KR930001410B1 - 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 치환된 벤즈이미다졸 유도체, 동 제조공정, 동 제조에 유용한 중간물질, 이들을 포함하는 제약학상의 조합물 및 그 치료요법에 관한 것이다.
치환된 벤즈이미다졸 유도체는 위산분비 제어에 유용한 것으로 알려져 있다. 예를들면 영국특허 제1500043 및 1525958은 피리딜 그룹이 알킬이나 할로겐 그룹에 의하여 선택적으로 단일-치환되는 일련의 2-피리딜 알킬티오 및 2-피리딜 알킬 설피닐 벤즈이미다졸을 보이고 있다. 나아가 유럽특허 제5129B, 74341A 및 80602A는 피리딜 그룹이 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시 또는 에톡시에톡시로부터 선정된 1 내지 3의 치환분에 의하여 선택적으로 치환되는 일련의 2-피리딜알킬 설피닐 및 2-피리딜 알킬티오-벤즈이미다졸을 보이고 있다. 그리고 영국특허 2134523A는 피리딜 그룹이 1 내지 3 그룹에 의하여 선택적으로 치환되는 화합물을 보이고 있다. 위 화합물은 위장의 H+-K+ATP 효소를 제어함으로써 그 효력을 발휘하는 것으로 믿어진다(펠레니우스 이., 베르글린드, 티., 삭스, 쥐., 올케, 엘., 엘랜더, 비., 스조스트랜드, 에스.이. 및 발마르크 비., 1981, 네이쳐, 290, 159-61).
아울러 미국특허 4359465는 모종의 2-피리딜 알킬티오 및 2-피리딜알킬-설피닐 벤즈이미다졸의 세포보호작용 및 치료용법 또는 위염증의 방지를 보이고 있다.
본 발명의 화합물은 2-피리딜 그룹이 선택적으로 치환된 아미노 그룹에 의하여 제4위에서 치환되는 2-피리딜 알킬설피닐 및 2-피리딜알킬티오-벤즈이미다졸이며, H+-K+ATP 효소의 활성에 자극을 가하는 칼륨의 제어제이다. 그러므로 본 발명은 처음 단계에서 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
여기서, R1내지 R4는 같을 수도 있고 다를 수도 있으며, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, RCF2O 및 3 내지 5의 불소원자로 치환된 에톡시 그룹, 또는 R2및 R3는 함께 -O(CR2)mO- 그룹을 형성한다; R은 수소 또는 불소이다; m은 1 또는 2이다; n은 0 또는 1이다; R5와 R6는 같을 수도 있고 다를 수도 있으며, 각 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로 알킬 또는 R5및 R6는 그에 부가되어 있는 질소원자와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-C1-4알킬피페라지노 또는 모르폴리노 그룹을 형성한다; 아울러 R7및 R8중 하나는 할로겐 다른 하나는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이며, 제약학적으로 바람직한 그염.
R1내지 R4는 모두 수소임이 적절하다.
R1및 R4는 수소, R2및 R3중 하나는 수소, 다른 하나는 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐 또는 C1-6알카노일이 바람직하다. R1및 R4는 수소, R2및 R3중 하나는 수소, 다른 하나는 C1-6알콕시, RCF2O 또는 3 내지 5의 불소원자로 치환된 에톡시 그룹이 보다 바람직하다; 또는 R1및 R4는 수소이고 R2및 R3는 함께 -O(CR2)mO- 그룹을 형성한다.
3 내지 5의 불소원자로 치환된 에톡시 그룹은 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2-트리플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 1,2,2,2-테트라플루오로에톡시 및 퍼플루오로에톡시가 적절하다. 3 내지 5의 불소원자로 치환된 에톡시 그룹은 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시가 바람직하다. m이 1인 -O(CR2)mO- 그룹은 메틸렌디옥시(-OCH2O)가 적절하다; 디플루오로메틸렌디옥시(-OCF2O-)가 보다 바람직하다. m이 2인 에틸렌디옥시(-OCH2CH2O-)를 함유하고 있는 -O(CR2)mO-이 적절하다; 트리플류오로에틸렌디옥시(-OCHFCF2O-)가 보다 바람직하다.
n은 0이 적절하다. 가능하면 n은 1이 바람직하다.
R5및 R6중 하나는 수소, 다른 하나는 C3-6사이클로 알킬리 적절하다. R5 및 R6는 같을 수도 있고 다를 수도 있으며, 각 수소 또는 C1-6알킬이 가능한한 바람직하다.
R5및 R6는 그에 부가되어 있는 질소와 함께 아제티디노 그룹을 형성하는 것이 적절하다. 가능하면 R5및 R6는 그 부가되어 있는 질소화 함께 모르폴리노, 피롤리도노, 피페라지노, N-C1-4알킬피페라지노 또는 피피레디노 그룹을 형성하는 것이 바람직하다.
R7및 R8는 모두 할로겐이 적절하다.
가능하면 R7및 R8중 하나는 할로겐, 다른 하나는 수소 또는 C1-6알킬이 바람직하다.
C1-6알킬 그룹은 홀로 또는 다른 그룹(예를들면 C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐 또는 C1-6알카노일)의 부분으로서 곧은 또는 지선식의 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-부틸, s-부틸, n-부틸, n-펜틸, i-펜틸 또는 n-헥실일 수 있다. 가능하면 C1-6알킬 그룹은 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
가능하면 C1-6알콕시 그룹은 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
가능하면 C1-6알콕시카르보닐 그룹은 메톡시카르보닐 또는 메톡시카르보닐이 바람직하다.
가능하면 C1-6알카노일 그룹은 메타오일 또는 에탄오일이 바람직하다.
C3-6사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 가능하면 C3-6사이클로알킬 그룹은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
할로겐 그룹은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 가능하면 할로겐 그룹은 연소 또는 브롬이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함한다.
(ⅰ) R5및 R6가 모두 C1-6알킬인 구조식(Ⅰ)의 화합물, 예를들면, 2-(5-클로로-4-디메틸아미노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-4-디메틸아미노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-메틸-5-클로로-4-디메틸아미노-2-피리딜메틸-설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-디메틸아미노-2-피리딜메틸-설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(5-브로모-4-디메틸아미노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸.
(ⅱ) R5및 R6가 함께 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노, N-C1-4알킬피페라지노 또는 피페리디노 그룹을 형성하는 구조식(Ⅰ)의 화합물, 예를들면, 2-(3-클로로-4-모르폴리노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-모르폴리노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(5-클로로-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-메틸-5-클로로-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(5-클로로-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-메틸-5-클로로-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(5-브로모-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-메틸-5-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(5-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸.
(ⅲ) 벤즈이미다졸 고리에 대한 치환분이 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 그룹 또는 디플루오로 메틸렌 디옥시 그룹인 구조식(Ⅰ)의 화합물, 예를들면, 2-(3-클로로-5-메틸-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-디메틸아미노-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-디메틸아미노-2-피리딜메틸설피닐)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-메틸-5-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-메틸-5-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(5-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(5-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 및
(ⅳ) 이상의 바람직한 화합물의 해당 티오에테르는 n이 0인 구조식(Ⅰ)의 유사화합물이다.
n이 0인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 적절한 유기산 및 무기산을 함유하고 있으며 제약학적으로 바람직한 산부가염을 형성할 수 있는바, 이 방면의 기술자라면 그 성질을 명백히 인지할 수 있다. 예를들면 제약학적으로 바람직한 염은 하이드로 클로릭, 설퍼릭, 설포닉 또는 포스포닉산, 알리파틱, 알리사이클릭, 애로마틱 또는 헤테로사이클릭 카르복실 또는 설포닉산, 메티오닌, 트립토판, 라이신 또는 아르기닌 등과의 반응에 의하여 형성될 수 있다.
n이 1인 구조식(Ⅰ)의 화합물도 제약학적으로 바람직한 산부가염을 형성할 수 있으나, 수용액중에서 동염은 n이 0인 구조식(Ⅰ)의 화합물과 함께 형성된 것보다 불안정하다.
n이 1인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 적당한 염기와의 반응에 의하여 염기성염을 형성할 수 있다. 이 염에는 예컨대 소디움, 포테슘, 리티움, 칼슘 및 마그네슘염이 포함되는바, 이 방면의 기술자에게 잘 알려져 있는 방법, 예를들면, 소디움, 포테슘 및 리티움염은 수용성 또는 비수용성 매질에서 소디움, 포테슘 또는 리티움 하이드록사이드와 반응시켜 제조될 수 있다; 칼슘염은 수용성 또는 비수용성 매질에서 칼슘 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
n이 0인 구조식(Ⅰ)의 화합물도 염기성염을 형성할 수 있으나 이 염은 n이 1인 구조식(Ⅰ)의 화합물로부터 제조된 것보다 더 불안정하다.
n이 1인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 S 원자에 비대칭성 중심이 있음으로 해서 광학적으로 활성적인 화합물이다. 따라서 이 화합물은 두개의 광학 이성질체로 존재한다(에난티오머). 아울러 R1내지 R8중 하나 이상의 가지를 가지고 있는 C3-6알킬 그룹(단독 또는 다른 그룹의 부분)인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 C3-6알킬 그룹(S)이 있음으로 해서 부가적인 부제중심을 함유할 수 있다. 그리하여 이 화합물은 두개(또는 그 이상)의 광학 이성질체로 존재할 것이다.
순수한 에난티오머, 라세미 혼합물(각 에난티오머 50%) 및 이들의 불균일 화합물 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 나아가 가능한 모든 디아스테레오이소머(순수한 에난티오머와 그 혼합물)는 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 모든 화합물에 있어서, R2및 R3와 아울러 R1및 R4의 치환분은 실온의 용액에서 평형을 이루는 것으로 생각됨을 유의해야 한다. 이것은 2개의 가능한 형태 사이에 평형을 이루게 하는 원인이 되는 벤즈이미다졸 원자핵의 호변이성에 기인한다.
이어서 본 발명은 다음 반응을 포함하는 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 제약학적으로 바람직한 염의 제조공정을 제공한다.
(a) 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 과정.
Figure kpo00002
여기서 R1내지 R8은 구조식(Ⅰ)에서 기술한 바와 같고, L1과 L2중 하나는 SH, 다른 하나는 메르캡텐으로 치환 가능한 유리그룹이다;
(b) R1내지 R4가 구조식(Ⅰ)에서 기술한 바와 같은 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키는 과정.
Figure kpo00003
여기서 R5내지 R8는 구조식(Ⅰ)에서 기술한 바와 같고, X는 CO2H 또는 CSX1, X1은 할로겐 또는 C1-4알콕시이다.
(c) R1내지 R4가 구조식(Ⅰ)에서 기술한 바와 같고, R9가 수소 또는 보호그룹, M이 알칼리금속 원자인 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키는 과정.
Figure kpo00004
여기서 R5내지 R8은 구조식(Ⅰ)에서 기술한 바와 같고, Z는 유리그룹, P는 0 또는 1이다.
(d) R1내지 R4는 구조식(Ⅰ)에서 기술한 바와 같고, R9는 수소 또는 보호그룹, Y는 유리그룹인 다음 구조식(Ⅷ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅸ)의 화합물과 반응시키는 과정.
Figure kpo00005
여기서 R5내지 R8은 구조식(Ⅰ)에서 기술한 바와 같고, P는 0 또는 1, M은 알칼리 금속원자 또는 알칼리 금속원자에 상당하는 물질이다.
나아가 다음 과정을 선택적으로 실시하는 것이 바람직하다.
(ⅰ) n이 0이도록 형성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 n이 1인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 산화시키는 것.
(ⅱ) n이 1이도록 형성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 n이 0인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 환원시키는 것.
(ⅲ) 제약학적으로 바람직한 염을 형성하는 것.
메르캅탄으로 치환 가능한 적절한 유리그룹 L1은 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐, 톨루엔 설포닐옥시 같은 설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 같은 알킬 설포닐옥시, 메틸메르캅토 같은 알킬 메르캅토 또는 메틸설피닐 같은 알킬 설피닐이다.
적절한 유리그룹 L2는 L1에 대하여 기술한 바와 같고, 아세톡시같은 C1-4아실톡시 또는 하이드록시일 수도 있다.
적절한 알칼리 금속원자로는 예를들면 리티움, 소디움 또는 포테슘이 포함된다.
적절한 유리그룹 Z에는 할로겐(염소가 바람직하다) 및 아릴, 알킬 또는 설포닉산 등으로 에스테르화를 시켜 활성을 갖게 된 하이드록시가 포함된다. 이 방면의 기술자라면 P-톨루엔 설포닉산 또는 메탄설포닉산 등을 적절한 설포닉산으로 거시할 것이다.
적절한 유리그룹 Y는 그 부가되어 있는 설피닐 그룹과 함께 반응성이 있는 설피닉산 유도체를 형성하는 그룹으로서, C1-4알콕시, di-C1-4알킬아미노 및 C1-4알킬메르캅토 등이 포함된다.
금속원자에 해당하는 적절한 그룹 M1에는 (브롬같은)할로겐원자로 치환되는 (마그네슘같은)알칼리 지구 금속원자 등이 포함된다.
적절한 보호그룹 R9는 예컨대 "유기 합성에 있어서의 보호그룹" 티. 더블유. 1981(윌리) 문헌에 기술된 바와 같이 이 방면에서 관용되는 것이다. R9그룹은 구조식(Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 화합물의 반응 조건하에서 균열되지 아니하는 것으로 이해된다. 이에는 벤질이나 트리틸 그룹등이 포함된다.
L1이 SH인 구조식(Ⅱ)의 화합물과 L2가 유리 그룹인 구조식(Ⅲ)의 화합물 사이의 반응은 주변온도와 용매의 환류온도 사이에서 불활성 용매를 사용하여 염기성 조건하에서 실시될 수 있다.
적절한 용매로는 메탄올 또는 에탄올 같은 저급알칸올, 물과 저급알칸올의 혼합물 또는 디메톡시에탄이나 테트라하이드로푸란 같은 에테르가 포함된다.
이 방면의 기술자에게 명백한 것으로 보이는 적절한 염기로는 소디움 또는 포테슘 하이드록사이드 같은 알칼리금속 하이드록사이드, 포테슘 t-부톡사이드 같은 알칼리금속 알콕사이드, 소디움 또는 포테슘하이드라이드 같은 알칼리 금속하이드라이드 또는 트리에틸아민같은 유기 제3급 아민등이 포함된다.
가능하면 소디움 하이드록사이드 용액에서 에탄을 용매를 사용하여 주변온도로 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
L2는 염기성 조건하에서 하이드록시나 아세톡시 이외의 그룹, 예를들면 염소가 바람직한 할로겐이어야 한다는 것은 이 방면의 기술자에게 명백한 것으로 주지되어 있다.
나아가 용매를 환류 온도에서 불활성 용매를 사용하여 중성 조건으로 반응을 실시할 수 있다. 적절한 용매에는 앞서 기술한 것이 포함된다.
이와 반대로 L2가 하이드록시나 아세톡시같은 C1-4아실톡시일때는 산성 조건으로 반응이 실시될 수 있다. 산성 조건으로 예를들면 하이드로브로믹 산에서의 환류 또는 아세틱산의 존재하에서 실시하는 것이 이 방면의 기술자에게 잘 알려져 있다.
L1이 유리 그룹은 구조식(Ⅱ)의 화합물과 L2가 SH인 구조식(Ⅲ)의 화합물 사이의 반응은 L1이 SH인 구조식(Ⅱ)의 화합물과 L2가 유리그룹인 구조식(Ⅲ)의 화합물 사이의 반응에서 기술한 바와 같이 염기성 조건하에서 실시될 수 있다.
구조식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물 사이의 반응은 주변온도와 사용되는 용매의 환류온도 사이의 온도로 적절한 용매에서 산성 조건으로 실시될 수 있다.
저급알칸올, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 디메틸포름아마이드 또는 아세토니트릴 같은 극성 용매나 물을 사용하여 반응을 실시하는 것이 적절하다. 가능하면 에탄올에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
하이드로브롬산이나 염산같은 강산하에서 반응을 실시하는 것이 적절하다. 가능하면 염산하에서 반응을 실시함이 바람직하다.
구조식(Ⅵ)과 (Ⅶ)의 화합물 사이의 반응은 불활성 용매를 사용하여 M 및 Z 그룹의 성질에 따라 주변온도나 고온에서 실시될 수 있다. 적절한 용매로는 벤젠이나 톨루엔같은 알킬화제와 에놀레이트 이온과의 반응에 보통 사용되는 용매가 포함된다. M이 리티움이고 Z가 염소인 때에는 벤젠하에서 환류온도로 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
구조식(Ⅷ)과 (Ⅸ)의 화합물 사이의 반응은 이 방면의 기술자에게 잘 알려져 있을 유기 금속반응에 보통 사용되는 조건으로 실시될 수 있다.
(a) 내지 (b)의 반응 생성물은 n이 0인 구조식(Ⅰ)의 화합물이다. 이 생성물은 산화제와 반응시켜 n이 1인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 산화될 수 있다. 적절한 산화제로는 질산, 하이드로진 페록사이드, 퍼애시드, 퍼에스테르, 오존, 디니트로진, 테트록사이드, 요오도소벤젠, N-할로숙신아미드, 1-클로로벤조트리아졸, 소디움하이포클로라이드 또는 t-부틸하이포클로라이트 같은 하이포할라이드, 디아자바이사일로[2,2,2]-옥탄 브로민 혼합물, 소디움 메타페리오데이트, 셀레니움 디옥사이드, 망가니스 디옥사이드, 크롬산, 세릭 암모늄 니트레이트, 브롬, 염소 또는 설퍼릴 클로라이드 등이 포함된다. 가능하면 산화제는 m-클로로퍼벤조산이 바람직하다.
산화 반응은 설프옥사이드로의 티올 산화에 사용되는 것으로 알려져 있는 조건으로 실시될 수 있다. 반응은 불활성 용매를 사용하여 -70℃와 사용되는 용매의 비등점 사이의 온도로 실시하는 것이 적절하다. 적절한 용매로는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 클로로포름 같은 방향족 또는 염화 하이드로카본 또는 디옥산 같은 에테르가 포함된다. 가능하면 -50℃ 와 20℃ 사이의 온도로 디클로로메탄하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 출발물질 및 반응조건의 선택에 따라 유리 염기 또는 염의 형태로 얻어질 수 있다. 유리 화합물이 얻어지는 때에는 이 방면의 기술자에게 잘 알려져 있는 표준적인 기술, 예를들면 화합물을 적절한 용매에서 용해하여 바람직한 산이나 염기를 부가하는 방법을 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다; 한편 염이 얻어지는 경우에는 다시 표준적인 기술, 예를들면 적당한 산이나 염으로 처리하여 유리 화합물로 전환될 수 있다.
라세미 혼합물은 표준적인 기술 즉 광학적으로 활성인 용매로부터 재결정하는 방법 또는 에스.알렌마크, 비.봄그렌, 에이취.바렌 및 분석생화학에 있어서의 P-O 레이거스트롬, 136, 293-7, 1984 문헌에 기술되어 있는 바의 고성능 액체 친화력 크로마토그래피를 사용하여 제조, 분리될 수 있다.
구조식(Ⅳ)의 중간물질 및 구조식(Ⅱ), (Ⅵ) 및 (Ⅷ)의 중간 벤즈 이미다졸은 공지의 것이며 이 방면에 공지된 것에 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를들면 L1이 SH인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 당해 구조식(Ⅳ)의 화합물을 알칼리 금속 하이드록사이드인 경우에는 카본디설파이드와 반응시켜, 또는 포테슘 에틸엑산테이트(유기합성, 30, 56)나 티오포스진과 반응시켜 제조될 수 있다. L1이 할로겐 같은 유리그룹인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 L1이 하이드록시인 당해 구조식(Ⅱ)의 화합물을 포스포로스 옥시클로라이드 등으로 처리하여 얻어질 수 있다. L1이 하이드록시인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 구조식(Ⅳ)의 화합물을 포스진과 반응시켜 제조될 수 있다. 구조식(Ⅳ)의 화합물은 유럽특허 127763A, 독일특허 2848531, CA, 60, 13352 h, 1964 및 리비그스 안.켐., 730, 16-30, 1969에 기술되어 있는 바와 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
구조식(Ⅵ)의 화합물은 알칼리 금속 하이드록사이드와 알콜홀레이트 등을 사용하여 L1이 SH인 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대한 메틸화, 산화 및 디프로텍션의 반응을 거쳐 제조될 수 있다.
구조식(Ⅲ), (Ⅴ), (Ⅶ) 및 (Ⅸ)의 중간물은 신규의 것들로서 본 발명의 연이은 단계를 구성한다. 이들은 "복소환식 화합물에 있어서의 화학-피리딘 및 그 유도체", 제2부 및 제3부, 이.클링스베르그 편집, 인터사이언스 퍼블리셔스, 1962 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 잘 알려져 있는 방법에 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를들면,
(ⅰ) L2가 하이드록시이고 R5및 R6가 모두 수소가 아닌 구조식(Ⅲ)의 화합물은 다음 반응도 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응도 1]
Figure kpo00006
반응도 1에서 구조식(X)의 3 또는 5-할로화합물은 공지의 것이거나 또는 표준 방법으로 제조될 수 있다.
(ⅱ) L2가 하이드록시, R5및 R6가 모두 수소가 아니고, R7및 R8중 하나는 브롬, 다른 하나는 수소이거나, C1-6알킬인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 다음 반응도 2에 따라 제조될 수 있다.
[반응도 2]
[R7=R8=수소]
Figure kpo00007
3 및 5-브로모 중간물(XVIII) 및 (XIX) 화합물을 분리한 후, 아세틱 안하이드라이드를 사용하여 당해 N-옥사이드로 산화, 전유시키면 R7및 R8중 하나는 브롬, 다른 하나는 수소인 필요한 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻게 된다. 만일 구조식(XV)의 출발물질에서 R7및 R8중 하나는 C1-6알킬, 다른 하나는 수소인 경우에는, 브롬화 반응을 통하여 본질적으로 단일 화합물인 생성물, 즉 3-브로모-5-알킬 화합물(XVIII, R8=C1-6알킬) 또는 3-알킬-5-브로모 화합물(XIX, R7=C1-6알킬)을 얻게 된다. 이 생성물은 앞서 기술한 바와 같은 R7및 R8중 하나는 브롬, 다른 하나는 C1-6알킬인 바람직한 구조식(Ⅲ)의 화합물로 산화, 전위될 수 있다.
(ⅲ) L2가 하이드록시, R5및 R6가 모두 수소가 아니고, R7이 염소, R8이 수소 또는 C1-6알킬인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 다음 반응도 3에 따라 제조될 수 있다.
[반응도 3]
[R7=수소, R8=수소 혹은 C1-6알킬]
Figure kpo00008
Figure kpo00009
(ⅳ) L2가 하이드록시이고, R5및 R6가 모두 수소인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 레이니 닉켈/하이드라진 등을 사용하여 구조식(XII)의 화합물을 환원시킨 후, 그 형성된 4-아미노-N-옥사이드 중간물을 아세틱 안하이드라이드등으로 전위시켜 제조할 수 있다.
L2가 OH인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 티오닐 클로라이드 같은 할로겐화제나 P-톨루엔설포닐 클로라이드 같은 O-아실화제로 처리하면 각각 L2가 할로겐 또는 설포닐옥시인 요구되는 바의 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻게 된다.
L2가 SH인 구조식(Ⅲ)의 화합물은 NaSH와의 반응을 통하여 L2가 할로겐 같은 유리그룹인 구조식(Ⅲ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
구조식(Ⅴ)의 화합물은 당해 구조식(Ⅲ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를들면 X가 CSCl인 구조식(Ⅴ)의 화합물은 L2가 SH인 구조식(Ⅲ)의 화합물을 티오포스진과 반응시켜 제조할 수 있다.
구조식(Ⅶ)의 화합물은 로즈니키 켐., 35, 475, 1961 문헌에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 이어서 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 치료용으로 유용한 제약학적으로 바람직한 그 염을 제공한다.
구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 제약학적으로 바람직한 염은 외인성 및 내인성으로 자극을 받아 일어나는 위산 분비를 억제하고, 포유동물 특히 인간에게 발생하는 위질병의 치료에 유용하다. 예를 들면 이 질병은 위장 및 십이지장궤양 그리고 졸링거-엘리슨 증세를 포함한다.
나아가 구조식(Ⅰ)의 화합물은 예를 들면 위염, NSAID로 유도된 위염, 위궤양, 급성 상부 장출혈 및 만성과다 알콜중독의 병력을 가지고 있는 환자에게 대한 세포보호 및/또는 항-분비 효과가 바람직한 질병의 치료에 사용될 수 있다.
n이 0인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 포유동물 내로 투여된 후 n이 1인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 변환되어 분비억제 및 세포보호활성을 보이는 것으로 믿어진다.
나아가 n이 1인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 포유동물내로 투여되면 산성조건하에서 화학적으로 반응성이 있는 다른 종류의 물질로 변화된 후에 분비 억제 활성을 보이는 것으로 믿어진다. 구조식(Ⅰ)의 화합물로부터 얻어지는 활성물질은 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명의 화합물은 치료시 보통 표준적인 제약 조성으로써 투여된다. 따라서 본 발명은 한편 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 제약학적으로 바람직한 염 및 제약학적으로 바람직한 섭자를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
경구로 투여되는 활성을 보이는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 제약학적으로 바람직한 염의 시럽, 현탁액 또는 유탁액, 정제, 캡슐 및 로젠지같은 액체로 조제될 수 있다. 액체형은 보통 에탄올같은 적당한 액체섭자, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜같은 비수용성용매, 유리 또는 물과 아울러 현탁제, 방부제, 향료 또는 색소를 사용하는 화합물 또는 제약학적으로 바람직한 염의 현탁액 또는 수용액으로 구성된다.
정제형의 조성물은 보통 고체형에 사용되는 적절한 조제섭자를 사용하여 준비될 수 있다. 이에는 마그네슘 스테아린산 염, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로오스가 포함된다.
캡슐형의 조성물은 보통의 피낭방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면 활성원료를 함유하는 환약은 표준적인 섭자에 딱딱한 젤라틴 캡슐을 채워만들 수 있다. 한편 분산 또는 현탁은 수용성 고무, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 유지같은 적당한 조제섭자를 사용하여 이에 연성젤라틴 캡슐을 채움으로써 제조될 수 있다.
n이 1인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 산성매질에서 분해되기 쉬우므로 이를 함유하고 있는 정제 및 캡슐은 위 또는 본래 산에 대하여 저항력이 있는 캡슐에서 동 화합물이 산분해되는 것을 방지하기 위하여 장용피로 만들어지는 것이 바람직하다. 한편 장용피는 경성의 젤라틴 캡슐에 주입하기에 앞서 활성원료를 함유하고 있는 환약에 외막을 입힘으로써 만들어 질 수 있다. 적절한 장용피물질은 이 방면의 조제분야에 잘 알려져 있는 바, 예컨데 가소제하에서 쉘락이나 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 등과 같은 음이온필름이 포함된다.
전형적인 비경구적 조성물은 무균의 수용성 섭자 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 낙화생 기름이나 참깨기름 같은 비경구용으로 바람직한 유지하에서의 화합물 또는 제약학적으로 바람직한 염의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다.
전형적인 좌약형은 이러한 방식으로 투여될때 활성을 보이는 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 제약학적으로 바람직한 염을 포함하며 폴리메릭 글리콜, 젤라틴 또는 코코아 버터같은 결합제나 윤활제 또는 저융점의 식물성 또는 합성 밀랍이나 지방을 함유한다.
단위 복용시에는 정제나 캡슐형이 바람직하다.
경구 투여시의 각 단위 복용은 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 제약학적으로 바람직한 염의 유리산 계산치 1 내지 250㎎(및 비경구적 투여시는 0.1 내지 25㎎)이 바람직하다.
본 발명은 또한 위산분비 억제의 방법을 제공하며, 이에는 포유동물에 대하여 구조식(1)의 화합물 또는 그 제약학적으로 바람직한 염의 적당량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제약학적으로 바람직한 화합물은 보통 위장질병 및 위산에 의하여 야기 또는 재발된 기타 질병의 치료를 위한 목적으로 투여된다. 성년환자에 대한 매일의복 용량은 예컨대 경구 복용은 유리산으로 계산하여 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 제약학적으로 바람직한 염의 1 내지 500㎎ 사이나 가능하면 1 내지 250㎎ 사이가 바람직하고, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량은 0.1 내지 100㎎ 사이이나 가능하면 0.1 내지 25㎎ 사이가 바람직한데 하루에 1 내지 4번 투여된다. 화합물은 치료기간 동안 계속, 예를 들면 일주간 이상 계속 투여되는 것이 바람직하다.
덧붙여 본 발명의 화합물은 제산제(예컨데 마그네슘 카보네이트나 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드), 비-스테로이드성 소염제(예컨데 인도메타신, 아스피린 또는 나프록센), 스테로이드, 니트리트 스캐빈져 (예컨대 아스코빅 애시드나 아미노설포닉 애시드) 같은 활성제나 기타 위궤양의 치료에 사용되는 약(예컨대 피렌지핀, 디메틸 PGE2같은 프로스태노이드 또는 시메티딘같은 히스타민 H2-안타고니스트)과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 실시예는 다음과 같다.
온또는 섭씨로 표시된다.
[실시예 1A]
[5-브로모-2-메틸-피리딘-N-옥사이드의 제조]
디클로로메탄(350㎖)하의 5-브로모-2-메틸피리딘(71.35g, 0.41M) 용액에 2.5시간 이상 디클로로메탄(1100㎖)하의 m-클로로퍼벤조산(78.83g, 0.46M)을 가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간 섞은후 냉각(어름/소금 중탕)한뒤 백색 침전이 형성되고 용액의 온도가 15℃ 이상 올라가지 않을때까지 1시간동안 무수 암모니아를 넣었다. 반응 혼합물을 실온으로 덥힌뒤 여과한 후 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물과 세척물을 혼합하여 황산나트륨(5%) 용액(2×200㎖) 및 물(2×150㎖)로 세척, 건조(상분리용지)한후 진공에서 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트로 재결정시켜 백색 결정으로 융점 116-118°인 84%의 5-브로모-2-메틸피리딘-N-옥사이드 65.66g을 얻었다.
[실시예 1B]
[5-브로모-4-니트로-2-메틸피리딘-N-옥사이드의 제조]
진한 황산(100㎖) 및 진한질산(100㎖)로 이루어져 있는 질소 혼합물에 1(A)의 생성물(59.89g, 0.32M)을 45분간 부분적으로 가했다. 반응 혼합물을 20시간 동안 저으면서 60℃에서 가열한뒤, 냉각 온도가 10°이상으로 상승하지 않도록 저으면서 얼음에 쏟아넣었다. 소디움 하이드록사이드 용액(10N)을 부가하여 pH12에서 최종용적 1700㎖를 얻었다(마찬가지로 NaOH의 부가중에 온도는 25°이상을 넘지 않도록 했다). 에틸아세테이트(4×1000㎖)를 사용하여 용액을 추출하여 이를 조합한뒤 건조, 진공에서 증발시켜 현탁액(400㎖)을 얻었다. 현탁액을 가열, 여과한뒤 냉각시켜 융점이 137-8°인 (침상의 노란) 목적화합물의 결정 65.00g을 얻었다.
[실시예 1C]
[5-브로모-4-아미노-2-메틸피리딘-N-옥사이드의 제조]
질소하의 에탄올(100㎖)에 있는 실시예 1(B)의 생성물(5.00g, 0.02M)의 현탁액에 레이니 니켈을 부가한 뒤 이어 에탄올(10㎖) 하의 하이드라진 하이드레이트(1.6㎖, 0.03M)를 가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 질소하에서 저은 뒤 에탄올(5㎖)하의 하이드라진 하이드레이트(0.8㎖, 0.015M)를 더 부가하고 혼합물을 주변 온도에서 21시간 동안 섞었다. 혼합물을 여과, 에탄올로 세척한뒤 증발 건조시켜 갈색 유지를 얻었다. 용출제로 클로로포름, 메탄올(30 : 1)을 사용하는 칼럼 크로마토그라피를 써서 융점이 212-215°인 25%의 목적 화합물 0.96g을 얻었다.
[실시예 1D]
[5-브로모-4-아미노-2-하이드록시메틸-피리딘의 제조]
실시예1(C)의 생성물(0.83g, 0.0041M)을 2시간 동안 아세틱 안하이드라이드(25㎖)에서 환류시키며 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 뒤 2N HCl(10㎖)에서 용해 1시간 동안 증기탕에서 가열했다. 용액을 냉각, 클로로포름으로 추출한 뒤 수용층을 소디움 하이드록사이드 용액(어름 중탕)을 사용하여 pH 11.5까지 염기성으로 만든 뒤 에틸 아세테이트(5×50㎖)로 추출했다. 조합시킨 추출물을 증발 건조시켜 흰빛을 띤 유리로서 목적 화합물 0.56g을 얻었다.
[실시예 1E]
[5-브로모-4-아미노-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
클로로포름(15㎖)하의 5-브로모-4-아미노-2-하이드록시메틸 피리딘(0.60g, 0.003M)을 -10℃까지 냉각 클로로포름(5㎖)하의 티오닐 클로라이드(0.64㎖, 1.05그램, 0.0089M)를 20분간 떨어뜨려 반응혼합물의 온도가 -10°를 넘지 않도록 했다. -10°에서 1시간 동안 반응 혼합물을 저은 뒤 실온으로 데워서 21시간 저었다(이 단계에서 반응이 종결되지 아니하면 티오닐 클로라이드를 (-10°에서) 더 가한 뒤 필요하다면 환류를 시킨다.
메탄올을 방울방울씩 가하여 과량의 티오닐 클로라이드를 분해하고, 혼합물을 진공에서 증발 건조시켜 갈색 유리로서 목적화합물 0.76그램을 얻었다.
[실시예 1F]
[2-(4-아미노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 1E의 생성물(0.73그램, 0.0028M)과 5-메톡시-2-메르캡토-벤즈이미다졸(0.51g, 0.0028M)을 에탄올(30㎖)에서 분해하고 5N소디움 하이드록사이드 용액(1.2㎖)을 가하였다. 실온에서 22시간 동안 반응 혼합물을 저은 뒤 진공에서 증발 건조시켰다. 잔사를 물(30㎖)에서 녹인 후 진한 NaOH용액을 사용하여 pH14까지 염기화시켰다. 클로로포름(3×100㎖)을 사용하여 용액을 추출, 유기층을 건조시키고 나서 진공에서 증발 건조하여 융점이 183-4°인 2-(4-아미노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸 0.66g을 얻었다.
[실시예 2]
[2-(4-아미노-5-브로모-2-피리딜-메틸-설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
디클로로메탄(160㎖)에서 2-(4-아미노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(0.58g, 0.0016M)을 용해, -40°까지 냉각시켰다. 20분간 디클로로메탄(10㎖)하의 m-클로로퍼벤조산을 한방울씩 가하여 온도를 -30 내지 -40℃로 유지하였다. 1시간 동안 용액을 -30℃에서 저은 뒤 -20°에서 밤새동안 장치 또는 반응이 완결되도록 하였다. 5°에서 암모니아를 주입한 후 혼합물을 실온까지 데워서 여과했다. 여과물을 10% Na2CO3(10㎖)로 세척, 건조시켰다. 디클로로메탄(3×100㎖)을 사용하여 수용층을 분리, 건조시켜 얻은 유기층을 처음 추출물과 조합했다. 조합된 유기층을 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 에틸아세테이트/메탄올하의 탈색 목탄중에서 가열하여 정제한뒤 메탄올로 재결정시켜 융점이 130-132°인 2-(4-아미노-5-브로모-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 0.21g을 얻었다.
[실시예 3A]
[4-아미노-3-클로로-2-피콜린의 제조]
미리 농축시킨 염소(약 20㎖)를 건냉의 방취판이 채워져 있는 플라스크 내에서 섞은 뒤 얼음으로 냉각시킨 황산(11, 50% v/v) 하의 4-아미노-2-피콜린(44g) 용액에 가하여 증발시켰다. 2시간 동안 섞은 후에 용액을 염기성으로 만들어(NaOH) 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조(K2CO3) 목탄으로 처리한 후 작은 용적으로 줄였다. 석유 에테르(40/60)를 가하여 생긴 고체를 클로로포름/석유 에테르(60/80)로 재결정시켜 융점이 116-18°인 4-아미노-3-클로로-2-피콜린, 37.2g을 얻었다.
[실시예 3B]
[3,4-디클로로-2-피콜린의 제조]
소디움 니트리트(36g)을 0-5°까지 냉각시킨 진한 염산(750㎖)하에서 뒤섞은 4-아미노-3-클로로-2-피콜린(24.85g) 용액에 조금씩 부가하였다. 0-5°에서 1시간, 실온에서 2시간 후에 혼합물을 염기화시킨뒤(NaOH), 온도를 약 50°로 올린후 에테르로 추출했다. 건조시킨(K2CO3) 추출물을 건조 증발시켜 저융점의 고체로서 3,4-디클로로-2-피콜린(26.5g)를 얻었다.
[실시예 3C]
[3,4-디클로로 2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
온도를 20-25°로 유지하면서 디클로로메탄(400㎖)하의 m-클로로퍼벤조산(32.63g)을 디클로로메탄(100㎖)하의 3,4-디클로로-2-피콜린(25.53g)의 용액을 한방울씩 가했다. 16시간 동안 실온에서 방치한 후 용액을 1N NaOH로 세척, 건조시킨뒤(K2CO3) 여과하여 연노황색 용액을 얻었다. 온도를 15-20℃로 유지하면서 이 용액에 트리플루오로 아세틱 안하이드 라이드(30㎖)를 한방울씩 가했다. 실온에서 2일 동안 방치한 후에 메탄올(100㎖)를 부가, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 수용성 소디움 카보네이트로 처리한 후 디클로로 메탄으로 추출했다. 건조(K2CO3) 후 용매를 제거, 잔사를 석유 에테르(60/80)로 재결정시켜 융점이 66-8°인 3,4-디클로로-2-하이드록시메틸피리딘, 15.76g을 얻었다.
[실시예 3D]
[4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
4시간 동안 180°로 저장기에서 몰핀(7.34㎖)과 3-4-디클로로-2-하이드록시메틸-피리딘(3.0g)을 함께 가열했다. 냉각 후 혼합물을 에탄올에 넣어 감압하에 증발, 과량의 아민을 제거했다. 잔사를 물에 넣어 클로로포름으로 추출했다. 건조후(K2CO3) 용매를 제거, 잔사를 색상 분석(실리카겔 CHCl3)하여 얻은 유지를 석유 에테르(60/80)로 결정시켜 융점이 80-2°인 4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시메틸피리딘, 3.24g을 얻었다.
[실시예 3E]
[4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
얼음/소금 중탕에서 냉각시킨 클로로포름(25㎖)하의 4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시-메틸피리단(3.09g) 용액에 클로로포름(25㎖)하의 티오닐클로라이드(3㎖)를 한방울씩 부가했다. 이어 얼음중탕을 제거하고 혼합물을 1.5시간 동안 섞었다. 용액의 부피를 줄인 다음 에테르를 부가하여 융점이 200-2°인 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드, 3.77g을 얻었다.
[실시예 3F]
[2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
뒤섞은 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로 메틸-피리딘 하이드로클로라이드(3.66g) 및 5-메톡시-2-메르캅토-벤즈이미다졸(2.33g) 용액에 5N 소디움 하이드록사이드(5.68㎖)를 부가하였다. 밤새동안 방치한 후 용액을 감압하에 증발시켜 잔사를 물로 분쇄하였다. 이렇게 해서 생성된 고체를 에탄올로 재결정시켜 융점이 124-25°인 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 4.38g을 얻었다.
[실시예 4]
[2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸-설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
-35°로 냉각시킨 디클로로메탄(150㎖)하의 뒤섞은 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(3.35g) 용액에 디클로로메탄(75㎖)하의 m-클로로퍼벤조산(1.61g) 용액을 한방울씩 부가하였다. 1시간 후 5분동안 암모니아를 주입시킨 뒤 여과했다. 감압하에 용액을 증발시킨 뒤, 잔사를 색층분석(실리카겔, 2% CHCl3/MeOH-NH3)하여 얻은 유지를 에탄올로 결정시켜 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜 메틸-설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조(2.6g)을 얻었다.
C18H19ClN4O3S
실험치 : C ; 53.39, H ; 4.79, N ; 13.62, S ; 7.75, Cl ; 8.84.
이론치 : C ; 53.13, H ; 4.71, N ; 13.77, S ; 7.88, Cl ; 8.71
[실시예 5A]
[4-아미노-3-클로로-2,5-디메틸피리딘의 제조]
실시예 3A 방법에서 4-아미노-2-피콜린을 4-아미노-2,5-디메틸피리딘(35g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 82-3°인 4-아미노-3-클로로-2,5-디메틸피리딘, 26g을 얻었다.
[실시예 5B]
[3,4-디클로로-2,5-디메틸피리딘의 제조]
실시예 3B의 방법에서 4-아미노-3-클로로-2-피콜린을 4-아미노-3-클로로-2,5-디메틸피리딘(26g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 유지로서 3,4-디클로로-2,5-디메틸피리딘, 26.8g을 얻었다.
[실시예 5C]
[3,4-디클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
실시예 3C의 방법에서 3,4-디클로로-2-피콜린을 3,4-디클로로-2,5-디메틸피리딘(26.8g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 에테르/석유 에테르(40/60)로부터 융점이 77-8°인 3,4-디클로로-5-메틸-2-하이드록시 메틸피리딘, 22.5g을 얻었다.
[실시예 5D]
[4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
실시예 3D의 방법에서 3,4-디클로로-2-하이드록시메틸 피리딘을 3,4-디클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸-피리딘(4g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 석유 에테르(60/80)로부터 융점이 54-5°인 4-모르폴리노-3-클로로 5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘, 4.49g을 얻었다.
[실시예 5E]
[4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 3E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시메틸피리딘을 4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시-메틸피리딘(4.0g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 176-9°인 4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-클로로 메틸피리딘 하이드로클로라이드, 4.9g을 얻었다.
[실시예 5F]
[2-(4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 3F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-클로로-메틸피리딘 하이드로클로라이드(4.0g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 아세토니트릴로부터 융점이 162-4°인 2-(4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 3.96g을 얻었다.
[실시예 6]
[2-(4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 4의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 색층분석(알루미나 CHCl3/MeOH 0-1%)후 아세토니트릴로부터 융점이 147-48°인 2-(4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 1.09g을 얻었다.
C19H2ClN4O3S
실험치 : C ; 54.25, H ; 5.08, N ; 13.25, S ; 7.6, Cl ; 8.68.
이론치 : C ; 54.22, H ; 5.03, N ; 13.31, S ; 7.62, Cl ; 8.42.
[실시예 7A]
[4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
실시예 5D의 방법에서 모르폴린을 피페리딘으로 대체하여 유지로서 4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시 메틸피리딘, (80%)을 얻었다.
[실시예 7B]
[4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-클로로-메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 5E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸 2-하이드록시메틸피리딘을 4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘(2.9g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 178-80°인 4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-클로로-메틸피리딘 하이드로클로라이드, 3.5g을 얻었다.
[실시예 7C]
[2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 5F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-클로로메틸피리딘하이드로클로라이드(3g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 아세토니트릴로부터 융점이 154-56°인 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤드이미다졸, 3.1g을 얻었다.
[실시예 8]
[2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 6의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(2.3g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 아세토니트릴로부터 융점이 151-52°인 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 0.78g을 얻었다.
C20H23ClN4O2S
실험치 : C ; 57.17, H ; 5.47, N ; 13.33, S ; 7.6, Cl ; 8.54.
이론치 : C ; 57.34, H ; 5.53, N ; 13.37, S ; 7.65, Cl ; 8.46.
[실시예 9A]
[4-피페리디노-3-클로로-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
실시예 3D의 방법에서 모르폴린을 피페리딘(7.17g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 석유에테르(40/60)로부터 융점이 68-70°인 4-피페리디노-3-클로로-2-하이드록시메틸피리딘, 2.7g을 얻었다.
[실시예 9B]
[4-피페리디노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 3E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시메틸 피리딘을 4-피페리디노-3-클로로-2-하이드록시메틸 피리딘(3.43g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 192-4°인 4-피페리디노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로 클로라이드, 4.02g을 얻었다.
[실시예 9C]
[2-(4-피페리디노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 3F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로 메틸 피리딘 하이드로클로라이드를 4-피페리디노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(3.87g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 145-7°2-(4-피페리디노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 4.53g을 얻었다.
[실시예 10]
[2-(4-피페리디노-3-클로로-2-피리딜메틸 설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 4의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-피페리디노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(4.12g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 2-(4-피페리디노-3-클로로-2-피리딜 메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 1.51g을 얻었다.
C19H21ClN4O2S
실험치 : C ; 56.72, H ; 5.28, N ; 13.80, S ; 7.79, Cl ; 8.67.
이론치 : C ; 56.36, H ; 5.23, N ; 13.84, S ; 7.92, Cl ; 8.76.
[실시예 11A]
[4-피롤리디노-3-클로로-2-하이드록시메틸 피리딘의 제조]
실시예 3D의 방법에서 모르폴린을 피롤리딘(5.99g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 85-6°인 4-피롤리디노-3-클로로-2-하이드록시메틸 피리딘, 3.0g을 얻었다.
[실시예 11B]
[4-피롤리디노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 3E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로 2-하이드록시-메틸피리딘을 4-피롤리디노-3-클로로-2-하이드록시메틸 피리딘(2.96g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 184-5°인 4-피롤리디노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로 클로라이드, 3.68g을 얻었다.
[실시예 11C]
[2-(4-피롤리디노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 3F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로메틸 피리딘 하이드로클로라이드를 4-피롤리디노-3-클로로-2-클로로 메틸피리딘 하이드로클로라이드(3.68g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 131-3°인 2-(4-피롤리디노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 4.14g을 얻었다.
[실시예 12]
[2-(4-피롤리디노-3-클로로-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 4의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-피롤리디노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(4.11g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 2-(4-피롤리디노-3-클로로-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 1.92g을 얻었다.
C18H19ClN4O2S
실험치 : C ; 54.98, H ; 4.90, N ; 14.15, S ; 8.28, Cl ; 19.25.
이론치 : C ; 55.31, H ; 4.90, N ; 14.33, S ; 8.20, Cl ; 19.07.
[실시예 13A]
[4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
실시예 5D의 방법에서 모르폴린을 피롤리딘으로 대체하여 유지로서 4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸 피리딘(50%)을 얻었다.
[실시예 13B]
[4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-클로로메틸 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 5E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘을 4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시-메틸피리딘(2.1g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 180-182°인 4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-클로로메틸 하이드로클로라이드, 2.38g을 얻었다.
[실시예 13C]
[2-(4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 5F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(2.2g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 아세토니트릴로부터 융점이 152-158°인 2-(4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 3.01g을 얻었다.
[실시예 14]
[2-(4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 6의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈 이미다졸(2.3g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 아세토니트릴로부터 융점이 145-146°인 2-(4-피롤리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜 메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 1.74g을 얻었다.
C19H21ClN4O2S
실험치 : C ; 56.51, H ; 5.31, N ; 13.97, S ; 7.91, Cl ; 8.92.
이론치 : C ; 56.36, H ; 5.23, N ; 13.84, S ; 7.92, Cl ; 8.76.
[실시예 15A]
[4-디메틸아미노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
3,4-디클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘(4g)을 에탄올(17㎖)하의 33% 디메틸아민에서 용해시킨뒤 4시간 동안 밀폐된 용기에서 200℃까지 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후 잔사를 물(15㎖)에 용해시키고 에테르로 추출했다. 에테르 추출물을 건조(K2CO3) 여과 및 압착시켜, 유지로서 4-디메틸아미노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘 4.08g을 얻었다.
[실시예 15B]
[4-디메틸아미노-3-클로로-5-메틸-2-클로로-메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 5E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘을 4-디메틸아미노-3-클로로-5-메틸-2-하이드록시메틸피리딘(3.5g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 162-163°인 4-디메틸 아미노-3-클로로-5-메틸-2-클로로-메틸피리딘 하이드로 클로라이드, 4.0g을 얻었다.
[실시예 15C]
[2-(4-디메틸 아미노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 5F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸피리딘 하이드로클로라이드를 4-디메틸아미노-3-클로로-5-메틸-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(3.9g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 아세토니트릴로부터 융점이 109-110°인 2-(4-디메틸 아미노 3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 4.2g을 얻었다.
[실시예 16]
[2-(4-디메틸아미노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 6의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-디메틸아미노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(1.6g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여(아세토니트릴로부터) 융점 147-149°인 2-(4-디메틸아미노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈 이미다졸, 0.94을 얻었다.
C17H19ClN4O2S
실험치 : C ; 53.69, H ; 5.02, N ; 14.70, Cl ; 9.37, S ; 8.43.
이론치 : C ; 53.89, H ; 5.05, N ; 14.79, Cl ; 9.36, S ; 8.46.
[실시예 17A]
[4-피페리디노-2-피콜린의 제조]
피페리딘(31.7㎖)과 4-클로로-2-피콜린(13.65g)을 170°에서 4.5시간 동안 용기에서 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물속에 주입하여 에테르로 추출하였다. 건조후(K2CO3) 압착시킨 잔사를 증류하여 비등점이 150-10°인 4-피페리디노-2-피콜린, 15.45g(0.1㎜)을 얻었다.
[실시예 17B]
[4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린 및 4-피페리디노-3-브로모-2-피콜린의 제조]
25-30°에서 뒤섞은 디메틸포름 아마이드(50㎖)하의 4-피페리디노-2-피콜린(15g)과 포테슘 카보네이트(23.5g) 혼합물에 디메틸포름아마이드(50㎖)하의 브롬 용액(9.3㎖)를 한방울씩 가하였다. 3.5시간후에 혼합물을 압착한 잔사를 물속에 넣어 40% NaOH를 사용하여 pH를 13으로 조정한 후 에테르로 추출했다. 건조(K2CO3) 및 압착후 잔사를 색층분석(실리카겔, n-헥산 : 에테르)하여 유지로써 4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린, 11.18g 및 4-피피레디노-3-브로모-2-피콜린, 3.5g을 얻었다.
[실시예 17C]
[4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린-N-옥사이드의 제조]
뒤섞은 4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린용액에 디클로로메탄(100㎖)하의 m-클로로퍼벤조산(7.3g)을 한방울씩 부가하였다. 16시간후 용액을 10% 수용성 소디움 카보네이트로 세척, 건조(K2CO3) 및 압착시켰다. 잔사를 색층분석(실리카겔, 클로로포름 : 메탄올)하에 에테르로부터 융점이 115-6°인 4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린-N-옥사이드, 6.79g을 얻었다.
[실시예 17D]
[4-피페리디노-5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린-N-옥사이드(4.66g) 및 아세틱 안하이드라이드(25㎖)를 100°에서 1.25시간 동안 가열하였다. 용액을 압착시킨 후 톨루엔(30㎖)로 처리, 재압착시켰다. 2N염산(35㎖)를 부가, 혼합물을 100°에서 2시간 동안 가열했다. 냉각후, 40% 수용성 NaOH를 부가하여 pH를 13으로 한뒤 에테르로 추출했다. 건조(K2CO3) 및 압착후 질산을 색층분석(실리카겔, 클로로포름 : 메탄올)하여 에테르로부터 융점이 118-9°인 4-피페리디노-5-브로모-2-하이드록시메틸-피리딘, 2.38g을 얻었다.
[실시예 17E]
[4-피페리디노-5-브로모-2-클로로 메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 3E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시메틸피리딘을 4-피페리디노-5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘(3.0g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 에테르 분쇄로부터 융점이 155-7°인 4-피페리디노-5-브로모-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드, 3.47g을 얻었다.
[실시예 17F]
[2-(4-피페리디노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 3F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로-메틸피리딘 하이드로클로라이드를 4-피페리디노-5-브로모-2-클로로메틸 피리딘 하이드로클로라이드(3.44g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 색층분석(실리카겔, 클로로포름 : 메탄올) 후 유지로서 2-(4-피페리디노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 4.39g을 얻었다.
[실시예 18]
[2-(4-피페리디노-5-브로모-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 4의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜 메틸티오-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-피페리디노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(3.83g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물로 사용하여 색층분석(실리카겔, 클로로포름 : 메탄올-암모니아)후 에테르로부터 융점이 114-8°인 2-(4-피페리디노-5-브로모-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 3.15g을 얻었다.
C19H21BrN4O2S
실험치 : C ; 50.48, H ; 4.78, N ; 12.30, S ; 7.13, Br ; 17.44.
이론치 : C ; 50.78, H ; 4.71, N ; 12.47, S ; 7.14, Br ; 17.78.
[실시예 19A]
[4-피페리디노-3-브로모-2-피콜린-N-옥사이드의 제조]
실시예 17C의 방법에서 4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린을 4-피페리디노-3-브로모-2-피콜린(3.46g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 석유 에테르(60/80)로부터 융점이 98-100°인 4-피페리디노-3-브로모-2-피콜린-N-옥사이드, 2.5g을 얻었다.
[실시예 19B]
[4-피페리디노-3-브로모-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
실시예 17D의 방법에서 4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린-N-옥사이드를 4-피페리디노-3-브로모-2-피콜린-N-옥사이드(2.42g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 석유 에테르(40/60)로부터 융점이 51-3°인 4-피페리디노-3-브로모-2-하이드록시메틸피리딘, 1.19g을 얻었다.
[실시예 19C]
[4-피페리디노-3-브로모-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 3E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시메틸피리딘을 4-피페리디노-3-브로모-2-하이드록시메틸피리딘(0.96g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 에테르 분쇄에 의하여 융점이 182-4°인 4-피페리디노-3-브로모-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드, 1.08g을 얻었다.
[실시예 19D]
[2-(4-피페리디노-3-브로모-2-피리딜메틸-티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 3E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 4-피페리디노-3-브로모-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(1.07g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 유지로서 2-(4-피페리디노-3-브로모-2-피리딜 메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 1.34g을 얻었다.
[실시예 20]
[2-(4-피페리디노-3-브로모-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 4의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-피페리디노-3-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(1.34g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 색층분석(실리카겔 : 2% 메탄올 : 클로로포름)후 에테르로부터 2-(4-피페리디노-3-브로모 2-피리딜메틸 설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 0.62g을 얻었다.
C19H21BrN4O2S·H2O
실험치 : C ; 48.53, H ; 4.58, N ; 11.75, S ; 6.80, Br ; 17.02.
이론치 : C ; 48.82, H ; 4.96, N ; 11.99, S ; 6.86, Br ; 17.10.
[실시예 21A]
[5-브로모-2,3-루티딘-N-옥사이드의 제조]
뒤섞은 5-브로모-2,3-루티딘(70.0g) 용액에 1시간 이상 디클로로메탄(11)하의 m-클로로퍼벤조산(71.42)을 가하였다. 23시간 후에 용액을 15°로 냉각시켜 암모니아 가스를 주입, 백색 침전물을 얻어 이를 여과하였다. 여과물을 5% 수용성 소디움 설파이트로 세척, 건조 및 압축시켜 에틸 아세테이트로부터 융점이 80-2°인 5-브로모-2,3-루티딘-N-옥사이드, 61.78g을 얻었다.
[실시예 21B]
[5-브로모-4-클로로-2,3-루티딘의 제조]
30-40°에서 포스포러스 옥시클로라이드(41.3㎖)에 5-브로모-2,3-루티딘-N-옥사이드(30.31g)을 조금씩 부가하였다. 혼합물을 50°까지 가열하자 열유리 반응이 재환류 온도까지 상승시켰다. 30분후 용액을 냉각, 어름에 부어 얻어진 백색 고체를 여과, 불순물을 버렸다. 여과물을 에테르를 사용하여 추출한 후 40% 수용성 소디움 하이드록사이드로 처리하여 pH를 7로 한 뒤 다시 에테르로 추출하였다. 뒤의 추출물을 건조(MgSO4) 압착하여 저융점의 고체로서 5-브로모-4-클로로-2,3-루티딘, 12.0g을 얻었다.
[실시예 21C]
[4-피페리디노-5-브로모-2,3-루티딘의 제조]
실시예 3D의 방법에서 3,4-디클로로-2-하이드록시메틸 피리딘을 5-브로모-4-클로로-2,3-루티딘(8.0g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 유지로서 4-피페리디노-5-브로모-2,3-루티딘, 7.88g을 얻었다.
[실시예 21D]
[4-피페리디노-5-브로모-2,3-루티딘-N-옥사이드의 제조]
실시예 17C의 방법에서 4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린을 4-피페리디노-5-브로모-2,3-루티딘(8.3g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 에테르로부터 융점이 103-5°인 4-피페리디노-5-브로모-2,3-루티딘-N-옥사이드, 5.31g을 얻었다.
[실시예 21E]
[4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
실시예 17D의 방법에서 4-피페리디노-5-브로모-2-피콜린-N-옥사이드를 4-피페리디노-5-브로모-2,3-루티딘-N-옥사이드(4.71g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 석유 에테르(60/80)로부터 융점이 80-1°인 4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-하이드록시메틸피리딘, 2.34g을 얻었다.
[실시예 21F]
[4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 3E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시메틸 피리딘을 4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-하이드록시메틸 피리딘(2.25g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 에테르 분쇄로부터 융점이 177-9°인 4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-클로로 메틸피리딘 하이드로클로라이드, 2.68g을 얻었다.
[실시예 21G]
[2-(4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 3F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로 메틸 피리딘 하이드로클로라이드를 4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-클로로 메틸피리딘 하이드로클로라이드(2.65g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 이소프로판올/물로부터 융점 90-2°인 2-(4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2.97g을 얻었다.
[실시예 22A]
[2-(4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-피리딜-메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 4의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜 메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(2.9g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 아세토니트릴로부터 융점이 157-9°인 2-(4-피페리디노-5-브로모-3-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 1.83g을 얻었다.
C20H23BrN4O2S
실험치 : C ; 51.81, H ; 5.01, N ; 11.95, S ; 6.85, Br ; 17.18.
이론치 : C ; 51.84, H ; 5.00, N ; 12.09, S ; 6.92, Br ; 17.24.
[실시예 23A]
[2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실온에서 에탄올하에서 뒤섞은 4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-클로로-메틸피리딘 하이드로클로라이드(1.6g)과 5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-2-메르캅토벤즈이미다졸(1.5g)에 5N 소디움 하이드록사이드(2㎖)를 부가하였다. 밤새동안 방치한 후에 소디움 하이드록사이드(1㎖)를 같은 양 만큼 더 부가한 뒤 1시간 후에 감압하에서 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 색층분석(실리카겔 클로로포름/메탄올 2%)한후 아세토니트릴로부터 결정시켜 융점이 170-71°인 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸, 1.66g을 얻었다.
[실시예 23B]
[2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
디클로로메탄(30㎖)하의 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸(1.5g)에 -40 내지 -50°에서 2.5시간 동안 디클로로메탄(40㎖)하의 m-클로로퍼벤조산(총 0.75g)을 부가하였다. 이어 암모니아를 0.5시간 동안 용액을 주입한 뒤 여과, 디클로로메탄으로 잘 세척했다. 여과물을 감압하에 증발시켜 얻은 유지를 아세토니트릴로 처리하여 융점이 155-56°인 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸, 0.77g을 얻었다.
C21H21ClF4N4OS
실험치 : C ; 49.70, H ; 4.12, N ; 10.93, S ; 6.63.
이론치 : C ; 49.95, H ; 4.19, N ; 11.10, S ; 6.35.
[실시예 24A]
[2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 23A의 방법에서 5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-2-메르캅토 벤즈이미다졸을 4,5-디플루오로메틸렌디옥시-2-메르캅토-벤즈이미다졸(1.5g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 아세토니트릴로부터 융점이 198-99°인 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 2.12g을 얻었다.
[실시예 24B]
[2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜 메틸설피닐)-4,5-디플루오로 메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 23B의 방법에서 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-5-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜메틸티오)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸(2H)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 아세토니트릴로부터 융점이 169-70°(분해)인 2-(4-피페리디노-3-클로로-5-메틸-2-피리딜 메틸설피닐)-4,5-디플루오로 메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 1.05g을 얻었다.
[실시예 25A]
[4-클로로-5-브로모-2-피콜린-N-옥사이드의 제조]
디클로로메탄(250㎖)하의 5-브로모-4-니트로-2-피콜린-N-옥사이드(30.3g) 용액을 10°로 냉각한후 15분간 디클로로메탄(20㎖)하의 포스포릴 클로라이드(35.5㎖) 용액을 부가하였다. 혼합물을 5시간 동안 가열, 환류시킨 뒤 16시간 동안 방치하였다. 어름(30㎖)에 붓고 15분간 뒤섞은 후 농축된 수용성 소디움 하이드록사이드를 사용하여 pH10으로 염기화시켰다. 유기층을 분리한 후 이어 클로로포름(2×100㎖)을 사용하여 수용액층을 추출하였다. 모아진 유기층을 건조(K2CO3), 고체로 압착시킨뒤 석유 에테르(40-60)로 분쇄, 여과, 세척 및 건조하여 융점이 121-4°인 4-클로로-5-브로모-2-피콜린-N-옥사이드, 24.08g을 얻었다.
[실시예 25B]
[4-클로로-5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
디클로로메탄(250㎖) 하의 4-클로로-5-브로모-2-피콜린-N-옥사이드(23.9g) 용액을 10°로 냉각시킨 후 20분간 트리플루오로아세틱 안하이드라이드(25㎖)를 부가하였다. 혼합물을 주변온도까지 데워 7시간 동안 방치하였다. 10°로 냉각시킨 후 메탄올(100㎖)을 부가, 용액을 압착시켰다. 잔사를 물(150㎖)로 처리하여, 포화상태의 수용성 소디움 카보네이트를 사용하여 pH10으로 염기화한뒤 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조(MgSO4), 압착시킨 후 에테르로 분쇄하여 융점이 109-10°인 4-클로로-5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘, 16.58g을 얻었다.
[실시예 25C]
[4-디메틸아미노-5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
실시예 3D의 방법에서 모르폴린을 에탄올하의 33% w/w 디메틸아민(15㎖)으로, 3,4-디클로로-2-하이드록시메틸 피리딘을 4-클로로 5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘(5g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 색층분석(실리카, 클로로포름 : 메탄올, 98 : 2)을 거쳐 유지로서 4-디메틸아미노-5-브로모-2-하이드록시메틸-피리딘, 3.62g을 얻었다.
[실시예 25D]
[4-디메틸아미노-5-브로모-2-클로로메틸피리딘 하이드로 클로라이드의 제조]
실시예 3E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시메틸피리딘을 4-디메틸아미노-5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘(3.42g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 184-5°인 4-디메틸아미노-5-브로모-2-클로로피리딘 하이드로 클로라이드, 4.11g을 얻었다.
[실시예 25E]
[2-(4-디메틸아미노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 3F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 4-디메틸아미노-5-브로모-2-클로로메틸 피리딘 하이드로클로라이드(3.96g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 포말 형태의 2-(4-디메틸아미노-5-브로모-2-피리딜 메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 5.23g을 얻었다.
[실시예 25F]
[2-(4-디메틸아미노-5-브로모-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈 이미다졸의 제조]
실시예 4의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-디메틸아미노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(5.02g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 2-(4-디메틸아미노-5-브로모-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸. 3.8g을 얻었다.
C16H17BrN4O2S
실험치 : C ; 47.18, H ; 4.14, N ; 13.60, S ; 7.81, Br ; 19.34.
이론치 : C ; 46.95, H ; 4.19, N ; 13.69, S ; 7.83, Br ; 19.52.
[실시예 26A]
[4-피롤리디노-5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘의 제조]
실시예 3D의 방법에서 모르폴리노를 피롤리딘(7.4㎖)으로 3,4-디클로로-2-하이드록시피리딘을 4-클로로-5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘(4g)으로 대체하고, 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 에테르로부터 융점이 108-10°인 4-피롤리디노-5-브로모-2-하이드록시메틸피리딘, 2.28g을 얻었다.
[실시예 26B]
[4-피롤리디노-5-브로모-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드의 제조]
실시예 3E의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-하이드록시 메틸피리딘을 4-피롤리디노-5-브로모-2-하이드록시메틸 피리딘(2.17g)으로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 197-200°인 4-피롤리디노-5-브로모-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드, 2.6g을 얻었다.
[실시예 26C]
[2-(4-피롤리디노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 3F의 방법에서 4-모르폴리노-3-클로로-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 4-피롤리디노-5-브로모-2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(2.48g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 유지로서 2-(4-피롤리디노-5-브로모-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시(1H)-벤즈이미다졸, 3.37g을 얻었다.
[실시예 26D]
[2-(4-피롤리디노-5-브로모-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸의 제조]
실시예 4의 방법에서 2-(4-모르폴리노-3-클로로-2-피리딜메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸을 2-(4-피롤리디노-5-브로모-2-피리딜-메틸티오)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸(3.23g)로 대체하고 같은 몰량의 다른 반응물을 사용하여 융점이 약 144°인 2-(4-피롤리디노-5-브로모-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H) 벤즈 이미다졸, 2.6g을 얻었다.
[실시예 A]
경구 투여용 정제는 다음은 조합하여 9㎜ 정제로 제조된다.
㎎/정제
Figure kpo00010
활성원료가 n이 1인 구조식(Ⅰ) 화합물인 경우에는 장용피를 입힌 정제로 제조된다.
[실시예 B]
경구투여용 환약은 표준적인 기술을 사용하여 다음을 소분함으로써 제조될 수 있다.
% w : w
구조식(Ⅰ) 화합물 80
미세한 결정체의 셀룰로오스 10
소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 2
락토스 8
활성원료 n이 1인 구조식(Ⅰ) 화합물인 경우에는 경성 젤라틴 캡슐내로 채우기 앞서 환약에 장용피를 입힌다.
[실시예 C]
비경구적인 투여를 위한 주사형은 다음을 조합하여 제조할 수 있다.
% w : w
구조식(Ⅰ)의 화합물 1-5
폴리프로필렌 글리콜 40
에탄올 10
EP주사용 물 100까지
용액을 살균하여 2㎖ 및 5㎖의 주사약병과 작은 용기에 봉해둔다.
[실시예 D]
비경구적 투여를 위한 환원성 유탁제는 다음으로부터 제조된다.
% w : w
구조식(Ⅰ)화합물 1-5
만니트롤 15
NaCl 재생용액을 등장용액으로 만들 만큼 충분한 양
물 100까지
용액을 무균 여과하여 살균, 그 5㎖를 15㎖의 소용기내로 넣어 유탁제로 만든다. 10㎖ H2O를 사용하여 유탁제를 환원시킬 수 있다.
생물학적 데이타
[A.K+ATP효소 자극활성]
단순 고농도(1mM)의 구조식(Ⅰ) 화합물이 H+-K+ATP효소에 미치는 효과는 pH 6.1과 7.4에서 결정되었다. pH 6.1과 7.4에서 IC50의 값을 결정할 수 있도록 구조식(Ⅰ) 화합물의 바람직한 농도 범위가 또한 시험되었다.
(ⅰ) 친액성화된 위소포로부터의 제조(H+-K+-ATP효소)
사코마니 등 저술(바이오켐 앤드 바이오피스. 액타., 465, 311, 1977) 문헌의 방법에 따라 친액성화된 돼지 기저점막의 위소포로부터 H+-K+-ATP효소를 제조하였다.
(ⅱ) K+ATP 효소 자극활성
pH 6.1 및 7.4의 10mM 피페스/트리스 완충액내의 (ⅰ)로부터 얻은 H+-K+-ATP효소 제조의 30㎍ 프로테인/㎖를 구조식(Ⅰ) 화합물과 함께 미리 배양했다. 37°에서 30분후 위사전 배양치를 ATP효소 반응이 일어나도록 검정 완충액을 사용하여 5배로 묽게하였다.
검정액에서의 조건은 피페스/트리스 100mM, MgCl22mM, KCl 10mM, 나이제리신 5㎍/㎖, Na2ATP 2mM, pH 7.0이었다. 37°에서 15분간 배양한 후, 방출된 무기 포스페이트를 요다 앤드 호킨의 방법(바이오켐. 바이오피스. 리스. 콤. 40, 880, 1970)을 사용하여 측정했다. 나이제리신이 메탄올에서 용해되었으며 최종농도 0.5%에서 효소활성에 영향을 미치지 아니하였다.
무기 포스페이트 100n 몰의 회수에 대한 같은 농도의 (위에서 기술한 바와 같이 pH7에서의 H+-K+-ATP효소제조와 아울러 사전에 배양된) 구조식(Ⅰ) 화합물의 효과가 또한 측정되었다.
구조식(Ⅰ) 화합물은 초기에 디메틸 설프옥사이드, 폴리에틸렌글리콜(타이프 400 또는 피페스/트리스 완충액에 용해되었다. 이들 중 어느 용매도 그 사용된 농도하에서 K+-ATP효소활성에 영향을 미치지 아니한다. 모든 데이타는 검정완충액으로 묽히기전 사전 배양내에 존재하는 화합물의 농도에 관한 것이다.
(ⅲ) 결과
실시예 2, 4, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 22, 23, 24, 25 및 26의 화합물은 모두 pH 6.1 및 7.4하의 위 제조물에 있어서 포테슘에 의하여 자극되는 ATP효소활성을 억제하는 것으로 발견되었다.
B. 무상의 위선내의 아미노피린(AP) 축적
단일농도(100㎛)의 구조식(Ⅰ)의 화합물이 토끼의 무상 위선내에서 디부티릴 cAMP로 자극된 AP물질대사에 미치는 효과가 측정되었다. IC50의 값을 측정하기에 적절한 구조식(Ⅰ) 화합물의 농도범위가 시험되었다.
(ⅰ) 무상위선의 준비
무상위선을 베르긴드 등 저술(악타. 피지오. 스캔드, 96, 150(1976)) 문헌의 방법으로 뉴질랜드산 백토끼로부터 마련했다. 위 점막 소파를 콜래지내스(100U, 타이프1, 시그마)를 사용하여 37°에서 45-60분간 분해한 후, 거친 여과 및 침강을 통하여 위선을 걸러냈다.
(ⅱ) AP축적
37°에서 30분간 시료화합물을 위선 및 300㎛ 디부티릴 cAMP와 함께 배양했다. 배지에는 132.5mM의 NaCl, 5.4mM의 KCl, 1.0mM의 NaH2PO4, 5.0mM의 Na2HPO4, 1.2의 mM MgSO4, 1.0mM의 CaCl2, 11.1mM의 글루코스, 2.0㎎/㎖의 토끼알부민, 100㎍/㎖의 페놀래드, 근사적으로 0.3㎛ [14C] 아미노피린(110mCi/m mole) 이 함유되어 있었고 pH는 7.4였다.
배양후 위선을 원시 분리시켜 부유물을 제거하였다. 위선을 건조, 무게를 단뒤 NaOH에 용해시켰다. 부유물과 위선사이의 방사능 분포는 베르글린드 등 저술(악타. 피지올. 스캔드, 97, 401, (1976)) 문헌의 방법에 따라 AP비율을 계산하는데 사용되었다.
IC50의 값은 히스타민의 자극된 아미노피린의 축적을 50%까지 억제하는데 필요한 화합물의 양이다.
(ⅲ) 결과
Figure kpo00011
C. 쥐 : 관강환류위장(히스타민 자극성 위산분비)
고쉬 및 쉴드(비알.제이.파르마콜로지, 13, 54.1958)에 의하여 기술된 방법을 변형 사용하여, 십이지장이나 정맥내로 투여한 후 다음과 같이 ED50의 값을 얻었다.
Figure kpo00012
위 어느 실험에서도 명백히 유독성이 있다는 표시는 관찰되지 않았다.

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00001
    Figure kpo00013
    상기 식에서 R1내지 R4는 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, RCF2O, 또는 3 내지 5개의 불소원자로 치환된 에톡시그룹이거나,R2및 R3는 함께 그룹 -O(CR2)mO-를 형성하고; R은 수소 또는 불소이며; m은 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이며; R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 각각 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이거나, R5및 R6는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-C1-4알킬피페라지노 또는 모르폴리노-그룹을 형성하며; R7및 R8중 하나는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이며; L1및 L2중 하나는 SH이고, 다른 하나는 메르캅탄에 의해 치환 가능한 유리그룹(leaving group)이다.
  2. 제1항에 있어서, L1이 SH이고, L2가 유리그룹인 방법.
  3. 제2항에 있어서, L2가 염소인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R5및 R6가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-C1-4알킬피페라지노 또는 모르폴리노-그룹을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 2-(5-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-메틸-5-브로모-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(5-브로모-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-피롤리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-4-모르폴리노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-모르폴리노-2-피리딜메틸설피닐)-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸, 2-(3-클로로-5-메틸-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-5-(1,1,2,3-테트라플루오로에톡시)-(1H)-벤즈이미다졸, 또는 2-(3-클로로-5-메틸-4-피페리디노-2-피리딜메틸설피닐)-4,5-디플루오로메틸렌디옥시-(1H)-벤즈이미다졸, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  6. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00001
    Figure kpo00014
    상기 식에서 R1내지 R4는 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, RCF2O, 또는 3 내지 5개의 불소원자로 치환된 에톡시그룹이거나, R2및 R3는 함께 그룹 -O(CR2)mO-를 형성하고; R은 수소 또는 불소이며; m은 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이며; R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 각각 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이거나, R5및 R6는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-C1-4알킬피페라지노 또는 모르폴리노-그룹을 형성하며; R7및 R8중 하나는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이며; X는 CO2H 또는 CSX1이고, X1은 할로겐 또는 C1-4알콕시이다.
  7. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00015
    상기 식에서 R1내지 R4는 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, RCF2O, 또는 3 내지 5개의 불소원자로 치환된 에톡시그룹이거나, R2 및 R3는 함께 그룹 -O(CR2)mO-를 형성하고; R은 수소 또는 불소이며; m은 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이며; R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 각각 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이거나, R5및 R6는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-C1-4알킬피페라지노 또는 모르폴리노-그룹을 형성하며; R7및 R8중 하나는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이며; R9은 수소 또는 보호그룹이고; M은 알칼리금속원자이며; Z는 유리그룹이고; p는 0 또는 1이다.
  8. 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00001
    Figure kpo00016
    상기 식에서 R1내지 R4는 동일 또는 상이하며, 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알콕시카르보닐, RCF2O, 또는 3 내지 5개의 불소원자로 치환된 에톡시그룹이거나, R2및 R3는 함께 그룹 -O(CR2)mO-를 형성하고; R은 수소 또는 불소이며; m은 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이며; R5및 R6는 동일 또는 상이하고, 각각 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이거나, R5및 R6는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-C1-4알킬피페라지노 또는 모르폴리노-그룹을 형성하며; R7및 R8중 하나는 할로겐이고, 다른 하나는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이며; R9은 수소 또는 보호그룹이고; Y는 유리그룹이며; p는 0 또는 1이고; M'는 금속원자에 상당하는 물질이다.
  9. 제8항에 있어서, n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시켜 n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, n이 1인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시켜 n이 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하는 방법.
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