FI59253C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat - Google Patents

Description

RSfir^l M (11) ULUTUSJULKAI*U c O O C 7 JBa LJ 1' UTLÄGG N I NGSSKRIFT 3 ~ ^ ^ • »Sv C ¢,45^ Patentti myönnetty 10 07 1901

Patent oeddelat (S1) Kv.lfcVci.3 C 07 D 513/04 SUOMI —FINLAND (21) Pitssttlhilnmu· —P»Mi*tin«eki»»ng 752393 (22) HtkamitpHvt — Aiwekningsdag 26.08·75 (23) AlkuplWt—GlMgkuudag 26.08-75 (41) Tulkit fulkbutal — Wtvlt offuncllg 27.02.76

Patentti- ia rekisterihallitus .... .......... . ., „ , _ ' (44) Nlhtivtlulpanon fa kuuLJuNtaiaun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen ' 7 Amekm wdagd och «Ukrtfun puMtc*r»d 31.03.8l (32)(33)(31) «Ή*·** «Uoikaui —Bpglrd priority 26.08.71*

09.09.7^ Sveitsi-Schweiz(CH) II582/7U 12157/7U

(71) F. Hofftnann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Otto Hromatka, Wien, Dieter Binder, Wien, Itävalta-Österrike(AT),

Rudolf Pfister, Basel, Paul Zeller, Allschvil, Sveitsi-Schweiz(CH) (lb) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten U-hydroksi-2H-tieno/2,3-^7 ja /3,l*-e7-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,l-dioksidi-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara U-hydr-oxi-2H-tienoZ2,3-eJ och /3,U-^l,2-tiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-derivat

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ^-hydroksi^H-tieno^,3-e7 ja Z3,l+-e7~l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,l-dioksidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava SO-

QG

C-C0-WH-R2

OH

jossa A merkitsee molempien hiiliatomien kanssa ryhmää 1-/ /==rf"

J J tai S

\=^ 2 59253 ja katkoviiva tarkoittaa ensimmäisessä tapauksessa kaksois sidosta, R1 on C alkyyli, Rg on 2-tiatsolyyli, li-metyyli-2-tiatsolyyli , U,5-dimetyyli-2-tiatsolyyli, 2_pyratsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, U-pyridyyli, 3-metyyli-2-pyridyyli, k-metyyli-2-pyridyyli, 5-metyyli-2-pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli, 1,6-dimetyyli-2-pyridyyli, 5-isoksatsolyyli, 5-metyyli-3~isoksatsolyyli, 3,t-di-metyyli-5-isoksatsolyyli, 2,6-dimetyyli-k-pyrimidinyyli, 1,2,3»U-tetratsol-^-yyli tai mahdollisesti halogeenilla, hydroksi-, alempialkyyli-, trifluorimetyyli- tai alempialkoksiryhmällä substituoitu fenyyli.

Tässä käytetty ilmaisu "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita tyydytettyjä hiilivetyryhmiä, joissa on l-U hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä tai tert.-butyyliä. Ilmaisu "alempi alkoksi" tarkoittaa hiilivetyoksiryhmiä, joissa on korkeintaan U C-atomia. Nimitys "halogeeni" tarkoittaa klooria, bromia, fluoria tai jodia. R^ on edullisesti metyy-lirybmä. R2 on edullisesti 2Hiatsolyyli, 5-isoksatsolyyli tai 2-pyridyyli.

Erittäin edullisena pidetty yhdiste on l-hydroksi-2-metyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/2,3-ej-l,2-tiät siini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidi.

DE-hakemusjulkaisuista 1 9^3 265 ja 2 208 351, US-patenttijulkaisusta 3 591 5ÖU ja julkaisusta Journal of Medicinal Chemistry lA (1971) tunnetaan bentso-tiatsiinidioksidi-johdannaisia, joilla on ilmoitettu olevan tulehduksenvastaista ja kipua poistavaa vaikutusta. Rakenteellisesti nämä tunnetut yhdisteet eroavat keksinnön mukaisesti valmistetuista siinä, että niissä on kondensoituneena tiatsii-nirenkaan kanssa tiofeenirenkaan sijasta bentseenirengas. Yllättäen uusien yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on tämän johdosta huomattavasti parempi kuin tunnettujen, mikä on osoitettu farmakologisissa vertailukokeissa, joissa on todettu yhdisteen vaikutus keinotekoisesti rotan jalkaan aikaansaatuun turvotukseen.

Kaavan I mukaisia tienotiatsiinijohdannaisia voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava .SO ^ (X !

I ^ C00R

OH

jossa R on alempi alkyyli, ja A ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava

h2n-r2 III

jossa R2 merkitsee samaa, kuin edellä, tai 3 59253 b) kaava n

„ ^S02N

Π Γ' v--CH -CO-NH-Bp

COOH

mukaisen hapon reaktiokykyinen johdannainen, jossa kaavassa A, R1 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava v^s°2x l I f v N ·Λ\ Ci^C-C0-NH-R2

OH

jossa A ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, alempialkyloidaan, tai d) yhdiste, jolla on yleinen kaava ch2 xix

II

o jossa A ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa isosyanaatin kanssa, jolla on kaava

o=c=n-r2 XX

jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai e) hydrolysoidaan enamiini, jolla on yleinen kaava

SO. R

ΓΥ γ t

N

/ \ R5 R6 jossa A, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ ja Rg ovat kumpikin alkyy-liryhmiä tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrroliini-, pyrrolidiini-, piperidiini-, morfoliini- tai N-(alempialkyyli)-piperatsiinirenkaan.

11 59253

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen reaktio voidaan suorittaa inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta.· Liuottimeksi soveltuvat alkoholit, kuten etanoli jne., hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne., halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, klooribentseeni, metyleenikloridi, hiilitetrakloridi jne., tai dimetyyliformamidi tai dioksaani. Reaktio tapahtuu edullisesti lämmittämällä, jolloin reaktioseoksen sulamislämpötilaa tai paluujäähdytyslämpötilaa pidetään erittäin edullisena.

Esillä olevan keksinnön menetelmävaihtoehdon b) mukaan syklisoidaan kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen. Tämä syklisaa-tio tapahtuu aiäksen läsnäollessa ja edullisesti liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, joka on 0°C:een ja reaktioseoksen palautusj äähdytyslämpötilan välillä, edullisesti huoneenlämpötilan ja 60°C:een välillä. Qnäksinä tulevat kysymykseen erityisesti alkalimetallien hydridit, amidit tai alkoholaatit. Liuottimiksi soveltuvat aproottiset ja proottiset liuottimet, kuten alkoholit, esim. metanoli, etanoli, eetterit, esim. dioksaani ja happoamidit, esim. dimetyyliformamidi. Tarkoituksenmukaisesti suoritetaan syklisaatio siten, että kaavan IV mukainen lähtöyhdiste liuotetaan liuottimeen, lisätään emästä ja reaktioseoksen annetaan seistä 1-¾ tunnin ajan joko huoneenlämpötilassa tai lämpötilassa, joka on korkeintaan 60°C.

Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisiksi funktionaalisiksi johdannaisiksi soveltuvat erityisesti niiden alemmat alkyyli ester it, esim. niiden met yyli ester it.

Menetelmävaihtoehdon c) mukaan alkyloidaan kaavan V mukainen yhdiste. Tämä alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti siten, että kaavan V mukainen lähtö-yhdiste liuotetaan aproottiseen liuottimeen, kuten asetonitriiliin, dioksaaniin tai dimetyyliformamidiin, muutetaan alkalimetalliamidilla tai -hydridillä alkali-metallisuolaksi ja sitten käsittelemällä alkylointlaineella, erityisesti alkyyli-halogenidilla tai -sulfaatilla, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Lämpötila ja paine eivät tässä menetelmässä ole kriittisiä, niin että reaktio suoritetaan yksinkertaisuuden vuoksi edullisesti huoneen lämpötilassa ja atmosfääri-paineessa .

Menetelmävaohtoehdon d) mukaan annetaan yleisen kaavan XIX mukaisen yhdisteen reagoida vahvan emäksen läsnäollessa yleisen kaavan XX mukaisen isosyanaatin kanssa. Vahvoiksi emäksiksi soveltuvat alkaliamidit, alkali- tai maa-alkalihydri-dit sekä alkali- tai maa-alkalimetallit. Reaktio tapahtuu edullisesti inertissä kaasuatmosfäärissä, esimerkiksi typpiatmosfäärissä, lämpötilassa, joka on 0°C-50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa, ja inertin polaarisen liuottimen läsnäollessa, kuten tolueenin, dioksaanin, dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin, tai heksa-metyylifosforihappotriamidin (HMTP) läsnäollessa. Lähtöaineina tarvittavat kaavan XX mukaiset isosyanaatit ovat joko tunnettuja tai ne voidaan syntetisoida analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa.

Menetelmävaohtoehdon e) mukaan hydrolysoidaan yleisen kaavan XXI mukainen enamiini. Hydrolyysi tapahtuu edullisesti vesipitoisella mineraalihapolla, kuten 5 59253 kloorivetyhapolla, hromivetyhapolla, jodivetyhapolla, rikkihapolla, tai tri-fluorietikkahapolla, jolloin työskennellään lämpötilassa, joka on 50°C:een ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, edullisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä. Tässä hydrolyysissä käytetään happoa samanaikaisesti liuottimena.

Menetelmävaihtoehdossa a) tarvittavia kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion I mukaan.

Menetelmävaohtoehdoissa d) ja e) tarvittavia kaavojen XIX ja XXI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavein reaktiokaavion II mukaan.

6 59253

Reaktiokaavio I

OC“ ^0*"

COOH . COOH

V1^ Vll aS03H ^v^S03H ^VS°2Hal — <χ— QC or COOH ^^COOR ^<;OOR COHal vm ix X I I xi ^_^^S02-NH-CH2-C00R / __^S02-NH-R1

OC I <X

1 xu \L x,v

SO ^S02-N-CH2-C00R

nr r xm <X

^fSoo*

OH J

_/S02^ ^ S~X n-r, ❖ i . I 1 11

COOR

OH

Tässä kaaviossa merkitsee Hal halogeenia ja A, R ja R-^ merkitsevät samaa kuin edellä.

'Λ" ·* 59253

Reaktiokaavio II

aSO -NH-R

XIV

COOR

i K0H

Vv^SOj-NH-R, \JL XXII' ,

COOH

I PCI5

2,CH2N2 Ψ 3)HCI

aSC^-NH-Rj

XXIII

CO-CH2-Hal

....... lNaH

aS02s x-Rl ¥ xix

^CH

2

II

I HNR5R6 <Ts°2>"Rl 1} fosgeeni , ocs°2',?""R| C^CH 2)H N-R (ΠΙ) C‘^'C'S"CO-NH-R- I 2 I 2 R5 R6 R5 R6

XXI

‘ *% 8 59253

Kaavan VI mukaisista yhdisteistä ovat tunnettuja 3-kloori-tiofeeni-2-karboksyylihappo sekä ^-bromi-'tiof eeni-3-karboksyylihappo, joista ensinmainitun valmistus oli suhteellisen hankala. Yksinkertaisemmassa menetelmässä 3-kloori-tιοί eeni-2-karboksyylihapon valmistamiseksi muutetaan tunnettu 3-hydroksitiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteri inertissä, yli 80°C:ssa kiehuvassa liuottimessa, kuten kloroformissa tai dioksaanissa, kloorausaineella, kuten fosforipentakloridil-la 3-kloori-tiofeeni-2-karboksyylihappokloridiksi ja tämä hydrolysoidaan vastaavaksi hapoksi.

Vaikkakin kaavan VII mukaisen yhdisteen valmistukseen voidaan periaatteessa käyttää lähtöaineena myös hromiyhdistettä, esim. tunnettua l+-bromi-tiofeeni-3-karboksyylihappoa, suositellaan käytettäväksi vastaavaa klooriyhdistettä. U-kloori -tiofeeni-3-karboksyylihappoa, jota ei kirjallisuudessa ole kuvattu, voidaan valmistaa lähtien tunnetusta 3-ketotiofeeni-^-karboksyylihappo-metyyliesteristä siten, että tämä muutetaan fosforipentakloridin avulla aromatisoimalla U-kloori-tiofeeni- 3-karboksyylihappokloridiksi ja tämä hydrolysoidaan vastaavaksi hapoksi.

Kaavan VI mukaisen halogeenitiofeenikarboksyylihapon muuttaminen kaavan VII mukaiseksi sulfo-tiofeeni-karboksyylihapon kaliumsuolaksi tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti antamalla kaavan VI mukaisen yhdisteen reagoida natriumvetysulfiitin kanssa kupari(I)suola-katalysaattorin läsnäollessa, erityisesti kupari(I)kloridin läsnäollessa, ja antamalla saadun reaktiotuotteen reagoida kaliumkloridin kanssa* Reaktiossa natriumvetysulfiitin kanssa pitäisi optimaalisten saantojen saavuttamiseksi pitää lämpötila noin 1^3°C:ssa.

Kaavan VII mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan VIII mukaiseksi vastaavaksi hapoksi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi vahvalla ioninvaihta-jalla.

Kaavan VIII mukaisen hapon esteröinti kaavan IX mukaiseksi esteriksi tapahtuu autokatalyyttisesti (sulforyhmän läsnäollessa) alkoholi/kloroformi-seoksessa. Metyyliest erin muodostumiseksi liuotetaan happo metanoli/kloroformiin ja reaktio-seosta kuumennetaan ternäärisen atseotroopin kiehumispisteeseen saakka (metanoli/-kloroformi/reaktiovesi).

Kaavan IX mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan X mukaiseksi happohaloge-nidiksi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla halogenointiaineella, edullisesti kloorausaineella, kuten tionyylikloridilla tai fosforipentakloridilla. Klooraus tionyylikloridilla voi tapahtua ilman liuotinta paluuj äähdytyslämpötilassa. Käytettäessä fosforipentakloridia voidaan työskennellä inertin liuottimen läsnäollessa, kuten kloroformin, hiilitetrakloridin, dioksaanin läsnäollessa, ja lämpötilassa, joka on 50°C: een ja reaktio seoksen paluuj äähd ytysi ämpötilan välillä.

Kaavan X mukaista yhdistettä voidaan valmistaa myös lähtien kaavan VII mukaisen sulfo-tiofeeni-karboksyylihapon kaliumsuolasta kaavan XI mukaisen yhdisteen kautta. Tällöin annetaan mainitun kaliumsuolan reagoida esim. 2 moolin kanssa fosforipentakloridia ja fosforioksikloridin läsnäollessa liuottimena lämpötilassa, 9 59253 joka on 30°C:een ja fosforioksikloridin kiehumispisteen välillä. Mutta fosfori-oksikloridin sijasta voidaan myös käyttää inerttiä orgaanista liuotinta, kuten dioksaania, kloroformia, hiilitetrakloridia, bentseeniä, tolueenia ja vastaavia.

Kaavan XI mukaisen yhdisteen est eröinti kaavan X mukaiseksi vastaavaksi esteriksi tapahtuu vastaavalla alkoholilla, erityisesti metanolilla, huoneenlämpö-tilan paluuj äähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa. Liuottimena voidaan käyttää alkoholia tai inerttiä liuotinta kuten kloroformia, hiilitetrakloridia, dioksaania tai bentseeniä.

Kaavan X mukaisesta välituotteesta voidaan saada kahdella eri tavalla kaavan II mukainen lähtöaine. Toinen tapa johtaa kaavojen XII ja XIII mukaisiin yhdisteisiin ja toinen, mahdollisesti yhdisteen XIV kautta yhdisteeseen XV.

Ensiksi mainitun tavan mukaan annetaan kaavan X mukaisen yhdisteen reagoida sinänsä tunnetulla tavalla glysiinialkyyliestari-hydrokloridin kanssa, edullisesti glysiinietyyliesterihydrokloridin kanssa. Reaktio tapahtuu edullisesti inertin liuottimen, kuten pyridiinin, kloroformin, dioksaanin, metyleenikloridin, bentsee-nin tai hiilitetrakloridin läsnäollessa, ja huoneenlämpötilassa. Tällä tavalla saatu kaavan XII mukainen yhdiste syklisoidaan l*0-65°C:een välisessä lämpötilassa etanolissa alkali- tai maa-alkalietylaatilla, erityisesti natriumetylaatilla kaavan XIII mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on etyyli. Alkylointi kaavan II mukaiseksi lähtöaineeksi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, tarkoituksenmukaisesti polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksi-dissa tai heksametapolissa, alkylointiaineella, kuten alkyylihalogenidilla tai dialkyylisulfaatilla, lämpötilassa, joka on 0°C:een ja huoneenlämpötilan välillä.

Toisen tavan mukaan aminoalkyloidaan kaavan X mukainen yhdiste joko ensiksi kaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi, joka sitten muutetaan kaavan XV mukaiseksi yhdisteeksi tai kaavan X mukainen yhdiste muutetaan suoraan yhdisteeksi XV. Molemmissa tapauksissa syklisoidaan saatu kaavan XV mukainen yhdiste kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.

Kaavan X mukaisen yhdisteen aminoalkylointi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla antamalla sen reagoida alkyyliamiinin kanssa inertin orgaanisen liuottimen, kuten kloroformin, metyleenikloridin, hiilitetrakloridin, bentseenin tai dioksaanin läsnäollessa ja huoneenlämpötilassa.

Kaavan XV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi annetaan näin saadun kaavan XIV mukaisen yhdisteen reagoida sinänsä tunnetulla tavalla polaarisen aproottisen liuottimen läsnäollessa, kuten dimetyyliformamidin, dimetyylisulfoksidin tai heksa-metapolin läsnäollessa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava

x-ch2-coor-r XVI

jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni.

Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti 0°C:een ja huoneenlämpötilan välisessä lämpötilassa.

10 59253

Toisaalta saadaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan XV mukainen yhdiste siten, että annetaan kaavan X mukaisen yhdisteen reagoida yhdisteen karissa, jolla on kaava R 11

H-N-CH2-C00R XVII

jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen happoadd itiö suola n kanssa.

Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti huoneenlämpötilassa. Käytettäessä kaavan XVII mukaisen yhdisteen happoadditiosuolaa työskennellään tarkoituksenmukaisesti pyridiinissä. Mutta happoadditiösuolan sijasta voidaan myös käyttää 2 moolia vapaata amiinia, missä tapauksessa työskennellään edullisesti dioksaanissa, metyleenikloridissä, bentseenissä tai hiilitetrakloridissa.

Haavan XV mukaisen yhdisteen syklisaatio kaavan II mukaiseksi lähtöaineeksi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 65°C:een välillä, alkali- tai rnaa-alkalimetylaatin tai -etylaatin avulla, edullisesti nat-riumnetylaatin tai natriumetylaatin avulla metanolin tai etanolin läsnäollessa.

Kaavojen XVI ja XVII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.

Men et elmävaihto ehdossa b) lähtöyhdisteinä käytettyjä kaavan IV mukaisten happojen alempia alkyyli ester eitä voidaan saada siten, että annetaan kaavan III mukaisen amiinin reagoida klooriasetyylikloridin kanssa ja saadun tuotteen, jolla on kaava 0

»I

R2-NH-C-CH2-C1 XVIII

jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa. Muita kaavan IX mukaisen hapon reaktiokykyäsiä funktionaalisia johdannaisia voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla saaduista estäneistä.

Menetelmässä c) tarvittavia kaavan V mukaisia lähtöaineita voidaan saada antamalla kaavan XIII mukaisen yhdisteen reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa.

Kaavojen II, IV ja VII-XV mukaiset yhdisteet ovat uusia.

Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on an ti-inflammatorinen (tulehdusta poistava), analgeettinen (kipua poistava) ja antireumaattinen vaikutus. Nämä arvokkaat farmakologiset ominaisuudet voidaan määrittää käyttämällä standardimenetelmiä, esimerkiksi tunnettua kaoliini-käpälätestiä (rotalla). Tässä testissä injektoidaan rotan oikeaan takakäpälään ihon sisäisesti 0,1 ml 10 %:sta kaoliinisuspensiota (Bolus alba) ja saadaan sitoi aikaan akuutti paikallinen tulehdus. Tutkittavaa ainetta annetaan oraalisesti, ja mitataan seuraavat parametrit: 1. Käpälän halkaisija mm:ssä (tulehduksen voimakkuuden ilmaisuna)^ 2. Käpälään kohdistuva paäne (g:ssa) (kipuaallon välittämiseksi).

1/2 tuntia ennen kaol i ini -inj ekt iota ja 3 1/2 tuntia sen jälkeen annetaan li 5 92 5 3 tutkittavaa, ainetta, ja h tuntia kaoliini-injektion jälkeen mitataan edellämainitut parametrit. Ödeemaa (turvotusta) estävä vaikutus ilmoitetaan prosenteissa, perustuen ödeeman intensiteetin eroon käsittelemättömien ja tutkittavalla aineella käsiteltyjen eläinten välillä, antinotsiseptiivinen aktiviteetti kipu-aallon prosentuaalisena kohoamisena.

Tässä testissä on l+-hydroksi-2-metyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/1?,3-e7-l,2-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,l-dioksidilla /lD<_q noin 900 mg/kg, oraalisesti (hiiri)j7 annostuksen ollessa 3 mg/kg kohden oraalisesti annettuna 27 %:nen ödeeman-estyminen ja U #:nen kipuaallon kohoaminen ja annostuksen ollessa 10 mg/kg kohden oraalisesti annettuna 1*3 #snen ödeeman estyminen ja 23 %'<nen kipuaallon kohoaminen.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kvalitatiivisesti vastaava vaikutus kuin fenyylibutatsonilla, joka on tunnettu terapeuttisesti käytettävä lääke.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka sisäLtävät niitä seoksena enteraaliseen tai parenteraa-liseen antoon soveltuvien, farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten inert-tien kantaja-aineiden kanssa, kuten esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeni-glykolien, vaseliinin jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, suppositoreina, kapseleina, puoli-kiinteässä muodossa, esim. salvoina, tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät, apuaineita, kuten säiliöntä-, stabilointi- tai emulgointlaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskurlaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötila-arvot on ilmoitettu Celsiusasteina, valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1: k -hydr ok s i -2 -met yy 1 i -K -2 -t i at s olyy 1 i-2H-t ieno/2,3 -ej-1.2-tiatsiini-3-karboksamidi-l.1-dioksidi 52,1 g fosforipentakloridia liuotetaan 600 ml:aan abs. hiilitetrakloridia, ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi, minkä jälkeen lisätään tipoittain 3 tunnin sisällä liuos, jossa on 15,8 g 3-hydroksi-2-metoksikarbonyylitiofeeniä 200 ml:ssa hiilit etrakloridia. Keitetään 13 tunnin ajan paluuj äähdyttäen, sitten tislataan hiilitetrakloridi ja reaktioseos haihdutetaan vakuumissa melkein kuiviin. Jäähdyttäen lisätään 1+50 ml vettä, minkä jälkeen kuumennetaan kiehuvaksi ja sitten annetaan jäähtyä. Saostunut tuote imusuodatetaan ja keitetään liuoksessa, jossa on 25 g natriumvetykarbonaattia 10 g aktiivihiiltä kanssa, minkä jälkeen aktiivihiili imusuodatetaan ja jäähtynyt liuos saatetaan happameksi suolahapolla, jolloin saadaan 3-kloori-tiofeeni-2-karboksyylihappo, jonka sp. on l85-l86°C.

Lasiautoklaavissa liuotetaan 8,6 g 3_klooritiofeeni-2-karboksyylihappoa 23 ml:aan Na0H:n (2,1 g) vesiliuosta, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 5,6 g 12 5 9253 natriumvetysulfiittia 16 mlrssa vettä, ja liuos saatetaan 30 %:11a natronlipeällä juuri alkaliseksi. Sitten lisätään 0,^3 g kupari(I)kloridia ja kuumennetaan 16 tunnin ajan 11+3°C: ssa. Jäähtymisen jälkeen imusuodatetaan punainen kuparioksidi. Tämän jälkeen saatetaan happameksi 7 ml:lla kons. suolahappoa, jolloin reagoimaton lähtöaine saostuu, ja joka poistetaan ravistelemalla metyleenikloridin kanssa. Happameen liuokseen lisätään lämmittäen 12 g kaliumkloridia, jolloin 0°C:een jäähdyttämisen jälkeen erottuu 3-sulfo-tiofeeni-2-karboksyylihapon kaliumsuola värittöminä kiteinä.

8.2 g edellä olevaa 3-sulfo-tiofeeni-2-karboksyylihapon kaliumsuolaa liuotetaan 50 ml:aan vettä. Tämän liuoksen annetaan valua ioninvaihtajan (H+-muoto) sisältävän pylvään lävitse, jolloin huuhdellaan niin kauan vedellä, kunnes virtaavan liuoksen pH-arvo on 5. Liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, ja kiteinen jäännös, joka koostuu 3-sulfo-tiofeeni-2-karhoksyylihaposta, kiteytetään uudelleen pienestä määrästä vettä.

7,6 g 3-sulfo-tiofeeni-2-karboksyylihappoa liuotetaan lUo ml:aan abs. metano-lia ja 65 ml:aan abs. kloroformia ja keitetään paluujäähdyttäen, jolloin reaktio-vesi tislataan ternäärisenä atseotrooppina (kloroformi, metanoli, vesi) täyteaine-kolonnin (l m) kautta. Sitten haihdutetaan vakuumissa. Jotta saataisiin metanoli täysin poistetuksi, lisätään jäännökseen 100 ml kloroformia, minkä jälkeen haihdutetaan normaalipaineessa. Jäljelle jäävä ruskea öljy, joka koostuu 3~sulfo-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteristä, kiteytyy jäähdyttämisen jälkeen heti. Kiteet ovat kuitenkin hygroskooppisia ja hajoavat ilmassa.

7,1+ g raakaa. 3-sulfo-tiof eeni-2 -karbok syyl ihappometyyl ie st eriä liuotetaan 50 ml:aan tionyylikloridia ja keitetään 16 tuntia paluujäähdyttäen. Sitten haihdutetaan vakuumissa kuiviin, minkä jälkeen kiteytetään petrolieetteristä jäljelle jäävä vaaleankeltainen öljy, joka koostuu 3-kloorisulfonyyli-tiofeeni-2-karboksyyli-happometyyliesteristä.

20 g 3-kloorisulfonyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan abs.kloroformiin, minkä jälkeen lisätään tipoittain 21 g sarkosiinietyyliesteriä 10 min. sisällä. Tällöin reaktioseos lämpenee 50°:een. 20 min. kuluttua jäähdytetään, ravistellaan kulloinkin veden, 0,5 n suolahapon ja bikarbonaattiliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy, joka koostuu 3-(N-karboetoyyli-N-metyyli-sulfamoyyli)-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteristä, kiteytetään etanolista; sp. on 8ä-Ö5°.

13.2 g 3-(N-karboetyylimetyyli-N-metyyli-sulfamoyyli)-tiofeeni-2-karboksyyli-happometyyliesteriä suspensoidaan kylmässä h2 ml:aan In metanolipitoista natrium-metylaattiliuosta typpivirrassa. 15 minuuttia kestäneen sekoittamisen jälkeen saadaan kirkas liuos. Kuumennetaan 20 min. paluujäähdyttäen, sitten jäähdytetään, neutraloidaan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, ravistellaan kulloinkin kerran veden ja bikarbonaattiliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös, joka koostuu 3-karbometoksi-l-hydroksi-2-metyyli-2H-jtieno ib 59253 /2,3-e7-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista, kiteytetään metanolista, sp. on 193-195 .

1,9 g 3 -kar bomet ok s i—-hydrok s i -2 -met yyl i -t i eno/2,3 -e7-1,2 -t iät s i in i-1,1 -dioksidia suspensoidaan yhdessä 0,9 g:n 2-amino-tiatsolia kanssa 250 ml:aan abs. ksyleeniä ja kuumennetaan 7 tunnin ajan paluujäähdyttäen, jolloin 150 ml ksyleeniä tislataan hitaasti pois. Sitten haihdutetaan loput ksyleenistä vakuumissa. Kiteinen jäännös, joka koostuu H-hydroksi-2-metyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/2,3-e7-l,2-tiaisiin i -3 -kar boksiamidi-1 ,1-dioksidista, kiteytetään uudelleen etanolista, sp. 217° (hajoten).

Esimerkki 2: 4-hyd rok s i-2 -met yyli-N-2-t iät solyyli-2H-t i eno/2,3-e] -1.2-tjatsiini ~3 ~kar boksamidi-1.1-dioksidi 50 g (0,203 moolia) 3-sulfotiofeeni-2-karboksyylihapon mono-kaiiumsuolaa suspensoidaan 250 ml:aan fosforioksikloridia ja sekoittaen lisätään 85 g (0,*+06 moolia) fosforipentakloridia (voimakas HCl-kehittyminen alkaa). Sitten kuumennetaan vielä 90 min. ajan vesihauteella sekoittaen, jäähdytetään huoneenlämpötilaan, imu- ( suodatetaan pois epäorgaaniset suolat, fosforioksikloridi tislataan vakuumissa niin hyvin kuin mahdollista. Öljyinen jäännös liuotetaan vielä jäljellä olevien epäorgaanisten suolojen poistamiseksi *+00 mlraan kuivaa kloroformia, liuos suodatetaan ja haihdutetaan. Öljyinen jäännös, joka koostuu 3-kloorisulfonyyli-tiofeeni-2-karbok-syylihappokloridista kiteytyy jäähdytettäessä, ja sitä käytetään ilman muuta puhdistamista seuraavassa vaiheessa.

*+8 g (0,196 moolia) näin saatua 3-kloorisulfonyyli-d;iofeeni-2-karboksyyli-happokloridia liuotetaan 500 mlraan abs. kloroformia, lisätään 9,6 g (0,3 moolia) abs. metanolia ja kuumennetaan 3 tunnin ajan paluujäähdyttäen. (HCL-kehittymisen päättymiseen saakka). Sitten haihdutetaan vakuumissa kuiviin, jolloin puhtaasta 3-kloorisulfonyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteristä koostuva jäännös kiteytyy. Raakatuotetta voidaan käyttää seuraavassa vaiheessa.

*+3,5 g (0,l8 moolia) näin saatua 3-kloorisulfonyyli-tiofeeni-2-karboksyyli-happo-metyyliesteriä liuotetaan 1*50 mlraan abs. kloroformia ja liuokseen johdetaan 10°:ssa niin kauan kuivattua metyyliamiinia, kunnes kostutettu pH-paperi osoittaa liuoksessa alkalisen reaktion. Sitten annetaan vielä reagoida 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, jolloin liuoksen pitää yhä pysyä alkalisena. Tämän jälkeen ravistellaan 500 mlrn vettä ja 500 mlrn 5 Arista natriumvetykarbonaattiliuosta kanssa (vesipitoisia faaseja ravistellaan kulloinkin kerran kloroformin kanssa.), yhdistyneet orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös puhdistetaan digeroimalla eetterillä. Saadaan 3-metyylisulfamoyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteri, jonka sp. on 115-122°.

*+3,5 g (0,l8*+ moolia) näin saatua 3-metyylisulfamoyyli-tiofeeni-2-karboksyyli-happo-metyyliesteriä liuotetaan *+00 mlraan abs. dimetyyliformamidia, ja liuos lisätään 0°: ssa tipoittain tunnin aikana sekoitettuun suspensioon, jossa on *+,5 g (0,187 moolia) natriumhydridiä 50 ml:ssa abs. dimetyyliformamidia. Sitten seokseen 111 59253 liuotetaan 0-5°:ssa jäähdyttäen 1+0 g (0,l87 moolia) jodietikkahappoetyyliesteriä, ja seos lisätään tipoittain 50 ml:aan abs. dimetyyliformamidia 2 tunnin aikana ja annetaan reagoida 1 tunnin ajan (kunnes kostutettu pH-paperi osoittaa 7-8)· Sitten haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan 300 ml:aan 0,5 n suolahappoa ja 300 mlraan metyleenikloridia, orgaaninen faasi erotetaan, vesipitoista faasia ravistellaan kaksi kertaa pienen määrän kanssa metyleenikloridia ja yhdistyneitä orgaanisia faaseja ravistellaan 2 x kulloinkin 100 ml:an kanssa 5 #:ista natriumvety-karbonaattiliuosta (vesipitoisia faaseja ravistellaan vielä kulloinkin kerran pienen määrän kanssa metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös puhdistetaan digeroimalla pienellä määrällä kylmää etanolia. Saadaan 3-/N-etoksikarbonyylimetyyli)-N-metyyli/-sulfa-moyylitiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteri, jonka sp. on 83-85°.

13,2 g (0,01+1 moolia) näin saatua 3~/TN-etoksikarbonyylimetyyli)-N-metyyli/-sulfamoyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteriä suspeneoidaan kylmässä 1+2 ml :aan 1-n metanolipitoista natriummetylaattiliuosta typpiatmosfäärissä, jolloin 15 min. kestävän sekoittamisen aikana kaikki liukenee. Tämän jälkeen keitetään 25 min. ajan paluujäähdyttäen, jäähdytetään, neutraloidaan kons. suolahapolla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, ravistellaan kulloinkin kerran veden ja 5 örisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös puhdistetaan digeroimalla pienellä määrällä metanolia. Saadaan l+-hydroksi-3-metoksikarbonyyli-2-metyyli-2H-tieno./2,3-e_7-1,2-tiatsiini-l,l-dioksidi, jonka sp. on 193-195°, joka voidaan muuttaa kuten esimerkin 1. viimeisessä osassa kuvattiin, antamalla reagoida 2-aminotiatsolin kanssa 1+ -hydroks i -2-met yyl i -N-2-t iät solyyl i -2H-t ieno -/2,3 -ej -1,2 -t iat s i ini -3 -k arboks i -amidi-l,l-dioksidiksi, jonka sp. on 217° (hajoten).

Esimerkki 3: l+-hydroksi-2-metyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/2,3-e7-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi.

50 g (0,203 moolia) 3-sulfotiofeeni-2-karboksyylihapon mono-kaiiumsuolaa suspensoidaan 250 ml:aan fosforioksikloridia ja sekoittaen lisätään 85 g (0,1*06 moolia) fosforipentakloridia (voimakas HCl-kehittyminen alkaa). Sitten kuumennetaan vielä 90 min. ajan vesihauteella sekoittaen, jäähdytetään huoneenlämpötilaan, epäorgaaniset suolat imusuodatetaan pois, ja fosforioksikloridi tislataan vakuumissa niin hyvin kuin mahdollista. Öljyinen jäännös liuotetaan vielä jäljellä olevien epäorgaanisten suolojen poistamiseksi 1+00 ml Jaan kuivaa kloroformia, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljyinen jäännös, joka koostuu 3-kloorisulfonyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappokloridista, kiteytyy jäähdytettäessä ja sitä käytetään ilman muuta puhdistamista seuraavaan vaiheeseen.

1+8 g (0,196 moolia) näin saatua 3-kloorisulfonyyli-tiofeeni-2-karboksyyli-happokloridia liuotetaan 500 mlraan abs. kloroformia, liuokseen lisätään 9,6 g (0,3 moolia) abs. metanolia, ja seosta kuumennetaan 3 tuntia paluujäähdyttäen i5 59253 (HCl-kehittymisen päättymiseen saakka). Sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin puhtaasta 3-kloorisulfonyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteristä koostuva jäännös kiteytyy. Raakatuotetta voidaan käyttää seuraavaan vaiheeseen.

2,i+ g (10 moolia) näin saatua 3-kloorisulfonyylitiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä ja 1,53 g sarkosiinietyyliesterihydrokloridia sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 ml:aan abs. pyridiiniä. 2 tunnin kuluttua seos kaadetaan 50 mlraan jääkylmää 2-n suolahappoa ja uutetaan viisi kertaa kulloinkin 20 ml:lla metyleeni-kloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös digeroidaan pienellä määrällä jääkylmää etanolia.

13.2 g (O.OUl moolia) näin saatua 3-/(N-etoksikarbonyylimetyyli )-N-metyyliy-sulfamoyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteriä suspensoidaan kylmässä k2 ml; aan 1-n metanolipitoista natriummetylaattiliuosta typpiatmosfäärissä, jolloin 15 min. sekoittamisen aikana kaikki liukenee. Tämän jälkeen kuumennetaan 25 min. ajan paluujäähdyttäen, jäähdytetään, neutraloidaan kons. suolahapolla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, ravistellaan kulloinkin kerran veden ja 5 piisen natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteisen jäännöksen puhdistamiseksi digeroidaan pienellä määrällä metano-1 ia. Saadaan 1+ -hydroksi-3-metoksikarbonyyli-2-metyyli-2H-tieno/2,3-ej-l ,2-tiatsiini- 1,1-dioksidi, jonka sp. on 193-195°, joka voidaan muuttaa kuten esimerkin 1. viimeisessä osassa kuvattiin antamalla reagoida 2-aminotiatsolin kanssa it-hydroksi-2-metyyli-N-2-tiat solyyli-2H-tieno-/2,3-e/-l,2-tiatsiini-3-karnoksiamidi-1,1-dioksi-diksi, jonka sp. on 217° (hajoten).

Esimerkki ^-hydroksi-2-metyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/2,3-e/-l ,2-tjatsiini-3-karboksiamidi-l.l-dioksidi 12.03 g (0,05 moolia) 3-kloorisulfonyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä ja 7 g glysiinietyyliesterihydrokloridia (0,05 moolia) suspensoidaan 50 ml:aan abs. pyridiiniä, jolloin 30 min. sisällä kaikki liukenee. Sekoitetaan vielä 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja lopuksi pyridiini tislataan. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan 2-n suolahappoa ja 50 ml:aan metyleenikloridia, orgaaninen faasi erotetaan, vesipitoista kerrosta ravistellaan b x pienellä määrällä metyleenikloridia, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla lisäten aktiivihiiltä. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan; ölhyistä jäännöstä, joka sisältää 3-(N-etoksikarbonyylimetyyli)-sulfamoyyli-tiofeeni-2-karboksyy].i-happometyyliesteriä voidaan ilman muuta puhdistamista käyttää seuraavaan vaiheeseen.

Liuokseen, jossa on 1,38 g natriumia (θ,θβ moolia) 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään i+0°:ssa liuos, jossa on 9,22 g (0,03 moolia) edellä saatua 3-(N-etoks ikarbonyylimet yyli)-sulf amoyyli-t iofeeni-2-karboksyy1ihappoetyyli est er i ä 10 ml:ssa etanolia, ja seosta lämmitetään 60-65°: ssa. Sekoitetaan vielä 2 tuntia tässä lämpötilassa, lopuksi seos kaadetaan 100 ml;aan jääkylmää 2-n suolahappoa ja ravistellaan useita kertoja pienen määrän kanssa metyleenikloridia. Yhdistettyjä 16 5 9253 orgaanisia uutteita ravistellaan 2 x kulloinkin 20 ml:n kanssa 5 #:sta natrium-asetaattiliuosta ja sitten ^ x kulloinkin 25 ml:n kanssa 10 #:sta natriumkarbo-naattiliuosta. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi saadaan talteen 2,5 g lähtöainetta. Yhdistetyt karbonaattiuutteet saatetaan happamiksi suolahapolla ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Sen jälkeen kun on kuivattu nat-riumsulfaatilla tislataan liuotin ja kiteinen jäännös digeroidaan pienellä määrällä eetteriä. Saadaan 3-etoksikarbonyy1imet yy 1i-hydroksi-2H-tieno/2,3-e7-1,2-tiatsiini-l,l-dioksidi, jonka sp. on lit8-150O.

1,93 g (7 mmoolia) 3 -etok s ikarbonyylimetyyli-1-hydroksi-2H-t i eno-/2,3~eJ- l,2--tiatsiini-l,l-dioksidia liuotetaan it ml:aan abs. dimetyyliformamidia, ja lisätään liuos 0°:ssa 30 min. aikana tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,185 g natriumhylridiä (7,7 mmoolia) 2 ml:ssa abs. dimetyyliformamidia; sitten sekoitetaan vielä 1 tunti huoneenlämpötilassa. Natriumsuolan liuokseen lisätään ensin 0,53 ml (1,2 g; 8,lt5 mmoolia) ja 30 min. kuluttua edelleen 0,25 ml (0,565 g; it mmoolia) metyylijodidia ja annetaan reagoida edelleen 1 tunnin ajan. Senjälkeen kun liuotin on tislattu, liuotetaan jäännös 30 mitään 0,5~n suolahappoa ja 30 mitään metyleenikloridia, orgaaninen faasi erotetaan, vesipitoista kerrosta ravistellaan 2 x pienen määrän kanssa metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös digeroidaan pienellä määrällä kylmää etanolia. Saadaan 3-etoksi-karbonyylimetyyli-U-hydroksi- 2- metyyli-2H-tieno/2,3-e7_l,2-tiatsiini-l,l-dioksidi, jonka sp. on l6l-l63° (kide-muodon muutos 151-1520: ssa).

Vastaavalla tavalla kuten esimerkin 1. viimeisessä kohdassa kuvattiin voidaan tämän tuotteen antaa reagoida 2-aminotiatsolin kanssa ^-hydroksi-2-metyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/2,3-e7~l,2-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,l-dioksidiksi, jonka hajoamispiste on 217°.

Esimerkki 5: H-hydroksi-2-metyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/3,^-e7-1.2-tjatsiini-3-karboksamidi-l.l-dioksidi

Kiehuvaan liuokseen, jossa on 100 g fosforipentakloridia 250 ml:ssa abs.hii-litetrakloridia lisätään tipoittain 25 g 3-keto--tiofeeni^t-karboksyylihappometyyli-esteriä liuotettuna pieneen määrään abs. hiilitetrakloridia 2 tunnin sisällä.

Sitten keitetään vielä 15 tuntia paluujäahdyttäen kloorivedyn kehittymisen päättymiseen saakka ja sitten haihdutetaan vakuumissa, jolloin pääosa fosforikloridista poistuu. Jäännöstä sekoitetaan jääveden kanssa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, vesipitoista faasia ravistellaan vielä kerran metyleenikloridin kanssa ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja sitten haihdutetaan. Jäljelle j äävää ruskeata öljyä, joka koostuu h -kloori -tiofeeni- 3- karboksyylihappokloridista, lämmitetään 2-n vesipitoisen natronlipeän kanssa 50°:ssa niin kauan, kunnes on muodostunut homogeeninen ruskea liuos. Tätä ravistellaan kerran metyleenikloridin kanssa, se saatetaan happameksi kons. suolahapolla, IT 59253 minkä jälkeen saostuneet kiteet, jotka koostuvat raa'asta ^-klooritiofeeni-3-karboksyylihaposta, imusuodatetaan. Puhdistamista varten liuotetaan imusuodatutut kiteet natr iumbikarbonaattilluokseen ja saostetaan kons . suolahapolla jälleen; sulamispiste vedestä uudelleenkiteyttämisen jälkeen on l6k°.

Lasiautoklaavissa liuotetaan 8,6 g ^-klooritiofeeni-3-karboksyylihappoa 23 ml: aan vettä, joka sisältää 2,1 g natr iumhydr oksidia, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 5,6 g natriumvetysulfiittia 16 ml:ssa vettä, ja liuos saatetaan juuri alkaliseksi 30 %illa natronlipeällä. Sitten lisätään Q,k3 g kupari( I)klori-dia ja kuumennetaan 16 tunnin ajan li+3°:ssa. Jäähtymisen jälkeen imusuodatetaan punainen kuparioksidi. Suodos saatetaan happameksi 7 ml:11a kons. suolahappoa, jolloin reagoimaton lähtöaine saostuu, ja poistetaan ravistelemalla eetterin kanssa.. Happameen liuokseen lisätään lämmittäen 12 g kaliumkloridia, jolloin 0°:een jäähdyttämisen jälkeen erottuu U-sulfotiofeeni-3-karboksyylihapon kaliumsuola värittöminä kiteinä. Tämä liuotetaan 50 ml:aan vettä ja liuos viedään ioninvaihta-jaa (H+-muoto) sisältävään pylvääseen, jota huuhdotaan vedellä, kunnes ulostulevan liuoksen pH-arvo on 5. Eluaatti haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin saadaan kiteisenä jäännöksenä lt-sulfotiofeeni-3-karboksyylihappoa. Sp. (vedestä) 15^°- 7,6 g 4-sulfotiofenyyli-3-karboksyylihappoa liuotetaan 1*ι0 ml:aan abs. meta-nolia ja 65 ml:aan abs. kloroformia, ja liuosta keitetään paluujäähdyttäen, jolloin reaktiovesi tislataan pois ta-näärisenä atseotrooppina (kloroformi, metanoli, vesi) täyteainekolonnin kautta (ml). Sitten haihdutetaan vakuumissa. Metanolin täydelliseksi poistamiseksi lisätään jäännökseen 100 ml kloroformia, minkä jälkeen liuos normaalipaineessa haihdutetaan. Jäljellejäävä ruskea öljy, joka koostuu h-sulfo-tiofeeni-3-karboksyylihappometyyliesteristä, kiteytyy jäähtymisen jälkeen heti (ilmassa hajoavia hygroskooppisia kiteitä).

7,h g raakaa h-sulfotiofeeni-3-karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan tionyylikloridia, ja liuosta keitetään 16 tunnin ajan paluuj äähdyttäen. Sitten haihdutetaan vakuumissa kuiviin ja jäljelle jäävä vaaleankeltainen öljy, joka koostuu U-kloori-sulfonyylitiofeeni-3-karboksyylihappometyyliesteristä kiteytetään petroli eetteristä; sp. (petrolieetteristä) 71°· 50 g U-kloorisulfonyyli-tiofeeni-3-karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan 500 ml:aan abs. kloroformia. Jäähdytettyyn liuokseen johdetaan kuivattua metyyliamiinia, kunnes kostutettu indikaattoripaperi osoittaa pysyvän emäksisen reaktion. Muodostunut metyyliammoniumkloridi poistetaan ravistelemalla veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäljellejäävä vaaleankeltainen öljy, joka koostuu ^-(N-metyyli-sulfamoyyli)-tiofeeni-3-karboksyylihappometyyli-est arista, kiteytyy heti; Sp. ll+2°.

h6 g l*-(N-metyyli-sulf amoyyli )-tiof eeni-3-karboksyylihappometyyliesteri ä liuotetaan U50 ml: aan dimetyyliformamidia. Liuos jäähdytetään 0°:een ja lisätään 7 g (20 $:nen ylimäärä) natriumhydridiä, jolloin tapahtuu voimakas vedynkehittyminen.

18 5925 3

Liuos lämmitetään hitaasti huoneenlämpötilaan ja siihen lisätään peräjälkeen 32,6 g kuivattua kaliumjodidia ja 21,3 g kloorietikkahappometyyliesteriä- Lämpötila kohoaa 1+5°: een ja muodostuu valkoinen sakka. Dimetyyliformamidi haihdutetaan lopuksi, minkä jälkeen jäljellejäävä keltainen öljy jaetaan 0,5n suolahapon ja metyleenikloridin välillä. Orgaanista faasia ravistellaan bikarbonaatin ja veden kanssa, se kuivataan ja haihdutetaan. Jäljellejäävä keltainen öljy, joka koostuu l+-(n-metoksi-karbonyylimetyyli-N-metyylisulfamoyyli )-tiofeeni-3-karboksyylihappo-metyyliesteristä, kiteytyy heti. Sp. etanolista: 12*+°.

Ul,6 g l+-( N-metoksikarbonyylimetyyli-N-«etyyli-sulfamoyyli )-tiofeeni-3~ karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan ll+O ml:aan 1-n natriummetylaattiliuosta, ja liuosta keittäen paluujäähdyttäen. Liuos värjäytyy ensiksi keltaiseksi ja sitten nopeasti syvän punaiseksi; 20 min. kuluttua liuos samenee ja muodostuu sakkaa.

Seos jäähdytetään, saatetaan happameksi ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja veteen; orgaanista faasia ravistellaan bikarbonaatti-liuoksen ja veden kanssa ja lopuksi uutetaan 0,5-n jäähdytetyllä natronlipeällä. Saattamalla vesipitoinen natronlipeä-liuos happameksi saadaan l+-hydroksi-3-tnetoksi- r—» kar bonyyli-2-m et yyli-2H-t ieno./3 ,l+-e/-l,2-t jatsiini-1,1-dioksidi värittöminä kiteinä; sp. metanolista 190°. 0,9 g hydroksi-3-metoksikarbonyyli-2-metyyli-2H-tieno-/^»^"e/'ljS-tiatsiini-ljl-dioksidia suspensoidaan yhdessä 0,1+ g:n 2-aminotiatsolia kanssa 100 ml: aan abs-ksyleeniä ja suspensiota kuumennetaan 1+ tunnin ajan paluu-jäähdyttäen, jolloin 70 ml ksyleeniä tislautuu hitaasti. Jäähtyvästä liuoksesta muodostuva kiteinen sakka, joka koostuu l+-hydroksi-2-raetyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/3,l+-e/-l,2-tiätsiini-3-karboksiamidi-l,i-dioksidista, imusuodatetaan·§p. etanolista 2l+3-2l+5° (hajoten).

—

Esimerkki 6: 1+ -hydr ok s i -2 -m etyyl i -M -2 -t iät solyyl i -2H -t i eno j 3,1+ -e/-l, 2 -tjatsiini-3-karboksamidi-1.1-dioksidi 91+,6 g (0,381+ moolia) l+-sulfo-tiofeeni-3-karboksyylihapon monokaliumsuolaa suspensoidaan 390 ml:aan fosforioksikloridia ja liuokseen lisätään sekoittaen l60,8 g (0,768 moolia) fosforipentakloridia (voimakas HC1-kehittyminen alkaa). Sitten kuumennetaan vielä 3 tuntia vesihauteella sekoittaen, jäähdytetään huoneenlämpötilaan, suodatetaan pois epäorgaaniset suolat ja fosforioksikloridi tislataan vakuumissa niin hyvin kuin mahdollista. Jäännös liuotetaan vielä jäljeliäolevien epäorgaanisten suolojen poistamiseksi 1+00 mitään kuivaa kloroformia, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös, joka koostuu l+-kloorisulfonyyli-tiof eeni-3-karboksyyli-happokloridistä, kiteytyy jäähdytettäessä, ja sitä käytetään ilman muuta puhdistamista seuraavaan vaiheeseen.

1+1+,1 g (0,l8 moolia) näin saatua l+-kloorisulfonyyli-tiof eeni-3-karboksyyli -happokloridia liuotetaan 1+50 ml:aan abs. kloroformia, liuokseen lisätään 9,6 g (0,3 moolia) abs. metanolia ja kuumennetaan 9 tunnin ajan paluujäähdyttäen (kunnes HCl-kehittyminen päättyy). Sitten haihdutetaan kuiviin vakuumissa, jolloin jäännös 19 5 9253 kiteytyy. Saadaan U-kloorisulfonyyli-tiofeeni-3-karboksyylihappometyyliesteri, joka voidaan muuttaa kuten esimerkin 5· viimeisissä ^ kohdassa kuvattiin, )4-hydrok-si-2-metyyli-N-2-tiat solyyli-2H-tieno/3 ,U-e7-l, 2-t iatsiini -3-karboksiamidi -1,1 -dioksidiksi .

Esimerkki 7: U-hydroksi-2-metyyli-N-( 5-metyyli-3-isoksatsolyyli )-?H-tieno-/2%3~e/-l»2-tiatsiini-3-karboksiamidi-1.1-dioksidi

Menettelenällä vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 3-karbometoksi-l4-hydroksi-2-metyyli-tieno/2,3-^7~l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan 3-amino-5-metyyli-isoksatsolin kanssa l4-hydroksi-2-metyyli-N-( 5-metyyli-3-isoksatsolyyli )-2H-tieno'/2,3-e7-l,2-tiatsiini-3-karboksiamidi-l ,1-dioksidi, jonka hajoamispiste on 239-21*3°.

Esimerkki 8: 4-hydroksi-2-metyyli-2H-t ieno/2,3-e7~l,2-t jatsiini -3-karboksi -anilidi-l.l-dioksidi

Menett el emällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-i|-hydroksi-2-metyyli-tieno/2,3-^7-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan aniliinin kanssa otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 2U8-2510 (ksylolista).

Esimerkki 9’ H-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-tieno/2,3~e7~l.2-tiatsii-ni-3-karboksiamidi-l.l-dioksidi

Menett el anällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-l4-hydroksi-2-metyyli-tieno/2,3“g7”l12-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan 2-pyridyyliamiinin kanssa otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 209-213° (ksylolista).

Esimerkki 10: l*-hycLroksi-2-metyyli-N-3-pyridyyli-2H-t ieno/j, 3-e/-1.2-tiatsii-ni-3-karboksiamidi-l.l-dioksidi

Menettelemällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-l+-hydroksi-2-metyyli-tieno/2,3-e7-l,2-tiatsiini-1,1-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan 3-pyridyyliamiinin kanssa otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 2^1-21+4° ( pyridiinist ä).

Esimerkki 11: I4-hydroksi-2-metyyli-M-4-pyridyyli-2H-tieno/j, 3-e7~l ,2-tiatsii-ni-3-karboksiamidi-l.l-dioksidi

Menett el emällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi -1 -hydr oks i -2-metyyli-t i eno/2,3-e7~l, 2-t iät siini -1,1-d ioksidista antamlla sen reagoida 7 tunnin ajan U-pyridyyliamiinin kanssa otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 263-267° (dimetyyliformamidista).

Esimerkki 12: '-dihydroksi^-metyyli^H-tieno/?,3-<j7-l,2-tiatsiini-3- karboksianilidi-l.l-dioksidi

Menett el emäll ä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-U-hydr oksi-2-m et yyli-tieno_/2,3-eT~l, 2-t iät siini -1,1-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan k-hydroksi-aniliinin kanssa, otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 287-290° (dioksaanista).

20 5925 3

Esimerkki 13: U-hydroksi-2-metyyli-2H-tienq/2.3-e/-1,2-tjatsiini~3-kar boksiin-tolu id id i-1, 1-dioksidi

Men ett el emällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-U-hydroksi-2-metyyli-tieno/2,3-e7-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan 3-metyyli-aniliinin kanssa, otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 191-199° ( bentseenistä; kidemuodon muutos 185-1880:ssa).

Esimerkki li: 3 ,-kloori-i4-hydroksi-2-metyyli-2H-tieno./2.3~e7~l ,2-t jatsiini -3-karboksianilidi-l.1-dioksidi

Men ett el emällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-lj-hydroksi-2-metyyli—tieno^2,3~e7~l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan 3-kloori-aniliinin kanssa otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 2kl-2k3° (ksylolista).

Esimerkki 15: k-hydroksi-2-metyyli-N-pyratsinyyli-2H-tienoj2,3-ej-l,2-tiatsiini-3-karboksiamidi—1.1-dioksidi

Men ett el emällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-it-hydroksi-2-metyyli-tieno/2,3-e7-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan aminopyratsiinin kanssa otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 2^5-2^8° (ksyleenistä).

K S 1 ΤΠ py -- N-( 3 .^-dimetyyli-^-isoksatsolyyli )-k-hydroksi-2-metyyli-2H- ti eno/2.3~e7~l. 2-t jatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidi

Men ett el emällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan S-karbometoksi-i»-hydroksi-2-metyyli-tieno/2,3-e7~l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida ik tunnin ajan 5-amino-3,1+-dimetyyli-isoksatsolin kanssa, otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 206-208° (bentseenist ä).

Esimerkki 17: N-( 2,6-dimetyyli-^-pyrimidinyyli )-^-hydroksi-2-metyyli-2H-tieno/2.3~e7~1.2-tiatsiini-3-karboksiamidi-l.l-ö ioksidi

Menettelemällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-U-hydroksi-2-metyyli-tieno72,3-e7-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan ii-amino-2,6-dimetyyli-pyrimidiinin kanssa, otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 270-271° (ksyleenistä).

Esimerkki 18: k-hydroksi-2-metyyli-M( 6-metyyli-2-pyridyyI i )-2K-tieno/~2,3~oJ~ 1.2-t iatsiini-3-karboksiamidi-1.1-dioksidi.

Menettelemällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-H-hydroksi-2-metyyli-tieno_/2,3-e7-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida 7 tunnin ajan 2-amino-6-metyyli-pyridiinin kanssa, otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 216-218° (bentseenistä).

21 59253

Esimerkki 19! ^-hydr ok si-2-m etyyli-N-( 5~l»2.3.k-tetratsolyyli )-2H-tieno-/2,3-e7-1.2-tiatsiini-3-karboksiamidi-l.l-dioksidi Men ett eläneillä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3~karbometoksi-l+-hydroksi-2-metyyli^tieno/2,3-e7~l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida ll+ tunnin ajan 5-a®ino-l,2,3,l+-tetratsolin kanssa, otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 22l+° (etanolista).

Esimerkki 20: 1+-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyrimidinyyli-2H-tieno/2,3-e7-1.2-tiätsiini-3-karboksiamidi-1.1-dioksidi Men ett el emällä vastaavasti kuten esimerkissä 1, saadaan 3-karbometoksi-l+-hydroksi-2-metyyli-tieno/2,3-e7-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidista antamalla sen reagoida 18 tunnin ajan 2-amino-pyrimidiinin kanssa, otsikon yhdistettä, jonka hajoamispiste on 221-223° (etanolista).

Esimerkki 21: l+-hydroksi-2rnietyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tienoY2.3-e7-1.2-tiatsiini-3-karboksiamidi-l.1-dioksidi 0,82 g (0,003 moolia) 3“etoksikarbonyyli-^-hydroksi-2H-tieno^,3-eJ7-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidia suspensoidaan yhdessä 0,1+ g:n kanssa (0,00U moolia) 2-amino-tiatsolia 100 ml:aan ksyleeniä, ja seos kuumennetaan kiehuvaksi. 7 tunnin aikana tislataan atseotrooppisesti 50 ml liuotinta muodostuneen etanolin kanssa hitaasti, jolloin 2 tunnin kuluttua l+-hydroksi-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/2,3-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksiamidi -1,1-dioksidi alkaa kiteytyä. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan ja pestään petrolieettorilla. Tuote voidaan kiteyttää uudelleen ksyleenistä tai dioksaanista (sp. 209-290°; hajoten), mutta on jatkoreaktioihin riittävän puhdasta.

0,329 g (1 mmoolia) tätä tuotetta liuotetaan 2 ml:aan abs. dimetyyliformami-dia ja liuos lisätään 0°:ssa sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,026 g (1,1 mmoo-lia) natriumhydridiä 1 ml:ssa abs. dimetyyliformamidia; sitten sekoitetaan vielä 1 tunti huoneenlämpötilassa. Natriumsuolan liuokseen lisätään 0,1 ml (0,226 g; 1,6 mmoolia) metyylijodidia ja annetaan reagoida 1 tunnin ajan. Senjälkeen kun liuotin on tislattu, liuotetaan jäännös 200 ml:aan metyleenikloridia ja 10 ml:aan 0,5-n suolahappoa, orgaaninen faasi erotetaan ja ravistellaan yhteensä 50 ml:n kanssa 0,5 %:sta natriumvetykarbonaattiliuosta. Vesipitoista kerrosta, joka sisältää haluttua tuotetta, ravistellaan vielä useita kertoja metyleenikloridin kanssa, ja saatetaan happameksi suolahapolla. Hapan, vesipitoinen faasi uutetaan metyleeni-kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös digeroidaan pienellä määrällä kylmää etanolia, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 217° (hajoten).

Esimerkki 22: l+-hydroksi-2-metyyli-N-2^tiatsolyyli-2H-t ieno/2l3-e7~1.2-tiätsiini-3-karboksiamidi-1.1-dioksidi 1+0 g (0,1 moolia) 2-aminot iät solia liuotetaan 1+00 ml:aan abs. dioksaania, ja liuokseen lisätään 100 g juuri hehkutettua kaliumkarbonaattia. Sitten lisätään . . . . .. o .

annoksittain 95 ml klooriasetyyliklondia, jolloin lämpötila kohoaa 7®1 :een.· Sitten 22 59253 sekoitetaan 90 minuutin ajan; lopuksi kaadetaan jääkylmään liuokseen, jossa on 150 g kaliumkarbonaattia 1000 ml:ssa vettä, jolloin saostuu 2-klooriasetyyliamino-tiatsoli. Sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan, sitten tuote imusuodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Sp. 176-177°.

0,5 (2,12 mmoolia) metyylisulfamoyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyli- esteriä liuotetaan 8 ml:aan abs. dimetyyliformamidia, ja liuos lisätään 0°:ssa sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,06 g natriumhydridiä 2 ml:ssa abs.dimetyyliformamidia. Sitten sekoitetaan vielä 1 tunti huoneenlämpötilassa. Natriumsuolan liuokseen lisätään 0,38 g (2,15 mmoolia) edellä saatua 2-klooriasetyyliaminotiat-solia ja 0,36 g (2,17 mmoolia) kaliumjodidia ja sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan. Senjälkeen kun liuotin on tislattu, liuot etaan jäännös 20 ml:aan 0,5~n suolahappoa ja 50 ml:aan metyleenikloridia, ja vesipitoista faasia ravistellaan useita kertoja m et yleeni kloridin kanssa. Yhdistetyt, orgaaniset faasit pestään vedellä, kuiva taan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 3~_/N-( 2-tiatsolyy-li-karbamoyyli-metyyli)-N -met yyliy~sulfamoyy1i-t iof eeni-2-karboksyy1ihappometyy1i-esteri.

0,1 g (0,27 mmoolia) näin saatua 3-_/N-(2-tiatsolyyli-karbamoyylimetyyli)-N-metyyliJ-sulfamoyyli-tiof eeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä liuotetaan 5 ml:aan abs.dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 0,01 g natriumhydridiä.

2 tunnin sekoittamisen jälkeen voidaan osoittaa ohutlevykromatografisesti haluttu yhdiste.

Esimerkki 23: ^-hydroksi7£-metyyli-3-( fenyyli-karbamoyyli )-2H-tieno/2,3/~ 1.2-tiatsiini-l.l-dioksidi 23.5 g (0,1 moolia) 3-metyylisulfamoyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä liuotetaan 50 ml: aan etanolia, liuokseen lisätään 50 ml 3-n kalium-hydr oksidi-liuosta, ja seosta kuumennetaan 3 tunnin ajan paluuj äähdytt äen. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Vesipitoinen faasi saatetaan happameksi suolahapolla ja uutetaan useita kertoja kulloinkin 50 ml: 11a eetteriä. Senjälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla ja haihdutettu liuotin, saadaan värittömiä kiteitä, jotka ovat edelleenkin jatkoreakti-oihin riittävän puhtaita. Saatu 3-metyylisulfamoyyli-tiofeaii-2-karboksyylihappo voidaan kiteyttää uudelleen vedestä, sp. on l82-l8i+0C.

11.06 g (0,05 moolia) 3-metyylisulfamoyyli-tiofeeni-2-karboksyylihappoa ja 11,5 g (0,055 moolia) fosforihappopentakloridia lietet ään 150 ml:aan kuivaa kloroformia,ja suspensiota sekoitetaan 30 min. ajan ^0°C;ssa. Muodostuneesta kirkkaasta liuoksesta haihdutetaan ilman lämmittämistä puolet liuottimesta vakuumissa. Tämä happokloridiliuos lisätään tunnin kuluessa tipoittain -20°C:een jäähdytettyyn, 3^ g:sta nitrosometyylivirtsa-ainetta vasta valmistettuun diatsometaani-liuokseen eetterissä. Sitten seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. 1 tunnin kuluttua lisätään tipoittain varovaisesti 80 ml kons. suolahappoa ja kuumennetaan 23 59253 1 tunti paluuj äähdyttäen. Lopuksi ravistellaan 200 ml: n vettä kanssa ja ravistellaan vielä kertaalleen eetterin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saatu kidepuuro digeroidaan > pienellä määrällä eetteriä. Saatu 3-metyylisulfamoyyli-2-klooriasetyyli-tiofeeni on riittävän puhdas jatkoreaktioihin, mutta voidaan kiteyttää uudelleen bentseen i s-tä. Sp. 182-1814°C.

2,53 g (O,01 moolia) 3-metyylisulfamoyyli-2-klooriasetyylitiofeeniä 20 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia tiputetaan 20 min kuluessa typpiatmosfäärissä suspensioon, jossa on 0,27 g natriumhydridiä 5 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia. Aluksi vaalea liuos värjäytyy ajan kuluessa tummaksi, pH-arvo laskee noin 7,5:een. Edelleen 10 min. kuluttua neutraloidaan suolahapolla ja liuotin tislataan. Öljymäinen jäännös jaetaan 2-n suolahapon ja metyleenikloridin välillä. Faasien erottamisen jälkeen ravistellaan vesipitoista kerrosta useita kertoja metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan^ kiteinen jäännös digeroidaan pienellä määrällä kylmää etanolia.

Saadaan 3 ,4-dihydro-2^netyyli-b-okso—2Hnt i eno /2,3~ey~l,2-t iät s iini -1,1 -dioksidi.

Sp. 130-131°C.

0,9 g (^,1 mmoolia) 3,^-dihydro-2-metyyli-^-okso-2H-tienoi2,3-e]7-l,2-tiatsii-ni-1,1-dioksidia ja 0,1+9 g (2,1 mmoolia) f enyyli-isosyanaattia liuotetaan 9 ml: aan absoluuttista dimetyyliformamidia, ja liuos tiputetaan typpiatmosfäärissä 10 min. aikana suspensioon, jossa on 0,11 g natriumhydridiä. Edelleen 15 min. kuluttua kaadetaan tumma liuos 50 ml:aan jääkylmään 3^i suolahappoa, jolloin muodostuu keltainen kiinteä aine. Vesipitoista kerrosta ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa ja yhdistetyt orgaaniset faasit uutetaan natriumkarbonaattiliuok-sella. Senjälkeen kun karbonaattiliuos on saatettu suolahapolla happameksi, ravistellaan jälleen metyleenikloridin kanssa. Näin saatu orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, sekoitetaan aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytetään bentseenist ä. Saatu otsikon yhdiste voidaan kiteyttää uudelleen bentseenistä. Sp. 2i+8-251°C (hajoten).

Esimerkki 2h: U-hydroksi-2-metyyli-N-2-tiatsolyyli-2H-tieno/2.3~e/-l.2- tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi 1,1 g (5 mmoolia) 3,1+-dihydro-2-metyyli-J+-okso-2H-tieno/2,3-7-l,2-tiatsiini-1,1-dioksidia ja 0,75 g vasta tislattua pyrrolidiiniä liuotetaan l»5 ml:aan absoluuttista bentseeniä, ja liuosta kuumennetaan paluuj äähdyttäen 72 tunnin ajan käyttäen vedenerointinta. Sitten tislataan liuotin ja kiteinen jäännös kuivataan vakuumissa. Saatu 2-metyyli-h-( 1-pyrrolidino )-2H-tieno-^",3-e/-l,2-tiatsiini-l ,1-dioksidi on jatkoreaktioihin riittävän puhdasta, mutta voidaan kiteyttää uudelleen bentseeni/ eetteristä = 1:9. Sp. 183-18^+°C.

Liete, jossa on 1,2 g (U,U mmoolia) 2-metyyli-U-( 1-pyrrolidino )-2H-tieno-^2,3-^-1,2-tiatsiini-l,1-dioksidia 20 ml:ssa absoluuttista tetrahydrof uraan ia 5 ml:ssa absoluuttista bentseeniä ja 0,8 ml trietyyliamiinia, tiputetaan -10°C:ssa 2k 59253 liuoksesi, jossa on 0,5 g (5 mmoolia) fosgeenia 5,5 ml:ssa absoluuttista bentsee-niä ja 3 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Ruskea suspensio lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan 3 tunnin ajan. Sitten siihen tiputetaan 30 min. aikana liuos, jossa on 0,68 g 2-aminotiatsolia ja 0,8 ml trietyyliamiinia 5 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja seosta kuumennetaan 16 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen. Lopuksi seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan metyleenikloridillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja tiivistetään 30 ml:ksi. Tällöin muodostuu keltainen sakka, jolloin on kuitenkin kysymys sivutuotteesta, jonka sp. on 319-321°C. Bmäliuos haihdutetaan nyt kokonaan ja öljymäi-nen jäännös erotetaan pylväskromatografian avulla (60 g silikageeliä, raekoko 0,063-0,2 mm, eluentti: bentseeni/etanoli = 9:1). Puhtaimmat fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan. Jäännös kiteytyy heti, ja saadaan 2-metyyli-^-(l-pyrrolidino )-3-(2-tiät solyyli-karbamoyyli)-2H-t ieno/2,3-e7~1,2?t iät siini-1,1-dioksidia, jota voidaan käyttää suoraan seuraavaan reaktioon. Sp. 1T7~1T9°C.

0,6 g (1,5 mmoolia) 2-metyyli-U-{l-pyrrolidino)-3-(2-tiatsolyylikarbamoyyli)-2H-tieno^2,3~e/-l,2-tiatsiini-l,l-dioksidia kuumennetaan 20 ml:ssa 2-n suolahappoa 1 tunnin ajan paluuj äähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit uutetaan natriumkarbonaatti-liuoksella. Saattamalla vesipitoinen kerros happameksi vapautetaan otsikon yhdiste. Se voidaan liuottaa metyleenikloridiin, liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihduttaa, jolloin saadaan puhdas tuote, joka voidaan kiteyttää etanolista uudelleen. Sp. 225°C (hajoten).

Claims (2)

25 5 925 3 Pat ent t ivaat imuks et: 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten U-hydroksi-2H-tieno-/2,3-e7 ja /3,^-e/-l,2tiatsiini-3-karboksamidi-l,l-dioksidi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava CC2>’ ^C-C0-NH-R2 OH jossa A merkitsee molanpien hiiliatomien kanssa ryhmää τ-γ ! tai s\_ ja katkoviiva tarkoittaa ensimmäisessä tapauksessa kaksoissidosta, R1 on C1 alkyyli, R^ on 2-tiatsolyyli, l+-metyyli-2-tiatsolyyli, l+,5-dimetyyli-2-tiatsolyy-li, 2-pyratsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 2-pyridyyli, 3-pyridyyli, U-pyridyyli, 3-metyyli -2-pyridyyli, l-metyyli-2-pyr idyyli , 5-metyyli-2-pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli, 4,6-dimetyyli-2-pyridyyli, 5-isoksatsolyyli, 5-metyyli-3-isoksatsolyyli, 3,ä-dimetyyli-5-isoksatsolyyli, 2,6-dimetyyli-lt-pyrimidipyyli, l,2,3,)i-tetrutnoJ-^-yyli tai mahdollisesti halogeenilla, hydroksi-, alempialkyyli-, trifluorimetyyli-tai alempialkoksiryhmällä suhstituoitu fenyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava v ! f | COOR OH 26 5 92 5 3 jossa R on alempi alkyyli, ja A ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava h2n-r2 ' m jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai b) kaavan ✓-f'''“2 A j ^N-R IV ^^COOH CH2-C0-»H-E2 mukaisen hapon reaktiokykyinen johdannainen, jossa kaavassa A, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, syklisoidaan, tai c) yhdiste, jolla on yleinen kaava A ! I v 1. C-C0-NH-Ro V OH - jossa A ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, alempialkyloidaan, tai d) yhdiste, jolla on yleinen kaava, a ; 1 XK it 0 jossa A ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa isosyanaatin kanssa, jolla on kaava o=c=n-r2 XX ’* jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, tai 27 5 925 3 e) hydrolysoidaan enamiini, jolla on yleinen kaava SO Λ T λ ' i XXI V__ | ^CO-NH-Kg R5 Λ jossa A, Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R,. ja Rg ovat kumpikin alkyy-liryhmiä tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrroliini-, pyrrolidiini piperidiini-, morfOliini- tai N-(alempialkyyli)-piperatsiinirenkaan. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten k-hydroksi- 2H-tieno/2,3-e/-l,2-tiätsiini-3-karhoksamidi-l,l-dioksidi-johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa A yhdessä molempien hiiliatomien kanssa merkitsee ryhmää „_/ I I ^ s R2 on 2-tiatsolyyli, k -metyyli -2-t iät solyyl i, t, 5~dimetyyli-2-tiatsolyyli, 2-pyrat-sinyyli, 2-pyrimidinyyli, 2-pyridyyli, 3-metyyli-2-pyridyyli, -metyyli-2-pyridyy-li, 5“ffl etyyli-2-pyridyyli, 6-metyyli-2-pyridyyli, i+,6-dimetyyli-2-pyridyyli, 5-isok sat solyyl i tai mahdollisesti halogeenilla, hydroksi-, aiempialkyylir, tri-fluorimetyyli- tai alanpialkoksiryhmällä substituoitu fenyyli, ja R1 merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1,tunn ettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin edellä. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten U-hydroksi-2H-tieno/3 ,U-e/-l ,2-tiatsiini-3-karboksamido-l,l-dioksidi-johdannaist en valmista-miseksi, jossa kaavassa A yhdessä molanpien hiiliatomien kanssa merkitsee ryhmää S R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 2, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen amiini, jossa kaavassa A, R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin edellä. 28 59253 U. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä H-hydroksi-2-metyyli-N-2-pyridyyli-2H-tieno/2,3-e/-l,2-tiatsiini-3-karboksamidi-l,l-dioksidin valmistami-seksi, tunn ettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa A merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 2, ja R1 on metyyli, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2 on 2-pyridyyli, tai kaavan IV mukaisen hapon reaktiokykyinen johdannainen, jossa kaavassa R^ on metyyli, ja Rg on 2-pyridyyli, syklisoidaan, tai kaavan V mukainen yhdiste, jossa Rg on 2-pyridyyli, ja A merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 2, metyloidaan, tai kaavan IX mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli, ja A merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 2, saatetaan reagoimaan kaavan XX mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^ on 2-pyridyyli, tai kaavan XXI mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ on metyyli, R2 on 2-pyridyyli, ja A merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 2, hydrolysoidaan. 29 5925 3 Pat entkrav:

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara U-hydroxi-2H-tieno/2”,3-e/ och /3*,k-ej-l,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat med den allmänna formeln so5 GC -,C-C0-NH-Ro

2 OH väri A tillsammans med de bäda kolatomerna betecknar gruppen I | eli er ? och den streckade linj en betecknar i första fall et en dubbelbindning, är C^^-alkyl, R2 är 2-tiazolyl, U-metyl-2-tiazolyl, U, 5-dimetyl-2-tiazolyl, 2-pyrazi-nyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, t-pyridyl, 3-metyl-2-pyridyl, U-metyl-2-pyridyl, 5-metyl-2-pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, ^,6-dimetyl-2-pyridyl, 5~isoxazolyl, 5-metyl-3-isoxazolyl, 3,lt-dimetyl-5-isoxazolyl, 2,6-dimetyl-it-pyrimidinyl, l,2,3,:'i-tetrazol-5-yl eller en eventuellt en med halogen, en hydroxi-, en lägrealkyl-, en trifluormetyl- eller en lägrealkoxigrupp substituerad fenyl, känneteck-n a t därav, att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln S02 » / · N V .1 I ii c ^ \ , ncoor OH väri R är lägrealkyl, och A och R^ har ovan nämnda betydelse, med en amin med dai allmänna formeln H2N-R2 III väri R2 har ovan nämnda betydelse, eller i p1 30 5 9 2 5 3 b) cykliserar ett reaktivt derivat av en syra med formeln A ' ΐ Rl IV c Hg -c 0-KH -R2 COOH väri A, R^ och R^ har ovan nämnda betydelse, eller c) lägrealkylerar en förening med den allmänna formeln AA » ' NH A I I ^P-C0-NH-R2 v ! OH väri A och R2 har ovan nämnda betydelse, eller d) omsätter en förening med den allmänna formeln A ' ] *IX fl 0 väri A och R1 har ovan nämnda betydelse, i närvaro av en stark bas med ett isocyanat med formeln 0=C=N-R2 XX väri R2 har ovan nämnda betydelse, eller e) hydrolyserar en enamin med den allmänna formeln aS0? R Y c^'cv , NCO-NH-R A R5 R6 väri A, R^ och R2 har ovan nämnda betydelse, och R,- och R^ bäda betecknar alkyl-grupper eller bildar tillsammans med kväveatomen en pyrrolin-, en pyrrolidin-, en piperidin-, en morfolin- ellsr en N-{ lägrealkyl )-piperazinring.