FI84718B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-aminopyridylmetyltio) -bensimidazolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-aminopyridylmetyltio) -bensimidazolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84718B
FI84718B FI854267A FI854267A FI84718B FI 84718 B FI84718 B FI 84718B FI 854267 A FI854267 A FI 854267A FI 854267 A FI854267 A FI 854267A FI 84718 B FI84718 B FI 84718B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
chloro
bromo
benzimidazole
formula
piperidino
Prior art date
Application number
FI854267A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI854267A0 (fi
FI854267L (fi
FI84718C (fi
Inventor
Robert John Ife
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848427836A external-priority patent/GB8427836D0/en
Priority claimed from GB848432515A external-priority patent/GB8432515D0/en
Priority claimed from GB858518043A external-priority patent/GB8518043D0/en
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of FI854267A0 publication Critical patent/FI854267A0/fi
Publication of FI854267L publication Critical patent/FI854267L/fi
Publication of FI84718B publication Critical patent/FI84718B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84718C publication Critical patent/FI84718C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 84718
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(4-aminopyridyylimetyylitio)-bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uusia substituoituja bentsimidatsoli johdannaisia, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita.
Tunnetaan ennestään substituoituja bentsimidatsolijohdannaisia, jotka kykenevät inhiboimaan mahahapon eritystä. Esimerkiksi julkaisuista GB-1 500 043 ja GB-1 525 958 tunnetaan joukko 2-pyridyylialkyylitio- ja 2-pyridyylialkyylisulfinyy-libentsimidatsoleja, joissa pyridyyliryhmä mahdollisesti on monosubstituoitu alkyyli- tai halogeeniryhmällä. Lisäksi julkaisuista EP 5129B, 74341A ja 80602A tunnetaan joukko 2-pyridyylialkyylisulfinyyli- ja 2-pyridyylialkyylitio-bentsimidatsoleja, joissa pyridyyliryhmä mahdollisesti on substituoitu 1-3 substituentilla, jotka ovat metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, metoksietoksi tai etoksietoksi; ja GB-julkaisusta 2 134 523A tunnetaan lisäksi tällaisia yhdisteitä, joissa pyridyyliryhmä mahdollisesti on substituoitu 1- 3 ryhmällä. Tällaisten yhdisteiden uskotaan toimivan vaikuttamalla inhiboivasti mahasuolientsyymiin H+K+ATPaasi (Fellenius E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjöstrand, S. E. ja Wallmark B., 1981, Nature, 290, 159-61).
Lisäksi tunnetaan US-patenttijulkaisusta 4 359 465 tiettyjen 2- pyridyylialkyylitio- ja 2-pyridyylialkyylisulfinyylibents-imidatsolien soluja suojaava vaikutus ja niiden käyttö hoidettaessa tai ehkäistäessä tulehduksellisia maha-suolisairauksia.
FI-patenttihakemuksessa 844755 esitetään 4-aminopyridyyli-bentsimidatsolijohdannaisia, joissa pyridyylirenkaan 3-ja/tai 5-asemat ovat substituoimattomia tai substituoituja alkyyliryhmällä. Samoin FI-patenttihakemuksessa 867720 on esitetty 4-aminopyridyylibentsimidatsoliyhdisteitä, joissa 2 84718 pyridyylirenkaan 3- ja/tai 5-asemat ovat joko substituoituja tai substituoimattomia alkyyli- tai alkoksiryhmillä.
FI-patenteissa 59590 ja 63757 on esitetty 4-aminopyridyyli-bentsimidatsolijohdannaisia, joissa on halogeenisubstituent-ti pyridyylirenkaassa. Lisäksi 4-aminopyridyylibentsimidat-solijohdannaisia on esitetty FI-patenteissa 65067, 65617 ja 70214.
Yhdessäkään edellä mainitussa FI-patenttijulkaisussa ei ole esitetty yhdisteitä, joissa pyridyyliryhmä olisi substi-tuoitu 4-aminoryhmällä yhdessä halogeeniatomin kanssa 3-ja/tai 5-asemissa.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 2-pyridyy-lialkyylisulfinyyli- ja 2-pyridyylialkyylitiobentsimidatso-leja, joissa 2-pyridyyliryhmä on substituoitu 4-asemassa mahdollisesti substituoidulla aminoryhmällä ja ne ovat kaliumin stimuloiman H+-K+-ATPaasi -aktiivisuuden inhibiit-toreita.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat potentiaali-sempia ja/tai niiden on havaittu olevan huomattavasti stabiilimpia fysiologisessa pH:ssa kuin tekniikan tason mukaisten lähimpien yhdisteiden.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti aikaansaadaan näin ollen yhdisteitä, joilla on kaava (I).
R5 .^R6
^ N
r7 r8 (0)n 'γ j
X\T
R3 ^ ' N
H
3 84718 jossa R2 ja R® ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, C^.galkoksi, RCF2O, 3-5 fluoriatomilla substituoitu etoksiryhmä tai R2 ja R® muodostavat yhdessä ryhmän -o(CR2)mo-; R on vety tai fluori; m on 1 tai 2; n on 0 tai 1; R^ ja ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpikin vety tai C^.galkyyli tai ja R® muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidi-no-, piperidino- tai morfolinoryhmän; ja toinen ryhmistä R^ ja R® on halogeeni ja toinen on vety tai C^.galkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Edullisimmin toinen ryhmistä R2 ja R® on vety ja toinen on C^_galkoksi, RCF20 tai 3-5 fluoriatomilla substituoitu etoksiryhmä; tai R2 ja R® muodostavat yhdessä ryhmän -0(CR2)m0-.
3-5 fluoriatomilla substituoidut etoksiryhmät ovat edullisesti 1,1,2,2-tetrafluorietoksi.
Ryhmät -0(CR2)m0-, jossa m on 1, ovat edullisesti difluori-metyleenidioksi (-0CF20-). Ryhmät -0(CR2)m0-, jossa m on 2, ovat edullisesti trifluorietyleenidioksi (-0CHFCF20-).
n on edullisesti 1.
R® ja R® ovat edullisesti samanlaisia tai erilaisia ja ovat kukin vety tai C^galkyyli.
R® ja R® muodostavat edullisesti yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, morfolino-, pyrrolidi-no- tai piperidinoryhmän.
Ci_galkyyliryhmät yksinään tai osana toista ryhmää (esimerkiksi C^.galkoksi) voivat olla suoraketjuisia tai haarautu 4 84718 neita, esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, i-butyyli, s-butyyli, n-butyyli, n-pentyyli, i-pentyyli tai n-heksyyli. C^-galkyyliryhmät ovat edullisesti metyyli tai etyyli.
Ci.ealkoksiryhmät ovat edullisesti metoksi tai etoksi.
Halogeeniryhmät ovat edullisesti kloori tai bromi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa n on 0, voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja sopivien orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, joiden happojen luonne on ilmeinen alan ammattimiehelle. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan esimerkiksi muodostaa reaktiolla kloorivety-, rikki-, sulfoni- tai fosfonihappo-jen, alifaattisten, alisyklisten, aromaattisten tai hetero-syklisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, metioniinin, tryptofäänin, lysiinin tai arginiinin ja sen kaltaisten yhdisteiden kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa n on 1, voivat myöskin muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, mutta vesiliuoksissa nämä suolat ovat vähemmän pysyviä kuin ne, jotka on muodostettu sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa, jossa n on 0.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa n on 1, voivat muodostaa emäksisiä suoloja saattamalla ne reagoimaan sopivan emäksen kanssa. Tällaisia suoloja ovat esim. natrium-, kalium-, litium-, kalsium- ja magnesiumsuolat, jotka voidaan valmistaa menetelmillä, jotka alan ammattimies hyvin tuntee. Natrium-, kalium- ja litiumsuolat voidaan esimerkiksi valmistaa reaktiolla natrium-, kalium- tai litiumhydrok-sidin kanssa vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa, ja kalsiumsuolat voidaan valmistaa reaktiolla kalsiumklori-din kanssa vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa.
5 84718
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa n on 0, voivat myöskin muodostaa emäksisiä suoloja, mutta tällaiset suolat ovat vähemmän pysyviä kuin ne suolat, jotka on valmistettu sellaisista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, jossa n on 1.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, jossa n on 1, on asymmetrinen keskus S-atomin kohdalla ja ne ovat näin ollen optisesti aktiivisia yhdisteitä. Sellaisinaan nämä yhdisteet esiintyvät kahden optisen isomeerin (enantiomeerin) muodossa. Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa yksi tai useampi ryhmistä R^, R®, R®-R® on haarautunut Cg.galkyyli-ryhmä (joko sellaisenaan tai osana toista ryhmää), voivat sisältää vielä yhden tai useamman asymmetrisen keskuksen johtuen C3_galkyyliryhmän (tai -ryhmien) läsnäolosta. Siten tällaiset yhdisteet esiintyvät kahden (tai useamman) optisen isomeerin muodossa.
Sekä puhtaat enantiomeerit, raseemiset seokset (50 % molempia enantiomeerejä) sekä näiden kahden erisuuret seokset sisältyvät esillä olevan keksinnön suojapiiriin. Lisäksi kaikki mahdolliset diastereomeeriset muodot (puhtaat enantiomeerit ja niiden seokset) sisältyvät keksinnön suojapiiriin.
On huomioitava, että kaikissa keksinnön mukaisissa yhdisteissä substituenttien R^ ja R® on katsottava olevan ek-vivalenttisia huoneen lämpötilassa, kun yhdisteet ovat liuoksessa. Tämä johtuu bentsimidatsolirenkaan tautomerias-ta, joka aiheuttaa tasapainotilan näiden kahden mahdollisen muodon välillä.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti aikaansaadaan menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi siten, että a) 2-merkaptobentsimidatsolijohdannainen, jolla on kaava (II) 6 84718 I -SH (II)
H
saatetaan reagoimaan 4-aminopyridiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (III) R5 , R6 R7^;L\rR8 (III) l2ch2 joissa kaavoissa R2, R2 ja R2-R8 tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja L2 on poistuva ryhmä, joka on korvattavissa merkaptaanilla, kuten halogeeni, aryylisulfonyylioksi, allyylisulfonyylioksi tai C^.^asyylioksi; ja mahdollisesti niin haluttaessa: (i) hapetetaan näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 0, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 1; (ii) muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Sopivia poistuvia ryhmiä L2, jotka ovat korvattavissa merkaptaanilla, ovat halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, aryylisulfonyylioksi, esim. tolueenisulfonyylioksi, alkyyli-sulfonyylioksi, esim. metaanisulfonyylioksi, alkyylimerkap-to, esim. metyylimerkapto tai alkyylisulfinyyli, esim. me-tyylisulfinyyli, ja ne voivat myös olla Cj^asyylioksi, esim. asetoksi tai hydroksi.
7 84718
Sopivia alkalimetalliatomeja ovat esim. litium, natrium tai kalium.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden ja kaavan (III) mukaisten yhdisteiden, jossa on poistuva ryhmä, välinen reaktio voidaan suorittaa emäksisissä olosuhteissa inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välillä.
Sopivia liuottimia ovat alemmat alkanolit, esimerkiksi meta-noli tai etanoli, alempien alkanolien ja veden seokset tai eetterit, esimerkiksi dimetoksietaani tai tetrahydrofuraani.
Alan ammattimies tuntee sopivat emäkset, joita ovat esimerkiksi alkalimetallihydroksidit, esimerkiksi natrium- tai ka-liumhydroksidi, alkalimetallialkoksidit, esimerkiksi kalium-t-butoksidi, alkalimetallihydridit, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydridi tai orgaaniset tertiääriset amiinit, esimerkiksi trietyyliamiini.
Reaktio suoritetaan edullisesti ympäristön lämpötilassa eta-noliliuottimessa natriumhydroksidiliuoksen läsnäollessa.
On myös otettava huomioon, kuten alan ammattimies tietää, että ryhmän tulee emäksisissä olosuhteissa olla jokin muu ryhmä kuin hydroksi tai asetoksi, esimerkiksi halogeeni, edullisesti kloori.
Lisäksi reaktio voidaan suorittaa neutraaleissa olosuhteissa inertin liuottimen läsnäollessa liuottimen refluksointiläm-pötilassa. Sopivia liuottimia ovat ne, jotka on mainittu edellä.
Vaihtoehtoisesti, kun l?· on hydroksi tai C^^asyylioksi, esimerkiksi asetoksi, reaktio voidaan suorittaa happamissa olosuhteissa. Alan ammattimies tuntee hyvin sopivat happamat olosuhteet, joissa reaktio suoritetaan, esimerkiksi refluk- 8 84718 soiden bromivetyhapossa, mahdollisesti etikkahapon läsnäollessa.
Reaktiosta a) saadut tuotteet ovat kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa n on 0. Nämä tuotteet voidaan hapettaa sellaisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, jossa n on 1, käyttäen hapettavaa ainetta. Sopivia hapettavia aineita ovat esimerkiksi typpihappo, vetyperoksidi, perhapot, peresterit, otsoni, dityppitetroksidi, jodosobentseeni, N-halosukkiini-amidi, 1-klooribentsotriatsoli, hypohaliitit, esimerkiksi natriumhypokloriitti tai t-butyylihypokloriitti, diatsabi-syklo[2,2,2]-oktaanibromikompleksi, natriummetaperjodaatti, seleenidioksidi, mangaanidioksidi, kromihappo, seriumammo-niumnitraatti, bromi, kloori tai sulfuryylikloridi. Hapettava aine on edullisesti m-klooribentsoehappo.
Hapetusreaktio suoritetaan sellaisissa olosuhteissa, joita tavallisesti käytetään hapetettaessa tioleja sulfoksideiksi. Reaktio suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on -70°C ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä. Sopivia liuottimia ovat aromaattiset tai klooratut hiilivedyt, esimerkiksi bentseeni, tolueeni, dikloorimetaani tai kloroformi, esterit, esimerkiksi etyyliasetaatti, tai eetterit, esimerkiksi dioksaani. Reaktio suoritetaan edullisesti dikloorimetaanissa lämpötilassa -50-20°C.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaana emäksenä tai suolan muodossa riippuen lähtöaineiden ja reaktio-olosuhteiden valinnasta. Jos saadaan vapaa yhdiste, se voidaan muuttaa suolaksi alan ammattimiehen tuntemalla standardi-tekniikalla, esimerkiksi liuottamalla yhdiste sopivaan liuottimeen ja lisäämällä haluttu happo tai emäs. Vaihtoehtoisesti jos saadaan suola, se voidaan muuttaa vapaaksi yhdisteeksi standarditekniikalla, esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai emäksellä.
9 84718
Voidaan saada raseemisia seoksia ja ne voidaan erottaa stan-darditekniikalla, esimerkiksi uudelleen kiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta tai suuritehoisella nesteaf-finiteettikromatografiällä, kuten on esitetty julkaisussa S. Allenmark, B. Bomgren, H. Baren ja P-0 Lagerstrom, Analytical Biochemistry, 136, 293-7, 1984.
Kaavan (II) mukainen bentsimidatsolivälituote on tunnettu ja se voidaan valmistaa analogisesti alalla tunnettujen menetelmien kanssa. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan esimerkiksi valmistaa saattamalla vastaava kaavan (IV) mukainen yhdiste R2 -γ^\^-ΝΗ2 J n (IV) r3 \ NH2 reagoimaan hiilidisulfidin kanssa alkalimetallihydroksidin läsnäollessa tai kaliumetyyliksantaatin (Org. Syn., 30, 56) kanssa tai tiofosgeenin kanssa. Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti niiden menetelmien kanssa, jotka on esitetty julkaisuissa EP-1 277 63A, DE-2 848 531, CA 60, 13352h, 1964 ja Liebigs Ann. Chem., 730, 16-30, 1969.
Kaavan (III) mukainen välituote on uusi ja se muodostaa keksinnön lisäaspektin. Se voidaan valmistaa analogisesti alalla hyvin tunnettujen menetelmien kanssa, kuten on kuvattu julkaisussa "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - 10 8471 8
Pyridine and its Derivatives", Pts. 2 ja 3, E. Klingsberg Ed., Interscience Publishers, 1962. Esimerkiksi (i) kaavan (II) mukaiset yhdisteet, jossa L2 on hydrok-si ja R5 ja eivät molemmat ole vetyjä, voidaan valmistaa kaaviossa I esitetyillä reaktioilla.
Kaavio 1
NO
p7 s r7 r8 i y TI^ 1 j I j CH^N^ CH/^N ^ CH^N^ 3 3 ψ 3 Ψ o o (χ) (XI) (XII) C1 Cl NR5R6 r7 J r8 r! X/r8 ««3 O ^—> 13 ^ ΥΎ r /\ n / anhydridi HOCH^N/ HOCHI^N' CH3 φ 0 (XIII) (XIV)
Kaaviossa 1 kaavan (X) mukaiset 3- tai 5-halogeeniyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa standardimenetelmillä.
(ii) Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, jossa L2 on hydr-oksi, R5 ja R6 eivät molemmat ole vetyjä, toinen ryhmistä R7 ja R® on bromi ja toinen on vety tai C^.^alkyyli, voidaan myöskin valmistaa kaaviossa 2 esitetyillä menetelmillä.
11 8471 8
Kaavio 2 R7 = R8 = vety
Cl NR5R6 R7 r7^^|^ /R8 R\^Cv>j^r8 | J POCI^ Il J hnr5r6 ^ || ^
CH / ^ N ^ ^ CH-'^V N ^ ^ CH7 '^Λχ N
3 i 3 0 (XV) (XVI) (XVII) nr5r6 ^
Br '-, / W / r8 rI/ ^.. ^'Br
-2 i J + 1 J
-? ch3^ N/ (XVIII) (^) 3- ja 5-bromivälituotteiden (XVIII) ja (XIX) erotus suoritetaan hapettamalla vastaaviksi N-oksideiksi ja uudelleen ryh-mittämisen avulla käyttäen esimerkiksi etikkahappoanhydri-diä, jolloin saadaan halutut kaavan (III) mukaiset yhdisteet, jossa toinen ryhmistä R7 ja R8 on bromi ja toinen on vety. Jos kaavan (XV) mukaisessa lähtöaineessa toinen ryhmistä R7 ja R8 on C^.galkyyli ja toinen on vety, niin bromausreaktiolla saadaan olennaisesti yksi ainoa tuote, nimittäin 3-bromi-5-alkyyliyhdiste (XVIII, R8 = Cj.galkyy-li) tai 3-alkyyli-5-bromiyhdiste (XIX, R7 C^.galkyyli). Nämä tuotteet voidaan hapettaa ja ryhmittää uudelleen edellä kuvatulla tavalla halutuiksi kaavan (III) mukaisiksi yhdisteiksi, jossa toinen ryhmistä R7 ja R8 on bromi ja toinen on Ci_galkyyli.
'2 8471 8 (iii) Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, jossa L7 on hydr-oksi, R8 ja r6 eivät molemmat ole vetyjä, R7 on kloori ja R8 on vety tai C^.galkyyli, voidaan valmistaa kaavios-sa 3 esitetyillä reaktioilla.
Kaavio 3 R7, = vety, R8 = vety tai Cj^.galkyyli N°2 mCPBA YY HN03/H2S04
ChAY -> ChA^ - o o (XX) (XXI) (XXII) NH2 ?H2 g VV·' “X·
Fe/AcOH Tl cl2 I
-* ch3^n^ -> ca3>^ (XXIII) (XXIV)
Cl Cl ci Ax8 'ijX11
NaNO,/HCl V] mCPBA II ^ —^ X-J —> xv o (XXV) (XXVI)
Cl nr5r6
Ci 1 /R8 Cl 1^ /r8 ——> Yy Yy anhybridi hOCH^^N·^ KOC’d£^"U^ (XXVII) (XXVIII) 13 8471 8 (iv) Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, jossa L2 on hydr-oksi ja ja R^ ovat molemmat vetyjä, voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (XII) mukaisia yhdisteitä käyttäen esimerkiksi Raney-nikkeli/hydratsiinia, minkä jälkeen näin saatu 4-amino-N-oksidivälituote uudelleen ryhmitetään esimerkiksi etikkahappoanhydridillä.
Käsittelemällä kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, jossa L2 on OH, halogenointiaineilla, kuten tionyylikloridilla, tai O-asylointiaineilla, kuten p-tolueenisulfonyylikloridilla, saadaan halutut kaavan (III) mukaiset yhdisteet, jossa L2 on halogeeni tai sulfonyylioksi.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, jossa L2 on SH, voidaan valmistaa kaavan (III) mukaisista yhdisteistä, jossa L2 on poistuva ryhmä, esim. halogeeni, saattamalla ne reagoimaan esim. NaSH:n kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käytää terapiassa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat estävät ulkoisesti tai sisäisesti stimuloidun mahahapon eritystä ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa maha-suolisairauksia nisäkkäissä, erityisesti ihmisissä. Tällaisia sairauksia ovat esimerkiksi maha- ja pohjukais-suolihaavat ja Zollinger-Ellison-syndrooma.
Lisäksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa muita sairauksia, joissa halutaan aikaansaada soluja suojaava ja/tai eritystä estävä vaikutus, esim. potilaissa, jotka kärsivät mahakatarrista, NSAIDrn aiheuttamasta mahakatarrista, mahahaavasta, akuuttisesta verenvuodosta ylemmässä suolessa ja potilaissa, jotka kärsivät kroonisesta ja liiallisesta alkoholin kulutuksesta.
Uskotaan, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa n on 0, sen jälkeen kun ne on annettu nisäkkäille, osoittavat eritystä estävän ja soluja suojaavan vaikutuksensa sen jälkeen 14 8471 8 kun ne ovat muuttuneet kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, jossa n on 1.
Lisäksi uskotaan, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa n on 1, sen jälkeen kun ne on annettu nisäkkäille, osoittavat eritystä estävän vaikutuksensa sen jälkeen kun ne ovat happamissa olosuhteissa muuttuneet toiseksi kemiallisesti reaktiiviseksi aineeksi. Tällä tavalla kaavan (I) mukaisista yhdisteistä muodostuneet aktiiviset aineet sisältyvät esillä olevaan keksintöön.
Biologiset tulokset A. K+:lla stimuloidun ATPaasin aktiivisuus
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhden korkean konsenstraation (ImM) vaikutukset H+-K+ATPaasiin määritettiin pH-arvoissa 6,1 ja 7,4. Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä testattiin myöskin konsentraatioalueella IC5Q-arvojen määrittämiseksi pH-arvoissa 6,1 ja 7,4.
(i) Lyofilisoitujen maharakkuloiden valmistus (H+-K+-ATPaasi) H+-K+-ATPaasi valmistettiin sian pohjukkalimakalvon lyo-filisoiduista maharakkuloista Saccomani et. al.:n mukaisella menetelmällä (Biochem ja Biophys. Acta., 465, 311, 1977).
(ii) K+:lla stimuloidun ATPaasin aktiivisuus
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä esihaudutettiin kohdasta (i) saadulla H+-K+-ATPaasi-valmisteella 30 /pg proteiini/ml 10 mM:ssä Pipes/Tris-puskurissa pH-arvoissa 6,1 ja 7,4.
30 minuutin jälkeen lämpötilassa 37°C esihaudote laimennettiin viisinkertaisesti koepuskurilla ATPaasi reaktion alulle panemiseksi. Koeolosuhteet olivat 100 mM Pipes/Tris, 2mM
15 8471 8
MgCl2, 10 mM KC1, 5 pg/ml nigerikiini, 2mM Na2ATP, pH 7,0.
15 minuutin hauduttamisen jälkeen lämpötilassa 37°C vapautunut epäorgaaninen fosfaatti määritettiin Yodan & Hoki-nin menetelmällä (Biochem. Biophys. Res. Corn. 40, 880, 1970). Nigerikiini liuotettiin metanoliin, joka lopullisessa kon-sentraatiossa 0,5 % ei vaikuttanut entsyymiaktiivisuuteen.
Määritettiin myöskin kaavan (I) mukaisen yhdisteen (esihau-dutettu H+-K+-ATPaasivalmisteella pH-arvossa 7,4, kuten edellä on kuvattu) saman konsentraation vaikutus epäorgaanisen fosfaatin 100 nmoolin talteenottoon.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet liuotettiin aluksi dimetyyli-sulfoksidiin, polyetyleeniglykoliin (tyyppi 400) tai Pipes/-Tris-puskuriin. Mikään näistä liuottimista ei vaikuta K+-AT-Paasi aktiivisuuteen käytetyissä konsentraatioissa.
Tuloksissa konsentraatiolla tarkoitetaan yhdisteen konsent-raatiota esihaudutteessa ennen laimentamista koepuskurilla.
(iii) Tulokset
Esimerkkien 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 23, 24, 25 ja 26 mukaisten yhdisteiden havaittiin inhiboivan kaliumilla stimuloitua ATPaasi-aktiivisuutta edellä mainituissa valmisteissa pH-arvoissa 6,1 ja 7,4.
B. Aminopyriinin (AP) akkumuloituminen vahingoittumat tomiin maharauhasiin Määritettiin kaavan (I) mukaisen yhdisteen yhden yksittäisen konsentraation (100 pm) vaikutus dibutyryyli-cAMP:llä stimuloituun AP-metalbolismiin kaniinin vahingoittumattomissa maharauhasissa. Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä testattiin konsentraatioalueella ICsg-arvon määrittämiseksi.
ie 8471 8 (i) Vahingoittumattomien maharauhasten valmistus
Vahingoittumattomia maharauhasia valmistettiin New Zealandin valkoisista kaniineista Berglindh et. ai.:n menetelmällä (Acta. Physio. Scand. 96, 150, 1976). Kaapimalla saatuja ma-halimakalvoja käsiteltiin kollagenaasilla (100 U, tyyppi 1, Sigma) lämpötilassa 37°C 45-60 minuutin ajan ja rauhaset otettiin talteen karkeasuodatuksella ja sedimentoinnilla.
(ii) AP-akkumuloituminen
Koeyhdistettä haudutettiin rauhasten ja dibutyryyli-cAMPrn (300 μΜ) kanssa 30 minuuttia lämpötilassa 37°C. Haudutusvä-liaine sisälsi 132,5 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 1,0 mM NaH2P04, 5,0 mM Na2HP04, 1,2 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2, 11,1 mM glukoosi, 2,0 mg/ml kaniinialbumiini, 10 pg/ml fenolipunainen, noin 0,3 μΜ (14C) aminopyriinia (110 mCi/ mmooli), pH 7,4.
Hauduttamisen jälkeen rauhaset sentrifugoitiin ja yläpuolinen este poistettiin. Rauhaset kuivattiin, punnittiin ja liuotettiin NaOH:hon. Radioaktiivisuuden jakautumista yläpuolisen nesteen ja rauhasten kesken käytetään sitten AP-suhteen laskemiseksi Berglindh et. ai.:n menetelmän mukaisesti (Acta Physiol. Scand. 97, 401, 1976).
ICgg-arvolla tarkoitetaan yhdisteen sitä määrää, jota tarvitaan aminopyriinin histamiinistimuloidun akkumuloitumisen inhiboimiseksi 50 %:lla.
(iii) Tulokset
Yhdiste esimerkistä ICc;r>( /uM) 2 6,6 4 11,0 6 16,3 8 4,2 10 2,0 12 1-10 000 14 2,6 16 3,7 i7 8471 8 (lii) Tulokset (jatkuu)
Yhdiste esimerkistä IC50(/uM) 18 1,6 20 1,3 22 9,2 23 1,9 C. Rottakoe: Aukosta huuhdeltu mahalaukku (histamii nin stimuloiman mahahapon erittyminen).
Käyttäen muunnelmaa menetelmästä, jonka ovat kuvanneet Ghosh ja Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958), saatiin seuraavat ED5Q-arvot joko pohjukaissuolen sisäisen (i.d) tai laskimon sisäisen (i.v) annon jälkeen: ^50
Yhdiste esimerkistä Antotapa pmooli/kg 2 i.v. 1,46 4 i.v. 1,17 6 i.d. 1,94 8 i.d. 2,38 14 i.v. 0,82 16 i.d. 1,46 18 i.v. 0,85 20 i.v. 0,86 22 i.d. 4,55
Mitään ilmeisiä merkkejä myrkyllisyydestä ei havaittu yhdessäkään edellisessä kokeessa.
Terapeuttisessa käytössä esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan tavallisesti tavanomaisten farmaseuttisten seosten muodossa. Erään lisäaspektin mukaisesti esillä oleva keksintö käsittää näin ollen sellaisia farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka ovat aktiivisia suun kautta annet- 18 8471 8 tuina, voidaan formuloida nesteiksi, esimerkiksi siirapeiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi, tableteiksi, kapseleiksi ja pastilleiksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa n on 1, hajoavat helposti happamissa väliaineissa ja näin ollen tällaisia yhdisteitä sisältävät tabletit tai kapselit varustetaan edullisesti suolipäällysteellä yhdisteen suojaamiseksi hapon aiheuttamaa hajoamista vastaan vatsassa tai käytetään kapseleita, jotka itsessään ovat haponkestäviä. Vaihtoehtoisesti suolipäällyste voidaan muodostaa päällystämällä aktiivista aineosaa sisältäviä pellettejä ennen kuin kovat gelatiini-kapselit täytetään niillä. Sopivia suolipäällystemateriaale-ja tunnetaan hyvin lääkeainealalla ja esimerkkejä niistä ovat sellakka ja anionisen kalvon muodostavat polymeerit, kuten selluloosa-asetaattiftalaatti ja hydroksipropyylime-tyyliselluloosaftalaatti ja sen kaltaiset mahdollisesti pehmentimen läsnäollessa.
Jokainen oraaliseen käyttöön tarkoitettu annostusyksikkö sisältää edullisesti 1 - 250 mg (ja ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön tarkoitettu annosyksikkö sisältää edullisesti 0,1 - 25 mg) kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa vapaana happona laskettuna.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saadulla valmisteella voidaan estää mahahapon eritys antamalla hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä yhdisteitä annetaan tavallisesti potilaalle maha-suolisairauksien ja muiden sairauksien hoitamiseksi, jotka sairaudet ovat aiheutuneet tai pahentuneet mahan happamuuden vaikutuksesta. Aikuisella potilaalla päivittäinen annostusalue voi esimerkiksi olla oraalinen annos välillä 1-500 mg, edullisesti välillä 1-250 mg tai suonen sisäinen, ihonalainen tai lihaksen 19 8471 8 sisäinen annos välillä 0,1-100 mg, edullisesti välillä 0,1-25 mg kaavan (I) mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa vapaana emäksenä laskettuna, jolloin yhdistettä annetaan 1-4 kertaa päivässä. Yhdisteitä annetaan sopivasti jatkuvan hoitojakson esimerkiksi yhden viikon tai useamman aikana.
Lisäksi esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yhdessä muiden aktiivisten aineosien kanssa, joita ovat esimerkiksi happoa sitovat aineet (esimerkiksi magnesiumkarbonaatti tai -hydroksidi ja aluminiumhydroksidi), ei-steroidiset tulehdusta estävät lääkeaineet (esimerkiksi indometasiini, aspiriini tai naprokseeni), steroidit tai nitriittiä puhdistavat aineet (esimerkiksi askorbiinihappo tai aminosulfonihappo) tai muut lääkeaineet, joita käytetään mahahaavojen hoitoon (esimerkiksi pirentsipiini, pros-tanoidit, esimerkiksi 16,16-dimetyyli-PGE2, tai histamiini-H2~antagonistit (esimerkiksi simetidiini).
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötilat on annettu °C:na.
Esimerkki IA
5-bromi-2-metyyli-pyridiini-N-oksidin valmistus
Liuokseen, jossa oli 5-bromi-2-metyyli-pyridiiniä (71,35 g, 0,41M) dikloorimetaanissa (350 ml) lisättiin liuos, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (78,83 g, 0,46M) dikloorimetaanissa (1100 ml) 2,5 tunnin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa vielä 20 tuntia, jäähdytettiin (jää/suolahaude) ja siihen annettiin kuplia vedetöntä ammoniakkia yhden tunnin ajan, jona aikana muodostui valkoinen sakka ja liuoksen lämpötilan ei annettu nousta yli 15°C. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja pestiin dikloorimetaanilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja pestiin Na2S03~liuoksella (5 %) (2 x 200 ml), vedellä (2 x 150 ml), kuivattiin (faasierotus paperilla) ja haihdutettiin kuiviin tyhjiössä, jolloin 20 8471 8 saatiin valkoinen kiintoaine. Uudelleen kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 5-bromi-2-metyyli-pyridiini-N-oksidia valkoisina kiteinä, 65,66 g, 84 %, sp 116-118°C.
Esimerkki IB
5-bromi-4-nitro-2-metyylipyridiini-N-oksidin valmistus
Esimerkin IA tuotetta (59,98 g, 0,32M) lisättiin annoksittain 45 minuutin ajan nitrausseokseen, joka sisälsi väkevää rikkihappoa (100 ml) ja väkevää typpihappoa (100 ml). Reak-tioseosta kuumennettiin 60°C sekoittaen 20 tunnin ajan, sen annettiin jäähtyä ja kaadettiin jäiden päälle sekoittaen niin, että sen lämpötila ei noussut yli 10°C. Sitten lisättiin natriumhydroksidiliuosta (10N) jolloin lopputilavuudek-si saatiin 1700 ml pH-arvossa 12 (NaOH:n lisäyksen aikana lämpötilan ei annettu nousta yli 25°C). Liuos uutettiin sitten etyyliasetaatilla (4 x 1000 ml), uutteet yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin suspensio (400 ml). Suspensio kuumennettiin, suodatettiin ja annettiin jäähtyä, jolloin saatiin 65,00 g otsikkoyhdistettä kiteisenä (keltaisia neuloja), sp 137-138°C.
Esimerkki 1C
5-bromi-4-amino-2-metyylipyridiini-N-oksidin valmistus
Esimerkin IB tuotteen (5,00 g, 0,02M) suspensioon etanolissa (100 ml) lisättiin typpiatmosfäärissä Raney-nikkeliä, minkä jälkeen lisättiin hydratsiinihydraattia (1,6 ml, 0,03M) etanolissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin typen alla 2,5 tuntia, lisättiin lisäannos hydratsiinihydraattia (0,8 ml, 0,015M) etanolissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin vielä 21 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos suodatettiin, pestiin etanolilla ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskea öljy. Pylväskromatogra-foimalla käyttäen eluenttina kloroformi/metanolia (30:1) saatiin 0,96 g otsikkoyhdistettä, 25 %, sp 212-215°C (hajo aa) .
21 8471 8
Esimerkki ID
5-bromi-4-amino-2-hydroksimetyylipyxidiinin valmistus
Esimerkin 1C tuotetta (0,83 g, 0,0041M) kuumennettiin ref-luksoiden etikkahappoanhydridissä (25 ml) kahden tunnin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin, siihen lisättiin 2N HC1 (10 ml) ja kuumennettiin höyryhauteella yhden tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, uutettiin kloroformilla ja vesikerros tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 11,5 natriumhydroksidiliuok-sella (jää-hauteella) ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,56 g otsikkoyhditettä ei-valkoisena lasina.
Esimerkki IE
5-bromi-4-amino-2-kloorimetyylipyridiinihydrokloridin valmistus
Liuos, jossa oli 5-bromi-4-amino-2-hydroksimetyylipyridiiniä (0,60 g, 0,003M) kloroformissa (15 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja siihen lisättiin tipoittain 20 minuutin ajan liuosta, jossa oli tionyylikloridia (0,64 ml, 1,05 g, 0,0089M) kloroformissa (5 ml), niin että reaktioseoksen lämpötila ei noussut yli -10°C. Reaktioseosta sekoitettiin yhden tunnin ajan -10°C ja annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 21 tunnin ajan (jos reaktio ei ole täydellinen tämän vaiheen jälkeen voidaan lisätä tionyy-likloridin lisäannoksia (-10°C:ssa), minkä jälkeen tarvittaessa refluksoidaan).
Tionyylikloridin ylimäärä hävitettiin lisäämällä tipoittain metanolia ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjiössä, jolloin saatiin 0,76 g otsikkoyhdistettä ruskeana lasina.
22 8471 8
Esimerkki IF
2-(4-amino-5-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentslmidatsolin valmistus
Esimerkin IE tuotetta (0,73 g, 0,0028M) ja 5-metoksi-2-mer-kaptobentsimidatsolia (0,51 g, 0,0028M) liuotettiin etanoliin (30 ml) ja siihen lisättiin 5N natriumhydroksidiliuosta (1,2 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 22 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin veteen (30 ml) ja tehtiin sitten emäksiseksi väkevällä NaOH-liuoksella pH-arvoon 14. Liuos uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml), orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin sitten kuiviin tyhjiössä, jolloin saatiin 2-(4-amino-5-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 0,66 g, sp 183-184°C.
Esimerkki 2 2-(4-amino-5-bromi-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentslmidatsolin valmistus 2-(4-amino-5-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia (0,58 g, 0,0016M) liuotettiin dikloorime-taaniin (160 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -40°C. Siihen lisättiin tipoittain 20 minuutin ajan liuosta, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (0,33 g, 0,0019M) dikloorimetaanis-sa (10 ml), ja lämpötila pidettiin välillä -30—40°C. Liuosta sekoitettiin lämpötilassa -30°C yhden tunnin ajan ja säilytettiin sitten lämpötilassa -20°C yön yli tai kunnes reaktio oli täydellinen. Sitten liuoksen läpi annettiin kuplia ammoniakkia lämpötilassa 5°C, seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitten seos suodatettiin. Suodate ja pesunesteet pestiin 10 %:sella ^2003:11a (10 ml) ja kuivattiin. Vesikerrokset uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml), jolloin saatiin lisää orgaanisia kerroksia, jotka kuivattiin ja yhdistettiin ensimmäisestä uutosta saatuihin kerroksiin. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea kiintoaine. Tämä aine puhdistettiin kuumentamalla väriä poistavan puuhiilen läsnäollessa etyyliase- 23 8471 8 taatti/metanolissa, minkä jälkeen suoritettiin uudelleenki-teytys metanolista, jolloin saatiin 2-(4-amino-5-bromi-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatso-lia, 0,21 g, sp 130-132°C.
Esimerkki 3A
4-amino-3-kloori-2-pikoliinin valmistus
Esikondensoitua klooria (n. 20 ml) haihdutettiin sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 4-amino-2-pikoliinia (44 g) rikkihapossa (1 1, 50 % til/til) pullossa, joka oli varustettu kuiva-kylmälaitteella. Seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia ja tehtiin sitten emäksiseksi (NaOH) ja uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin (K2CO3), käsiteltiin puuhiilellä ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Lisättiin petrolieetteriä (40/60), jolloin saatiin kiintoaine, joka kiteytettiin uudelleen kloroformi/petro-lieetteristä (60/80), jolloin saatiin 4-amino-3-kloori-2-pikoliinia, 37,2 g, sp 116-118°C.
Esimerkki 3B
3,4-dlkloori-2-pikoliinin valmistus
Natriumnitriittiä (36 g) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-amino-3-kloori-2-pikoliinia (24,85 g) väkevässä kloorivetyhapossa (750 ml), joka oli jäähdytetty lämpötilaan 0-5°C. Yhden tunnin jälkeen lämpötilassa 0-5°C ja kahden lisätunnin jälkeen huoneen lämpötilassa seos tehtiin emäksiseksi (NaOH), lämpötilan annettiin nousta noin 50°Cteen ja uutettiin eetterillä. Uute kuivattiin (K2CO3), minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,4-dikloori-2-pikoliinia (26,5 g) alhaalla sulavana kiintoaineena.
24 8471 8
Esimerkki 3C
3,4-dikloori-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Liuosta, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (32,63 g) dik-loorimetaanissa (400 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3,4-dikloori-2-pikoliinia (25,53 g) dikloorime-taanissa (100 ml), pitäen lämpötila välillä 20-25°C. Liuoksen annettiin seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se pestiin IN NaOH:lla, kuivattiin (K2CO3) ja suodatettiin, jolloin saatiin vaalean keltainen liuos. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain trifluorietikkahappoanhydri-diä (30 ml) pitäen lämpötila välillä 15-20°C. Liuoksen annettiin seistä kaksi päivää huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin metanolia (100 ml) ja liuos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännöstä käsiteltiin vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Kuivaamisen (K2CO3) ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös uudelleen kiteytettiin petrolieetteristä (60/80), jolloin saatiin 3,4-dikloori-2-hydroksimetyylipyridiiniä, 15,76 g, sp 66-68°C.
Esimerkki 3D
4-morfolino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Morfoliinia (7,34 ml) ja 3,4-dikloori-2-hydroksimetyylipyri-diiniä (3,0 g) kuumennettiin yhdessä astiassa lämpötilassa 180°C neljän tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin etanolia ja haihdutettiin alennetussa paineessa amiiniylimäärän poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin vettä ja se uutettiin kloroformilla. Kuivaamisen (K2CO3) ja liuottimen poistamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin (silika-geeli, CHC13), jolloin saatiin öljy, joka kiteytettiin petrolieetteristä (60/80), jolloin saatiin 4-morfolino-3-kloo-ri-2-hydroksimetyylipyridiiniä, 3,24 g, sp 80-82°C.
Esimerkki 3E
4-morfolino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklori- din valmistus 25 8471 8
Liuosta, jossa oli tionyylikloridia (3 ml) kloroformissa (25 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 4-morfolino- 3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiiniä (3,09 g) kloroformissa (25 ml) ja jota jäähdytettiin jää/suolahauteella. Lisäyksen jälkeen jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin vielä 1,5 tuntia. Liuoksen tilavuutta pienennettiin ja lisättiin eetteriä, jolloin saatiin 4-morfolino-3-kloori-2-kloorime-tyylipyridiini-hydrokloridia, 3,77 g, sp 200-202°C.
Esimerkki 3F
2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolin valmistus 5N natriumhydroksidia (5,68 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-morfolino-3-kloori-2-kloori-metyylipyridiini-hydrokloridia (3,66 g) ja 5-metoksi-2-merkaptobentsimidatsolia (2,33 g). Seistyään yön yli liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös trituroitiin vedellä. Näin saatu kiintoaine uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyy-li-metyylitio)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolia, 4,38 g, sp 124-125eC.
Esimerkki 4 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyyllmetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Liuos, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (1,61 g) dikloori-metaanissa (75 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyyli-tio)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolia (3,35 g) dikloorimetaa-nissa (150 ml) ja joka oli jäähdytetty lämpötilaan -35°C. Yhden tunnin jälkeen ammoniakkia johdettiin liuoksen läpi 26 8471 8 viiden minuutin ajan ja sakka suodatettiin pois. Liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, 2 % CHC^/MeOH-NHg), jolloin saatiin öljy, joka kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2-(4-morfoli-no-3-kloori-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, (2,6 g).
c18h19cin4o3s
Todettu C 53,39, H 4,79, N 13,62, S 7,75, Cl 8,84
Laskettu C 53,13, H 4,71, N 13,77, S 7,88, Cl 8,71
Esimerkki 5A
4-amino-3-kloori-2,5-dimetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla 4-amino-2-pikoliini 4-amino-2,5-dimetyylipyri-diinillä (35 g) ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita kuin esimerkin 3A mukaisessa menetelmässä, saatiin 4-amino-3-kloori-2,5-dimetyylipyridiiniä, 26 g, sp 82-83 °C.
Esimerkki 5B
3.4- dikloorl-2,5-dimetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla 4-amino-3-kloori-2-pikoliini 4-amino-3~kloori- 2.5- dimetyylipyridiinillä (26 g) ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita kuin esimerkin 3B mukaisessa menetelmässä saatiin 3,4-dikloori-2,5-dimetyylipyridiiniä, 26,8 g, öljynä.
Esimerkki 5C
3,4-dikloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla 3,4-dikloori-2-pikoliini 3,4-dikloori-2,5-dimetyylipyridiinillä (26,8 g) ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita kuin esimerkin 3C mukaisessa mene- 27 8471 8 telmässä saatiin 3,4-dikloori-5-metyyli-2-hydroksimetyyli-pyridiiniä, 22,5 g, sp 77-78°C eetteri/petrolieetteristä (40/60).
Esimerkki 5D
4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla 3,4-dikloori-2-hydroksimetyylipyridiini 3,4-di-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiinillä (4 g) ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita kuin esimerkin 3D mukaisessa menetelmässä saatiin 4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiiniä, 4,49 g, sp 54-55°C petrolieetteristä (60/80).
Esimerkki 5E
4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiini 4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiinillä (4,0 g) ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita kuin esimerkin 3E mukaisessa menetelmässä saatiin 4- morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyylipyridiinihyd-rokloridia, 4,9 g sp 176-179°C.
Esimerkki 5F
2-(4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)- 5- metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi 4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyyli-pyridiini-hydrokloridilla (4,0 g) ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita kuin esimerkin 3F mukaisessa menetelmässä saatiin 2-(4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 3,96 g, sp 162-164°C asetonitriilistä.
Esimerkki 6 2-(4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylisulfi- nyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus 28 8471 8
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyyli-tio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-morfolino-3-kloo-ri-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimi-datsolilla (3,8 g) esimerkin 4 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin kromatografoinnin jälkeen (aluminiumoksidi CHC^/MeOH 0-1%), 2-(4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyy-lisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 1,09 g, sp 147-148°C asetonitriilistä.
C19H21C1N4°3S
Todettu C 54,25, H 5,08, N 13,25, S 7,6, Cl 8,68
Laskettu C 54,22, H 5,03, N 13,31, S 7,62, Cl 8,42
Esimerkki 7A
4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridii-nin valmistus
Korvaamalla morfoliini piperidiinilla esimerkin 5D mukaisessa menetelmässä saatiin 4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiini (80 %) öljynä.
Esimerkki 7B
4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyy-lipyridiini 4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksime-tyylipyridiinillä (2,9 g) esimerkin 5E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorime-tyylipyridiinihydrokloridia, 3,5 g, sp 178-180°C.
Esimerkki 7C
2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)- 5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus 29 8471 8
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi 4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyy-li-pyridiini-hydrokloridilla (3 g) esimerkin 5F mukaiseessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 3,1 g, sp 154-156°C asetonitriilistä.
Esimerkki 8 2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylisulfi-nyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylime-tyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-piperidino-3-k-loori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolilla (2,3 g) esimerkin 6 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyy-limetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 0,78 g, sp 151-152°C asetonitriilistä.
C20H23C1N4°2S
Todettu C 57,17, H 5,47, N 13,33, S 7,6, Cl 8,54
Laskettu C 57,34, H 5,53, N 13,37, S 7,65 Cl 8,46
Esimerkki 9A
4-piperidino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla morfOliini piperidiinilla (7,17 g) esimerkin 3D mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-piperidino-3-kloori-2- 30 8471 8 hydroksimetyylipyridiiniä, 2,7 g, sp 68-70°C petrolieet-teristä (40/60).
Esimerkki 9B
4-piperidino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklorl-din valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiini 4- piperidino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiinillä (3,43 g) esimerkin 3E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-piperi-dino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia 4,02 g, sp 192-194°C.
Esimerkki 9C
2-(4-piperidino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi 4-piperidino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridilla (3,87 g) esimerkin 3F mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-piperidino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio) -5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolia, 4,53 g, sp 145-147°C.
Esimerkki 10 2-(4-piperidino-3-kloori-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)- 5- metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-piperidino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolilla (4,12 g) esimerkin 4 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-piperidi-no-3-kloori-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 1,51 g.
31 8471 8
Ci9H2iClN402S
Todettu C 56,72, H 5,28, N 13,80, S 7,79, Cl 8,67
Laskettu C 56,36, H 5,23, N 13,84, S 7,92, Cl 8,76
Esimerkki 11A
4-pyrrolidino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla morfoliini pyrrolidiinilla (5,99 g) esimerkin 3D mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-pyrrolidino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiiniä, 3,0 g, sp 85-86°C.
Esimerkki 11B
4-pyrrolidino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklori-din valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiini 4-pyrrolidino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiinilla (2,96 g) esimerkin 3E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-pyrro-lidino-3-kloori-2-kloorimetylipyridiini-hydrokloridia, 3,68 g, sp 184-185°C.
Esimerkki 11C
2-(4-pyrrolidino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloorimetyylipyridiini-hydroklori-di 4-pyrrolidino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklo-ridilla (3,68 g) esimerkin 3F mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-pyrrolidino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio) -5-(1H)-bentsimidatsoli, 4,14 g, sp 131-133°C.
Esimerkki 12 2-(4-pyrrolidino-3-kloori-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5- metoksi-(lH)-bentsimidatsolin valmistus 32 8471 8
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)- 5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-pyrrolidino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolilla (4,11 g) esimerkin 4 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-pyrrolidino-3-kloori-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metok-si(1H)-bentsimidatsolia, 1,92 g.
C18H19C1N4°2S
Todettu C 54,98, H 4,90, N 14,15, S 8,28, C 19,25
Laskettu C 55,31, H 4,90, N 14,33, S 8,20, C 19,07
Esimerkki 13A
4-pyrrolldino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridii-nin valmistus
Korvaamalla morfoliini pyrrolidiinilla esimerkin 5D mukaisessa menetelmässä saatiin 4-pyrrolidino-3-kloori-5-metyy-li-2-hydroksimetyylipyridiinia (50 %) öljynä.
Esimerkki 13B
4-pyrrolidino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyyllpyridiini-hydrokloridin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyy-li-pyridiini 4-pyrrolidino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksime-tyyli-pyridiinillä (2,1 g) esimerkin 5E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-pyrrolidino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorime-tyylipyridiini-hydrokloridia, 2,38 g, sp 180-182°C.
Esimerkki 13C
2-(4-pyrrolidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)- 5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus 33 8471 8
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyyli-pyridiini-hydrokloridi 4-pyrrolidino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridilla (2,2 g) esimerkin 5F mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssi-en vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-pyrrolidino-3-kloo-ri-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsi-midatsolia, 3,01 g, sp 152-158°C asetonitriilistä.
Esimerkki 14 2-(4-pyrrolidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylisul-finyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylime-tyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-pyrrolidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolilla (2,3 g) esimerkin 6 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-pyrrolidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyri-dyylimetyyli-sulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 1,74 g, sp 145-146°C asetonitriilistä.
c19h21c1n4°2s
Todettu C 56,51, H 5,31, N 13,97, S 7,91, Cl 8,92
Laskettu C 56,36, H 5,23, N 13,84, S 7,92, Cl 8,76
Esimerkki 15A
4-dimetyyliamino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyri-diinin valmistus 3,4-dikloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiini (4 g) liuotettiin liuokseen, jossa oli 33 % dimetyyliamiinia etanolissa (17 ml), sijoitettiin suljettuun astiaan ja kuumennettiin lämpötilassa 200°C neljä tuntia. Jäähdyttämi- 34 84 71 8 sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin veteen (15 ml) ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet kuivattiin (K2C03), suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4-dimetyyliamino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiiniä, 4,08 g öljynä.
Esimerkki 15B
4-dimetyyliamino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyyllpyridii-ni-hydrokloridin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksimetyy-li-pyridiini 4-dimetyyliamino-3-kloori-5-metyyli-2-hydroksi-metyylipyridiinillä (3,5 g) esimerkin 5E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moo-lisuhteita saatiin 4-dimetyyliamino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorimetyyli-pyridiini-hydrokloridia, 4,0 g, sp 162-163°C.
Esimerkki 15C
2-(4-dimetyyliamino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyyli-tio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyy-lipyridiini-hydrokloridi 4-dimetyyliamino-3-kloori-5-metyy-li-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridilla (3,9 g) esimerkin 5F mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-dimetyyliami-no-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 4,2 g, sp 109-110°C asetonitriilistä.
Esimerkki 16 2-(4-dimetyyliamino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyyli-sulfinyyli)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylime-tyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-dimetyyliami-no-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H) -bentsimidatsolilla (1,6 g) esimerkin 6 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuh- 35 8471 8 teitä saatiin 2-(4-dimetyyliamino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatso-lia, 0,94 g, sp 147-149°C (asetonitriilistä).
c17h19c1n4°2s
Todettu C 53,69, H 5,02, N 14,70, Cl 9,37, S 8,43
Laskettu C 53,89, H 5,05, N 14,79, Cl 9,36, S 8,46
Esimerkki 17A
4-piperidino-2-pikoliinin valmistus
Piperidiini (31,7 ml) ja 4-kloori-2-pikoliini (13,65 g) kuumennettiin yhdessä astiassa lämpötilassa 170°C 4,5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin vettä ja se uutettiin eetterillä. Kuivaamisen (K2CO3) ja haihduttamisen jälkeen jäännös tislattiin, jolloin saatiin 4-piperidi-no-2-pikoliinia, 15,45 g, kp 105-110°C (0,1 mm).
Esimerkki 17B
4-piperidino-5-bromi-2-pikoliinin ja 4-piperidino-3-bromi-2-pikollinin valmistus
Liuos, jossa oli bromia (9,3 ml) dimetyyliformamidissa (50 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun seokseen, jossa oli 4-piperidino-2-pikoliinia (15 g), kaliumkarbonaattia (23,5 g) dimetyyliformamidissa (50 ml) lämpötilassa 25-30°C. 3,5 tunnin jälkeen seos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä, pH säädettiin arvoon 13 40 %:sella vesipitoisella
NaOH, ja uutettiin eetterillä. Kuivaamisen (K2CO3) ja haih-dut-tamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin (silikageeli, n-heksaani:eetteri), jolloin saatiin 4-piperidino-5-bromi-2-pikoliinia, 11,18 g öljynä ja 4-piperidino-3-bromi-2-piko-liinia, 3,5 g öljynä.
36 8471 8
Esimerkki 17C
4-piperidino-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidin valmistus
Liuos, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (7,3 g) dikloori-metaanissa (100 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-piperidino-5-bromi-2-pikoliinia.
16 tunnin jälkeen liuos pestiin natriumkarbonaatin 10 %:sella vesiliuoksella, kuivattiin (K2CO3) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin (silikageeli, kloroformi:meta-noli), jolloin saatiin 4-piperidino-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidia, 6,79 g, sp 115-116°C eetteristä.
Esimerkki 17D
4-piperidino-5-bromi-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus 4-piperidino-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidia (4,66 g) ja etik-kahappoanhydridiä (25 ml) kuumennettiin lämpötilassa 100°C 1,25 tuntia. Liuos haihdutettiin, käsiteltiin tolueenilla (30 ml) ja haihdutettiin taas. Lisättiin 2N kloorivetyhappoa (35 ml) ja seosta kuumennettiin lämpötilassa 100°C kahden tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin NaOH:n 40 % vesiliuosta pH-arvoon 13 ja liuos uutettiin eetterillä. Kuivaamisen (K2CO3) ja haihduttamisen jälkeen jäännös kroma-tografoitiin (silikageeli, kloroformirmetanoli), jolloin saa-tiin 4-piperidino-5-bromi-2-hydroksimetyylipyridiiniä, 2,38 g, sp 118-119°C.
Esimerkki 17E
4-piperidino-5-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklori-din valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiini 4-piperidino-5-bromi-2-hydroksimetyylipyridiinillä (3,0 g) esimerkin 3E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-piperidino-5-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia, 3,47 g, sp 155-157°C trituroimalla eetterillä.
Esimerkki 17F
2-(4-piperidino-5-bromi-2-pyrldyylimetyylitio)-5-metoksi- (1H)-bentsimidatsolin valmistus 37 84 71 8
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi 4-piperidino-5-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridilla (3,44 g) esimerkin 3F mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin kromatografoinnin jälkeen (silikageeli, kloroformi:-metanoli) 2-(4-piperidino-5-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 4,39 g öljynä.
Esimerkki 18 2-(4-piperidino-5-broml-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-piperidino-5-bromi-2-pyri-dyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolilla (3,83 g) esimerkin 4 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin kromatografoinnin jälkeen (silikageeli, kloroformi:metanoli-ammoniakki) 2-(4-piperidino-5-bromi-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 3,15 g, sp 114-118°C eetteristä.
c19H21BrN4°2s
Todettu C 50,48, H 4,78, N 12,30, S 7,13, Br 17,44
Laskettu C 50,78, H 4,71, N 12,47, S 7,14, Br 17,78
Esimerkki 19A
4-piperidino-3-bromi-2-pikoliini-N-oksidin valmistus
Korvaamalla 4-piperidino-5-bromi-2-pikoliini 4-piperidino-3-bromi-2-pikoliinilla (3,46 g) esimerkin 17C mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia mooli- 38 8471 8 suhteita saatiin 4-piperidino-3-bromi-2-pikoliini-N-oksidia, 2,5 g, sp. 98-100°C petrolieetteristä (60/80).
Esimerkki 19B
4-piperidino-3-bromi-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla 4-piperidino-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidi 4-piperidino-3-bromi-2-pikoliini-N-oksidilla (2,42 g) esimerkin 17D mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-piperidino-3-bromi-2-hydroksimetyylipyridiiniä, 1,19 g, sp 51-53°C petrolieetteristä (40/60).
Esimerkki 19C
4-piperidino-3-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklori-din valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiini 4-piperidino-3-bromi-2-hydroksimetyylipyridiinillä (0,96 g) esimerkin 3E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-piperidino-3-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia, 1,08 g, sp 182-184°C trituroimalla eetterillä.
Esimerkki 19D
2-(4-piperidino-3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi 4-piperidino-3-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridilla (1,07 g) esimerkin 3F mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-piperidino-3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-me-toksi-(lH)-bentsimidatsolia, 1,34 g öljynä.
Esimerkki 20 2-(4-piperidino-3-bromi-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5- metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus 39 8471 8
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)- 5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-piperidino-3-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolilla (1,34 g) esimerkin 4 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin kromatografoin-nin jälkeen (silikageeli:2% metanoli:kloroformi) 2-(4-pipe-ridino-3-bromi-2-pyridyylimetyyli-sulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia 0,62 g eetteristä.
c19H21BrN4°2s·h2°
Todettu C 48,53, H 4,58, N 11,75, S 6,80, Br 17,02
Laskettu C 48,82, H 4,96, N 11,99, S 6,86, Br 17,10
Esimerkki 21A
5-bromi-2,3-lutidiini-N-oksidin valmistus
Liuosta, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (71,42 g) di-kloorimetaanissa (1 1), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-bromi-2,3-lutidiinia (70,0 g) yhden tunnin ajan. 23 tunnin jälkeen liuos jäähdytettiin lämpötilaan 15°C ja ammoniakkikaasua annettiin kuplia liuoksen läpi, jolloin saatiin valkoinen saostuma, joka poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin natriumsulfiitin 5 %:sella vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-bromi-2,3-lutidiini-N-oksidia, 61,78 g sp 80-82°C etyyliasetaatista.
Esimerkki 21B
5-bromi-4-kloori-2,3-lutidlinin valmistus 5-bromi-2,3-lutidiini-N-oksidia (30,31 g) lisättiin annoksittain fosforioksikloridiin (41,3 ml) lämpötilassa 30-40°C. Seos kuumennettiin lämpötilaan 50°C ja tällöin 40 8471 8 eksoterminen reaktio nosti lämpötilan refluksointilämpöti-laan. 30 minuutin jälkeen liuos jäähdytettiin ja kaadettiin jäiden päälle, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine, joka erotettiin suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos uutettiin eetterillä, käsiteltiin sitten natriumhydroksidin 40 %:sella vesiliuoksella pH-arvoon 7 ja uutettiin uudelleen eetterillä. Jälkimmäinen uute kuivattiin (MgSO^ ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5-bromi-4-kloori-2,3-lutidiinia, 12,0 g, kiintoaineena, jolla on alhainen sulamispiste.
Esimerkki 21C
4-piperidino-5-bromi-2,3-lutidiinin valmistus
Korvaamalla 3,4-dikloori-2-hydroksimetyylipyridiini 5-bro-mi-4-kloori-2,3-lutidiinilla (8,0 g) esimerkin 3D mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin kromatografoinnin (silikageeli, kloroformi) jälkeen 4-piperidino-5-bromi-2,3-lutidiinia, 7,88 g, öljynä.
Esimerkki 21D
4-piperidino-5-bromi-2,3-lutidiini-N-oksidin valmistus
Korvaamalla 4-piperidino-5-bromi-2-pikoliini 4-piperidino-5-bromi-2,3-lutidiinilla (8,3 g) esimerkin 17C mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-piperidino-5-bromi-2,3-lutidiini-N-oksidia, 5,31 g, sp 103-105°C, eetteristä.
Esimerkki 21E
4-piperldino-5-bromi-3-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla 4-piperidino-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidi 4-piperidino-5-bromi-2,3-lutidiini-N-oksidilla (4,71 g) esimerkin 17D mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-piperidino-5- 4i 8471 8 bromi-3-metyyli-2-hydrokslmetyylipyridiiniä, 2,34 g, sp 80-81°C, petrolieetteristä (60/80).
Esimerkki 21F
4-piperldino-5-bromi-3-metyyli-2-kloorimetyylipyr Idiini -hydrokloridin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiini 4- piperidino-5-bromi-3-metyyli-2-hydroksimetyylipyridiinillä (2,25 g) esimerkin 3E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-piperi-dino-5-bromi-3-metyyli-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklori-dia, 2,68 g, sp 177-179°C, trituroimalla eetterillä.
Esimerkki 21G
2-(piperidino-5-bromi-3-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi 4-piperidino-5-bromi-3-metyyli-2-kloorimetyyli-pyridiini-hydrokloridilla (2,65 g) esimerkin 3F mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-piperidino-5-bromi-3-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolia, 2,97 g, sp 90-92°C, isopropanoli/vedestä.
Esimerkki 22A
2-(4-piperidino-5-bromi-3-metyyli-2-pyridyylimetyylisulfi-nyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)- 5- metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-piperidino-5-bromi-3-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidat-solilla (2,9 g) esimerkin 4 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-piperidino-5-bromi-3-metyyli-2-pyridyylimetyy-lisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 1,83 g, sp 157-159°C (hajoaa), asetonitriilistä.
42 8471 8 c20H23BrN4°2s
Todettu C 51,81, H 5,01, N 11,95, S 6,85, Br 17,18
Laskettu C 51,84, H 5,00, N 12,09, S 6,92, Br 17,24
Esimerkki 23A
2-(4-plperldino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyyllmetyylltlo)- 5-(1,1,2,2-tetrafluorletoksi)-(lH)-bentsimidatsolln valmistus 5N natriumhydroksidia (2 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-kloorime-tyylipyridiini-hydrokloridia (1,6 g) ja 5-(1,1,2,2,-tetraf-luorietoksi)-2-merkaptobentsimidatsolia (1,5 g) etanolissa, huoneen lämpötilassa. Seistyään yön yli seokseen lisättiin lisää natriumhydroksidia (1 ml) ja yhden tunnin jälkeen seos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoltiin (silikageeli kloroformi/metanoli 2 %) ja kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2-(4-piperidino-3-kloo-ri-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio)-5-(1,1,2,2-tetrafluorie-toksi)-(1H)-bentsimidatsolia, 1,66 g, sp 170-171°C.
Esimerkki 23B
2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylisulfi-nyyll)-5-(1,1,2,2,-tetrafluorietoksi)-(1H)-bentslmldatso-lin valmistus
Liuos, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (yhteensä 0,75 g) dikloorimetaanissa (40 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylitio) -5-(1,1,2,2,-tetrafluorietoksi)-(1H)-bentsimidatsolia (1,5 g) dikloorimetaanissa (30 ml), lämpötilassa -40--50°C 2,5 tunnin ajan. 0,5 tunnin jälkeen ammoniakkia johdettiin liuoksen läpi ja saostuma suodatettiin pois ja pestiin huolella dikloorimetaanilla. Suodokset haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy, jota käsiteltiin asetonitriilillä, jolloin saatiin 2-(4-piperidino-3-kloo-ri-5-metyyli-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-(1,1,2,2,- 43 8 4 71 8 tetrafluorietoksi)-(1H)-bentsimidatsolia, 0,77 g, sp 155-156°C (hajoaa).
c21h21c1f4n40S
Todettu C 49,70, H 4,12, N 10,93, S 6,63
Laskettu C 49,95, H 4,19, N 11,10, S 6,35
Esimerkki 24A
2-(4-plperldlno-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylltio)- 4,5-difluorimetyleenidioksi-(lH)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 5-(1,1,2,2,-tetrafluorietoksi)-2-merkaptobentsi-midatsoli 4,5-difluorimetyleenidioksi-2-merkaptobentsimidat-solilla (1,5 g) esimerkin 23A mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyyli-metyyli-tio)-4,5-difluorimetyleenidioksi-(1H)-bentsimidatsolia, 2,12 g, sp 198-199°C asetonitriilistä.
Esimerkki 24B
2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylisulfi-nyyli)-4,5-dlfluorimetyleenidioksi-(1H)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyyli-metyylitio)-5-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)-(lH)-bentsimidat-soli 2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyyli-tio)-4,5-difluorimetyleenidioksi-(1H)-bentsimidatsolilla (2 g) esimerkin 23B mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-piperidino-3-kloori-5-metyyli-2-pyridyylimetyylisulfinyy-li)-4,5-difluorimetyleenidioksi-(1H)-bentsimidatsolia, 1,05 g, sp 169-170°C (hajoaa) asetonitriilistä.
44 8471 8
Esimerkki 25A
4-kloori-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidin valmistus
Liuos, jossa oli 5-bromi-4-nitro-2-pikoliini-N-oksidia (30,0 g) dikloorimetaanissa (250 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 10°C ja siihen lisättiin liuos, jossa oli fosforyyliklori-dia (35,5 ml) dikloorimetaanissa (200 ml), 15 minuutin ajan. Seos kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia, annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja annettiin seistä 16 tuntia. Seos kaadettiin jäiden (300 ml) päälle ja sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen seos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 10 käyttäen natriumhydroksidin väkevää vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin edelleen kloroformilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (K2CO3) ja haihdutettiin kiintoaineeksi, joka trituroitiin petrolieetterillä (40-60), suodatettiin, pestiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4-kloori-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidia, 24,08 g, sp 121-124°C.
Esimerkki 25B
4-kloorl-5-bromi-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Liuos, jossa oli 4-kloori-5-bromi-2-pikoliini-N-oksidia (23,8 g) dikloorimetaanissa (250 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 10°C ja siihen lisättiin 20 minuutin ajan trifluori-etikkahappoanhydridiä (25 ml). Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja se sai seistä 7 päivää. Liuoksen annettiin jäähtyä lämpötilaan 10°C, minkä jälkeen siihen lisättiin metanolia (100 ml) ja liuos haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin vedellä (150 ml), tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella pH-arvoon 10 ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04), haihdutettiin ja trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 4-kloori-5-bromi-2-hydroksime-tyylipyridiiniä, 16,58 g, sp 109-110°C.
45 8 4 71 8
Esimerkki 25C
4-dimetyyliamino-5-bromi-2-hydroksimetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla morfoliini liuoksella, jossa oli 33 % paino/pai-no dimetyyliamiinia etanolissa (15 ml), ja 3,4-dikloori-2-hydroksimetyylipyridiini 4-kloori-5-bromi-2-hydroksimetyy-lipyridiinillä (5 g) esimerkin 3D mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin kromatografoinnin (pidioksidi, kloroformi:metanoli, 98:2) jälkeen 4-dimetyyliamino-5-bromi-2-hydroksimetyylipy-ridiiniä, 3,62 g, öljynä.
Esimerkki 25D
4-dimetyyliamino-5-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklo-ridin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiini 4-dimetyyliamino-5-bromi-2-hydroksimetyylipyridiinillä (3,42 g) esimerkin 3E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-dimetyyliamino-5-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklo-ridia, 4,11 g, sp 184-185°C (hajoaa).
Esimerkki 25E
2-(4-dimetyyliamino-5-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metok-si-(lH)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi 4-dimetyyliamino-5-bromi-2-kloorimetyylipyri-diini-hydrokloridilla (3,96 g) esimerkin 3F mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin kromatografoinnin jälkeen 2-(4-dime-tyyliamino-5-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 5,23 g, vaahtona.
46 847 1 8
Esimerkki 25F
2-(4-dimetyyliamino-5-bromi-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)- 5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)- 5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-dimetyyliamino-5-bro-mi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolilla (5,02 g), esimerkin 4 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-dimetyyli-amino-5-bromi-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolia, 3,8 g.
c16H17BrN4®2s
Todettu C 47,18, H 4,14, N 13,60, S 7,81, Br 19,34
Laskettu C 46,95, H 4,19, N 13,69, S 7,83, Br 19,52
Esimerkki 26A
4-pyrrolidino-5-bromi-2-hydrokslmetyylipyridiinin valmistus
Korvaamalla morfoliini pyrrolidiinilla (7,4 ml) ja 3,4-di-kloori-2-hydroksipyridiini 4-kloori-5-bromi-2-hydroksimetyy-lipyridiinillä (4 g) esimerkin 3D mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-pyrrolidino-5-bromi-2-hydroksimetyylipyridiinia, 2,28 g, sp 108-110°C, eetteristä.
Esimerkki 26B
4-pyrrolidino-5-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydroklori-din valmistus
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-hydroksimetyylipyridiini 4-pyrrolidino-5-bromi-2-hydroksimetyylipyridiinillä (2,17 g) esimerkin 3E mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 4-pyrro-lidino-5-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridia, 2,6 g, sp 197-200°C (hajoaa).
Esimerkki 26C
2-(4-pyrrolidino-5-bromi-2-pyridyyllmetyylitio)-5-metoksi- (lH)-bentsimidatsolin valmistus 47 8471 8
Korvaamalla 4-morfolino-3-kloori-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridi 4-pyrrolidino-5-bromi-2-kloorimetyylipyridiini-hydrokloridilla (2,48 g) esimerkin 3F mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-pyrrolidino-5-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 3,37 g, öljynä.
Esimerkki 26D
2-(4-pyrrolidino-5-bromi-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolin valmistus
Korvaamalla 2-(4-morfolino-3-kloori-2-pyridyylimetyylitio)- 5-metoksi-(1H)-bentsimidatsoli 2-(4-pyrrolidino-5-bromi-2-pyridyylimetyylitio)-5-metoksi-(lH)-bentsimidatsolilla (3,23 g) esimerkin 4 mukaisessa menetelmässä ja käyttämällä muiden reagenssien vastaavia moolisuhteita saatiin 2-(4-pyrrolidi-no-5-bromi-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolia, 2,6 g, sp (hajoaa n. 144eC:ssa).

Claims (3)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-(4-amino-pyridyylimetyylitio)-bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R5 R6 \ / N R (?>n T n if V1 I (I) JL Jl H jossa ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, C^_galkoksi, RCF2O, 3-5 fluoriatomilla substituoitu etoksiryhmä, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän -°(cr2)mo-; R on vety tai fluori; m on 1 tai 2; n on 0 tai 1; R^ ja R^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpikin vety tai C^.galkyyli tai R3 ja R^ muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, pyrrolidi-no-, piperidino-, tai morfolinoryhmän; ja toinen ryhmistä R^ ja R® on halogeeni ja toinen on vety tai Cj^alkyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 2-merkaptobentsimidatsolijohdannainen, jolla on kaava (II) R2 /v. N\ I '^>-SH UI) R3 H « 84718 saatetaan reagoimaan 4-aminopyridiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (III) R5 R6 \ / N R8 | (III) l2ch2 joissa kaavoissa R2, R8 ja R^-R8 tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja L2 on poistuva ryhmä, joka on korvattavissa merkaptaanilla, kuten halogeeni, aryylisulfonyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai Ci_4asyylioksi; ja mahdollisesti niin haluttaessa (i) hapetetaan näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 0, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 1; (ii) muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että L2 on kloori.
3. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen [2-(3-kloori-4-morfolino-2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-5-metoksi-(1H)-bentsimidatsolin] valmistamiseksi, jolla on kaava 0 ch3t^y 'V cin k JL 7SCH2^n^ H 50 8471 8 tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava 3TfT>sH H reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0 cy^ cich2 n
FI854267A 1984-11-02 1985-10-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-aminopyridylmetyltio) -bensimidazolderivat. FI84718C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848427836A GB8427836D0 (en) 1984-11-02 1984-11-02 Chemical compounds
GB8427836 1984-11-02
GB8432515 1984-12-21
GB848432515A GB8432515D0 (en) 1984-12-21 1984-12-21 Heterocyclic compounds
GB8518043 1985-07-17
GB858518043A GB8518043D0 (en) 1985-07-17 1985-07-17 Heterocyclic compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI854267A0 FI854267A0 (fi) 1985-10-30
FI854267L FI854267L (fi) 1986-05-03
FI84718B true FI84718B (fi) 1991-09-30
FI84718C FI84718C (fi) 1992-01-10

Family

ID=27262502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854267A FI84718C (fi) 1984-11-02 1985-10-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-aminopyridylmetyltio) -bensimidazolderivat.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0184322B1 (fi)
KR (1) KR930001410B1 (fi)
CN (1) CN1013445B (fi)
AR (1) AR241592A1 (fi)
AU (1) AU576634B2 (fi)
CA (1) CA1253150A (fi)
DE (1) DE3574873D1 (fi)
DK (1) DK501085A (fi)
ES (1) ES8701752A1 (fi)
FI (1) FI84718C (fi)
GR (1) GR852643B (fi)
HU (1) HU200763B (fi)
IE (1) IE58587B1 (fi)
JO (1) JO1406B1 (fi)
NO (1) NO164541C (fi)
NZ (1) NZ214024A (fi)
PH (1) PH22303A (fi)
PT (1) PT81420B (fi)
ZW (1) ZW19185A1 (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2161160B (en) * 1984-07-06 1989-05-24 Fisons Plc Heterocyclic sulphinyl compounds
EP0174717B1 (en) * 1984-07-06 1992-01-22 FISONS plc Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
GB8610607D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
KR960706490A (ko) * 1993-12-01 1996-12-09 헤르베르트 서키· 헤르베르트 루프 치환된 아미노알킬아미노피리딘(substituted aminoalkylaminopyridines)
WO2000074654A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
US7241890B2 (en) 2001-10-30 2007-07-10 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
CA2539548A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Conforma Therapeutics Corporation Novel heterocyclic compounds as hsp90-inhibitors
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
AU2006230447A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Conforma Therapeutics Corporation Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CN101453993A (zh) 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
EP0174717B1 (en) * 1984-07-06 1992-01-22 FISONS plc Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
EP0178438A1 (en) * 1984-09-19 1986-04-23 Beecham Group Plc Novel compounds
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
IL76837A0 (en) * 1984-10-31 1986-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Benzimidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4851419A (en) * 1985-10-16 1989-07-25 Fisons Plc Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
JPH10513593A (ja) * 1995-11-24 1998-12-22 フィリップス エレクトロニクス ネムローゼ フェンノートシャップ 触覚刺激によって強調された仮想現実を示す方法と、この方法を実行するシステム

Also Published As

Publication number Publication date
HUT39176A (en) 1986-08-28
FI854267A0 (fi) 1985-10-30
ES8701752A1 (es) 1986-12-01
PT81420A (en) 1985-11-01
ZW19185A1 (en) 1986-05-21
ES548409A0 (es) 1986-12-01
CN85108133A (zh) 1986-04-10
FI854267L (fi) 1986-05-03
AR241592A1 (es) 1992-09-30
EP0184322A1 (en) 1986-06-11
DK501085D0 (da) 1985-10-31
AU4920785A (en) 1986-05-08
NO854369L (no) 1986-05-05
PT81420B (pt) 1988-05-27
DE3574873D1 (en) 1990-01-25
DK501085A (da) 1986-05-03
NZ214024A (en) 1989-08-29
IE852684L (en) 1986-05-02
NO164541C (no) 1990-10-17
HU200763B (en) 1990-08-28
KR930001410B1 (ko) 1993-02-27
EP0184322B1 (en) 1989-12-20
CA1253150A (en) 1989-04-25
GR852643B (fi) 1986-03-05
IE58587B1 (en) 1993-10-06
JO1406B1 (en) 1986-11-30
KR860004050A (ko) 1986-06-16
FI84718C (fi) 1992-01-10
PH22303A (en) 1988-07-22
NO164541B (no) 1990-07-09
AU576634B2 (en) 1988-09-01
CN1013445B (zh) 1991-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84718B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-aminopyridylmetyltio) -bensimidazolderivat.
US4628098A (en) 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles
EP1105387B1 (en) Prodrugs of proton pump inhibitors
US6514964B1 (en) Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
PT92577B (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-tumor a base de derivados da quinozalina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US6093734A (en) Prodrugs of proton pump inhibitors
AU2886701A (en) Integrin expression inhibitors
NO894228L (no) Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater.
US4575554A (en) Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
EP0176308A2 (en) 2-(Pyridylalkylenesulfinyl) benzimidazoles
US4777172A (en) Pyrimidylalkylthio benzimidale compounds, pharmaceutical compositions and use
US5250527A (en) Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use
EP0246774A1 (en) Chemical compounds
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
SU1362402A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
FI80458B (fi) Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav.
EP0194458B1 (en) New indole derivatives, the production and uses thereof
FI89602B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat
JPS61109788A (ja) 複素環式化合物
RU2232159C2 (ru) Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса
JPS61205276A (ja) 複素環式化合物
AU2004202768A1 (en) New linear or cyclic ureas, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ2001457A3 (cs) Proléčiva inhibitorů protonové pumpy
CH669378A5 (en) 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES