CN85108133A - 化合物制备方法 - Google Patents

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Abstract

制备结构式(I)化合物及其药用合格盐方法，其中R5与R6相同或互异，各自为氢、C1-6环烷基、或者R5及R6与所搭接氮原子一起形成一氮四圆基、吡咯啶基、六氢吡啶基、六氢吡基、N-C1-4烷基六氢吡基、或吗福啉基；及R7与R8中一者为卤素，另一者为氢、卤素或C1-6烷基；其制法，制备所用中间物，含有此等化合物之药用组合物及其用作胃酸分泌抑制剂之用途。

Description

本发明有关新頴取代之苯駢咪唑衍生物，其制法，制备上所用中间物，含有此等化合物之药用组合物及其治疗用途。
可抑制胃酸分泌之取代的苯駢咪唑衍生物係技藝界已知者，举例言之，GB 1500043及GB 1525958披露一系列2-吡啶基烷基硫基-及2-吡啶基烷基亚磺醯基-苯駢咪唑，其中吡啶基由烷基或卤基非必要地單一取代。復次，EP 5129B，74341A及80602A揭露多系列2-吡啶基烷基亚磺醯基-及2-吡啶基烷基硫基-苯駢咪唑，其中吡啶基非必要地取代有1至3取代基，擇自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基乙氧基，或乙氧基乙氧基;GB 2134523A復揭示其中吡啶基非必要地取代有至3基之此等化合物。咸信此等化合物係经由抑制胃腸H+-K+ATPase醇素而发挥其功效（Fellenius E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.and Wallmark B.，1981，Nature，290，159-61）。
此外，US    4359465揭示某些2-吡啶基烷基硫基-及2-吡啶基烷基亚磺醯基-苯駢咪唑之细胞保护作用及其用於防治胃肠道发炎疾病之用途。
本发明化合物为2-吡啶基烷基亚磺醯基-及2-吡啶基烷基硫基-苯駢咪唑，其中2-吡啶基於4位次取代有非必要地取代之胺基，且係由钾刺激之H+-K+ATPase活性之抑制剂。
因而本发明第一方面提供結構式（Ⅰ）化合物
Figure 85108133_IMG16
式中，
R1至R4相同或互異，各自为氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基C1-6烷氧基，C1-6烷醯基，或C1-6烷氧羰基，RCF2O，取代有3至5氟原子之乙氧基，或者R2与R3一起形成-O（CR2）mO-基;
R为氢或氟;
m为1或2;
n为0或1;
R5与R6相同或互異，各自为氢，C1-6烷基，或C3-6环烷基，或者R5及R6与所搭接氮原子一起形成一氮肆圜基，吡咯啶基，六氢吡啶基，六氢吡
Figure 85108133_IMG17
基，N-C1-4烷基六氢吡
Figure 85108133_IMG18
基，或吗福啉基;及
R7与R8中一者为卤素，另一者为氢，卤素或C1-6烷基;或其药学合格塩;
合宜地，R1至R4皆为氢;较好，R1及R4为氢，R2与R3中一者为氢，另一者为卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或C1-6烷醯基;更好，R1及R4为氢，R2与R3中一者为氢，另一者为C1-6烷氧基，RCF2O，或取代有3-5氟原子之乙氧基;或者，R1及R4为氢，R2与R3一起形成-O（CR2）mO-基;
合宜地，取代有3-5氟原子之乙氧基为2，2，2-三氟乙氧基，1，1，2-三氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基，1，2，2，2-四氟乙氧基，及全氟乙氧基。较好，取代有3至5氟原子之乙氧基为1，1，2，2-四氟乙氧基。
合宜地，-（CR2）mO-其中m为1者为亚甲二氧基（-OCH2O-）;较好为二氟亚甲二氧基（-OCF2O-）。合宜地其中m为2之-O（CR2）mO-基为次乙二氧基（-OCH2CH2O-）;较好为三氟次乙二氧基（-OCHFCF2O-）。
合宜地n为0，较好n为1。
合宜地，R5及R6中一者为氢，另一者为C3-6环烷基。较好R5與R6相同或互異，各自为氢或C1-6烷基。
合宜地，R5及R6与所搭接氮一起形成一氮肆圜基;较好，合宜地，R5及R6与所搭接氮一起形成吗福啉基，吡咯啶基，六氢吡
Figure 85108133_IMG19
基，N-C1-4烷基六氢吡
Figure 85108133_IMG20
基，或六氢吡啶基。
合宜地，R7及R8皆为卤素。
较好，R7及R6中一者为卤素，另一者为氢或C1-6烷基。
C1-6烷基單獨或
Figure 85108133_IMG21
另一基（如C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，或C1-6烷醯基）之一部份可为直链或支链，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，二级丁基，正丁基，正戊基，異戊基，或正己基;较好C1-6烷基为甲基或乙基。
较好，C1-6烷氧基为甲氧基或乙氧基。
较好，C1-6烷氧羰基为甲氧羰基或乙氧羰基。
较好，C1-6烷醯基为甲醯基或乙醯基。
C3-6环烷基为环丙基，环丁基，環戊基及环己基;较好，C3-6环烷基为环戊基或环己基。
卤基为氟、氯、溴或碘;较好卤基为氯或溴。
本发明较佳化合物包括
（ⅰ）結構式（Ⅰ）化合物其中R5及R6皆为C1-6烷基者，例如，
2-（5-氯-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-甲基5-氯-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯5-甲基-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（5-溴-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑;
（ⅱ）結構式（Ⅰ）化合物其中R5与R6一起形成吗福啉基，吡咯啶基，六氢吡
Figure 85108133_IMG22
基，N-C1-4烷基六氢吡
Figure 85108133_IMG23
基，或六氢吡啶基者，例如
2-（3-氯-4-吗福啉基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-吗福啉基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（5-氯-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺
2-（3-甲基-5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-甲基-5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，
2-（5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑，;以及
（ⅳ）前述较佳化合物之对应硫醚，亦即其中n为0之結構式（Ⅰ）同类化合物。
n为0之化合物（Ⅰ）可与合宜有机及无机酸形成药用合格加酸塩，其本质对技藝精湛人士將顯然易明;举例言之，可与如下各化合物反应而形成药用合格塩：塩酸，硫酸，磺酸或膦酸;脂族，脂环族，芳族或雜环族羧酸或磺酸;甲硫胺酸，色胺酸，离胺酸或精胺酸等。
n为1之化合物（Ⅰ）亦可生成药用合格加酸塩，唯於水溶液中较比n为0之化合物（Ⅰ）生成之塩为不安定。
n为1之化合物（Ⅰ）可与適当碱反应而生成碱塩，此等塩包括例如：钠、钾、锂、钙及镁塩，可由熟谙技藝人士娴知之方法制得;举例言之、钠、钾及锂塩可经由与氢氧化钠，钾或锂於水液或非水液介質中反应而得;钙塩可经由与氯化钙锂於水液或非水液介質中反应而得。
n为0之化合物（Ⅰ）亦可生成碱塩，唯较從n为1之化合物（Ⅰ）制得者为不安定。
n为1之化合物（Ⅰ）於S原子具有一個不对称中心，故为旋光化合物;因此，
Figure 85108133_IMG24
两种光学異构物（镜像異构物）存在0此外，結构式（Ⅰ）化合物其中R1至R8中一者或多者为分枝C3-6烷基（或单独或
Figure 85108133_IMG25
另一基之一部份）者可因存在有C3-6烷基而含有其它不对称中心;此等化合物再度可 两种（或两种以上）光学異构物存在。
纯镜像異构物，二者之消旋混合物（各镜像異構物各50%）及不等混合物皆含括於本发明范围内;又復所有可能之非镜像異構物形式（純镜像異構物及其混合物）亦在本发明范围内。
須了解本发明所有化合物於室温下溶液中，取代基R1与R4，及R2与R3皆视同对等;歸因於苯駢咪唑核之互變異構造成两種可能形式间之平衡。
本发明又一方面提供結構式（Ⅰ）化合物或其药用合格塩之制法，本法包含
（a）令結構式（Ⅱ）化合物
Figure 85108133_IMG27
与結構式（Ⅲ）化合物反应
Figure 85108133_IMG28
〔式中R1至R8如对結構式（Ⅰ）所述，L1与L2中一者为SH，另一者为可由硫醇取代之離基〕;
（b）令結構式（Ⅳ）化合物
Figure 85108133_IMG29
〔式中R1至R4如結構式（Ⅰ）所述〕与結構式（Ⅴ）化合物反应
〔式中R5至R8如結構式（Ⅰ）所述，X为CO2H或CSX1而X1为卤素或C1-4烷氧基〕;
（c）令結構式（Ⅵ）化合物
〔式中R1至R4如結構式（Ⅰ）所述，R9为氢或保护基及M为碱金属原子〕与結構式（Ⅶ）化合物反应
Figure 85108133_IMG32
〔式中R5至R8如結構式（Ⅰ）所述，Z为离基及P为0或1〕;
（d）令結構式（Ⅷ）化合物
Figure 85108133_IMG33
〔式中R1至R4如結構式（Ⅰ）所述，R9为氢或保护基及Y为离基〕与結構式（Ⅸ）化合物反应
〔式中R5至R8如結構式（Ⅰ）所述，P为0或，及M1为碱金属原子或碱金属原子相当物〕;
且任意地视需要，
（ⅰ）氧化其中n为0之結構式（Ⅰ）化合物而生成其中n为1之結構式（Ⅰ）化合物;
（ⅱ）將如此形成之其中n为1之結構式（Ⅰ）化合物还原成其中n为0之結構式（Ⅰ）化合物;
（ⅲ）形成药学合格塩。
可由硫醇取代之合宜离基L1包括卤基，如氯、溴或碘;芳基磺醯氧基，如甲苯磺醯氧基;烷基磺醯氧基，如甲烷磺醯氧基;烷基硫醇基，如甲烷硫醇基;或烷基亚磺醯基，如甲烷亚磺醯基。
合宜离基L2如对L1所述，亦可为C1-4醯氧基，如乙醯氧基或羟基。
合宜碱金属原子包括，如锂、钠或钾。
合宜离基Z包括例如卤基（较好为氯）及可以例如，芳基或烷磺酸活化之烃基。合宜磺酸对熟谙技藝人士为顯见者，如对甲苯磺酸或甲烷磺酸。
合宜离基Y为与所搭接之亚磺醯基一起形成反应性亚磺酸衍生物者，包括例如C1-4烷氧基，二-C1-4烷胺基，及C1-4烷基硫醇基。
相当於金属原子之合宜M1基包括例如由卤原子（如溴）取代之碱土金属原子（如镁）。
合宜保护基R9为技藝界習知者，例如於“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”T.W.Greene 1981（wiley）。中所述者。须了解R9基於結構式（Ⅷ）与（Ⅸ）化合物反应条件下不得裂离。此基包括例如苄基或三甲苯基。
L1为SH之化合物（Ⅱ）与L2为离基之化合物（Ⅲ）间之反应可於碱性条件下於惰性溶剂存在下，於周温至溶剂回流温度之温度下进行。
合宜溶剂包括低级烷醇，如甲醇或乙醇;低级烷醇与水之混合物;或醚如二甲氧基乙烷或四氢呋喃。
合宜碱对熟谙技藝人士为顯而易知者，包括例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或钾;碱金属烷醇化物，如三级丁醇钾;碱金属氢化物，如氢化钠或钾;或有机三级胺，如三乙胺。
较好，反应於周温下，乙醇为溶剂中，於氢氧化钠溶液存在下进行。
须了解且对熟谙技藝人士为顯然易明者，在碱性条件下L2须为非羟基或乙醯氧基之基，例如卤素较好为氯。
復次，反应可於中性条件下，於惰性溶剂存在下於溶剂之回流温度进行。合宜溶剂包括前此描述者。
另外，当L2为羟基或C1 4醯氧基（如乙醯氧基）時，反应可於酸性条件下进行。合宜酸性条件乃熟谙技藝人士所娴知，例如於氢溴酸中回流，非必须地於乙酸存在下回流。
L1为离基之化合物（Ⅱ）与L2为SH之化合物（Ⅲ）间之反应可於碱性条件下进行，如对L1为SH之化合物（Ⅱ）与L2为离基之化合物（Ⅲ）间之反应所述。
化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）间之反应可於酸性条件下，於回宜溶剂中於周温与所用溶剂之回流温度间之温度下进行。
合宜地，反应係於極性溶剂中进行，如低级烷醇，二甲亚砜，丙酮，二甲基甲醯胺或乙腈;非必要地存在有水。较好反应係於乙醇中进行。
合宜地，反应係於强酸，如氢溴酸或氢氯酸存在下进行;较好反应係於氢氯酸存在下进行。
较好，反应係於溶剂之回流温度进行。
化合物（Ⅵ）与化合物（Ⅶ）间之反应可於惰性溶剂中於周温或升温下进行，视M及Z基之性質而定。合宜溶剂包括通常用於烯醇酸根离子与烷基化剂，如苯或甲苯之反应的該等溶剂。较好，当M为锂及Z为氯時，反应係於苯中回流温度下进行。
化合物（Ⅷ）与化合物（Ⅸ）间之反应可於通常用於有机金属反应之条件下进行，如熟谙技藝人士所嫻知者。
反应（a）至（c）之产物为其中n为0之結構式（Ⅰ）化合物。此等产物可以氧化剂反应而氧化成n为1之化合物（Ⅰ）。合宜氧化剂包括例如，硝酸、过氧化氢、过酸、过酯、臭氧、四氧化二氮、亚磺醯苯、N-卤基琥珀醯胺    1-氯苯駢三唑、次卤酸塩、如次氯酸钠或次氯酸三级丁酯、二氮雜雙环〔2，2，2〕-辛烷溴错合物、偏过碘酸钠、二氧化硒、二氧化锰、铬酸、硝酸铵高铈、溴、氯、或磺醯氯。较好，氧化剂为间氯过苯甲酸。
氧化反应係於技藝界已知供氧化硫醇或亚砜之条件下进
化合物（Ⅵ）可藉甲基化，氧化，繼以使用例如碱金属氢氧化物或醇酸塩將L1为SH之化合物（Ⅱ）脱去保护而制得。
中间物（Ⅲ），（Ⅴ），（Ⅶ）及（Ⅸ）为新頴，構成本发明又一方面，可藉类似技藝界嫻知之方法製得，如“The    Chemistry    of    Heterocyclic    Compounds-Pyridine    and    its    Derivatives”，Pts.2    and    3，E.Klingsberg    Ed.，Inter-science    Publishers，1962.For    example，中所述。举例言之，
（ⅰ）L2为羟基及R5与R6非氢之化合物（Ⅲ）可藉图1所摘反应制得。
图1
Figure 85108133_IMG35
图1中，3-或5-卤基化合物（Ⅹ）为已知或可藉标准方法制得。
（ⅱ）化合物（Ⅲ）其中L2为羟基，R5及R6皆非氢，R7与R8中一者为溴，另一者为氢或C1-6烷基者亦可藉图2所摘方法制得。
图2
R7＝R8＝氢
Figure 85108133_IMG36
3-及5-溴中间物（ⅩⅤⅢ）与（ⅩⅨ）分离，繼以氧化成对应之N-氧化物，並使用例如乙酐重排，得所欲化合物（Ⅲ）其中R7与R8中一者为溴，另一者为氢者0若始料（ⅩⅤ）中，R7及R8中一者为C1-6烷基，另一者为氢，则溴化反应主要得單一产物，亦即3-溴-5-烷基化合物（ⅩⅤⅢ，R8＝C1-6烷基）或3-烷基-5-溴化合物（ⅩⅨ，R7＝C1-6烷基）。此等化合物可如前述氧化及重排得合意化合物（Ⅲ）其中R7及R8中一者为溴，另一者为C1-6烷基者。
（ⅲ）化合物（Ⅲ）其中L2为羟基，R5及R6非皆为氢，R7为氯及R8为氢或C1-6烷基者可藉图3所摘反应制得。
图3
R7，＝氢，R8＝氢 or C1-6烷基
Figure 85108133_IMG37
（ⅳ）其中C2为羟基，R5及R6皆为氢之化合物（Ⅲ）可如下制得：使用例如阮尼镍/肼还原化合物（Ⅻ），繼而以例如乙酐重排如此所形成之4-胺基-N-氧化物中间物。
以卤化剂如亚磺醯氣，或O-醯化剂如对甲苯磺醯氯處理L2为OH之化合物（Ⅲ），分别得其中L2为卤基或磺醯氧基之所需化合物（Ⅲ）。
L2为SH之化合物（Ⅲ）可经由L2为离基，如氯之化合物（Ⅲ）例如与NaSH反应而制得。
化合物（Ⅴ）可從对应化合物（Ⅲ）制得，举例言之，X为CSC1之化合物（Ⅴ）可藉L2为SH之化合物（Ⅲ）与硫光氣反应而制得。
化合物（Ⅶ）可藉Roszniki    Chem.，35，475，1961所述类似方法制得。
本发明又一方面提供化合物（Ⅰ）及其药用合格塩之治疗用途。化合物（Ⅰ）及其药用合格塩抑制外因性及内因性刺激胃酸分泌，可用於治疗哺乳动物，尤其人之胃酸疾病;包括例如，胃及十二指肠溃疡，及Zollinger-Ellison氏症候群。
復次，化合物（Ⅰ）可用於治疗其它疾病需要细胞保护及/或抗分泌功效者，例如用於胃炎，NSAID誘发胃炎，胃溃疡，急性上肠道出血病人;及慢性与酒精饮用过量病史病人。
咸信给药与哺乳动物后，n为0之化合物（Ⅰ）在转成n为1之化合物（Ⅰ）后展现其抗分泌及细胞保护活性。
復次，咸信n为1之化合物（Ⅰ）给予哺乳动物后，係在酸性条件下轉形成另一种化学反应性物种后方发挥其抗分泌活性。如此由化合物（Ⅰ）产生之活性物種係属本发明范围。
治疗使用上，本发明化合物通常成标准药用组合物给药;因此，本发明又一方面提供包含化合物（Ⅰ）或其药用合格塩与药用合格载剂之药用组合物。
活性的化合物（Ⅰ）及其药用合格塩当口服给药时可调製成液剂，如糖浆，悬浮液或乳液，锭，胶囊及菱形锭。
液體配方通常包含化合物或药用合格塩於如下合宜液體载剂之悬浮或溶液：例如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇、油，或含悬浮剂，保藏剂，芳香剂或着色剂之水。
锭形式组合物可使用任何例行用以制备固體配方之合宜药用载剂制备。此等载剂之例包括硬脂酸镁、澱粉、乳糖、蔗糖及纤维素。
膠囊形式组合物可使用例行制膠囊程序制得;举例言之，含有效成分丸粒可採标准载剂制得，繼以填入硬明膠膠囊内;另外，分散液或悬浮液可使用任何合宜药用载剂制得，例如水液树膠，纤维素，矽酸塩或油;然后，分散液或悬浮液填入軟明膠膠囊内。
n为1之化合物（Ⅰ）在酸性介質中會分解，因而含有此等化合物之锭及膠囊较好提供有肠溶衣以保护化合物不受胃中肠降解，或使用本質上抗酸之膠囊。另外，肠衣可在丸粒填充入硬明膠膠囊前提供给含有效成分之丸粒。合宜肠衣材为药业嫻知者，如蟲膠或陰离子成膜聚合體，如乙酸苯二甲酸纤维素酯及苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯等;非必要地存在有增塑剂。
典型之非經肠用组合物包含化合物或药用合格塩於如下無菌水液载體或非经肠用合格油之溶液或悬浮液：例如聚乙二醇、聚乙烯基四氢吡咯酮、卵磷脂、花生油、芝蔴油。另外，溶液可冻干，恰在给药前以合宜溶剂重新调制。
典型栓剂配方包含以此方式给药時
Figure 85108133_IMG38
活性之化合物（Ⅰ）或其药用合格塩，与粘合剂及/或润滑剂，如聚合體二醇，明膠或可可脂，或其它低熔點植物性或合成腊或脂肪。
較佳组合物 單位剂型，如锭或膠囊。
口服之每剂量單位较好含有1～250mg（供非经肠给药较好含有0.1～25mg）化合物（Ⅰ）或其药用合格塩（以自由態酸计算）。
本发明亦提供胃酸分泌抑制方法，包含对有需要之哺乳动物给予有效量化合物（Ⅰ）或其药用合格塩。
本发明药用合格化合物通常给予病人以治疗胃肠疾病及其它因胃酸所引起或恶化之病情。成人每日剂量例如口服剂量为1～500mg，较好1～250mg;或静脈，皮下或肌肉剂量为0.1～100mg化合物（Ⅰ）或其药用合格塩（以自由態碱计算），每日用药1至4次。合宜地，化合物须连續治疗    如一週或一週以上。
此外，本发明化合物可与其它有效成分同時给药，例如制酸剂（如碳酸镁或氢氧化镁及氢氧化铝），非固醇类消炎药（如indomethacin，阿斯匹靈或naproxen），固醇，或亚硝酸塩消除剂（如抗環血酸或胺基磺酸），或其它胃潰腸治疗用药（如pirenzipine）前列腺素药物（如16，16-二甲基PGE2），或组織胺H2-指抗剂（如cimetidine）。
如下实例例示本发明，所记温度为摄氏度数。
实例1A
5-溴-2-甲基-吡啶-N-氧化物之製備
5-溴-2-甲基-吡啶（71.35g，0.41M）於二氯甲烷（350ml）之溶液中以2.5小時時间加入间氯过苯甲酸（78.83g，0.46M）於二氯甲烷（1100ml）之溶液。反应混液於周温復搅拌20小時，冷却（冰/塩浴）並吹泡通入无水氨歷1小時，其间生成白色沉淀，令溶液温度不升至超过15°。令反应混液温热至室温，过滤並以二氯甲烷洗涤;合并滤液及洗液，以Na2SO3（5%）溶液（2×200ml），水（2×150ml）洗，乾燥（相分离纸），真空蒸乾得灰白色固體。自乙酸乙酯中再結晶得5-溴-2-甲基吡啶-2-氧化物，
Figure 85108133_IMG40
白色晶體，65.66g，84%，熔點116～118°。
实例1B
5-溴-4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物之制备
产物1（A）（59.89g，0.32M）逐小部份以45分钟時间加入硝化混液〔含浓硫酸（100ml）及浓硝酸（100ml）〕内，反应混液以搅拌於60℃加热20小時，令之冷却並搅拌倾至冰上，使其温度不升至10°以上。然后加入氢氧化钠溶液（10N）得pH12之终體積1700ml（NaOH添加期间，再度不令温度升至超过25°）。
然后，溶液以乙酸乙酯（4×1000ml）萃取，萃液合併，乾燥並真空蒸发得悬浮液（400ml）。悬浮液加热，过滤及冷却得标题化合物晶體（黄色针）65.00g，熔點137～8°。
实例1C
5-溴-4-胺基-2-甲基吡啶-N-氧化物之制备
例1（B）产物（5.00g，0.02M）於乙醇（100ml）之悬浮液中於氮蒙氣下加入阮尼镍，繼以水合肼（1.6ml，0.03M）於乙醇（10ml）。反应混液於氮下搅拌2.5小時，加入又一部份水合肼（0.8ml，0.015M）於乙醇（5ml），混液復於周温搅拌21小時。混液经过滤，以乙醇洗，合并滤液蒸乾得褐色油;使用氯仿∶甲醇（30∶1）作溶离剂之柱式層析得标题化合物0.96g，25%，熔點212～215°（分解）。
实例1D
5-溴-4-胺基-2-羟甲基-吡啶之制备
例1（C）之产物（0.83g，0.0041M）於乙酐（25ml）中回流加热2小時。混合物蒸乾，溶於2N HCl（10ml）中，於蒸气浴上加热1小時。溶液冷却，以氯仿萃取，水層以氢氧化钠溶液（冰浴）
Figure 85108133_IMG41
化至pH 11.5，以乙酸乙酯萃取（5×50ml）。合并之萃液蒸乾得标题化合物0.56g，灰白色玻璃體。
实例1E
5-溴-4-胺基-2-氯甲基吡啶-塩酸之制备
5-溴-4-胺基-2-羟甲基吡啶（0.60g，0.003M）於氯仿（15ml）冷却至-10°，以20分钟時间滴加亚磺醯氯（0.64ml，1.05g，0.0089M）於氯仿（5ml），因而反应混液温度不升至高於-10°。反应混液於-10°搅拌1小时，然后温热至室温並搅拌21小時（若於此阶段反应未完全，则可加入其余部份亚磺醯氯（於-10°），视需要繼而回流）。
过量亚磺醯氯藉滴加甲醇而破坏，混液真空蒸乾得标题化合物，
Figure 85108133_IMG42
褐色玻璃體，0.76g。
实例1F
2-（4-胺基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例1E产物（0.73g，0.0028M）及5-甲氧基-2-氢硫基-苯駢咪唑（0.51g，0.0028M）溶於乙醇（30ml）及加入5N氢氧化钠溶液（1.2ml）。反应混液於室温搅拌22小時然后真空蒸乾。残渣溶於水中（30ml），然后以浓NaOH溶液
Figure 85108133_IMG43
化至pH14。溶液以氯仿萃取（3×100ml），有机层干燥，然后真空蒸乾得2-（4-胺基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，0.66g，熔點183～4°。
实例2
2-（4-胺基-5-溴-2-吡啶基-甲基-亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
2-（4-胺基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（0.58g，0.0016M）溶於二氯甲烷（160ml）中，冷却至-40°。间氯过苯甲酸（0.33g，0.0019M）於二氯甲烷（10ml）以20分钟时间滴加，將温度保持於-30至-40°。溶液於-30°搅拌1小时，然后储存於-20°过夜，或至反应完全为止。然后氨冒泡通过5℃溶液，令混液温热至室温，然后过滤。滤液及洗液以10%Na2CO3（10ml）洗涤及乾燥。水層以二氯甲烷回萃（3×100ml），又得有机層，经乾燥並与第一次萃取所得之層合并。合并之有机層蒸发得褐色固體;经由於脱色碳存在下於乙酸乙酯/甲醇中加热纯化，繼而從甲醇中再结晶得2-（4-胺基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，0.21g，熔點130～132°。
实例3A
4-胺基-3-氯-2-皮考啉之制备
预先浓缩之氯（约20ml）蒸发入在装置有乾冷凝氣
Figure 85108133_IMG44
烧瓶中之4-胺基-2-皮考啉（44g）於硫酸（11，50%v/v）之攪妥冰冷溶液中。復搅拌2小时后，溶液碱化（NaOH），以醚萃取。萃液经乾燥（K2CO3）以
Figure 85108133_IMG45
处理，及缩减成小體積。加入石油醚（40/60）得固體，從氯仿石油醚（60/80）中再结晶得4-胺基-3-氯-2-皮考啉，37.2g，熔點116～18°。
实例3B
3，4-二氯-2-皮考啉之制备
亚硝酸钠（36g）逐部份加入冷却至0～5°之4-胺基-3-氯-2-皮考啉（24.85g）於浓塩酸（750ml）之搅拌溶液中。於0～5°经1小时復於室温2小时后，混合物
Figure 85108133_IMG46
化（NaOH）;令温度升约至50°及以醚萃取。乾燥（K2CO3）后，萃液蒸乾得3，4-二氯-2-皮考啉（26.5g）
Figure 85108133_IMG47
低熔點固體。
实例3C
3，4-二氯-2-羟甲基吡啶之制备
间氯过苯甲酸（32.63g）於二氯甲烷（400ml）滴加入保持於20～25°之3，4-二氯-2-皮考啉（25.53g）於二氯甲烷（100ml）之溶液中。於室温静置16小时后，溶液以1N NaOH洗，乾燥（K2CO3）並过滤得灰黄色溶液。三氟乙酐（30ml）滴加入保持於15～20°之此溶液中。於室温静置2天后，加入甲醇（100ml）減壓蒸发溶液。残渣以碳酸钠水液处理並萃取入二氯甲烷内。乾燥（K2CO3）及去除溶剂后，残渣從石油醚（60/80）中再结晶得3，4-二氯-2-羟甲基吡啶，15.76g，熔點66～8°。
实例3D
4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶之制备
吗福啉（7.34ml）及3，4-二氯-2-羟甲基吡啶（3.0g）於180°反应器内一起加热4小时。冷却后，混液溶於乙醇並减壓蒸发以去除过量胺。残渣溶於水及以氯仿萃取。乾燥（K2CO3）及去除溶剂后，残渣層析（矽膠，CHCl3）得油，從石油醚（60/80）中结晶得4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶，3.24g，熔點80～2°。
实例3E
4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
亚磺醯氯（3ml）於氯仿（25ml）滴加入於冰/塩浴中冷却之4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶（3.09g）於氯仿（25ml）之溶液中。添加后去除冰浴，混液復搅拌1.5小时，缩小溶液體積，添加醚而得4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，3.77g，熔點200～2°。
实例3F
2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
5N氢氧化钠（5.68ml）滴加入4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸（3.66g）及5-甲氧基-2-氢硫基苯駢咪唑（2.33g）之搅拌溶液中。静置过夜后，溶液减壓蒸发，残渣以水研制;如此所得固體從乙醇中再结晶得2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，4.38g，熔點124～25°。
实例4
2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲基-亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
间氯过苯甲酸（1.61g）於二氯甲烷（75ml）之溶液滴加入冷却至-35°之2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（3.35g）於二氯甲烷（150ml）之搅拌溶液中。1小時后，氨通过溶液歷5分钟，滤除沉淀。溶液减壓蒸发，残渣層析（矽膠，2%CHCl3/MeOH-NH3）得油，從乙醇中结晶得2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（2.6g）。
C18H19ClN4O3S
测得值    C    53.39，H    4.79，N    13.62，S    7.75，Cl    8.84
要求值    C    53.13，H    4.71，N    13.77，S    7.88，Cl    8.71
实例5A
4-胺基-3-氯2，5-二甲基吡啶之制备
以4-胺基-2，5-二甲基吡啶（35g）取代4-胺基-2-皮考啉，並於例3A方法中使用相当莫耳比例的其他试剂得4-胺基-3-氯-2，5-二甲基吡啶，26g，熔點82～3°。
实例5B
3，4-二氯-2，5-二甲基吡啶之制备
以4-胺基-3-氯-2，5-二甲基吡啶（26g）取代4-胺基-3-氯-2-皮考啉，並於例3B方法中使用相当莫耳比例的其他试剂得3，4-二氯-2，5-二甲基吡啶，26.8g，
Figure 85108133_IMG48
油。
实例5C
3，4-二氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
以3，4-二氯-2，5-二甲基吡啶（26.8g）取代3，4-二氯-2-皮考啉，並於例3C方法中使用相当莫耳比例之其他试剂得3，4-二氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，22.5g，熔點77～8°得自醚/石油醚（40/60）。
实例5D
4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
於例3D方法中以3，4-二氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂得4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，4.49g，熔點54～5°，得自石油醚（60/80）。
实例5E
4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
於例3E方法中以4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（4.0g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂得4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸，4.9g，熔點176～9°。
实例5F
2-（4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例3F方法中以4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸（4.0g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂得2-（4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-吡啶甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，3.96g，熔點162～4°，得自乙腈。
实例6
2-（4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例4方法中以2-（4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，在層析（礬土CHCl3/MeOH    0-1%）得2-（4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，1.09g，熔點147～48°，得自乙腈。
C19H21ClN4O3S
测得值    C    54.25，H    5.08，N    13.25，S    7.6，Cl    8.68
要求值    C    54.22，H    5.03，N    13.31，S    7.62，Cl    8.42
实例7A
4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
於例5D方法中以六氢吡啶取代吗福啉得4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（80%），
Figure 85108133_IMG49
油。
实例7B
4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
於例5E方法中以4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（2.9g）取代4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸，3.5g熔點178～80°。
实例7C
2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例5F方法中以4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-氯-甲基吡啶塩酸（3g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂得2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，3.1g，熔點154～46°，得自乙腈。
实例8
2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例6方法中以2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（2.3g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，0.78g，熔點151～52°，得自乙腈。
C20H23ClN4O2S
测得值    C    57.17，H    5.47，N    13.33，S    7.6，Cl    8.54
要求值    C    57.34，H    5.53，N    13.37，S    7.65，Cl    8.46
实例9A
4-六氢吡啶基-3-氯-2-羟甲基吡啶之制备
例3D方法中以六氢吡啶（7.17g）取代吗福啉，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-六氢吡啶基-3-氯-2-羟甲基吡啶，2.7g，熔點68～70°，得自石油醚（40/60）。
实例9B
4-六氢吡啶基-3-氯-2-氯甲基-吡啶塩酸之制备
例3E方法中以4-六氢吡啶基-3-氯-2-羟甲基吡啶（3.43g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂得4-六氢吡啶基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，4.02g，熔點192～4°。
实例9C
2-（4-六氢吡啶基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例3F方法中以4-六氢吡啶基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸（3.87g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂得2-（4-六氢吡啶基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，4.53g，熔點145～7°。
实例10
2-（4-六氢吡啶基-3-氯-2-吡啶基甲基-亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例4方法中以2-（4-六氢吡啶基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（4.12g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂得2-（4-六氢吡啶基-3-氯-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，1.51g。
C19H21ClN4O2S
测得值    C    56.72，H    5.28，N    13.80，S    7.79，Cl    8.67
要求值    C    56.36，H    5.23，N    13.84，S    7.92，Cl    8.76
实例11A
4-吡咯啶基-3-氯-2-羟甲基-吡啶之制备
例3D方法中以吡咯啶（5.99g）取代吗福啉，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-吡咯啶基-3-氯-2-羟甲基吡啶，3.0g，熔點85～6°。
实例11B
4-吡咯啶基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
例3E方法中以4-吡咯啶基-3-氯-2-羟甲基吡啶（2.96g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-吡咯啶基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，3.68g，熔點184～5°。
实例11C
2-（4-吡咯啶基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例3F方法中以4-吡咯啶基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸（3.68g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-吡咯啶基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-（1H）-苯駢咪唑，4.14g，熔點131～3°。
实例12
2-（4-吡咯啶基-3-氯-2-吡啶基甲基-亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例4方法中以2-（4-吡咯啶基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（4.11g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-吡咯啶基-3-氯-2-吡啶基甲基-亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，1.92g。
C18H19ClN4O2S
测得值    C    54.98，H    4.90，N    14.15，S    8.28，C    19.25
要求值    C    55.31，H    4.90，N    14.33，S    8.20，C    19.07
实例13A
4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
於例5D方法中以吡咯啶基取代吗福啉得4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（50%），
Figure 85108133_IMG50
油。
实例13B
4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基塩酸之制备
例5E方法中，以4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（2.1g）取代4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸，2.38g，熔點180～182°。
实例13C
2-（4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例5F方法中以4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸（2.2g）取代4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，3.01g，熔點152～158°，得自乙腈。
实例14
2-（吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例6方法中以2-（4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（2.3g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂得2-（4-吡咯啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，1.74g，熔點145～146°，得自乙腈。
C19H21ClN4O2S
测得值    C    56.51，H    5.31，N    13.97，S    7.91，Cl    8.92
要求值    C    56.36，H    5.23，N    13.84，S    7.92，Cl    8.76
实例15A
4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
3，4-二氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（4g）溶於33%二甲胺於乙醇（17ml），置於密封容器内，加热至200℃歷4小时。冷却当中，反应混液真空蒸发，残渣溶於水（15ml），以醚萃取。醚萃液经乾燥（K2CO3），过滤並汽提，得4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，4.08g，
Figure 85108133_IMG51
油。
实例15B
4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
於例5E方法中，以4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶（3.5g）取代4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸，4.0g，熔點162～163°。
实例15C
2-（4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例5F方法中，以4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-氧甲基吡啶塩酸（3.9g）取代4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，4.2g，熔點109～110°，得自乙腈。
实例16
2-（4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例6方法中，以2-（4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（1.6g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-二甲胺基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，0.94g，熔點147～149°，（得自乙腈）。
C17H19ClN4O2S
测得值    C    53.69，H    5.02，N    14.70，Cl    9.37，S    8.43
要求值    C    53.98，H    5.05，N    14.79，Cl    9.36，S    8.46
实例17A
4-六氢吡啶基-2-皮考啉之制备
六氢吡啶（31.7ml）与4-氯-2-皮考啉（13.65g）一起於170°反应器内加热4.5小时，冷却后，混合物溶於水中以醚萃取，乾燥（K2CO3）並汽提后，残渣蒸馏得4-六氢吡啶基-2-皮考啉，15.45g，沸點105～10°（0.1mm）。
实例17B
4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉及4-六氢吡啶基-3-溴-2-皮考啉之制备
溴（9.3ml）於二甲基甲醯胺（50ml）之溶液滴加至於25～30°之4-六氢吡啶基-2-皮考啉（15g），碳酸钾（23.5g）於二甲基甲醯胺（50ml）之搅拌混合物中。3.5小时后，混合物汽提，残渣溶於水。以40%NaOH水液调整至pH13，以醚萃取。乾燥（K2CO3）並汽提后，残渣層析（矽膠，正己烷∶醚）得4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉，11.18g，
Figure 85108133_IMG52
油及4-六氢吡啶基-3-溴-2-皮考啉，3.5g，
Figure 85108133_IMG53
油。
实例17C
4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉-N-氧化物之制备
间氯过苯甲酸（7.3g）於二氯甲烷（100ml）滴加入4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉之搅拌溶液中。16小时后，溶液以10%碳酸钠洗涤，乾燥（K2CO3）並汽提。残渣層析（矽膠，氯仿∶甲醇）得4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉-N-氧化物，6.79g，熔點115～6°得自醚。
实例17D
4-六氢吡啶基-5-溴-2-羟甲基吡啶之制备
4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉-N-氧化物（4.66g）及乙酐（25ml）於100°加热1.25小时。溶液经汽提，以甲苯（30ml）处理，再度汽提。加入2N塩酸（35ml），混合物於100℃加热2小时。冷却后，以40%NaOH水液加至pH13，溶液以醚萃取。乾燥（K2CO3）及汽提后，残渣经層析（矽膠，氯仿∶甲醇）得4-六氢吡啶基-5-溴-2-羟甲基吡啶，2.38g，熔點118～9°，得自醚。
实例17E
4-六氢吡啶基-5-溴-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
於例3E方法中，以4-六氢吡啶基-5-溴-2-羟甲基吡啶（3.0g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-六氢吡啶基-5-溴-2-氯甲基吡啶塩酸，3.47g，藉醚研制得熔點155～7°。
实例17F
2-（4-六氢吡啶基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例3F方法中，以4-六氢吡啶基-5-溴-2-氯甲基吡啶塩酸（3.44g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂，在層析（矽膠，氯仿∶甲醇）后，得2-（4-六氢吡啶基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，4.39g， 油。
实例18
2-（4-六氢吡啶基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例4方法中，以2-（4-六氢吡啶基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（3.83g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，在層析（矽膠，氯仿∶甲醇-氨）后，得2-（4-六氢吡啶基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，3.15g，熔點114～8℃，得自醚。
C19H21BrN4O2S
测得值    C    50.48，H    4.78，N    12.30，S    7.13，Br    17.44
要求值    C    50.78，H    4.71，N    12.47，S    7.14，Br    17.78
实例19A
4-六氢吡啶基-3-溴-2-皮考啉-N-氧化物之制备
於例17C方法中，以4-六氢吡啶基-3-溴-2-皮考啉（3.46g）取代4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-六氢吡啶基-3-溴-2-皮考啉-N-氧化物，2.5g，熔點98～100°，得自石油醚（60/80）。
实例19B
4-六氢吡啶基-3-溴-2-羟甲基吡啶之制备
於例17D方法中，以4-六氢吡啶基-3-溴-2-皮考啉-N-氧化物（2.42g）取代4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉-N-氧化物，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-六氢吡啶基-3-溴-2-羟甲基吡啶，1.19g，熔點51～3°，得自石油醚（40/60）。
实例19C
4-六氢吡啶基-3-溴-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
於例3E方法中，以4-六氢吡啶基-3-溴-2-羟甲基吡啶（0.96g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-六氢吡啶基-3-溴-2-氯甲基吡啶塩酸，1.08g，熔點182～4°（醚研制）。
实例19D
2-（4-六氢吡啶基-3-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例3F方法中，以4-六氢吡啶基-3-溴-2-氯甲基吡啶塩酸（1.07g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-六氢吡啶基-3-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，1.34g，
Figure 85108133_IMG55
油。
实例20
2-（4-六氢吡啶基-3-溴-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例4方法中，以2-（4-六氢吡啶基-3-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（1.34g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，在層析（矽膠∶2%甲醇∶氯仿）后，得2-（4-六氢吡啶基-3-溴-2-吡啶基甲基-亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，0.62g，得自醚。
C19H21BrN4O2S
Figure 85108133_IMG56
H2O
测得值    C    48.53，H    4.58，N    11.75，S    6.80，Br    17.02
要求值    C    48.82，H    4.96，N    11.99，S    6.86，Br    17.10
实例21A
5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物之制备
间氯过苯甲酸（71.42g）於二氯甲烷（1l）以1小时滴加入5-溴-2，3-二甲基吡啶（70.0g）之搅拌溶液中。23小时后，溶液冷却至15°，氨气冒泡通过，得白色沉淀，经滤出。滤液以5%亚硫酸钠洗、乾燥，並汽提得5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物，61.78g，熔點80～2°，得自乙酸乙酯。
实例21B
5-溴-4-氯-2，3-二甲基吡啶之制备
5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物（30.31g）於30～40°逐部份加入氧氯化磷（41.3ml）中。混合物加热至50°，放热反应將温度升高至回流。30分钟后，溶液冷却並倾倒至冰上得白色固體，经滤出並抛棄。滤液以醚萃取，然后以40%氢氧化钠水液处理至pH7，再度以醚萃取。后一萃液经乾燥（MgSO4）並汽提得5-溴-4-氯-2，3-二甲基吡啶，12.0g，
Figure 85108133_IMG57
低熔點固體。
实例21C
4-六氢吡啶基-5-溴-2，3-二甲基吡啶之制备
例3D方法中，以5-溴-4-氯-2，3-二甲基吡啶（8.0g）取代3，4-二氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，在層析（矽膠，氯仿）后，得4-六氢吡啶基-5-溴-2，3-二甲基吡啶，7.88g， 油。
实例21D
4-六氢吡啶基-5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物之制备
例17C方法中，以4-六氢吡啶基-5-溴-2，3-二甲基吡啶（8.3g）取代4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉，並使用相当莫耳比例之其他试剂得4-六氢吡啶基-5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物，5.31g，熔點103～5°，得自醚。
实例21E
4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-羟甲基吡啶之制备
於例17D方法中，以4-六氢吡啶基-5-溴-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物（4.71g）取代4-六氢吡啶基-5-溴-2-皮考啉-N-氧化物，並以相当莫耳比例之其他试剂，得4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-羟甲基吡啶，2.34g，熔點80～1°，得自石油醚（60/80）。
实例21F
4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
例3E方法中，以4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-羟甲基吡啶（2.25g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸，2.68g，熔點177～9°（藉醚研制）。
实例21G
2-（4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例3F方法中，以4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸（2.65g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-吡啶甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，2.97g，熔點90～2°，得自異丙醇/水。
实例22A
2-（4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例4方法中，以2-（4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（2.9g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-六氢吡啶基-5-溴-3-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，1.83g，熔點157～9°（分解），得自乙腈。
C20H23BrN4O2S
测得值    C    51.81，H    5.01，N    11.95，S    6.85，Br    17.18
要求值    C    51.84，H    5.00，N    12.09，S    6.92，Br    17.24
实例23A
2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑之制备
5N氢氧化钠（2ml）於室温加入4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-氯甲基吡啶塩酸（1.6g）及5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-2-氢硫基苯駢咪唑（1.5g）於乙醇之搅拌悬浮液中。静置过夜后加入额外量氢氧化钠（1ml），復经1小时后，混合物减壓蒸发。残渣層析（矽膠，氯仿/甲醇2%）並從乙腈中结晶得2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，1.66g，熔點170～71°。
实例23B
2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑之制备
间氯过苯甲酸（合计0.75g）於二氯甲烷（40ml）於-40至50°以2.5小时时间加入2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑（1.5g）於二氯甲烷（30ml）之溶液中。復经0.5小时后，氨通经溶液滤出沉淀，以二氯甲烷徹底洗涤。滤液减壓蒸发，以乙腈处理，得2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，0.77g，熔點155～56°（分解）。
C21H21ClF4N4OS
测得值    C    49.70，H    4.12，N    10.93，S    6.63
要求值    C    49.95，H    4.19，N    11.10，S    6.35
实例24A
2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例23A方法中，以4-5-二氟亚甲二氧基-2-氢硫基-苯駢咪唑（1.5g）取代5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-2-氢硫基苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑，2.12g，熔點198～99°，得自乙腈。
实例24B
2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
例23B方法中，以2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑（2g）取代2-（4-六氢吡啶基-3-氯5-甲基-2-吡啶基甲硫基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-六氢吡啶基-3-氯-5-甲基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑，1.05g，熔點169～70°（分子），得自乙腈。
实例25A
4-氯-溴-2-皮考啉-N-氧化物之制备
5-溴-4-硝基-2-皮考啉-N-氧化物（30.0g）於二氯甲烷（250ml）之溶液於10°冷却，以15分钟时间加入磷醯氯（35.5ml）於二氯甲烷（200ml）之溶液。混合物回流加热5小时，令之冷却至周温，静置16小时。倾至冰（300ml）並搅拌15分钟后，混合物使用浓氢氧化钠水液
Figure 85108133_IMG59
化至pH 10。分离有机相，水相復以氯仿（2×100ml）萃取。合并有机相经乾燥（K2CO3）並汽提成固體，以石油醚（40/60）研制、过滤、洗涤及乾燥得4-氯-5-溴-2-皮考啉-N-氧化物，24.08g，熔點121～4℃。
实例25B
4-氯-5-溴-2-羟甲基吡啶之制备
4-氯-5-溴-2-皮考啉-N-氧化物（23.9g）於二氯甲烷（250ml）之溶液冷却至10°，以20分钟时间加入三氟乙酐（25ml）。令混合物温热至周温，静置7天。冷却至10°后，加入甲醇（100ml），汽提溶液。残渣以水（150ml）处理，以饱和碳酸钠水液
Figure 85108133_IMG60
化至pH10，以乙酸乙酯萃取（2×150ml）。合并萃液经乾燥（MgSO4），汽提並以醚研制得4-氯-5-溴-2-羟甲基吡啶，16.58g，熔點109～10°。
实例25C
4-二甲胺基-5-溴-2-羟甲基吡啶之制备
於例3D方法中，以33%w/w二甲胺於乙醇（15ml）取代吗福啉及以4-氯5-溴-2-羟甲基吡啶（5g）取代3，4-二氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，在層析（矽石，氯仿∶甲醇，98∶2）后，得4-二甲胺基-5-溴-2-羟甲基吡啶，3.62g，
Figure 85108133_IMG61
油。
实例25D
4-二甲胺基-5-溴-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
於例3E方法中，以4-二甲胺基-5-溴-2-羟甲基吡啶（3.42g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-二甲胺基-5-溴-2-氯甲基吡啶塩酸，4.11g，熔點184～5°（分解）。
实例25E
2-（4-二甲胺基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例3F方法中，以4-二甲胺基-5-溴-2-氯甲基吡啶塩酸（3.96g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂，在層析后得2-（4-二甲胺基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，5.23g，
Figure 85108133_IMG62
泡沫體。
实例25F
2-（4-二甲胺基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例4方法中，以2-（4-二甲胺基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑（5.02g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-二甲胺基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，3.8g。
C16H17BrN4O2S
测得值    C    47.18，H    4.14，N    13.60，S    7.81    Br    19.34
要求值    C    46.95，H    4.19，N    13.69，S    7.83，Br    19.52
实例26A
4-吡咯啶基-5-溴-2-羟甲基吡啶之制备
於3D方法中，以吡咯啶（7.4ml）取代吗福啉及以4-氯-5-溴-2-羟甲基吡啶（4g）取代3，4-二氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-吡咯啶基-5-溴-2-羟甲基吡啶，2.28g，熔點108～10℃，得自醚。
实例26B
4-吡咯啶基-5-溴-2-氯甲基吡啶塩酸之制备
於例3E方法中，以4-吡咯啶基-5-溴-2-羟甲基吡啶（2.17g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-羟甲基吡啶，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得4-吡咯啶基-5-溴-2-氯甲基吡啶塩酸，2.6g，熔點197～200°（分解）。
实例26C
2-（4-吡咯啶基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例3F方法中，以4-吡咯啶基-5-溴-2-氯甲基吡啶塩酸（2.48g）取代4-吗福啉基-3-氯-2-氯甲基吡啶塩酸，並使用相当莫耳比例之其他试剂，得2-（4-吡咯啶基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，3.37g，
Figure 85108133_IMG63
油。
实例26D
2-（4-吡咯啶基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑之制备
於例4方法中，以2-（4-吡咯啶基-5-溴-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基（1H）-苯駢咪唑（3.23g）取代2-（4-吗福啉基-3-氯-2-吡啶基甲硫基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，並使用相当比例之其他试剂，得2-（4-吡咯啶基-5-溴-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，2.6g，熔點（分解，约在144°）。
实例A
口服用锭制法係將
mg/锭
結構式（Ⅰ）化合物    100
甘露醇    153
淀粉    33
crospovidone    12
微晶纤维素    30
硬脂酸镁    2
330mg
结合成9mm锭。若有效成份为n为1之結構式（Ⅰ）化合物则此锭有肠溶衣。
实例B
口服用丸粒配方可採标准技术將下列成份調制成丸粒而制得
%W∶W
結構式（Ⅰ）化合物    80
微晶纤维素    10
羧甲基纤维素钠    2
乳糖    8
若有效成份为n＝1之結構式（Ⅰ）化合物，则丸粒在填充入硬明膠膠囊前先加肠溶衣。
实例C
非经肠给药用之注射剂制法係合并如下各成份
%W∶W
例1化合物    1-5
聚丙二醇    40
乙醇    10
注射用水EP    至100
然后溶液经減菌，封入2ml及5ml安瓿及小瓶内。
实例D
非经肠给药用之重行调制用之冻干剂係由下列各成份制得：
%W∶W
結構式（Ⅰ）化合物，
Figure 85108133_IMG64
塩 1-5
甘露醇    15
NaCl    足量以令调制后
溶液
Figure 85108133_IMG65
等张性
水    至100
溶液藉无菌过滤滅菌，5ml部份注入15ml小瓶，溶液冻干，冻干剂可以10ml H2O重行调制。
生物学资料
A.K+刺激ATP ase活性
單一高浓度（1mM）結構式（Ⅰ）化合物对H+-K+ATP ase之功效係於pH6.1及pH7.4测定。较佳結構式（Ⅰ）化合物亦对一定范围浓度试验以测定於pH6.1及7.4之IC50值。
（ⅰ）冻干胃囊之制备（H+-K+-ATP ase）
H+-K+-ATP ase係從豬基低粘膜之凍干胃囊遵循Saccomani et.al.（Biochem and Biophys.Acta.，465，311，1977）之方法制得。
（ⅱ）K+刺激ATP ase活性
結構式（Ⅰ）化合物与得自（ⅰ）之H+-K+-ATP ase制剂30μg蛋白質/ml於10mM Pipes/Tris缓衝液（pH6.1及pH7.4）中预培育。
於37°经30分钟后，预培育物以检定用缓衡液稀释5倍而开始ATP ase反应。检定之条件为100mM Pipes/Tris，2mM MgCl2，10mM KCl，5μg/ml黑蓖麻毒（nigericin），2mM Na2ATP，pH7.0。於37°培育15分钟后，释出之無機磷酸塩藉Yoda & Hokin（Biophys.Res.Com.40，880，1970）方法测定。黑蓖麻毒溶於甲醇，终浓度0.5%，不影响酶活性。
相等浓度結構式（Ⅰ）化合物（如上述於pH7.4与H+-K+-ATP ase制剂预培育）对100 nmole無機磷酸塩回收上之影响亦经测定。
化合物（Ⅰ）最初溶於二甲亚砜、聚乙二醇（400型）或Pipes/Tris缓衝液内，此等溶剂於所用浓度皆不会影响K+-ATP ase活性。
所有资料係指以检定缓衝液稀释前存在於预培育物中之化合物浓度。
（ⅲ）结果
实例2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，23，24，25及26化合物在pH6.1及7.4皆可抑制如上制剂中钾刺激之ATP    ase活性。
B.胺基比林（AP）積聚於完整胃腺内
测定單一浓度（100μg）化合物（Ⅰ）对兎完整胃腺内二丁醯基cAMP刺激AP代谢之影响。较佳化合物（Ⅰ）亦以一定范围浓度试验以测定IC50值。
（ⅰ）完整胃腺之装备
完整胃腺係從纽西蘭白兎依Berghindh等人（Acta.Physio.Scand.96，150，1976，）之方法制得。胃粘膜刮屑於37℃以膠原酶（Collagenase）100    U，1型，西格玛公司）消化45～60分钟，粗过滤及沈積而收獲胃腺。
（ⅱ）AP積聚
受试化合物与腺及300μM二丁醯基cAMP於37℃培育30分钟。培育介質含有132.5mM NaCl，KCl，1.0mM NaH2PO4，5.0mM Na2HPO4，1.2mM MgSO4，1.0mM CaCl2，11.1mM葡萄糖，2.0mg/ml兎白蛋白，10μg/ml酚红约0.3μM〔14C〕胺基匹林（110mCi/mmole），pH 7.4。
培育后，腺经离心，去除上清液;腺经乾燥，称重及溶於NaOH;然后，上清液与腺间放射活性之分佈Berglindh    et.al.（Acta.Phaysiol.Scand.97，401，1976）之方法计算AP比。
IC50值为抑制组織胺刺激胺基比林積聚所需之化合物量。
（ⅲ）结果
实例化合物 IC50（μM）
2    6.6
4    11.0
6    16.3
8    4.2
10    2.0
12    1-10.00
14    2.6
16    3.7
18    1.6
20    1.3
22    9.2
23    1.9
C.鼠：腔灌流胃（组織胺刺激胃酸分泌）
使用Ghosh and Schild（Br.J.Pharmacology，13，54，1958）之修饰程序，得十二指肠内（i.d）或静脈内（i.v）给药后ED50值如下：
实例化合物 给药途径 ED50μmol/kg
2    i.v.    1.46
4    i.v.    1.17
6    i.d.    1.94
8    i.d.    2.38
14    i.v.    0.82
16    i.d.    1.46
18    i.v.    0.85
20    i.v.    0.86
22    i.d.    4.55
前述任何试验中未观察得顯著毒性徵象。
六.圖式之简单说明：
（

Claims (8)

1、製備構式(Ⅰ)化合物之方法
Figure 85108133_IMG4
式中，
R1至R4相同或互異，各自為氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、或C1-6烷氧羰基、RCF2O，取代有3至5氟原子之乙氧基，或者R2與R3一起形成-O(CR2)mO-基；
R為氫或氟；
m為1或2；
n為0或1；
R5與R6相同或互異，各自為氫、C1-6烷基、或C3-6環烷基、或者R5及R6與所搭接氮原子一起形成一氮、肆圜基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡
Figure 85108133_IMG5
基、N-C1-4烷基六氫吡
Figure 85108133_IMG6
基、或嗎福啉基；及
R7與R8中一者為鹵素，另一者為氫、鹵素或C1-6烷基；或其藥学合格塩；
本法包含
(a)令諸構式(Ⅱ)化合物
Figure 85108133_IMG7
與結構式(Ⅲ)化合物反應
Figure 85108133_IMG8
[式中R1至R8如對結構式(Ⅰ)所述，L1與L2中一者為SH，另一者為可由硫醇取代之離基]；
(b)令結構式(Ⅳ)結化合物
Figure 85108133_IMG9
[式中R1至R4如結構式(Ⅰ)所述]與結構式(Ⅴ)化合物反應
Figure 85108133_IMG10
[式中R5至R8如結構式(Ⅰ)所述，X為CO2H或CSX1而X1為鹵素或C1-4烷氧基]；
(c)令結構式(Ⅵ)化合物
[式中R1至R8如結構式(Ⅰ)所述，R9為氫或保護基及M為碱金屬原子]與結構式(Ⅶ)化合物反應
Figure 85108133_IMG12
[式中R5于R8如結構式(1)所述，Z為離基及P為0或1]：
（d)令結構式（Ⅷ）化合物
Figure 85108133_IMG13
［式中R1至R4如結構式（Ⅰ）所述，R9為氫或保護基及Y為離基］與結構式(Ⅸ)化合物反應
Figure 85108133_IMG14
[式中R5至R8如結構式(Ⅰ)所述，P為0或1及M1為金屬原子相當物]；
且任意地視需要，
(i)氧化其中n為0之結構式(i)化合物而产生成其中n為1之結構式(Ⅰ)化合物：
(ii)将如此形式之其中n為1之結構式(Ⅰ)化合物還原成其中n為0为結構式(Ⅰ)化合物；
(iii)形成藥學合格塩。
2、根据上述请求专利部份第1项之方法，其中L1为SH及L2为离基。
3、根据上述请求专利部份第1项之方法，其中L2为氯。
4、根据上述请求专利部份第1～3项中任一项之方法，用以制备结构式Ⅰ化合物，其中R5及R6与其所搭接之氮原子一起形成吡咯啶基、六氢吡啶基、六氢吡
Figure 85108133_IMG15
基或吗福啉基。
5、根据上述请求专利部份第1～4项中任一项之方法，用以制备
2-（5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-甲基-5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3氯-5-甲基-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（5-溴-4-吡咯啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯-4-吡咯啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯-4-吗福啉基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，
2-（3-氯-5-甲基-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑，
或其药学合格塩。
6、一种制备药用组合物之方法，包含將結構式（Ⅰ）化合物或其药用合格塩与药用合格载剂联合。
7、根据上述请求专利部份第6项之方法，其中于結構式（Ⅰ）化合物中之n为1。
8、根据上述请求专利部份第7项之方法，其中該组合物復提供有肠溶衣。
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