FI80458C - Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80458C FI80458C FI842353A FI842353A FI80458C FI 80458 C FI80458 C FI 80458C FI 842353 A FI842353 A FI 842353A FI 842353 A FI842353 A FI 842353A FI 80458 C FI80458 C FI 80458C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- thiazolo
- pyridyl
- benzimidazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 of τ η 1 O U H 00
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substituoitu-jen tiatsolo/3,2-a7bentsimidatsolien ja niiden 2,3-dihydro-analogien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien farmaseuttisesti käyttökel poisten 2-substituoitujen tiatsolo/3,2-a7bentsimidatsolien ja niiden 2,3-dihydroanalogien valmistusta.
Verenpainetta alentavan vaikutuksen omaavia 2,3-di-hydrotiatsiino-bentsimidatsoleja on kuvattu japanilaisessa 10 Kokai-julkaisussa 8 118989 (Chemical Abstracts 95: 80 996d).
Krasovskii OM, Farm. Zh (Kiev) 1979, (4) 33 036, on kuvannut naft/1',2':4,5/imidatso/2,l-b7tiatsoleja tutkimuksen yhteydessä (ei lukuarvoja), joka kohdistui yhdisteisiin, joilla oli bakteerien vastaisia ja sieniä torjuvia vaiku-15 tuksia.
Tiatsolo/3,2-aJbentsimidatsoleja on kuvattu seuraa-vissa Chemical Abstracts'in viitteissä: 72:43565s; 76:52165w; 81:151141v; 37:109740z; 71:22067v; 71:13065r; 76:153678w; 76:153679x ja 92:41839y; mutta yh-20 disteillä ei ole mainittu olevan mitään farmaseuttista vaikutusta.
Nyt on löydetty sarja tiatsolo-bentsimidatsoleja, joilla on farmaseuttista vaikutusta, erityisesti mahahaa-vaumia ehkäisevä vaikutus ja/tai mahahapon eritystä ehkäi-25 sevää vaikutusta ja sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia mahahaavan vastaisina aineina tai hoidettaessa mahahapon liikaeritystä. Erityisesti yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa itsesulatushaavaumatautia. Yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia sarjan muiden yhdisteiden väliyhdis-30 teinä.
Tämän mukaisesti keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolo-/3,2-aJbentsimidatsolien ja niiden 2,3 dihydro-analogien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suo-35 lojen valmistamiseksi, 2 8 G 4 b 8 R1 5 O I (O) m ρ
R2__ i. ____R
χΠ <i) r3 N-- 10 r4 jossa kaavassa katkoviiva edustaa vaihtoehtoista sidosta, R merkitsee fenyyliä tai pyridyyliä, joissa on substituent- teinä 1-3 substituenttia ryhmästä alempi alkyyli, alempi 15 alkoksi, halogeeni, hydroksi, syano, nitro, trifluorimetyy- li tai fenyyli, tai R merkitsee naftyyliä, tienyyliä, fu- ryyliä tai tiatsolyyliä tai fenyylillä substituoitua tiat-1 4 solyyliä, R ja R merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, 2 3 R ja R merkitsevät vetyä, halogeenia, alempaa alkyylia, 20 alempaa alkoksia, alempialkoksikarbonyyliä, syanoa tai tri- fluorimetyyliä ; ja m merkitsee lukua 0 tai 1; lukuunottamat- 12 ta sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R , R , 3 4 R ja R ovat kaikki vetyjä, R on fenyyli, p-kloorifenyyli, p-bromifenyyli, p-tolyyli, p-metoksifenyyli, p-fenyylife-25 nyyli, 1-naftyyli tai 2-tienyyli, m on 0 ja vaihtoehtoinen sidos on läsnä.
Termi "alempi" ryhmien määrittelyssä käytettynä merkitsee ryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.
2 3
Esimerkkejä ryhmistä R ]a R substituentteina ovat 30 metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, isopropyyli, metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, kloori, bromi, fluori, metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikar- bonyyli, trifluorimetyyli ja syaano. Esimerkkejä ryhmis-1 4 tä R ja R substituentteina ovat metyyli, etyyli, pro-35 pyyli ja butyyli.
Esimerkkinä R-ryhmästä on fenyyli, jossa voi olla substituentteina yksi tai useampia edellä luetelluista li 3 8 G 4 5 8 ryhmistä, ja pyridyyli (esim. pyrid-2-yyli, pyrid-3-yyli), tienyyli (esim. tien-2-yyli), furyyli (esim. fur-2-yyli), tiatsolyyli, (esim. tiatsol-2-yyli), tai kinolyyli.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R merkitsee ensi- 5 sijaisesti fenyyli- tai pyridyyliryhmää, esim. pyrid-2- yyliä tai pyrid-3-yyliä, joissa voi olla substituentteina edellä selostettuja substituentteja, erityisesti alempial- kyyli, alempialkoksi, ja halogeeni tai fenyyli. Symboli m 2 3 on ensisijaisesti 1. R tai R tai kumpikin merkitsevät 10 ensisijaisesti substituentteja ryhmästä alempialkyyli (esim. metyyli tai etyyli), alempialkoksikarbonyyli, (esim.
metoksikarbonyyli); halogeeni (esim. kloori tai bromi) tai 2 3 R ja R ovat molemmat vetyjä.
Ensisijaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat 15 2,3-dihydro-2- (2-pyridyyli) tiatsolo/3,2-a_7bentsimidatsoli- 1- oksidi; 6,7-dikloori-2,3-dihydro-2-(2-metyylipyrid-5-yyli)-tiatsolo/3,2-aJbentsimidatsoli; 2,3-dihydro-6,7-dimetyyli- 2- (2-pyridyyli)-tiatsolo/3,2-a7bentsimidatsolo-l-oksidi; 20 6- tai 7-kloori-2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)-tiatsolo- /3,2-a7bentsimidatsoli-l-oksidi; 2-(2-(5-etyylipyridyyli)-tiatsolo/3,2-a7bentsimidatsoli-l-oksidi; 2-(2-(5-etyyli-pyridyyli)-tiatsolo/3,2-a7bentsimidatsoli, ja 6- tai 7-etoksi-2- (2-pyridyyli) tiatsolo/3,2-a_7bentsimidatsoli.
25 Esimerkkejä happoadditiosuoloista ovat suolat, jot ka on muodostettu epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, sulfonaatti, (kuten me-30 taanisulfonaatti ja p-tolueenisulfonaatti), asetaatti, ma-leaatti, sitraatti, fumaraatti, tartraatti, malonatti ja formiaatti. Suoloihin sisällytetään myös kvaternääriset ammoniumsuolat, kuten suolat, jotka on muodostettu alkyy-li- tai aralkyylihalogenideista.
35 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on mahahaavan vas tainen ja/tai mahahapon eritystä ehkäisevä vaikutus määritettynä standardikoemenetelmin ja tämän mukaisesti ne
4 Q r\ ,-] z Q
0 u t J 0 ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden mahahaavan tai mahahapon liikaerityksen hoitamiseksi.
Mahahaavan vastainen vaikutus määritettiin stressillä indusoidun syöpymiskokeen avulla, Senay ja Levine, Proc.
5 Soc. Exp. Biol. Med., 124, 1221-3 (1967). Käytetty menetelmä oli seuraavanlainen.
Urosrottia, joiden paino oli 80-120 grammaa, pidettiin ravinnotta yön ajan saaden vettä vapaasti. Sitten rotat jaettiin kuuden ryhmiin ja niille annettiin suun kaut-10 ta koeyhdistetta liuoksena tai väliainetta yksinään, 0,5 % karboksimetyyliselluloosaa, tilavuuden ollessa 10 ml/kg.
30 minuutin kuluttua rotat pantiin ahtaisiin alumiiniputkiin, mitoiltaan 4,1 cm (läpimitta) x 12,7 cm, ja niitä pidettiin kylmässä (4+l°C) 3 tuntia. Heti kylmäkäsit-15 telyn jälkeen rotat tapettiin kallonsisäisestä annetulla alkoholilla ja niiden vatsat leikattiin irti ja avattiin isokaarretta pitkin. Kunkin vatsan sisältö pestiin varovasti pois lämpimällä juoksevalla vedellä ja vatsa kiinnitettiin neuloilla lautaan. Vatsan limakalvon tila arvos-20 teltiin sitten pistein 0-6 noudattamalla asteikkoa: Haavaumat 0-6 0 = ei haavaumia 1 = pistemäisiä verenvuotokohtia 2 λ useita erillisiä pistemäisiä ve- 25 7 renvuotokohtia
3J
4 ' 5 suuria vertavuotavia syöpyneitä J kohtia
Suurin mahdollinen pisteluku kunkin eläimen osalta oli 6 ja ryhmän osalta 36. Haavojen muodostumisen väheneminen laskettiin prosentteina kontrollin pisteluvusta, ts.
11 5 80458
Keskimääräinen kontrolliryhmän pisteluku -Ehkäisyprosentti = keskimääräinen koeryhmän pisteluku χ keskimääräinen kontrolliryhmän pisteluku Vaikutuksen tilastollinen merkitys määritetään Student'in 5 t-kokeen avulla. Kokemus on osoittanut, että 45 %:n ehkäisyä voidaan pitää kynnysarvona, jonka alapuolella yhdisteitä voidaan pitää inaktiivisina tai riittämättömän aktiivisina jatkossa huomioitavaksi.
Edellä mainitussa kokeessa seuraavat edustavat 10 kaavan I mukaiset yhdisteet olivat erityisen aktiivisia antaen alla esitetyt tulokset:
Annos (mg/kg) Ehkäisy 2.3- dihydro-2-(2-pyridyyli— 100 75 % tiatsolo^”3,2-a7bentsimidatsoli 30 86 % 15 2,3-dihydro-6,7-dimetyyli-2- 100 82 % (2-pyridyyli)tiatsolo/3,2-aJ- bentsimidatsoli 2.3- dihydro-2-fenyylitiatsolo- 100 74 % /*3,2-a/bentsimidatsoli 20 Mahahapon erittymistä ehkäisevä vaikutus osoitettiin H. Shay'n, D. Sun'in ja H. Gruenstein'in kokeen avulla. Gastroenterology, 1954, 26, 903-13, jota ovat valaisseet esimerkein Beattie ym., J. Med. Chem. 20, 714 (1977). Tässä kokeessa seuraavat edustavat kaavan I mukaiset 25 yhdisteet olivat erityisen aktiivisia: a) 2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo£3,2-a7bentsimidatso-li ja sen 1-oksidi, b) 2,3-dihydro-6- tai 7-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-(3,2-a/bentsimidatsoli, 30 c) 2,3-dihydro-6,7-dimetyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo- /3,2-a/bentsimidatsoli ja sen 1-oksidi, d) 2,3-dihydro-6- tai 7-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-(3,2-a7bentsimidatsoli-l-oksidi, e) 2,3-dihydro-6- tai 7-kloori-2-(2-pyridyyli)tiatsolo- 35 {3,2-a/bentsimidatsoli-1-oksidi.
c C ^ 'TO
D G u “·| <J 0
Kaavan I mukaisten yhdisteiden osalta testattiin myös mahahapon erittymistä ehkäisevä vaikutus yhdisteiden kykynä ehkäistä erittäin spesifistä protonia kuljettavaa H+/K+-ATPaasi-entsyymiä.
5 Tehokkaat H+/K+-ATPaasin inhibiittorit arvioitiin menetelmällä, johon sisältyi aminopyridiinin kasautumisen määrittäminen kaniinin eristettyihin maharauhasiin. Ami-nopyriini kasautuu happoa erittäviin soluihin; sen vuoksi aminopyriinin sitoutumista lisäävät mahahapon eritystä 10 kiihottavat aineet, ja hapon erittymistä ehkäisevä aine alentaa reaktiota yhden tai useamman eritystä kiihottavan aineen osalta sen vaikutuskohdasta riippuen. Yhdisteiden, jotka alentavat dibutyryyli-syklisen adenosiinimonofosfaa-tin (DBcAMP) stimuloivaa reaktiota, oletetaan vaikuttavan 15 solunsisäiseen vaikutuskohtaan ja aineet, jotka heikentä vät reaktiota sekä DBcAMP:n että suuren kalium-ionikonsen-traation yhteydessä, katsotaan vaikuttavan solun sisäiseen vaikutuskohtaan seinämäsolun erittävällä pinnalla, johon osallistuu erittäin spesifinen protonia kuljettava entsyy-20 mi, H+/K+-ATPaasi.
Tällöin on käytetty seuraavaa koemenetelmää:
Kaniinin maharauhaset eristetään mahan limakalvosta mahan corpus-alueelta menetelmällä, joka perustuu menetelmään, jonka ovat kuvanneet Berlindh T., Obrink K.J., 25 Acta Physiol. Scand. 96, 150-159 (1976). Aminopyriinin sitoutumisen mittaus suoritetaan käyttämällä menetelmää, joka perustuu menetelmään, jonka ovat kuvanneet Berglindh T., Hellander H.F., Obrink K.J. (ibid. 97, 401-414, 1976).
Yhdisteitä on testattu alkukonsentraation ollessa -4 30 10 moolia, ja eräissä tapauksissa pienemmin konsentraa- 14 tioin, niiden kykynä ehkäistä C-aminopyriinin sitoutumista maharauhasiin, jota on stimuloitu DBcAMP:n ja vastaavasti suuren K+-konsentraatin avulla. Tulokset on ilmoitettu ehkäisy-%:na maksimivasteesta koeyhdisteen aiheut-35 tamaan eritystä kiihottavaan aineeseen nähden. H+/K+-ATP- 11 7 80 458 aasin inhibiittorin voi odottaa vähentävän vastetta molempien eritystä kiihottavien aineiden osalta.
Edellä mainitussa kokeessa seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet olivat erityisen aktiivisia saatujen 5 koetulosten ollessa alla esitetyt:
Yhdiste Estymis-% stimulantin ollessa
DBcAMP , K
2,3-dihydro-2- (2-pyridyyli) - ?4 , , 1()-4 ^ 91 , , 10-4 ^ tiatsolo/3,2-^bentsimid- 73 % / 10“5 mol. 26 % / 10“5 mol.
atsoli-l-oksidi 10 6,7-dikloori-2,3-dihydro-2- 90 % / 10~4 mol. 187 % / 10-4 mol.
(6-metyylipyrid-3-yyli)-tiat-solo/3,2-a/bentsimidatsoli 6,7-dikloori-2,3-dihydro- 50,5 % / 10~4 mol. 74 % / 10-4 mol.
2- (2-pyridyyli) -tiatsolo-^3,2-a/bentsimidatsoli 15 2,3-dihydro-6,7-dimetyyli-2- 30 % / 10-4 mol. 209 % / 10-4 mol.
(2-pyridyyli)tiatsolo/3,2-a?-bentsimidatsoli-1-oksidi 2-(2-(5-etyy1ipyridyy1i)- 56 % / 10-4 mol. 142 % / ΙΟ-4 mol.
tiatsolo^, 2-^bentsimid- atsoli 20 6- tai 7-etoksi-2-(2-pyri- 68 % / 10~4 mol. 162 % / ΙΟ-4 mol.
dyyli)-tiatsolo^3,2-^Tbents-imidatsoli 2-(2-(6-fenyylipyridyyli^- 22 % / 10~4 mol. .381 % / 10-4 mol.
tiatsolo^3,2-a7bentsimid- atsoli ?5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin nön mukaisesti siten, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste R1 (O)
30 R2 J „ S " R
Y|Y T ai) ΝΗοίΛΗ
1 4 R
12 3 4 jossa kaavassa m, R, R , R , R ja R ovat edellä määritel- 35 8 δ C 4 b 8 riteltyjä, syklisoidaan vettä poistamalla, tai b) yhdisteen, jonka kaava (IV) on 5 2 r1 VVys" I <IV) u
10 R
annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on
R
X /
H
15 (V)
-H
/\H
X H
. . . 12 3 4 joissa kaavoissa R, R , R , R ja R ovat edellä mää-20 riteltyjä, X-ryhmien ollessa samoja tai erilaisia halogeeneja, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on O ja vaihtoehtoinen sidos ei ole läsnä, ja lisäksi kun X on bromi kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä, saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa vaihtoehtoinen sidos 25 on läsnä, tai c) yhdiste, jonka kaava on (VI), syklisoidaan hap-pamissa tai emäksisissä olosuhteissa R1
Rl_ \SH 0H/R . % 30 |P V Y (VI)
V
12 3 4 35 jossa katkoviiva, R, R , R , R ja R ovat edellä määri- li 9 8 C 4 5 8 teltyjä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0; tai d) yhdiste, jonka kaava on K 9 R1
5 R X N s R
Y Y (IX) -N- y 0 R4 10 12 3 4 jossa R, R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, pelkistetään diboraanilla , jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0 ja vaihtoehtoinen sidos puuttuu; tai e) yhdisteen, jonka kaava on 15 »ΐΛ/ν1 1111 <XI> RV R6 I 4
20 R
12 3 2 jossa hai, R, R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida (i) alkalimetallisulfidin tai hydrosulfidin, 25 (ii) ammoniumsulfidin tai polysulfidin tai (iii) I^Sin kanssa tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0; tai f) yhdiste, joka on kaavan (I) mukainen, jossa m on 30 0» hapetetaan vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi oksidiksi, jossa m on 1, tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 1, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0; tai g) vapaana emäksenä oleva kaavan (I) mukainen yhdis-35 te muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi am- moniumsuolaksi tai happoadditiosuola neutraloidaan, jolloin saadaan vapaata emäsmuotoa.
10 80 453
Menetelmät ovat sinänsä tunnettuja tai analogisia tunnettujen menetelmien kanssa - katso edellä olevia kirjallisuusviitteitä.
Menetelmässä (a) syklisointi suoritetaan mukavasti 5 sopivassa liuottimessa, haluttassa emäksisissä olosuhteissa (esim. trietyyliamiini, kaliumkarbonaatti) ja lämmittämällä tarvittaessa. Syklisointi voidaan suorittaa happames-sa liuottimessa, kuten etikkahappoanhydridissä.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa vaihtoehtoinen 10 sidos on läsnä, voidaan valmistaa antamalla sopivan 2-mer-kaptobentsimidatsolin reagoida halogeenialdehydin kanssa, jonka kaava on lila
H
hai R
15 (lila) jossa Ron edellä määritelty ja hai on halogeeni. Tätä reaktiota käyttäen voidaan päästä suoraan vastaaviin kaa- 20 van I mukaisiin yhdisteisiin eristämättä kaavan II mukaisia väliyhdisteitä.
Ensisijaisessa menetelmässä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sopivan 2-merkaptoimidatsolin, jonka kaava on
25 d2 1 „ ^SH
τϊ^ι —Ah (iv) i4 12 3. 4 30 jossa R , R , R 3a R ovat edellä määriteltyjä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on
X
(V) 35 *-"^8 jossa R on edellä määritelty, X-ryhmien ollessa samoja tai erilaisia halogeeneja. Tämä reaktio suoritetaan mukavasti lämmittämällä sopivassa liuottimessa, esim. dime- ti C r> .1 r g
11 O w J O
tyyliformamidissa, haluttaessa emäksen läsnäollessa. Kun X on bromi, silloin sellaisesta reaktioseoksesta voidaan eristää vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa vaihtoehtoinen sidos on läsnä.
5 Huomattakoon, että tautomeriasta johtuen tietyt ren- gas-substituoiduista 2-merkaptobentsimidatsoli-lähtöaineista ovat seoksia ja niin ollen saadaan lopputuotteiden seoksia.
Esim. 3-merkapto-5-metyylibentsimidatsoli on tautomeerinen 2-merkapto-6-metyylibentsimidatsolin kanssa ja lopputuote 2 3 10 on yhdisteiden seosta, joissa R tai R on metyyli.
Menetelmässä c) syklisointi voidaan suorittaa vahvan hapon, esim. HCl:n tai polyfosforihapon läsnäollessa.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa a) antamalla sopivan 2-klooribentsimidatsolin reagoida yh-15 disteen kanssa, jonka kaava on
HO
\^R
(VII)
20 X H
jossa X ja R ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava VIII on ......
30 [* 12 3 4 jossa R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, ja b) antamalla kaavan VIII mukaisen yhdisteen reagoida tio-urean kanssa, jolloin saadaan 2-isotiouroniumyhdiste, ja 35 käsittelemällä tätä alkalimetallihydroksidilla tai ammo- 12 O n ,i r n
Ο o Li-JO
niumhydroksidilla lievissä olosuhteissa, esim. huoneen lämpötilassa tai ilman kuumennusta.
Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa syk-lisoimalla vastaavaa yhdistettä, jonka kaava X on 5 x2 Jk
X L2 I
clco 4
10 R
12 3 4 jossa R, R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä.
Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla sopivan 2-merkaptobentsimidatsolin reagoida halo-15 geenihapon kanssa, jonka kaava on RCHBrCOOH (R on edellä määritelty) ja muuttamalla happo happokloridiksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa m on 0 ja 1, voidaan muuttaa toisikseen. Esimerkiksi kun m on 0, yhdisteet voidaan hapettaa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi 20 oksideiksi, joissa m on 1, käsittelemällä sopivilla hapettavilla aineilla, esim. vetyperoksidilla, natriumperjodaa-tilla, peroksihapoilla kuten peroksibentsoehapoilla ja peroksialkaanihapoilla. Kun m on 1, kaavan I mukainen yhdiste voidaan pelkistää vastaavaksi yhdisteeksi, jossa 25 m on 0, käyttämällä pelkistintä, kuten metalli- tai boori-hydridiä, esim. BHC^sa. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ei ole kaksoissidosta, voidaan hapettaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on kaksoissidos ja pelkistämällä taas päinvastoin. Näin ollen kaavan I mukaiset yh-30 disteet ovat väliyhdisteitä muita kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistettaessa.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on yksi tai useampia asymmetrisiä keskuksia ja siten optiset isomeerit ja niiden seokset ovat mahdollisia. Kaikki sellaiset isomee-35 rit ja niiden seokset sisällytetään tämän keksinnön piiriin. Minkä tahansa reaktioprosessin tuottaessa sellaisten ti 13 S C 4 5 8 isomeerien seoksia, spesifisen isomeerin erottamiseen voidaan käyttää standardin mukaisia erotusmenetelmiä.
Mistä tahansa edellä mainituista reaktioseoksista kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää vapaana emäk-5 senä tai haluttaessa happoadditiosuoloina. Kvaternäärisiä ammoniumsuoloja voidaan valmistaa antamalla reaktion tapahtua sopivan halogenidin kanssa.
Farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseen voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa alalla tunnettua kan-10 tajaa. Sellaisessa yhdistelmässä kantaja voi olla kiinteä, neste tai kiinteän aineen ja nesteen seos. Kiinteitä seosmuotoja ovat jauheet, tabletit ja kapselit. Kiinteänä kantajana voi olla yksi tai useampia aineita, jotka voivat toimia myös aromiaineina, luistoaineina, liuot-15 tavina aineina, suspendointiaineina, sideaineina, tai tablettia hajoittavina aineina? se voi olla myös kapse-lointiainetta. Jauheissa kantaja on hienojakoista kiinteätä ainetta, joka on seoksena hienojakoisen aktiivisen aineosan kanssa. Tableteissa aktiivinen aineosa on sekoi-20 tettuna sopivissa suhteissa kantajan kanssa, joka omaa tarvittavat sitomisominaisuudet, ja puristettuna halutun muotoiseksi ja kokoiseksi. Jauheet ja tabletit sisältävät ensisijaisesti 5-99, ensisijaisemmin 10-80 % aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantajia ovat magnesiumkarbo-25 naatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha ja kaakaovoi. Termin "yhdistelmä" piiriin on tarkoitus sisällyttää aktiivisen aineosan 30 seosmuoto kantajana olevan kapselointiaineen kanssa kapselin saamiseksi, jossa aktiivinen aineosa (kantajan kanssa tai ilman muita kantajia) on kantajien ympäröimä, jotka ovat siten sen yhteydessä. Samalla tavalla näihin sisällytetään tärkkelyskapselit.
35 Steriileihin, nesteen muodossa oleviin yhdistel miin sisältyvät steriilit liuokset, suspensiot, emulsiot, siirapit ja eliksiirit.
14 8 G 4 5 8
Aktiivinen aineosa voi olla liuotettuna tai suspen-doituna farmaseuttisesti sopivaan kantajaan, kuten steriiliin veteen, steriiliin orgaaniseen liuottimeen tai kummankin seokseen. Aktiivinen aineosa voi usein olla liuotet-5 tuna sopivaan orgaaniseen liuottimeen, esim. vesipitoinen propyleeniglykoli, joka sisältää 10-75 paino-% glykolia, on tavallisesti sopiva. Muita yhdistelmiä voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiivinen aineosa tärkkelyksen tai natriumkarboksimetyyliselluloosan vesiliuok-10 seen, tai sopivaan öljyyn, esim. arakisöljyyn.
Farmaseuttinen yhdistelmä on ensisijaisesti annos-yksikkömuodossa, yhdistelmä on jaettuna yksikköannoksiksi, jotka sisältävät sopivin määrin aktiivista aineosaa; yksik-köannosmuoto voi olla pakkausyhdistelmänä, pakkauksen si-15 sältäessä spesifiset määrät yhdistelmiä, esim. pakattuina jauheina tai lääkepulloissa tai ampulleissa. Yksikköannos-muoto voi olla itse kapseli, kashetti tai tabletti, tai se voi olla sopiva lukumäärä mitä tahansa näistä pakatussa muodossa. Aktiivisen aineosan määrää yhdistelmän yksikkö-20 annoksessa voidaan vaihdella tai säätää välille 10-500 mg tai suuremmaksi, esim. välille 25 mg - 250 mg, tietyn tarpeen ja aktiivisen aineosan aktiivisuuden mukaisesti. Keksinnön piiriin sisältyvät myös yhdisteet ilman kantajaa, yhdisteiden ollessa yksikköannosmuodossa.
25 Mahahaavaa ehkäiseviä yhdistelmiä annetaan suun kautta joko nesteen tai kiinteän yhdistelmän muodossa. Yhdistelmät voivat sisältää yhtä tai useampaa happoa sitovaa aineosaa, esim. aluminiumhydroksidia, kalsiumkarbonaat-tia, magnesiumtrisilikaattia, natriumvetykarbonaattia tai 30 aluminiumoksidi-geeliä, joka on kuvattu GB-patenttijulkai sussa 1 284 394.
15 8C458
Esimerkki 1 2.3- dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo^3,2-a7bents-imidatsoli
Liuokseen, jossa oli 2-(1-,2-dibromietyyli)pyri-5 diini-hvdrobromidia (10 g) liuotettuna dimetyyliformami- diin (250 ml), lisättiin 2-merkaptobentsimidatsolia (7 g) ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 36 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös laimennettiin 2-norm.
HCl:lla (250 ml), jolloin saatiin vähän sakkaa. Tämä pois-10 tettiin suodattamalla ja suodos pestiin eetterillä (3 x 150 ml), tehtiin emäksiseksi (Na2S0^) ja uutettiin Cl^C^slla (4 x 100 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, jolloin saatiin vähän sakkaa, joka 15 poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin ksyleeniin (500 ml), jolloin saatiin vähän sakkaa, joka poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metanoliin (500 ml) ja käsiteltiin värin pois-20 tavan puuhiilen kanssa 18 tuntia. Sitten liuos suodatet tiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin aluksi kromatografioimalla piidioksidilla käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia, ja lopuksi hplc-menetelmällä käyttämällä 40 % etyyliasetaattia 25 CHjC^issa. Puhdistettua ainetta käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa ja kiteytettiin uudelleen propan-2-olista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä di-HCl-suo-lana (1,8 g), sp. 226-229°C hajoten.
Analyysi: 30 Saatu: C, 51,1? H, 4,1; N, 13,05; . 2HC1 edellyttää: C, 51,5; H, 4,0; N, 12,9 %.
Esimerkki 2 2.3- dihydro-2- (2-pyridyyli) tiatsolo^*3,2,a7bents-imidatsoli-l-oksidi 35 2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo^3,2-a7bents- imidatsoli (2 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (150 ml) ,, 80 458 1 Ό ja liuos jäähdytettiin -50°C:seen. Lisättiin liuos, jossa oli m-klooriperoksibentsoehappoa (1,7 g) etyyliasetaatissa (30 ml) ja seoksen lämpötilan annettiin kohota ympäristön lämpötilaan. Seos pestiin kyllästetyllä natrium-5 karbonaattiliuoksella (5 ml) ja kuivattiin (MgSO^).
Liuotinta haihdutettiin pois vakuumissa pitämällä lämpötila 30°C:n alapuolella. Otsikon yhdiste saostui erilleen 1/4-hydraattina, (0,9 g), sp. 177°C hajoten.
Analyysi: 10 Saatu: C, 61,6; H, 4,2; N, 15,6; C^H^l^OS.1/4H20 edellyttää: C, 61,35; H, 4,2; N, 15,35 %.
Esimerkki 3 2.3- dihydro-2-fenyylitiatsolo^3,2-a7bentsimidatsoli (1,2-dibromietyyli)bentseeniä (21 g) käsiteltiin 15 2-merkaptobentsimidatsolin (17 g) kanssa dimetyyliform- amidissa (100 ml) ja seosta lämmitettiin 100°C:ssa 36 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista ja etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hydro-20 bromidisuolana (13,68 g), sp. 207-210°C.
Analyysi:
Saatu: C, 53,8; H, 4,1; N, 8,5; . HSr edellyttää: C, 54,1; H, 3,9; N, 8,4 %.
Esimerkki 4 25 2,3-dihydro-2-fenyylitiatsolo^3,2-a^bentsimidatso- li-l-oksidi 2.3- dihydro-2-fenyylitiatsolo^3,2-a^bentsimidatso-li (4,25 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (250 ml) ja jäähdytettiin -50°C:seen. Lisättiin kiinteätä m-kloori- 30 peroksibentsoehappoa ja seoksen annettiin lämmetä -30°C:seen, jolla kohdalla lisättiin kyllästettyä natriumkarbonaatti-liuosta (10 ml) ja annettiin jähmettyä.
Reaktioseoksen saavutettua ympäristön lämpötilan suodatettiin ja kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutet-35 tiin pois, jolloin saatiin valkeata jäännöstä. Tämä kitey tettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatista, jolloin saa- tl 17 80 458 tiin otsikon yhdistettä 1/4-hydraattina (0,75 g, sp. 162,5-163°C.
Analyysi:
Saatu: C, 65,7; H, 4,7; N, 10,0; C15H12N20S.1/4H20 edellyttää: 5 C, 66,0; H, 4,6; N, 10,3 %.
Esimerkki 5 2,3-dihydro-2-(2-metyylipyrid-3-yyli)tiatsolo-^3,2-a^bentsimidatsoli 3-(1,2-dibromietyyli)-6-metyylipyridiini-hydro-10 bromidia (2,5 g) lisättiin 2-merkaptobentsimidatsoliin (1,25 g), joka oli dimetyyliformamidissa (50 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 päivää ja sitten lämmitettiin edelleen 100°C:ssa 2 päivää. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös laimennettiin 2-norm 15 HCl:lla, suodatettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla Fluorisil'illa käyttämällä eluentti-20 na 10 % sykloheksaania etyyliasetaatissa. Liuotin pois tettiin ja jäännös liuotettiin 25 ml:aan eetteriä ja lisättiin HCl:n eetteriliuosta. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä dihydrokloridi-hydraattisuo-25 lana (1,3 g), sp. yli 270°C.
Analyysi:
Saatu: C, 49,9; H, 4,45; N, 11,65; H15H13N3S.2HC1.H20 edellyttää: C, 50,3; H, 4,8; N, 11,7 %.
Esimerkki 6 30 6,7-dikloori-2,3-dihydro-2-(6-metyylipyrid-3-yyli)- tiatsolo^3,2ra7bentsimidatsoli
Seokseen, jossa oli 5,6-dikloori-2-merkaptobents-imidatsolia (7,5 g) dimetyyliformamidissa (200 ml), lisättiin 3-(1,2-dibromietyyli)-6-metyylipyridiini-hydrobromi-35 dia (7,5 g). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilas sa 3 päivää, ja sitten lämmitettiin 100°C:ssa 3 päivää.
18 80 458
Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös laimennettiin 2-norm. HClrlla, suodatettiin piimään läpi ja uutettiin kloroformilla (3 x 125 ml). Vesiliuos tehtiin sitten emäksiseksi Na2C03:lla ja uutettiin dikloorimetaanilla 5 (3 x 300 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja liuotin pois tettiin vakuumissa. Jäännös pestiin etyyliasetaatilla (5x2 ml), liuotettiin kuumaan propan-2-oliin ja lisättiin HCl:n eetteriliuosta. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saa-10 tiin otsikon yhdistettä dihydrokloridi-l/4-hydraattisuo- lana (3,1 g), sp. >325°C.
Analyysi:
Saatu: C, 43,9; H, 3,4; N, 10,00; C15HuC12N3S.2HC1.1/4H20 edllyttää: C, 43,55; H, 3,3; N, 10,2 %.
15 Esimerkki 7 2,3-dihydro-6-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-^3,2-a7bentsimidatsoli ja 2,3-dihydro-7-metyyli-2-(2-pyridyyli) tiatsolo/*3,2-a7bentsimidatsoli 2-(1,2-dibromietyyli)pyridiini-hydrobromidia 20 (9,5 g) lisättiin seokseen, jossa oli 5-metyyli-2-merkapto- bentsimidatsolia (5 g) dimetyyliformamidissa (100 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia ja sitten lämmitettiin 100°C:ssa 24 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin 2-norm. HClrään. Saatu liuos 25 suodatettiin piimään läpi ja sitten uutettiin etyyliase taatilla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi (Na2S03) ja uutettiin kloroformilla. Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fioimalla fluorisilla käyttämällä 25 tilavuus-% klorofor-30 mia etyyliasetaatissa ja sitten piidioksidilla käyttämällä 10 tilavuus-% heksaania etyyliasetaatissa. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin kuumaan propan-2-oliin ja lisättiin HCl:n eetteriliuosta. Saatu tuote kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, jolloin 35 saatiin seosta, jossa oli otsikon yhdisteitä dihydroklori- di-hemihydraattisuoloina (1,24 g), sp. 212-214°C hajoten.
tl 19 8G458
Analyysi :
Saatu: C, 51,4; H, 4,45; N, 12,0; C15H13N3S.2HC1.1/2H20 edellyttää: C, 51,6; H, 4,6; N, 12,0 %.
Esimerkki 8 5 6,7-dikloori-2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo- ,2-a/bentsimidatsoli 2-(1,2-dibromietyyli)pyridiini-hydrobromidia (10,1 g) lisättiin seokseen, jossa oli 5,6-dikloori-2-merkaptobents-imidatsolia (7,1 g) dimetyyliformamidissa ja seos jätet-10 tiin ympäristön lämpötilaan 24 tunniksi, minkä jälkeen sitä lämmitettiin 100°C:ssa 3 päivää. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 2-norm HCl:ään ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin emäksiseksi (Na2S03> ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uut-15 teet kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin vakuumis sa. Jäännös puhdistettiin kromatografroimalla fluorisi-lillä käyttämällä eluenttina 30 tilavuus-% kloroformia etyyliasetaatissa ja sitten fluorisililla käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia. Liuotin poistettiin vakuu-20 missä ja jäännös pestiin pienellä tilavuusmäärällä etyy liasetaattia. Jäännös liuotettiin sitten kuumaan propan-2-oliin ja lisättiin HCl:n eetteriliuosta. Saatu kiinteä aine suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä dihydrokloridisuolana (1,3 g), 25 sp. 23 3-2 35°C.
Analyysi:
Saatu: C, 42,5; H, 3,1; N, 10,5; C^HgCl^S^HCl edellyttää: C, 42,6; H, 2,8; N, 10,6 %.
Esimerkki 9 30 2,3-dihydro-6,7-dimetyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo- {3,2-a7bentsimidatsoli 2-(1,2-dibromietyyli)pyridiini-hydrobromidia (9,7 g) lisättiin seokseen, jossa oli 5,6-dimetyyli-2-merkapto-bentsimidatsolia (5,3 g) metanolissa (100 ml) ja seosta 35 lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia, minkä ajan jälkeen 20 8 0 458 liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin kyllästetyn natriumkarbonaattiliuoksen kanssa ja uutettiin dikloorimetaaniin. Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatogra-5 fioimalla piidioksidilla käyttämällä eluenttina etyyli asetaattia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin kuumaan propan-2-oliin ja lisättiin HCl:n eetteriliuosta. Saatu tuote kiteytettiin uudelleen metano-lista ja etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yh-10 distettä dihydroklorid-hemihydraattina (0,75 g, 7,35 %), sp. 222°C hajoten.
Analyysi:
Saatu: C, 53,0; H, 4,8; N, 11,3; C16H15N3S.2HC1.1/2H20 edellyttää: C, 52,9; h, 5,0; N, 11,6 %.
15 Esimerkki 10 2,3-dihydro-6-metyyli-2- (2-pyridyyli) tiatsolo^3,2-einherits imidat soli-1-oksidi. ja 2,3-dihydro-7-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo/3,2-a^bentsimidatsoli-l-oksidi Seos, jossa oli 6- ja 7-metyyli-2,3-dihydro-2-(2-20 pyridyyli)tiatsolo^3,2-a/bentsimidatsoleja (1,57 g), liuotettiin etyyliasetaattiin (120 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin m-klooriperoksibentsoehappoa (1,09 g) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Lisättiin vielä m-klooriperoksibentsoehappoa (0,1 g) ja seos jätettiin 25 paikoilleen vielä 1/2 tunniksi. Lisättiin kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja reaktioseos suodatettiin.
Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin pie-nitilavuiseksi. Lisättiin asetonitriiliä (0,5 ml) ja tuote kiteytyi. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja pes-30 tiin asetonitriilillä ja eetterillä, jolloin saatiin ot sikon yhdisteiden neljänneshydraattien seosta (1 g), sp. 153°C.
Analyysi:
Saatu: C, 62,5; H, 4,6; N, 14,3; C^H^I^OS. 1/4H20 35 edellyttää: C, 62,6; H, 4,8; N, 14,6 %.
*
II
2i 80458
Esimerkki 11 2,3-dihydro-6-metoksikarbonyyli-2-(2-pyridyyli)-tiatsolo^3,2-a^bentsimidatsoli ja 2,3-dihydro-7-metoksikarbonyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo^3,2-a^-5 bentsimidatsoli
Metyyli-2-merkaptobentsimidatsoli-5-karboksylaat-tia (13,18 g) suspendoitiin 2-metyylipropan-2-oliin (180 ml) ja lisättiin kalium-tert.-butylaattia (7,08 g).
Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja sitten lisättiin 10 2-(1,2-dibromietyyli)pyridiini-hydrobromidia (21,82 g).
Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ja sitten 2 tuntia kiehuttaen.
Seos suodatettiin ja saatu kiinteä aine pestiin eetterillä. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös yh-15 distettiin suodattamalla saadun kiinteän aineen kanssa ja yhdistetty aine liuotettiin 2-norm.HCl:ään. Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi (Na2C0^) ja sitten uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puh-20 distettiin kromatografioimalla fluorisililla käyttämällä eluenttina kloroformia ja sitten piidioksidilla käyttämällä tilavuussuhteessa 1:1 metyyliasetaattia ja kloroformia. Liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metyyliasetaatti/sykloheksaani-seoksesta, jolloin 25 saatiin otsikon yhdisteiden seosta (5,30 g), sp. 123°C.
Analyysi:
Saatu: C, 61,9; H, 4,4; N, 13,3; c^gHi3N3®2S edellyttää: C, 61,7; H, 4,2; N, 13,5 %.
Esimerkki 12 30 2,3-dihydro-6-metoksikarbonyyli-7-metyyli-2-(2- pyridyyli)tiatsolo/3,2-a^bentsimidatsoli ja 2,3-dihydro-7-metoksikarbonyyli-6-metyyli-2-(2-pyridyyli) tiatsolo^S,2-a7bentsimidatsoli 2-merkapto-6-metoksikarbonyyli-6-metyylibents-35 imidatsolia (2,8 g) suspendoitiin 2-metyyli-2-propano- t liin (50 ml) ja lisättiin kalium-tert.-butylaattia (1,41 g).
22 8 C458
Reaktioseosta sekoitettiin typen suojaamana tunnin ajan 30°C:ssa. Sitten lisättiin kerralla 2-(1,2-dibromi-etyyli)pyridiini-hydrobromidia (4,36 g) ja reaktioseosta sekoitettiin 30°C:ssa tunnin ajan ja sitten kiehutta-5 en 2,5 tuntia.
Liuotin poistettiin vakuumissa ja saatua jäännös tä käsiteltiin 2-norm. HCl:n (10 ml) ja veden (100 ml) kanssa. Liukenematon kiinteä aine suodatettiin pois. Saadut suodokset pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin emäk-10 siseksi (2-norm. NaOH) ja uutettiin dikloorimetaanilla.
Dikloorimetaaniuute kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu jäännös puhdistettiin kromato-grafioimalla kolonnissa, ensin aluminiumoksidi1la (laatu III) käyttämällä eluenttina dikloorimetaania ja sitten 15 piidioksidilla käyttämällä eluenttina seosta CH2Cl2/me- tyyliasetaatti (til.suhde 1:1). Liuottimet poistettiin vakuumissa ja saatua jäännöstä käsiteltiin metvyliasetaa-tin (1 ml), heksaanin (1 ml) ja dietyylieetterin (1 ml) kanssa. Saatu kiinteä aine poistettiin suodattamalla, 20 pestiin pienellä määrällä eetteriä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdisteiden seosta (0,75 g), sp. 104-106°C. Analyysi:
Saatu: C, 62,7; H, 4,9; N, 12,6; C17H15N302S edellyttää: C, 62,75; H, 4,65; N, 12,9 %.
25 Esimerkki 13 2,3-dihydro-6,7-dimetyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-^*3, 2-a,/bentsimidatsoli-l-oksidi
Samalla tavalla kuin esimerkissä 10 2,3-dihydro-6,7-dimetyyli-2- (2-pyridyyli) tiatsolo/3,2-a<7bentsimidatso-30 Iin (2,63 g) annettiin reagoida m-klooriperoksibentsoe- hapon (1,45 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 1/4-hydraattina, sp. 177-8°C hajoten.
Analyysi:
Saatu: C, 64,0; H, 5,1; N, 13,7; c16H15N30S.1/4H20 35 edellyttää: C, 63,7; H, 5,2; N, 13,9 %.
23 8 D 4 ε 8
Esimerkki 14 6- kloori-2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo^3,2-a)-bentsimidatsoli ja 7-kloori-2,3-dihydro-2-(2-pyri-dyyli) tiatsolo^*3,2-a/bentsimidatsoli 5 5-kloori-2-merkaptobentsimidatsolia (9,25 g) li sättiin liuokseen, jossa oli natriumia (1,15 g) etanolissa (200 ml) ja sekoitettiin 5 minuuttia. Lisättiin 2-(l,2-dibromietyyli)pyridiini-hydrobromidia (17,3 g) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 1,25 tuntia. Lisättiin 10 vielä natriumetylaattia (1 ekvivalentti) ja seosta läm mitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin kloroformiin (200 ml) ja pestiin 2-prosenttisella natriumhydroksidi-liuoksella (200 ml) ja suolaliuoksella 15 ja sitten kuivattiin (MgSO^). Liuotin poistettiin vakuu missa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografioimalla toistuvasti piidioksidilla käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia. Liuo-20 tin poistettiin vakuumissa ja saatu kiinteä aine kuivat tiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdisteiden seosta (1,4 g), sp. 89,5-93°C.
Analyysi:
Saatu: C, 58,8; H, 3,6; N, 14,5; C^H^gClN^S edellyttää: 25 C, 58,4; H, 3,5; N, 14,6 %.
Esimerkki 15 7- etoksi-2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-^3,2-a7bentsimidatsoli 5-etoksi-2-merkaptobentsimidatsolia (6,03 g) sus-30 pendoitiin 2-metyylipropan-2-oliin (100 ml) 50°C:ssa.
Lisättiin kalium-tert.-butylaattia (3,48 g) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Lämpötilan annettiin pudota 35°C:seen ja lisättiin 2-(1,2-dibromietyyli)pyridiini-hydrobromidia (10,76 g). Saatua seosta sekoitettiin tun-35 nin ajan 35°C:ssa ja sitten 2 tuntia kiehuttaen.
Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin
ο/ι 0 0/1 [TO
24 ϋ υ ‘1 J Ο eetterillä. Emäliuokset haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös yhdistettiin suodattamalla saadun kiinteän aineen kanssa. Yhdistetyt kiinteät aineet liuotettiin 2-norm.HCl:ään ja pestiin etyyliasetaatilla (4 x 75 ml), 5 tehtiin emäksiseksi (Na2C0^) ja uutettiin dikloorimetaa- nilla (3 x 100 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografroimalla fluorisililla käyttämällä elu-enttina kloroformia. Liuotin poistettiin vakuumissa, jol-10 loin jäännös kiteytyi ja saatiin otsikon yhdistettä (1,2 g) sp. 164-166°C.
Analyysi:
Saatu: C, 64,4; H, 5,2; N, 14,3; ^-^Η-^,-Ν^Οε edellyttää: C, 64,6; H, 5,1; N, 14,1 %.
15 Esimerkki 16 2,3-dihydro-7-metoksikarbonvyli-6-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiätsolo/*3,2-a/bentsimidatsoli-l-oksidi ja 2,3-dihydro-6-metoksikarbonyyli-7-metyyli-2-(2-pyridyyli) tiatsolo/*3,2-a^bentsimidatsoli-l-oksidi 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 10 liuoksen, jos sa oli 2,3-dihydro-6-metoksikarbonyyli-7-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo^J,2-a/bentsimidatsolia ja 2,3-dihydro- 7-metoksikarbonyyli-6-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-/"3,2-a^bentsimidatsolia (0,65 g) dikloorimetaanissa (15 ml), 25 annettiin reagoida m-klooriperoksibentsoehapon (0,43 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdisteiden seosta (117 mg), 150-151°C.
Analyysi:
Saatu: C, 59,7; H, 4,7; N, 12,40; C^H^N^S edellyttää: 30 C, 59,8; H, 4,4; N, 12,3 %.
il 25 S C 4 C 8
Esimerkki 17 2,3-dihydro-6-metoksikarbonyyli-2-(2-pyridyyli) -tiatsolo(3,2-a)bentsimidatsoli-l-oksidi ja 2,3-di-hydro-7-metoksikarbonyyli-2-(2-pyridyvli)tiatsolo-5 /3,2-a7bentsimidatsoli-l-oksidi
Samalla tavalla kuin esimerkissä 10 2,3-dihydro-6-(ja 7-)metoksikarbonyyli-2- (2-pyridyyli) tiatsolo/”3,2-a)-bentsimidatsoli-seoksen (valmistettu esimerkin 12 mukaisesti, 1,81 g) annettiin reagoida m-klooriperoksibentsoe-10 hapon (1,16 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistei den seosta (500 mg), sp. 128-35°C.
Analyysi:
Saatu: C, 58,5; H, 4,3; N, 12,6; cigH^3N3°3S Edellyttää: C, 58,7; H, 4,0; N, 12,8 %.
15 Esimerkki 18 6-kloori-2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo/3,2-a)-bentsimidatsoli-l-oksidi ja 7-kloori-2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo/3,2-a^bentsimidatsoli-l-oksidi Samalla tavalla kuin esimerkissä 10 6- ja 7-kloori-20 2,3-dihydro-2-(2-pvridyyli)-tiatsolo/3,2-^/bentsimidatso- li-seoksen (valmistettu esimerkin 13 mukaisesti, 2,62 g) annettiin reagoida n-klooriperoksibentsoehapon (1,81 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdisteiden seosta (1,9 g), sp. 163,5-4,5°C.
25 Analyysi:
Saatu: C, 55,6; H, 3,6; N, 14,0; ci4H10ClN30S edellyttää: C, 55,4; H, 3,3; N, 13,8 %.
Esimerkki 19 Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkis-30 sä 1 ja käyttämällä reaktioissa yhdisteitä, joiden kaa vat IV ja V ovat ^ »2Jy‘v® + χγ8Ε
V. i-NH X
(IV) (V) 35 26 80 4 58 joissa X on Cl tai Brf valmistetaan seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa m on 0:
Esimerkki 19
R1 R2 R3 R4 R sp°C
Me H H Me 2-pyridyyli H CC^Me C02Me H 2-pyridyyli H H H H 4-kloori-2-pyridyyli H H H H 2-tienyyli H H H H 4-pyridyyli H H H H 3-kloorifenyyli H H H H 4-metyylifenyyli H H H H 4-metoksifenyyli H H H H 4-metoksikarbonyy- lifenyyli
H H H H 3-syanofenyyli 230-232°C
(HCl-suola)
H H H H 2,4-dimetyylife- 192-194°C
nyyli (hajoaa, HCl-suola)
H H H H 4-trifluorimetyyli- 145-147°C
fenyyli
H H H H 3-metyyli-4-metok- 134-137°C
sifenyyli
H H H H 6-syano-2-pyridyyli 180-182°C
H Cl Cl H 6-fenyyli-2-pyri- 188°C
dyyli (1/4-hyd- raatti)
H H H H 2-kinolyyli 133-135°C
H CH3 CH3 H 6-fenyyli-2-pyri- 227-229°C
dyyli
H H H H 2-fenyyli-4-tiatso- 177-179°C
lyyli
H Cl Cl H 2-kinolyyli 199-201°C
H H H H 3-nitrofenyyli 159-163°C
jotka yhdisteet voidaan muuttaa S-oksideikseen esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
Il 27 r ^ - o
O w "Y w O
Esimerkki 20 2.3- dihydro-5-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo^3,2-a)-bentsimidatsoli 4-metyyli-2-merkaptobentsimidatsoli (13,32 g) 5 suspendoitiin 2-metyylipropan-2-oliin (150 ml) ja lisättiin kalium-tert.-butylaattia (9,04 g). Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja lisättiin 2-(1,2-dibromietyyli)pyridiini-hydrobromidia (27,68 g). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa tunnin ajan ja sitten kiehutettiin 2 tuntia.
10 Reaktioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin eetterillä. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös yhdistettiin saadun ensimmäisen kiinteän aineen kanssa. Yhdistetty aine liuotettiin 2-norm. HCliään (100 ml). Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksisek- 15 si (Na2C03) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin Florisil'illa käyttämällä elu-enttina kloroformia ja piidioksidilla käyttämällä eluent-tina etyyliasetaattia, jolloin saatiin otsikon yhdistet- 20 tä (1,55 g), sp. 128-130°C.
Analyysi:
Saatu: C, 67,1; H, 5,0; N, 16,1; ci5Hi3N3S edellyttää C, 67,4; H, 4,9; N, 15,7 %.
Esimerkki 21 25 2,3-dihydro-8-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo- [Z ,2-a7bentsimidatsoli
Esimerkin 20 puhdistusvaiheessa eristettiin myös otsikon yhdistettä (1,5 g), sp. 96°C.
Analyysi: 30 Saatu: C, 67,05; H, 4,9; N, 15,7; C15H13N3S edellyttää: C, 67,4; H, 4,9; N, 15,7 %.
Esimerkki 22 2.3- dihydro-5-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-^3,2-a^bentsimidatsoli-l-oksidi 35 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 2,3-dihydro- 5-metyyli-2- (2-pyridyyli) tiatsolo/"3,2-a^bentsimidatsolin (1,07 g) annettiin reagoida m-klooriperoksibentsoehapon 28 80458 kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,74 g, 70 %), sp. 148,5°C.
Analyysi:
Saatu: C, 63,4; H, 4,6; N, 14,7; C, ,-H, _Nn0S edellyttää:
lb Ij J
5 C, 63,6; H, 4,6; N, 14,8 %.
Esimerkki 23 2,3-dihydro-8-metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-,2-a^?bentsimidatsoli-l-oksidi Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 2,3-dihydro-8-10 metyyli-2-(2-pyridyyli)tiatsolo^3,2-a7bentsimidatsolin (1,04 g) annettiin reagoida m-klooriperoksibentsoehapon (0,85 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,83 g, 80 %), sp. 182°C hajoten.
Analyysi: 15 Saatu: C, 63,2; H, 4,6; N, 15,0; C15H13N30S edellyttää: C, 63,6; H, 4,6; N, 14,8 %.
Esimerkki 24 6-etoksi-2-(2-pyridyyli)tiatsolo/3,2-a,?bents-imidatsoli ja 7-etoksi-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-20 /*3,2-a7bentsimidatsoli 5-etoksi-2-merkaptobentsimidatsolia (10,43 g) liuotettiin 2-metyyli-2-propanoliin (250 ml) 30°C:ssa. Lisättiin kaiium-tert.-butylaattia (5,95 g) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Lisättiin 2-(1,2-dibromietyy-25 li)pyridiini-hydrobromidia (18,4 g) ja seosta sekoitettiin 30°C:ssa tunnin ajan ja kiehutettiin 2 tuntia.
Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Jäännös yhdistettiin saadun ensimmäisen kiinteän aineen kanssa ja liuotettiin 2-norm. HCl:ään. Vesiliuos 30 uutettiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi (Na2C03) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^j) ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla Florisil'illa käyttämällä eluenttina kloroformia ja sitten piidioksidilla 35 käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin otsikon yhdisteiden seosta (0,2 g), sp. 150-151°C.
ti 29 ε O 4 5 8
Analyysi:
Saatu: C, 65,3; H, 4,1; N, 14,6; edellyttää: C, 65,1; H, 4,4; N, 14,2 %.
Esimerkki 25 5 7-etoksi-2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo- ,2-a7bentsimidatsoli-l-oksidi Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 7-etoksi-2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo^3,2-a/bentsimidatsolin (1,65 g) annettiin reagoida m-klooriperoksibentsoehapon 10 (1/25 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,56 g, sp. 145-147°C).
Analyysi:
Saatu: C, 61,3; H, 4,8; N, 13,7; cigHi5N3°2S ec^ellyttää: C, 61,3; H, 4,8; N, 13,4 %.
15 Esimerkki 26 2,3-dihydro-2-(2-(5-etyylipyridyyli))tiatsolo-^3,2-a7bentsimidatsoli 5-etyyli-2-vinyylipyridiiniä (12,0 g) (J. Amer. Chem. Soc., 68 1368 (1946)) liuotettiin dikloorimetaa-20 niin (40 ml) ja jäähdytettiin sekoittaen jään lämpötilaan. Sitten lisättiin tiputtamalla bromia (15,8 g) liuotettuna dikloorimetaaniin (30 ml) 5 minuutin kuluessa ja reaktioseosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia jään lämpötilassa.
25 Kuivaa HBr-kaasua johdettiin kuplina reaktioliuok- sen läpi ylimäärin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saatua jäännöstä käsiteltiin propan-2-olin kanssa (10 ml) ja saatu keltainen kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-(1,2-3° dibromietyyli)-5-etyylipyridiini-hydrobromidia (29,0 g) (86 %) .
2-merkaptobentsimidatsolia (10,84 g) suspendoitiin 2-metyylipropan-2-oliin (170 ml) ja lisättiin kalium-tert.-butylaattia (8,1 g) 2-metyylipropan-2-olissa (70 ml) 35 ja reaktioseosta sekoitettiin typen suojaamana tunnin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneen 30 80458 lämpötilaan ja lisättiin kerralla 2-(1,2-dibromietyyli)- 5-etyylipyridiinihydrobromidia (27,0 g) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten kiehutettiin 2 tuntia. Lisättiin vielä kalium-tert.-buty-5 laattia (8,1 g) ja reaktioseosta kiehutettiin 2,5 tuntia.
Liuotin poistettiin vakuumissa ja saatua jäännöstä käsiteltiin 2-norm. HCl:n (200 ml) kanssa ja veden (100 ml) kanssa ja liukenematon kiinteä aine suodatettiin pois.
Saatu suodos pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin emäksi-10 seksi (2-norm. NaOH) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Di-kloorimetaani-uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Saatu jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa, ensin aluminiumoksidilla (laatu III) käyttä-15 mällä eluenttina dikloorimetaania ja sitten piidioksidilla käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti/heksaaniseosta (til.suhde 85:15). Liuottimet poistettiin vakuumissa fraktioista, joiden Rf-arvo oli noin 0,29, ja saatua jäännöstä käsiteltiin metyyliasetaatin (2 ml) kanssa. Saatu 20 valkea kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä heksaania ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (7,4 g), sp. 101-102°C.
Analyysi:
Saatu: C, 68,6; H, 5,4; N, 14,7; C^H^N^S edellyttää 25 C, 68,3; H, 5,4; N, 14,9 %.
Esimerkki 27 2-(2-(5-etyylipyridyyli))tiatsolo^3,2-a^bents-imidatsoli
Liuotin poistettiin edellisen esimerkin fraktiois-30 ta, joiden Rf-arvo oli noin 0,44, ja saatua jäännöstä käsiteltiin metyyliasetaatin (2 ml) kanssa. Saatu kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä heksaania ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,4 g), sp. 174-175°C.
35 Analyysi:
Saatu: C, 68,7; H, 4,9; N, 14,7; c^gH^3N3S edellyttää: C, 68,8; H, 4,7; N, 15,0 %.
n 3i 80 458
Esimerkki 28 2,3-dihydro-2-(2-(5-etyylipyridyyli))tiatsolo-/3,2-a7bentsimidatsoli-l-oksidi
Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 2,3-dihydro-2-5 (2- (5-etyylipyridyyli) ) tiatsolo/"3,2-a7bentsimidatsolin annettiin reagoida m-klooriperoksibentsoehapon (1,2 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,91 g), sp. 154-155°C.
Analyysi: 10 Saatu: C, 64,5; H, 5,3; N, 13,7; C16H15N30S edellyttää: C, 64,6; H, 5,1; N, 14,1 %.
Esimerkki 29 6-syaano-2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo-,2-a7bentsimidatsoli ja 7-syaano-2,3-dihydro-2-15 (2-pyridyyli)tiatsolo/3,2-a7bentsimidatsoli
Samalla tavalla kuin esimerkissä 12 5-syaano-2-merkaptobentsimidatsolin (10,46 g) annettiin reagoida 2-(1,2-dibromietyyli)pyridiini-hydrobromidin (20,76 g) kanssa kalium-tert.-butylaatin (15,46 g) läsnäollessa, 20 jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,24 g), sp. 158-160°C. Analyysi:
Saatu: C, 64,4; H, 3,6; N, 19,85; C15H1QN4S edellyttää: C, 64,7; H, 3,6; N, 20,1 %.
Esimerkki 30 25 2,3-dihydro-2-/"2- (4-metoksipyridyyli)^/tiatsolo- /3,2-a7bentsimidatsoli (a) 2-bromiasetyyli-4-metoksipyridiiniä (11,5 g, 0,05 moolia) ja 2-klooribentsimidatsolia (7,5 g, 0,05 moolia) liuotettiin dimetyyliformamidiin (75 ml) ja jääh-30 dytettiin 2°C:seen. Lisättiin I^CO^ta (12 g, 0,08 moolia) ja lämpötila kohosi 9°C:seen sekoitettaessa suspensiota 1/2 tuntia. Seos lisättiin I^O^on (200 ml), jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka poistettiin suodattamalla. Emäliuokset uutettiin etyyliasetaatilla ja kiinteä aine 35 liukeni uutteisiin. Orgaaninen liuos pestiin (suolaliuoksella) ja kuivattiin (MgSO^) ja puhdistettiin laskemalla piidioksidi-kolonnin läpi ja haihdutettiin kuiviin, joi- 32 8G458 loin saatiin tarttuisaa kiinteätä ainetta. Trituroimalla propan-2-oli/di-isopropyylieetteri-seoksella saatiin 2-kloori-l-^*2- (2-/’4-metoksipyridyyli>7) -2-oksoetyyli/-bentsimidatsolia (7,2 g).
5 (b) Seosta, jossa oli vaiheen (a) tuotetta (7,2 g) ja tioureaa (2,4 g) etanolissa (50 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1/4 tuntia ja lämmitettiin 2 tuntia 60°C:ssa. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen ja käsiteltiin NH^OH-yli-10 määrän kanssa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin kromatografioimalla piidioksidilla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 2-merkapto-l-(2-(2-(4-metoksi-pyridyyli))-2-oksoetyyli)bentsimidatsolia (2 g).
(c) Vaiheen (b) tuote liuotettiin 0,1-norm. NaOH:iin 15 (70 ml) ja etanoliin (30 ml) ja liuosta käsiteltiin
NaBH^:n (0,3 g) kanssa. Tunnin ajan ympäristön lämpötilassa sekoittamisen jälkeen saatua liuosta käsiteltiin puuhiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin pieniti-lavuiseksi. Jäännös tehtiin happameksi pH-arvoon 5 etik-20 kahapolla ja vesiliuos dekantoitiin erilleen. Jäännös kiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin l-^"2-hydrok-si-2-(2-(4-metoksipyridyyli))etyyliy-2-merkaptobentsimidat-solia (1,1 g).
(d) Vaiheen (c) tuote (0,5 g) liuotettiin poly-25 fosforihappoon (1,7 g) ja lämmitettiin sekoittaen 1 1/2 tuntia 120°C:ssa. Lisättiin vielä l-^2-hydroksi-2-(2-(4-metoksipyridyyli)etyyli7-2-merkaptobentsimidatsolia (0,5 g) ja lämmittämistä jatkettiin 1 1/2 tuntia. Liuos tehtiin emäksiseksi Na2C03-liuoksella, jolloin saatiin 30 kiinteätä ainetta, joka uutettiin etyyliasetaatilla.
Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,85 g), sp. 107-8°C. Analyysi: 35 Saatu: C, 63,5; H, 4,8; N, 14,5; c15Hi3N30s edellyttää: C, 63,6; H, 4,6; N, 14,8 %.
il 33 80458
Esimerkki 31 2-(2-pyridyyli)tiatsolo/!3,2-a7bentsimidatsoli Liuosta, jossa oli 2-merkapto-l-/"2-okso-2- (2-pyridyyli)etyyli/bentsimidatsolia (1 g) polyfosforihapos-5 sa, lämmitettiin tunnin ajan 140°C:ssa. Liuos neutraloitiin Na2CC>3-liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (700 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaattietanoli-seoksesta, jolloin IQ saatiin otsikon yhdistettä (0,35 g), sp. 222-4°C.
Analyysi:
Saatu: C, 67,3; H, 3,5; N, 16,4; C^HgN^S edellyttää: C, 66,9; H, 3,6; N, 16,7 %.
Esimerkki 32 15 2, 3-dihydro-2-/T2-(ö-metyylipyridyyli^tiatsolo- /3,2-a/bentsimidatsoli
Samalla tavalla kuin esimerkin 30 vaiheissa a)—>d) 2-bromiasetyyli-6-metyylipyridiinin (11,4 g) annettiin reagoida 2-klooribentsimidatsolin (8,2 g) kanssa, jolloin 20 saatiin 1-/2- (6-metyylipyrid-2-yyli)-2-oksoetyyli<7-2- klooribentsimidatsolia (8,4 g). Tämän annettiin reagoida tiourean kanssa, sitten NH^0H:n kanssa, jolloin saatiin 1-/2- (6-metyylipyrid-2-yyli) -2-oksoetyyli7~2-merkapto-bentsimidatsolia (6,9 g); joka yhdiste pelkistettiin 25 NaBH^:lla, jolloin saatiin l-/2-hydroksi-2-(6-metyyli- pyrid-2-yyli)etyyli/-2-merkaptobentsimidatsolia (5,0 g). Käsittelemällä tätä polyfosforihapon kanssa saatiin otsikon yhdistettä (2,1 g), sp. 79-81°C.
Analyysi: 30 Saatu: C, 67,0; H, 4,8; N, 15,6 %; ci5Hi3N3S edellyttää: C, 67,4; H, 4,9; N, 15,7 %.
Esimerkki 33 2,3-dihydro-2-/'2- (6-metyylipyridyyli) ^tiatsolo-/3,2-a^bentsimidatsoli-l-oksidi 35 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 2,3-dihydro-2- /2-(ö-metyylipyridyylD^tiatsolo/S,2-a?bentsimidatso-lin (1,0 g) annettiin reagoida m-klooriperoksibensoehapon 34 80 458 (0,71 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 1/4-hydraattina, 0,9 g, sp. 175-177°C.
Analyysi:
Saatu: C, 62,2; H, 4,4; N, 14,4 %; C15H13N30S.1/4H20 5 edellyttää: C, 62,6; H, 4,7; N, 14,6 %.
Esimerkki 34 2-/2-( 6-metyylipyridyyli)J tiatsolo/3,2-a/bentsimi- datsoli
Samalla tavalla kuin esimerkissä 31 1-/2-(6-metyy-10 lipyrid-2-yyli)-2-oksoetyyli-2-merkaptobentsimidatsolin (1,7 g) (valmistettu esimerkin 32 mukaisesti) annettiin reagoida polyfosforihapon (20 g) kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 1/4-hydraattina, (0,8 g), sp. 235-7°C. Analyysi: 15 Saatu: C, 67,15; H, 4,1; N, 15,4%; C15HnN3S. 1/4H20 Edellyttää: C, 66,8; H, 4,3; N, 15,6 %.
Esimerkki 35 2,3-dihydro-2-/2- (6-fenyylipyridyyli)_7tiatsolo-/3,2-a7bentsimidatsoli 20 Samalla tavalla kuin esimerkin 30 vaiheissa a)->d) 2-bromiasetyyli-6-fenyylipyridiini (14,1 g) muutetaan otsikon yhdisteeksi seuraavien väliyhdisteiden kautta: 1-/2-(6-fenyylipyrid-2-yyli)-2-oksoetyyli7-2-klooribents-imidatsoli, 25 1-/2-(6-fenyylipyrid-2-yyli)-2-oksoetyyli7-2-merkaptobents- imidatsoli ja l-/2-hydroksi-2-(6-fenyylipyrid-2-yyli)etyyli7-2-merkapto-benstsimidatsoli; otsikon yhdisteen sp.=145-147°C.
Analyysi: 30 Saatu: C, 73,25; H, 4,9; N, 13,1 %; C2()H15N3S Edellyttää: C, 72,9; H, 4,6; N, 12,75 %.
Esimerkki 36 2-/2- (6-fenyylipyridyyli)_7 tiatsolo/3,2-a7bents-imidatsoli 35 Samalla tavalla kuin esimerkissä 31 l-/2-fenyyli- pyrid-2-yyli)-2-oksoetyyli7-2-merkaptobentsimidatsolin 11 35 80 458 (2,0 g) (valmistettu väliyhdisteenä esimerkissä 35) annetaan reagoida polyfosforihapon kanssa, jolloin saadaan otsikon yhdistettä (1,7 g), sp. 267-268°C.
Analyysi: 5 Saatu: C, 73,3; H, 4,0; N, 12,5 %; C2QH13N3S Edellyttää: C, 73,4; H, 4,0; N, 12,8 %.
Esimerkki 37 (R*R*)-2,3-dihydro-2-(4-metoksipyrid-2-yyli)tiatso-lo/^,2-a7bentsimid-atsoli-l-oksidi ja sen (R*,S*)-10 isomeeri
Liuos, jossa oli 2,3-dihydro-2-/,2-(4-metoksipyri-dyyli^-tiatsolo^S, 2-a/bentsimidatsolia (0,6 g) C^C^^ssa (30 ml), jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin puhdistettua m-klooriperoksibentsoehappoa (0,4 g) ja seosta sekoitet-15 tiin 1 1/2 tuntia. Lisättiin vielä m-klooriperoksibentsoe happoa (0,05 g) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan ja pestiin (Na2C03-liuoksella ja suolaliuoksella), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografroimalla piidioksidilla seoksen etanoli/ 20 etyyliasetaattiseoksen ollessa eluenttina, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin ensimmäisenä tuotteena otsikon yhdisteen R*R*-isomeeria ria (105 mg), sp. 193-5°C.
Analyysi: 25 Saatu: C, 60,5; H, 4,5; N, 14,1; C15H13N302S edellyttää C, 60,2; H, 4,4; N, 14,0 %.
Asetonitriilistä eristettiin ja kiteytettiin uudelleen toista komponenttia, jonka Rf-arvo oli alhaisempi, jolloin saatiin otsikon yhdisteen vastaavaa R*S*-isomee-30 ria (puhtaus 90 %) (115 mg), sp. 172-7°C.
Esimerkki 38 2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo ^5,2-a?-bentsimidatsoli a) 2-(2-bentsimidatsolyylitio)- 2-(2-pyridyyli)-35 etikkahappoa(3 , 5 g) suspendoitiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin N,N'-di- 36 80458 sykloheksyylikarbodi-imidiä (2,55 g) ja seosta sekoitettiin kunnes ohkokromatograafinen analyysi osoitti, että lähtöainetta ei ollut enää jälellä.
Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös suspen-5 doitiin asetoniin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Orgaaninen liuos pestiin laimealla natriumvetykarbonaattiliuok-sella, sitten vedellä ja kuivattiin (MgS04). Jäännös puhdistettiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina kloro-10 formia, jolloin saatiin 2- (2-pyridyyli)-tiatsolo,/!, l-a7-bentsimidatsol-3(2H)-oni.
b) Vaiheen a) tuote pelkistetään käyttämällä dibo-raania, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, di-HCl-suolan sp. 226 - 229°C (haj.).
15 Esimerkki 39 2,3-dihydro-2-(2-pyridyyli)tiatsolo/3,2-a/bentsimi-datsoli.
a) Samalla tavalla kuin esimerkissä 30(a) 2-bromiase-20 tyyliopyridiinin annetaan reagoida 2-klooribentsimidatso- lin kanssa, jolloin saadaan 2-kloori-l-^2-(2-pyridyyli)2-oksoetyyli7bentsimidatsoli. Tämä yhdiste pelkistetään esimerkissä 30(c) kuvatulla tavalla käyttäen natriumboro-hydridiä, jolloin saadaan 2-kloori-1-/2-(2-pyridyyli)-2-25 hydroksietyyli7bentsimidatsoli.
b) Vaiheesta (a) saadaan tuote liuotetaan ylimäärin käytettyyn kylmään tionyylikloridiin, ja muodostunutta liuosta keitetään palautusjäähdyttäen 15 minuuttia. Jäähdytettäessä ja haihdutettaessa tionyylikloridi saadaan 2- 30 kloori-1-^2- (2-pyridyyli) -2-kloorietyyli_7bentsimidatsoli hydrokloridisuolana.
c) Vaiheesta (b) saatua tuotetta metanolissa käsitellään 2 moolilla natriumvetysulfidia, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste, di-HCl-suolan sp. 226-229°C.
Il 37 80 458
Esimerkki 4.0
Esimerkissä 30 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraa-vat kaavan (IA) ja dB) mukaiset yhdisteet seuraavan reak_ tiokaavion mukaan: 5 N .Cl „ + K7C0\ . /R .. .
CJL l <γ» iiii^
BrCH2 10
(V^R_NaBH^ iJO/R
- N-- Polyfosfori- M —— happo “ CCP' — Cctir' N- IA ts
Kaava R
20 ϋώ a) IA 2-tienyyli
b) IB 2-tienyyli 124-6 C
c) IA 2-furyyli 187-9°C
d) IB 2-furyyli 124-6°C
25 e) IA 2-tiatsolyyli 194-6°C
f) IA 2-naftyyli l52-4°c
264-8°C
Esimerkki 41
Yhdiste, jolla on kaava: 30 r1
Rir u f R^^Y^ HCT\ h 35 38 80458 syklisoidaan kuumentamalla sitä tolueenissa poistaen samanaikaisesti vettä atseotrooppisesti, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava: 2
5 R ,N R
xpy 12 3 4 10 jossa R, R , R , R ja R merkitsevät seuraavaa:
R1 R2 R3 R4 R mp°C
H CF3 H H 2-pyridyyli 234oc (seos) H H CF3 H 2-pyridyyli
H MeO H H 2-pyridyyli 177-187°C
15 H H MeO H 2-pyridyyli (3/4-hydraatti, seos)
H H H H 4-fenyyli-2-pyridyyli 113-5°C
(1/4-hydraatti)
H MeO MeO H 2-pyridyyli 199,5°C
20 H H H H 3-metyyli-2-pyridyyli 212°C
H Me Me H 2-pyridyyli 255-257°C
H H H H 3,4-dikloorifenyyli 227-232°C
H H H H 4-metyyli-2-pyridyyli 235°C
H H H H 3-hydroksi-2-pyridyyli 209-210°C
25 h Cl Cl H 4-metyylifenyyli 174-177°C
H H H H 3,5-dimetyyli-2-pyri- 230°C (1/4— dyyli hydraatti) H Cl Cl H 3,5-dikloori-2-pyridyyli 307-9°C (haj.)
H H H H 4-metoksi-2-pyridyyli 182-183°C
30 h H H H 3,5-dimetyyli-4-metoksi-218-221°C (1/2- 2-pyridyyli hydraatti)
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolo-£T,2-a7bentsimidatsolien ja nii-5 den 2,3-dihydroanalogien sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, r2 JL (s)m ^ r ,xxxr ... i4 jossa kaavassa katkoviiva edustaa vaihtoehtoista sidosta, 15. merkitsee fenyyliä tai pyridyyliä, joissa on substituent- tina 1-3 substituenttia ryhmästä alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, hydroksi, syano, nitro, trifluorimet- yyli tai fenyyli, tai R merkitsee naftyyliä, tienyyliä, furyyliä tai tiatsolyyliä tai fenyylillä substituoitua 1 4 20 tiatsolyyliä, R ja R merkitsevät vetyä tai alempaa al-. . 2 3 kyyllä, R ]a R merkitsevät vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, alempialkoksikarbonyyliä, sya- noa tai trifluorimetyyliä; ja m merkitsee lukua 0 tai 1; lukuunottamatta sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, 12 3.4 joissa R , R , R ja R ovat kaikki vetyjä, Ron fenyyli, p-kloo-rifenyyli, p-bromifenyyli, p-tolyyli, p-metoksifenyyli, p-fe-nyylifenyyli, 1-naftyyli tai 2-tienyyli, m on 0 ja vaihtoehtoinen sidos on läsnä, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste 30 R1 ,ΛΗΧ- -
35 R4 jossa kaavassa m, R, R^f r^ r3 ja R4 ovat e(je^ä määri- 80458 teltyjä, syklisoidaan vettä poistamalla; tai b) yhdisteen, jonka kaava (IV) on f1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-2-(2-pyri- 42 80458 dyyli) tiatsolo/'S, 2-aJbentsimidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-2-(2-pyri- 5 dyyli) tiatsoloZT3,2-47bentsimidatsoli-l-oksidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,7-dikloori-2,3-dihyd-ro-2-(2-metyyli-pyrid-5-yyli)tiatsolo£3,2-a7bentsimidatsoli 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-6,7-dimetyy-li-2-(2-pyridyyli)tiatsolo/3,2-aJbentsimidatsoli-l-oksidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5 R3^^J-N_C*o jossa R, R^, R^, r3 ja r4 OVat edellä määriteltyjä, pelkistetään diboraanilla, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yh-10 diste, jossa m on 0 ja vaihtoehtoinen sidos ei ole läsnä; tai e) yhdisteen, jonka' kaava on R4 jossa hai, R, Rl, R^, R^ ja R4 ovat edellä määriteltyjä, an-20 netaan reagoida (i) alkalimetallisulfidin tai hydrosulfidin, (ii) ammoniumsulfidin tai polysulfidin tai (iii) H2S:n kanssa tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 0; 2. tai f) yhdiste, joka on kaavan (I) mukainen, jossa m on 0, hapetetaan vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi oksidiksi, jossa m on 1, tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 1, pelkistetään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 30 jossa m on 0; tai g) vapaana emäksenä oleva kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi airano-niumsuolaksi tai happoadditiosuola neutraloidaan, jolloin saadaan vapaata emäsmuotoa.
5 SH , -»H R | R4 10 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava (V) on X R y is Λ~H X H 12 3 4 joissa kaavoissa R, R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, X-ryhmien ollessa samoja tai erilaisia halogeeneja, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa 20 m on 0 ja vaihtoehtoinen sidos ei ole läsnä, ja lisäksi kun X on bromi kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä, saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa vaihtoehtoinen sidos on läsnä; tai c) yhdiste, jonka kaava on (VI), syklisoidaan happa-25 missä tai emäksisissä olosuhteissa , f R Λ , N SH OH „ XP.-T R4 jossa 12 3 4 katkoviiva, R, R , R , R ja R ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 35 0; tai tl 41 80458 d) yhdiste, jonka kaava on R1 Vyyv 1. dx)
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-(2-(5-etyylipyridyyli)-tiatsolo£3,2-a7bentsimidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. il 43 8 0 4 5 8
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8316645 | 1983-06-18 | ||
GB838316645A GB8316645D0 (en) | 1983-06-18 | 1983-06-18 | Heterocyclic compounds |
GB838333231A GB8333231D0 (en) | 1983-12-13 | 1983-12-13 | Heterocyclic compounds |
GB8333231 | 1983-12-13 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI842353A0 FI842353A0 (fi) | 1984-06-11 |
FI842353A FI842353A (fi) | 1984-12-19 |
FI80458B FI80458B (fi) | 1990-02-28 |
FI80458C true FI80458C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=26286415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI842353A FI80458C (fi) | 1983-06-18 | 1984-06-11 | Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0129409B1 (fi) |
JP (1) | JPS6013794A (fi) |
KR (1) | KR910009212B1 (fi) |
AR (2) | AR243895A1 (fi) |
AT (1) | ATE96441T1 (fi) |
AU (1) | AU569519B2 (fi) |
DE (1) | DE3486233T2 (fi) |
DK (1) | DK296084A (fi) |
ES (3) | ES8607323A1 (fi) |
FI (1) | FI80458C (fi) |
GB (1) | GB2141429B (fi) |
GR (1) | GR81595B (fi) |
IE (1) | IE57723B1 (fi) |
PT (1) | PT78734B (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3585252D1 (de) | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
GB8506657D0 (en) * | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
DK1308159T3 (da) * | 1995-09-21 | 2005-02-14 | Pharma Pass Ii Llc | Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE242226C (fi) * | ||||
US3704239A (en) * | 1971-03-17 | 1972-11-28 | American Home Prod | Certain thiazole(3,2-a)benzimidazole compounds |
DE2155415A1 (de) * | 1971-11-08 | 1973-05-17 | Jose Rosan | Verfahren und vorrichtung zur gewinnung eines extrakts aus einer nahrungsmittelsubstanz |
HU169255B (fi) * | 1973-06-20 | 1976-10-28 | ||
GB1601335A (en) * | 1978-05-26 | 1981-10-28 | Ruskin B E S | Methods and apparatus for packaging and preparing beverages |
US4214089A (en) * | 1978-07-18 | 1980-07-22 | American Home Products Corporation | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response |
JPS6038396B2 (ja) * | 1979-07-26 | 1985-08-31 | エスエス製薬株式会社 | イミダゾ−ル誘導体及びその製造法 |
JPS579787A (en) * | 1980-06-20 | 1982-01-19 | Ss Pharmaceut Co Ltd | Thiazinobenzimidazole derivative and its preparation |
US4293696A (en) * | 1980-12-22 | 1981-10-06 | American Home Products Corporation | 3-Substituted phenylthiazolo[3'2':1,2]imidazo[4,5-b]pyridine-2-alkanoic acids |
US4376769A (en) * | 1981-06-19 | 1983-03-15 | Schering Corporation | Substituted imidazo thiazoles thiazines, thiazepines and thiazocines |
-
1984
- 1984-05-29 GR GR74859A patent/GR81595B/el unknown
- 1984-06-05 IE IE1399/84A patent/IE57723B1/en unknown
- 1984-06-07 AU AU29177/84A patent/AU569519B2/en not_active Ceased
- 1984-06-11 FI FI842353A patent/FI80458C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 EP EP84304010A patent/EP0129409B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-14 AT AT84304010T patent/ATE96441T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 GB GB08415173A patent/GB2141429B/en not_active Expired
- 1984-06-14 DE DE84304010T patent/DE3486233T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-14 PT PT78734A patent/PT78734B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 DK DK296084A patent/DK296084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-16 ES ES533496A patent/ES8607323A1/es not_active Expired
- 1984-06-18 KR KR1019840003415A patent/KR910009212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-18 JP JP59126308A patent/JPS6013794A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-16 ES ES545233A patent/ES8702423A1/es not_active Expired
- 1985-07-16 ES ES545234A patent/ES8702424A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-07 AR AR87307231A patent/AR243895A1/es active
- 1987-04-07 AR AR87307230A patent/AR242214A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT78734B (en) | 1986-06-03 |
IE57723B1 (en) | 1993-03-24 |
AR243895A1 (es) | 1993-09-30 |
AU2917784A (en) | 1984-12-20 |
KR850000461A (ko) | 1985-02-27 |
AR242214A1 (es) | 1993-03-31 |
FI842353A (fi) | 1984-12-19 |
EP0129409B1 (en) | 1993-10-27 |
ES533496A0 (es) | 1986-06-01 |
ES8702423A1 (es) | 1987-01-01 |
FI842353A0 (fi) | 1984-06-11 |
ES545233A0 (es) | 1987-01-01 |
JPH0564155B2 (fi) | 1993-09-14 |
KR910009212B1 (ko) | 1991-11-05 |
PT78734A (pt) | 1985-01-01 |
ES8702424A1 (es) | 1987-01-01 |
IE841399L (en) | 1984-12-18 |
DK296084D0 (da) | 1984-06-15 |
ES545234A0 (es) | 1987-01-01 |
JPS6013794A (ja) | 1985-01-24 |
GB2141429B (en) | 1986-12-10 |
EP0129409A2 (en) | 1984-12-27 |
FI80458B (fi) | 1990-02-28 |
GR81595B (fi) | 1984-12-11 |
GB2141429A (en) | 1984-12-19 |
AU569519B2 (en) | 1988-02-04 |
DK296084A (da) | 1984-12-19 |
ES8607323A1 (es) | 1986-06-01 |
GB8415173D0 (en) | 1984-07-18 |
DE3486233T2 (de) | 1994-03-03 |
EP0129409A3 (en) | 1985-12-18 |
ATE96441T1 (de) | 1993-11-15 |
DE3486233D1 (de) | 1993-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4255431A (en) | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion | |
US5703097A (en) | 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives | |
HU187521B (en) | Process for producing new substituted benzimidazoles | |
AU5551899A (en) | Prodrugs of proton pump inhibitors | |
NO149962B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater | |
IL81609A (en) | Compositions 2-) Picolylthio (thianoimidazole and analogues, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use to inhibit the secretion of acid in the stomach | |
NO173445B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater | |
NO159272B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner. | |
CA1253150A (en) | Derivatives of pyridyalkylthio-benzimidazoles | |
AU8024487A (en) | Pyridinylphenylthio and pyridinylphenylsulphinyl benzimidazone derivatives | |
HU220062B (hu) | Helyettesített alkil-tio-piridinil-metil-tio-benzimidazol és -imidazo[4,5-b]piridin-származékok és felhasználásuk gyógyszerkészítmények előállítására | |
EP0204215B1 (en) | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines | |
FI80458C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. | |
EP0198583A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
DK169704B1 (da) | Imidazoquinolinderivater, sådanne derivater til anvendelse som et anti-ulcusmiddel eller til behandling af hypersekretion samt farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater | |
US4873237A (en) | 2,3-dihydro- thiazolo- and thiazino- benzimidazoles as atni-hyper secretion agents | |
CS250249B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
US4725605A (en) | Thiazolo- and thiazino-benzimidazoles, and their use as anti-ulcer/hypersecretion agents | |
US4786636A (en) | Thiazino-benzimidazoles and their use as antiulcer agents | |
JPS61221175A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
KR810000633B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
NO162070B (no) | Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive triazol(2,3-c) (1,3)benzodiazepiner. | |
GB2194230A (en) | Thiazolo-and thiazino-benzimidazoles | |
CZ2001457A3 (cs) | Proléčiva inhibitorů protonové pumpy | |
WO1988002749A1 (en) | Novel 2-mercaptobenzimidazole derivatives, process for their preparation, and anti-ulceric agents containing them as effective ingredients |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: JOHN WYETH & BROTHER LIMITED |