempel 32 angitte forskrift ved omsetning av allylammonium-N-allyltiokarbamat og 2}4'-dibrom-3'-sulfamoy1-acetofenon. Smeltepunkt 138°C under spaltning.
Eksempel 64.
4-( 4- klor- 3~ sulfamoy1- fenyl)- 3- 1sobutyl- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt den i eksempel 32 angitte forskrift av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og isobutylammonium-N-isobutyltiokarbamat. Smeltepunkt l40°C under spaltning fra eddikester/ diisopropyleter.
Eksempel 65-4- ( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 3- isobutyl- 3- mety1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 32 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-propiofenon og isobutylarnmonium-N-isobutyltiokarbamat. Spaltningspunkt 117 - 121°C.
Eksempel 66.
5- etyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 3~ isobuty1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt eksempel 32 av 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-butyrofenon og isobutylammonium-N-isobutyltiokarbamat. Spaltningspunkt 101°C.
Eksempel 67. 4 - ( 3 , 4 - d i k 1 o r - 5 ~ s u 1 f amoy 1 - f e ny 1) - 3-mety1-2- fiazo1i don- 4- ol. .1,22 g (0,01 mol) metylammonium-N-metyltiokarbamat haes under en nitrogenatmosfære i 20 ml etanol og under omrøring blandes porsjonsvis med 3,03 g 2,3<1>,4'-triklor-5'-sulfamoyl-acetofenon. Man omrører natten over ved værelséstemperatur,
lar deretter reaksjonsblandingen strømme inn i 60 ml vann under utrivning og kraftig omrøring langsomt og frafiltrerer kry-stallene. Smeltepunkt l88°C under spaltning.
Eksempel 68.
4-( 2, 4- diklor- 5- sulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- tiazolidon- 4- ol får man analogt den i eksempel 67 angitte forskrift av 2-brom-2',4'-diklor-5'-sulfamoyl-acetofenon og metylammonium-N-metyltiokarbamat. Smeltepunkt 203°C under spaltning.
Eksempel 69-4-( 4- klor- 3- sulfamoy1- fenyl)- 3- mety1- 2- tiazolidon- 4- 01.
Til en til 0° til -5°C omrørt og avkjølet opplesning av 5,32 g (0,02 mol) 4'-klor-2-merkapto-3'-sulfamoyl-acetofenon i 60 ml vannfritt tetrahydrofuran drypper man under en nitrogenatmosfære og ved utelukkelse av luftfuktighet en oppløsning av 1,15 g (0,02 mol) metylisocyanat i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran. Man omrører deretter 20 timer ved værelséstemperatur og videre ytterligere 2 timer ved 33 - 35°C. Etter oppløsningsmidlets avdestillering i vakuum ved en badtemperatur under 35°C oppløser man residuet i én blanding av aceton og eddikester og adskiller stoffet ved søylekromatografi på kiselgel. Smeltepunkt 179 - l8l°C under spaltning. Eksempel 70-4-( 4- klor- 3~ sulfamoyl- fenyl)- 3- metyl- 2- tiazolidintion- 4- ol får man analogt den i eksempel 69 angitte forskrift ved omsetning av 4'-klor-2-merkapto-3'-sulfamoyl-acetofenon med metylisotiocyanat. Smeltepunkt 216 - 2l8°C under spaltning.
De i de overnevnte eksempler som utgangs stoffer anvendte tio- og ditiokarbamater ble fremstillet etter litteraturkjente metoder l_ sammenlign Houben-Weyl, "Methoden der
Org. Chemie", Georg Thieme Verlag Stuttgart, IV. opplag, 1955j
side'823;
Rieche, Hilgetag, Martini, Nejedly og Schlegel,
Arch. Pharm. 293, 957 .(196027.
De ukorrigerte spaltningspunkter, hvis verdier sterkt avhenger av oppvarmningshastigheten•av de enkelte forbindelser med formel III
er i det følgende oppført tabellarisk:

Claims (12)

1. Tiazolidinderivater med den generelle formel I
hvori R1 betyr lavere , alkyl eller alkenyl med 1 til 4 C-atomer, en pyridylmetylresti 2 3 R og R betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 3 C-atomer, h ' 6 R og R betyr hydrogen eller halogen, idet • • • 4 6 imidlertid en av restene R eller R betyr hydrogen, R-3 ^ og R 4k ah også være' .forbunde <t> med hverandre cyklisk over en rettlinjet eller forgrenet metylenkjede med 1 til 5 C-atomer, R^ betyr hydrogen, lavere alkyl med 1 til 4 C-atomer eller benzyl, idet den aromatiske kjerne av benzylresten også kan være substituert med klor eller metyl, Y betyr halogen og . Z betyr oksygen eller svovel.
2. 4-(4-klor-3-sulfamoy1-fenyl)-3-mety1-2-tiazolidon-4-ol.
3- 4-(4-klor-3-sulfamoyl-fenyl)-3,5-dimetyl-2-tiazolidon-4-ol.
4 . 4-(4-brom-3-sulfamoy1-fenyl)-3-mety1-2-tiazolidon-4- ol.
5- 5-etyl-4-(4-klor-3-sul'famoyl-fenyl)-3-metyl-2-tiazolidon-4-ol.
6 . 6-klor-3a-hydroksy-3-metyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-l_ 2 , l-b_7-tiazolidin-2-tion .
7• 6-klor-3a-hydroksy-3-mety1-5-sulfamoyl-8K-indeno-/_ 2 , l-b/-tiazolidin-2-on .
8. 6-klor-3a-hydroksy~3,9-dimetyl-5-sulfamoyl-8H-indeno-/_ 2 , l-b7-tiazolidin-2-on.
9• 3-etyl-6-klor-3a-hydroksy-5-sulfamoyl-8H-indeno-l_ 2 , l-b_7-tiazolidin-2-on .
10. 3-etyl-6-klor-3a-hydroksy-5-sulfamoyl-8H-indeno-£~ 2,l-b/-tiazolidin-2-tion.
11. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved ata) forbindelser med den generelle formel II
hvori R 2 til R 6 og Y har den .angitte betydning og X betyr resten.av en aktivert ester av en uorganisk eller organisk syre, bringes,til reaksjon med tiokårbamidsyrederivater III
resp. deres salter, idet R og Z har den angitte betydning og M betyr hydrogen eller en organisk eller uorganisk kation, eller b) forbindelser med den generelle formel IV
2 4 6 • hvori R til R , R og Y har den angitte betydning og Hal betyr halogen, omsettes med forbindelser med den generelle formel III til tiazolidinsulfoklorider med den generelle formel V
hvori R <1> til R^, R^, Y, Z og Hal har den angitte betydning, og forbindelsene V omsettes eventuelt uten ytterligere isolering med ammoniakk eller et primært amin med formel VI
idet R har den angitte betydning eller c) forbindelser med den generelle .formel VII
bringes til reaksjon med forbindelser med formel VIII
l6 idet R til R , Y og Z har den angitte betydning og Hal betyr klor og brom, eller d) forbindelser med den generelle formel VII omsettes med alkylisocyanater eller -isotiocyanater med formel IX
idet R" <1> " og Z har den angitte betydning, eller e) forbindelser med den generelle formel X
hvori R1 til R^ har den angitte betydning, behandles med et oksydasjonsmiddel.
12. Farmasøytiske preparater med salidiuretisk virkning, bestående av resp. inneholdende en forbindelse ifølge krav 1.
13- Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater med salidiuretisk virkning, karakteri sert ved at en forbindelse ifølge krav 1 eventuelt med farmasøytiske bærere og/eller stabilisatorer bringes i en for terapeutiske formål egnet anvendelsesform.
NO770161A 1976-01-20 1977-01-19 Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling. NO770161L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762601791 DE2601791A1 (de) 1976-01-20 1976-01-20 Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO770161L true NO770161L (no) 1977-07-21

Family

ID=5967727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO770161A NO770161L (no) 1976-01-20 1977-01-19 Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4129656A (no)
JP (1) JPS5289669A (no)
AT (1) AT356102B (no)
AU (1) AU511547B2 (no)
BE (1) BE850575A (no)
CA (1) CA1078847A (no)
DE (1) DE2601791A1 (no)
DK (1) DK19777A (no)
ES (4) ES455013A1 (no)
FI (1) FI770142A (no)
FR (1) FR2338937A1 (no)
GB (1) GB1541974A (no)
HU (1) HU175096B (no)
IE (1) IE44213B1 (no)
IL (1) IL51287A (no)
IT (1) IT1077590B (no)
LU (1) LU76597A1 (no)
NL (1) NL7700381A (no)
NO (1) NO770161L (no)
SE (1) SE7700500L (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2737195A1 (de) * 1977-08-18 1979-03-01 Hoechst Ag Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE19731782A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Pyridylmethylisocyanaten
DE19908539A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10008274A1 (de) * 2000-02-23 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 8,8a-Dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142665B4 (de) * 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142722A1 (de) * 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7271195B2 (en) * 2003-06-10 2007-09-18 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
BRPI0411275A (pt) * 2003-06-10 2006-08-01 Kalypsys Inc compostos de carbonila como inibidores de histona deacetilase para tratamento de doenças; composição farmacêutica; método de modular a atividade catalìtica de hdac; método de tratar doença em um indivìduo; utilização de um composto ou composição; método de inibir hdac
EP1773398A2 (en) * 2004-06-10 2007-04-18 Kalypsys, Inc. Novel sulfonamides as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
EP2202222A3 (en) * 2005-11-08 2010-09-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1884515A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
US10392381B2 (en) 2014-07-18 2019-08-27 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3671534A (en) * 1970-03-16 1972-06-20 Sandoz Ag 6,6-DI-LOWER ALKYL-2,3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZO {8 2,1-b{9 {11 THIAZOLES
DE2546165A1 (de) * 1975-10-15 1977-04-28 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
GB1541974A (en) 1979-03-14
HU175096B (hu) 1980-05-28
ATA28277A (de) 1979-09-15
SE7700500L (sv) 1977-07-21
FR2338937B1 (no) 1980-03-28
DK19777A (da) 1977-07-21
LU76597A1 (no) 1977-07-27
BE850575A (fr) 1977-07-20
DE2601791A1 (de) 1977-07-21
AU2143377A (en) 1978-07-27
JPS5289669A (en) 1977-07-27
IL51287A (en) 1980-05-30
AT356102B (de) 1980-04-10
IT1077590B (it) 1985-05-04
IE44213L (en) 1977-07-20
US4129656A (en) 1978-12-12
ES475558A1 (es) 1979-05-16
NL7700381A (nl) 1977-07-22
IL51287A0 (en) 1977-03-31
ES475559A1 (es) 1979-05-01
FI770142A (no) 1977-07-21
ES475557A1 (es) 1979-05-01
ES455013A1 (es) 1979-05-01
FR2338937A1 (fr) 1977-08-19
IE44213B1 (en) 1981-09-09
CA1078847A (en) 1980-06-03
AU511547B2 (en) 1980-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO141163B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidiner
SK282080B6 (sk) Substituované salicylové kyseliny a ich použitie
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
US4546191A (en) Trifluoromethyl-2-pyridinone or pyridinthione compounds and process for the preparation of the same
FI59253C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat
NO762661L (no)
US2595334A (en) Benzothiazolesulfonamides and method of preparing the same
CA1093081A (en) Process for the production of aryl ureas
AU2021100660A4 (en) Substituted 3-Indazole MCL-1 Inhibitor, Preparation Method and Use Thereof
NO762625L (no)
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
Hultquist et al. N-Heterocyclic benzenesulfonamides
NO144528B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av thiazolidinderivater med diuretisk og saluretisk virkning
NO814468L (no) Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser
US2783240A (en) Heterocyclic sulfonamides
SE436743B (sv) Forfarande for framstellning av 2,1,3-tiadiazin-4-on-2,2-dioxidderivat
EP0170057B1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-Phenyl(Pyridyl)-sulfonyldiamiden
Seto et al. Cycloheptathiazole Derivatives. I. Synthesis of 7-Hydroxycyclohepta-[d] thiazol-6-one and its Derivatives
JPS6325584B2 (no)
GB1570912A (en) Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture
US3801588A (en) Certain perfluoroalkylsulfon-amidothiazoles
Martinez-Merino et al. NEW 5-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF ETHYL 2, 3-DIHYDRO
US3530124A (en) 4-(5-nitro-2-thiazolyl)-thiomorpholine-oxides
NO133892B (no)