KR910009212B1

KR910009212B1 - 티아졸로- 및 티아지노벤즈이미다졸의 제조방법

Info

Publication number: KR910009212B1
Application number: KR1019840003415A
Authority: KR
Inventors: 크로스레이 로거; 조나단 매드 페터
Original assignee: 죤 와이어스 앤드 브라더 리미티드; 데이비드 에릭 기번즈
Priority date: 1983-06-18
Filing date: 1984-06-18
Publication date: 1991-11-05
Also published as: FI842353A0; GR81595B; FI80458B; IE841399L; FI80458C; PT78734B; ATE96441T1; ES8607323A1; PT78734A; ES545233A0; GB2141429B; AR243895A1; GB2141429A; EP0129409B1; ES545234A0; EP0129409A3; ES8702423A1; DE3486233D1; AR242214A1; GB8415173D0

Abstract

내용 없음.

Description

티아졸로- 및 티아지노벤즈이미다졸의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 화합물 또는 약제학적으로 무독한 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, -B-B¹-은 일반식 -(CHR⁵)n-CHR⁶(Ia), -CR⁵=CR⁶(Ib) 또는 -(CHR⁵)n-CR⁶=(Ic)이고, R은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시, 저급알콕시카보닐, 할로저급알킬, 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 카복시, 카복시저급알킬, 하이드록시저급알킬, 카바모일, 카바모일옥시, 저급 알킬- 또는 아릴-카보닐,(저급 알콕시)저급 알콕시 및 페닐(여기서, 페닐은 페닐을 제외한 상기의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, R¹,R²,R³및 R⁴는 독립적으로 수소 또는 그룹 R에 대하여 언급한 치환체이거나, R¹,R²,R³및 R⁴의 인접한 쌍은 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(여기서, 당해환은 그룹 R에 대하여 언급한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고 헤테로사이클릭 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유할 수 있다)을 형성하고, R⁵및 R⁶는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이며, 단, -B-B¹-이 일반식(Ia)이고 n이 1이며 m이 0이면 R은 헤테로아릴이다. ″헤테로아릴″은 환 헤테로원자(들)가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 방향족 1가 헤테로사이클릭 그룹을 의미하며, ″저급″이란 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 그룹을 의미한다.

또한, 본 발명은 R, R¹,R²,R³,R⁴, m 및 -B-B¹-은 위에서 정의한 바와 같지만, 단(i) -B-B¹-은 일반식(Ia)이고 n은 1이며 m이 0이면, R은 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, (ii) -B-B¹-은 일반식(Ia)이고 n은 0이며 R¹및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 6원 불포화 카보사이클릭환을 형성하며 R이 페닐 또는 p-니트로페닐이며, m은 1이거나, (iii) -B-B¹-은 일반식(Ic)이고 n이 0이며 R¹및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 6원 불포화 카보사이클릭환을 형성하고 R이 페닐, 2-티에닐, p-메톡시페닐 또는 p-브로모페닐이면, m은 1이거나, (iv) -B-B¹-은 일반식(Ic)이고 n이 0이고 R⁶은 수소 또는 저급 알킬이고 R,R²및 R⁴는 수소이며 R³이 수소 또는 하이드록시이고 R이 페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-페닐페닐, 1-나프틸 또는 2-티에닐이면, m은 1인 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염도 제공한다.

혈압 강하활성이 있는 2,3-디하이드로티아지노-벤즈아미다졸은 일본국 공개특허공보 제8118989호에 기술되어 있다(Chemical Abstracts 95 : 80996d). 항균 및 항진균 활성이 있는 화합물의 연구에서(데이타 없음) 나프트[1′,2′,4,5]이미다조[2,1-b]티아졸이 문헌[참고 : Krasovsk OM, Farm, Zh(kiev) 1979, (4) 33036]에 기술되어 있다. 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸은 문헌[참고 : Chemical Abstract ; 72 : 43565 S, 76 : 52165 W, 81: 151141, V, 73 : 109740 Z, 71 : 22067 V, 71 : 13065 r, 76 : 153678 W, 76 : 153679 X 및 92 : 41839 Y]에 기술되어 있지만 화합물의 약물작용은 기술되어 있지 않다.

본 발명자는 약물작용, 특히 항궤양 작용 및/또는 분비 억제작용을 하며, 따라서 항궤양제로서 또는 위액분비과다증의 치료에 유용한 일련의 티아졸로- 및 티아지노-벤즈이미다졸을 발견하게 되었다. 특히 당해 화합물은 소화성 궤양의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 일련의 다른 화합물에 대한 중간체로서도 유용하다.

따라서, 본 발명은 상기한 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 무독한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

R¹내지 R⁴중의 어느 하나에서의 치환체의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 염소, 브롬, 불소, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 아세틸아미노, 카복시, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 카바모일, 카바모일옥시, 아세틸, 벤조일 또는 페닐이다.

그룹 R은 (1) 상기한 R¹내지 R⁴중의 어느 하나에 대해 기술한 바와 같은 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 등의 아릴 라디칼이거나, (2) 특히 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가진 헤테로아릴 라디칼, 예를들면, 피리딜(예 : 피리드-2-일, 피리드-3-일), 티에닐(예 : 티엔-2-일), 푸릴(예 : 푸르-2-일), 티아졸릴(예 : 티아졸-2-일) 또는 비사이클릭 그룹, 예를들면, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 인돌릴이고, 이러한 그룹들은 상기한 R¹내지 R⁴중의 어느 하나에 대해 기술한 바와 같은 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다. 또한, R에 대한 치환체의 예에는(저급 알콕시) 저급알콕시(예 : 메톡시메톡시, 메톡시- 및 에톡시에톡시), 페닐, 할로페닐, 저급 알킬페닐 및 저급 알콕시 페닐이 포함된다.

R¹,R²,R³및 R⁴의 인접한 쌍이 융합된 환을 형성하는 경우, 추가의 환의 예는 벤조- 및 피리도-융합환이다. 예를들면, R²및 R³이 벤조융합 환인 경우, 일반식(I)의 화합물은 다음과 같다.

R⁵및 R⁶이 저급 알킬인 경우, 이들의 예는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

일반식(I)의 화합물에서 -B-B^A-에 대해 바람직한 것은 일반식(Ia) 또는(Ic)이고 특히 n이 0인 것이다. 바람직하게는 R은 페닐 또는 피리딜그룹, 예를들면, 상기한 바와 같은 치환체, 특히 저급알킬, 저급알콕시 및 할로겐에 의해 치환될 수 있는 피리드-2- 또는 3-일, 페닐, 할로페닐, 저급 알킬페닐 또는 저급 알콕시페닐이다. 바람직하게는 m은 1이다. 바람직하게는 R²나 R³또는 둘 모두 저급알킬(예 : 메틸 또는 에틸), 저급 알콕시카보닐(예 : 메톡시카보닐), 할로겐(예 : 염소 또는 브롬)으로부터 선택된 치환체를 나타내거나 R²및 R³들 모두 수소이다.

본 발명의 조성물에서 사용하기에 바람직한 화합물의 그룹은 하기 일반식(Id)의 화합물 및 이의 염이다.

상기식에서,

[Ar]은

또는

이고 점선은 임의의 이중 결합이며, R⁷은 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹이고, R⁸및 R⁹는 서로 독립적으로 수소이거나, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 시아노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시, 카바모일, 카바모일옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로저급알킬 및 아미노로부터 선택된 치환체이며, R⁶은 상기에서 정의한 바와 같고, m은 0 또는 1이다.

본 발명의 바람직한 화합물에는 다음의 화합물이 포함된다 :

2,3-디하이드로-2 -(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1 -옥사이드,

6,7-디클로로-2,3-디하이드로-2-(2-메틸피리드-5-일) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 2,3-디하이드로-6,7-디메틸-2-(2-피리딜-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드, 6- 또는 7-클로로-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드,

2-(2-(5-에틸피리딜) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 및 6- 또는 7-에톡시-2 -(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸.

산 부가염의 예는 무기 및 유기산으로부터 형성된 염으로 특히 약제학적으로 무독한 산 부가염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 설포페이트(예 : 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트), 아세테이트, 말리에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말로네이트 및 포르메이트이다. 또한, 염에는 4급 암모늄염, 예를들면, 알킬 또는 아르알킬 할라이드로부터 형성된 염이 포함된다.

일반식(I)의 화합물은 표준 시험 과정으로 측정한 바와 같이 항궤양 및/또는 분비 억제작용을 하며, 따라서 포유동물에서 궤양 또는 분비과다증의 치료에 유용하다.

항궤양작용은 문헌[참고 : Senay and Levine, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 124 1221-3(1967)]의 스트레스-유도 미란시험으로 판명된다. 사용하는 과정은 다음과 같다. 80 내지 120g의 숫쥐에게 물을 마음대로 주면서 하루밤 굻긴다. 쥐를 6마리씩의 그룹으로 나누고, 액제형태의 피검 화합물 또는 부형제인 0.5% 카복시메틸셀룰로즈 자체만을 10ml/kg용량으로 경구투여한다. 30분 후에 직결이 15/8in×5in인 알루미늄 감금 튜브에 넣고, 3시간 동안 차가운 곳(4±1℃)에 둔다. 차가운 곳에서 꺼낸 즉시 두개골 속으로 알콜을 주사하여 쥐를 죽이고, 쥐의 위를 잘라낸 다음, 대만곡(Greater curvature)을 따라 절개한다.

수도물을 사용하여 내용물이 없도록 부드럽게 세척하고, 보드에 핀으로 꼿는다. 위점막의 상태를 다음의 등급으로 0부터 6까지 점수를 매긴다.

궤양

0-6 0=궤양이 없음

1 =소량(핀 구멍 정도)출혈부위

2 =몇개의 분명한 소량 출혈부위

3 =몇개의 분명한 소량 출혈부위

4 =출혈과 함께 많은 미란부위

5 =출혈과 함께 많은 미란부위

6 =출혈과 함께 많은 미란부위

각 동물에 대해 가능한 최대 점수는 6이며 그룹에 대해서는 36이다. 궤양 생성의 감소는 대조 점수의 퍼센트로서 계산했는데, 즉

이다.

효과의 통계학적인 유의성은 스튜던트 t-테스트로 평가한다. 화합물이 활성이 없거나 충분히 작용하지 않는 것으로 사료되는 역치로서 경험상 +45% 억제인 것을 알았다.

상기한 시험에서 일반식(I)의 다음의 대표적 화합물이 특히 활성이 있는 것으로 나타났다.

분비 억제활성은 문헌[참고 : H.Shay, D. Sun and H. Grnenstein, Gastroenterology, 1954, 26,903-13 ; Beattie et at., J. Med. Chem. 20, 714(1977)]의 시험으로 밝혀졌다. 당해 시험에서 일반식(I)의 다음의 대표적인 화합물이 활성이 있었다 :

(a) 2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a] 벤즈이미다졸 및 이의 1-옥사이드

(b) 2,3-디하이드로-6 또는 7-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

(c) 2,3-디하이드로-6,7-디메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a] 벤즈이미다졸 및 이의 1-옥사이드

(d) 2,3-디하이드로-6 또는 7-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

(e) 2,3-디하이드로-6 또는 7-클로로-2-(2-피리딜)티아졸로[3, 2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드.

일반식(I)의 화합물은 매우 특이적인 프로톤 전달효소 H⁺/K⁺ATPase를 억제하는 작용으로 인한 분비 억제작용에 대해서도 또한 시험했다.

강력한 H⁺/K⁺ATPase억제제는 토끼의 적출된 위액 분비선에서 아미노피린 축적을 측정하는 방법으로 평가한다. 아미노피린은 산-분비 세포에서 축적된다. 따라서, 아미노피린의 흡수는 분비 촉진제에 의해 증가되고 산 분비의 억제제는 그의 작용부위에 따라 하나 이상의 분리 촉진제에 대한 반응을 감소시킨다. 디부티릴 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(DBcAMP) 축적에 대한 반응을 감소시키는 화합물은 세포내 작용부위를 가진 것으로 추측되고 DBcAMP 및 고칼륨 이온 농도(K⁺) 둘 모두에 대한 반응을 감소시키는 화합물은 매우 특이적인 프로톤 전달효소인 H⁺/K⁺ATPase를 포함하여 체벽 세포의 분비선 표면에서 세포내 작용부위를 가진 것으로 사료된다. 하기의 시험방법을 이용하였다 :

문헌[참고 : Berglindh T., Obrink K. J., Acta Physiol. Scand., 96, 150-159(1976)]에 기술된 방법을 기초로 하여 토끼 위(胃)의 체내 부위의 위점막으로부터 위액선을 적출한다. 문헌[참고 : Berglindh T., Hellander H. F., Obrink K. J., ibid. 97, 401-414, 1976]에 기술된 방법을 이용하여 아미노피린 흡수를 측정한다.

화합물은 처음에는 10^-4M의 농도에서 그리고 어떤 경우에서는 더 낮은 농도에서 각각 DBcAMP 및 고 K⁺에 의해 촉진된 위액선에서의¹⁴C-아미노피린 흡수를 억제하는 작용에 대해 시험했다. 결과는 피검 화합물에 의해 유도된 분비 촉진에 대한 최대 반응의 억제율(%)로서 나타낸다. H⁺/K⁺ATPase의 억제제는 분비 촉진제 둘 모두에 대한 반응을 감소시킬 것으로 기대된다.

상기 시험에서 일반식(I)의 다음 화합물이 특히 활성이 있는 것으로 나타났다 :

본 발명에 따르는 일반식(I)의 신규 화합물은 이후에서 기술하는 방법으로 제조한다.

일반식(I)의 화합물을 제조하는 첫번째 방법은 일반식(II)의 화합물을 폐환시키는 방법이다.

상기식에서, -B-B¹-, n,m, R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶은 위에서 정의한 바와 같고, X는 OH 또는 이탈기, 예를들면, 할로겐 또는 아릴-, 알킬- 또는 아르알킬-설포닐옥시 그룹이며, 단 i) -B-B¹-이 일반식(Ia)이고 n이 0 또는 1이거나, -B-B¹-이 일반식(Ic)이고 n이 1이면 X는 OH가 아니며, ii) -B-B¹- 이 일반식(Ib)이면 X는 OH이다. 당해 폐환반응은 필요시 염기성 조건하에서(예 :트리에틸아민, 탄산칼륨) 필요시 가열하면서 적당한 용매 속에서 실시한다. X가 에놀성 OH인 경우, 폐환반응은 아세트산 무수물 등의 산성 용매 속에서 실시한다.

일반식(II)의 화합물은 통상 적당한 2-클로로벤즈이미다졸을 일반식(III)의 화합물과 반응시키고 필요시, 예를들면, 퍼옥시벤조산 등의 퍼옥시 유기산을 사용하여 생성물을 산화시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R, -B-B¹- 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.

X가 OH이고 -B-B¹-이 일반식(Ic)[여기서, n은 0이다(케톤의 에놀형)] 또는 일반식(Ib)인 일반식(II)의 화합물은 적당한 2-머캅토벤즈이미다졸을 일반식(IIIa) 또는 (IIIb)의 할로케톤 또는 알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R,R⁵및 R⁶은 위에서 정의한 바와 같고, hal은 할로겐이다.

상기 반응을 이용하여 중간체인 일반식(II)의 화합물은 분리시키지 않고 일반식(I)의 상응하는 화합물로 직접 반응을 진행시킬 수 있다.

-B-B¹-이 일반식(Ia)인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 바람직한 공정은 일반식(IV)의 적당한 2-머캅토벤즈이미다졸을 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 m이 0인 일반식(III)의 화합물을 제조하고 분리시키지 않고 폐환시켜 1단계 공정으로 제조하는 것이다.

상기식에서, R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶및 n은 위에서 정의한 바와 같고, X는 동일하거나 상이한 할로겐이다.

상기 반응은 통상 디메틸포름아미드 등의 적당한 용매속에서 필요시 염기의 존재하에 가열시켜 실시한다. n이 0이고 X가 브롬인 경우, 이러한 반응으로부터 -B-B¹-가 -(CHR⁵)n- CR⁶=(여기서, n은 0이다)인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 분리할 수 있다.

토토머성 때문에 어떤 환 치환된 2-머캅토벤즈이미다졸 출발물질은 혼합물이고, 따라서 최종 생성물의 혼합물이 수득된다는 것을 알아야 한다. 예를들면, 2-머캅토-5-메탈벤즈이미다졸은 2-머캅토-6-메틸벤즈이미다졸과 토토머이고 최종 생성물은 R²또는 R⁵이 메틸인 화합물의 혼합물이 될 것이다.

m이 0인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 일반식(VI)의 화합물을 폐환시키는 방법이다.

상기식에서, -B-B¹-, n, R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶은 위에서 정의한 바와 같고, A 및 B²중의 하나는 -SH이고 다른 하나는 이탈기이며, 단 A가 SH이면 B²는 OH일 수도 있다.

A 또는 B²가 이탈기이면 폐환반응은 필요시 트리에틸아민, K₂CO₃, NaOH 등의 염기의 존재하에 통상 가열시켜 실시한다. B₂가 OH이면 폐환반응은 HCl 또는 다가 인산 등의 강산의 존재하에 실시한다.

A가 SH이고 B₂가 OH인 일반식(VI)의 화합물은 a) 적당한 2-클로로벤즈이미다졸을 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조하고, b) 일반식(VIII)의 화합물을 티오우레아와 반응시켜 2-이소티오우로늄 화합물을 제조한 다음, 이것을 완만한 조건하에서, 예를들면, 실온에서 또는 가열시키지 않고 알칼리 금속 수산화물 또는 수산화암모늄으로 처리하여 제조한다.

상기식에서, -B-B¹-, X,R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶은 위에서 정의한 바와 같다.

-B-B¹-이 -(CHR⁵)n-CR⁶=인 일반식(VIII)의 화합물은 상기 단계 b)에서 더 격렬한 조건하에서, 예를들면 비점이 50℃ 이상인 용매의 환류온도에서 반응시켜 상응하는 일반식(I)의 화합물을 직접 제조한다.

A가 SH이고 B²가 이탈기이며 -B-B¹-이 일반식(Ia) 또는 (Ib)인 일반식(VI)의 화합물은 B²가 OH인 일반식(VI)의 상응하는 화합물을 공지된 방법으로, 예를들면, 할로겐화 또는 설포닐화시켜 OH를 이탈기로 전환시켜 제조한다.

A가 할로겐 등의 이탈기이고 B²가 SH인 일반식(VI)의 화합물은 -SH가 티올 보호그룹에 의해 보호된 적당한 출발물질로부터 분자를 형성한 다음 최종 단계로서 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.

n이 1이면서 R⁵가 수소이거나 또는 n이 0이면서 R⁶이 수소이고 m이 0이고 -B-B¹-이 일반식(Ia)인 일반식(I)의 화합물은 일반식(IX)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R,R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵는 위에서 정의한 바와 같고, p는 0 또는 1이며, 단, p가 1이면 R은 헤테로 아릴이다.

상기의 환원반응은 금속 수소화물, 예를들면, 리튬 알루미늄을 사용하여 실시한다.

일반식(IX)의 화합물은 일반식(X)의 상응하는 화합물을 폐환시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, p,R,R¹,R²,R³,R⁴및 R⁶은 위에서 정의한 바와 같다.

일반식(X)의 화합물은 적당한 2-머캅토벤즈이미다졸을 일반식 RCHBr(CHR⁶)pCOOH (여기서, R,R⁶및 p는 위에서 정의한 바와 같다)의 할로산과 반응시키고 산을 산클로라이드로 전환시켜 제조할 수 있다.

또한, 공정에서 m이 0인 일반식(I)의 화합물은 일반식(XI)의 화합물을 i) 알칼리 금속 설파이드 또는 하이드로설파이드, ii) 암모늄 설파이드 또는 폴리설파이드 또는 iii) 3급 아민의 존재하에 H₂S와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서 -B-B¹-, hal,n,R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶은 위에서 정의한 바와 같다.

-B-B¹- 이- CR⁵=CR⁶- 또는 -(CHR⁵)n-CR⁶=인 일반식(I)의 화합물은 일반식(XII) 또는 (XIII)의 화합물을, 예를들면, 탈할로겐화수소화 또는 탈수반응으로 DE부분을 제거하여 제조할 수 있다.

상기식에서, D 및 E중의 하나는 하이드록시 또는 위에서 정의한 바와 같은 이탈기이고, D 및 E중의 다른 하나는 수소이다.

-B-B¹-이 -(CHR⁵)n-CR⁶=인 일반식(I)의 화합물은 일반식(XIV)의 화합물을 폐환시켜 제조한다.

상기식에서, R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶및 n은 위에서 정의한 바와 같다.

폐환반응은 통상 축합반응 조건하에서 실시하는데, 예를들면, 나트륨 포르메이트/포름산 아세트산 무수물 또는 나트륨 아세테이트/아세트산 무수물 등의 혼합 염기/산 시스템으로 처리하거나 염기로 처리한 다음 산성 조건하에서 탈수반응시킨다.

m이 0 및 1인 일반식(I)의 화합물은 상호 전환시킬 수 있다. 예를들면, m이 0인 경우, 화합물은 적당한 산화제, 예를들면, 과산화수소, 과요오드화나트륨, 퍼옥시산(예를들면, 퍼옥시벤조산 및 퍼옥시알카노산)으로 처리하여 m이 1인 일반식(I)의 상응하는 옥사이드로 산화시킬 수 있다. m이 1인 경우, 일반식(I)의 화합물은 금속 또는 보론 하이드라이드(예 : BHCl₂) 등의 환원제를 사용하여 m이 0인 상응하는 화합물로 환원시킬 수 있다. -B-B¹-이 이중결합을 함유하지 않는 일반식(I)의 화합물은 이중결합이 존재하는 일반식(I)의 화합물로 산화시킬 수 있고 그 역도 또한 환원시켜 수행한다. 따라서 일반식(I)의 화합물은 다른 일반식(I)의 화합물에 대한 중간체이다.

일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지며, 따라서 광학 이성체 및 이의 혼합물이 가능하다. 이러한 모든 이성체 및 이의 혼합물도 본 발명의 범주내에 포함된다. 어떤 반응공정이 이러한 이성체의 혼합물을 생성할 경우, 특이한 이성체를 분리하기 위해 표준 분리기술이 적용될 수 있다.

상기한 반응 어떤 것에서라도 일반식(I)의 화합물은 유리 염기 형태로 분리되거나 필요시 산 부가염으로서 분리될 수 있다. 적당한 할라이드와 반응시켜 4급 암모늄 염을 제조할 수 있다.

일반식(I)의 신규 화합물을 제조하는 상기 공정은 본 발명의 범주내에 포함된다. 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 당해 분야에 공지된 어떠한 적당한 담체도 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서 담체는 고체, 액체 또는 고체와 액체의 혼합물이다. 고체 형태의 조성물에는 산제, 정제 및 캅셀제가 포함된다. 또한, 고체 담체는 방향제, 활탁제, 가용화제, 현탁제, 결합제 또는 정제붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다; 이것은 외피 물질일 수도 있다. 산제에 있어서 담체는 미세분된 활성 성분과 혼합하는 미세분된 고체이다. 정제에 있어서 활성성분은 적당한 비율로 필요한 결합성을 가진 담체와 혼합하고 바람직한 크기와 모양으로 압출 정제한다.

산제와 정제는 바람직하게는 5 내지 99%, 보다 바람직하게는 10 내지 80%의 활성성분을 함유한다. 적당한 고체 담체는 탄산마그네슘, 마크네슘 스테아레이트, 탈크, 슈가, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 저융점의 왁스 및 코코아 버터이다. ″조성물″이란 용어는 담체로선 외피 물질과 함께 활성성분을 제형화하여 활성성분이(기타의 담체와 함께 또는 없이)담체에 둘러싸여져서 이것과 병행하는 캅셀을 말한다. 유사하게 카세(Cachet)도 포함된다.

멸균 액체 형태의 조성물에는 멸균 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서가 포함된다. 활성성분을 약제학적으로 허용할 수 있는 담체, 예를들면, 멸균수, 멸균 유기용매 또는 둘 모두의 혼합물에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 활성성분은 종종 적당한 유기 용매에 용해시킬 수 있는데, 예를들면, 10 내지 75중량%의 글리콜을 함유하는 수성 프로필렌 글리콜이 통상 적당하다. 기타의 조성물은 미세분된 활성성분을 전분 수용액 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 용액이나 적당한 오일(예 : 아라키스유)에 분산시켜 제조할 수 있다.

바람직하게는 약제학적 조성물은 단위 용량 형태이며, 조성물은 적당한 양의 활성성분을 함유하는 단위 용량으로 분할한다 ; 단위 용량 형태는 특별한 양의 조성물을 함유하는 포장된 조성물일 수 있는데, 예를들면, 소포장의 산제, 바이알 또는 앰플이다. 단위 용량 형태는 캅셀제, 카세 또는 정제자체일 수 있거나 이러한 것을 적당한 수로 포장한 형태일 수 있다. 조성물의 단위 용량중의 활성성분의 양은 필요한 활성성분과 활성성분의 활성에 따라 10 내지 500mg 또는 그 이상, 예를들면, 25mg 내지 250mg으로 변화 또는 조정할 수 있다. 또한, 본 발명은 담체의 부재하에서 활성성분이 단위 용량형태에 존재하는 화합물도 포함한다.

본 발명의 항궤양 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구투여될 수 있다. 이러한 조성물은 하나 이상의 제산 성분, 예를들면, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 탄산비스무쓰, 알루미늄 글리시네이트, 탄산칼슘, 마그네슘 트리실리케이트, 중탄산나트륨 또는 알루미나겔(참고 : 영국특허 명세서 제1,284,394호)을 함유할 수 있다.

또다른 면에서 본 발명은 항궤양제로서 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 무독한 이의 염을 제공한다.

하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명해준다.

[실시예 1]

2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

디메틸포름아미드(250ml)에 용해시킨 2-(1,2-디브로모에틸)피리딘하이드로브로마이드(10g)에 2-머캅토벤즈이미다졸(7g)을 가하고 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 2N HCl로 잔류물을 희석하면 약간의 잔류물이 생성된다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 에테르(3×150ml)로 세척한 다음, 탄산나트륨(Na₂CO₃)을 사용하여 염기성화하고, CH₂Cl₂(4×100ml)로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 침전물을 소량 수득하고, 이를 여과하여 제거한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크실렌(500ml)에 용해시켜 침전물을 소량 수득하고, 이를 여과하여 제거한다. 여액을 감압하에 제거하고, 잔류물을 메탄올(500ml)에 용해시킨 다음, 18시간 동안 활성탄으로 탈색시킨다. 용액을 여과하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 처음에는 용출제로서 EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제하고 최종적으로 CH₂Cl₂중의 40% EtOAc를 사용하여 고속 액체 크로마토그래피로 정제한다. 정제된 물질을 에테르성 염산으로 처리하고 프로판-2-올로 재결정화하여 융점이 226 내지 229℃(분해)인 표제화합물을 이염산염으로서 1.8g 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₁N₃S·2HCl

실측치(%) : C ; 51.1, H ; 4.1, N ; 13.05

이론치(%) : C ; 51.5, H ; 4.0, N ; 12.09

[실시예 2]

2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(2g)을 에틸아세테이트(150ml)에 용해시키고 용액을 -59℃로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트(30ml)중의 m-클로로퍼옥시벤조산(1.7g)의 용액을 가하고 혼합물의 온도를 주위온도까지 상승시킨다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(5ml)으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 감압하에 용매를 농축시킨다. 융점이 177℃(분해)인 표제화합물이 1/4수화물로서 0.9g수득된다.

원소분석 : C₁₄H₁₁N₃OS

H₂O

실측치(%) : C ; 61.6, H ; 4.2, N ; 15.6

이론치(%) : C ; 61.35, H ; 4.2, N ; 15.35

[실시예 3]

2,3-디하이드로-2-페닐티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

(1,2-디브로모에틸)벤젠(21g)을 디메틸포름아미드(100ml)속에서 2-머캅토벤즈이미다졸(17g)로 처리하고, 혼합물을 100℃에서 36시간 동안 가열한다. 냉각시키고, 여과하여 고체물질을 제거한 다음, 메탄올과 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 207 내지 210℃인 표제화합물을 브롬화수소산염으로서 13.68g 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₂N₂S·HBr

실측치(%) : C ; 53.8, H ; 4.1, N ; 8.5

이론치(%) : C ; 54.1, H ; 3.9, N ; 8.4

[실시예 4]

2,3-디하이드로-2-페닐티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

2,3-디하이드로-2-페닐티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(4.25g)을 에틸아세테이트(250ml)에 용해시킨 다음, -50℃로 냉각시킨다 고체 m-클로로퍼옥시벤조산을 가하고, 혼합물을 -30℃로 가온한 다음, 당해 온도에서 포화 탄산나트륨 용액(10ml)을 가하고, 동결시킨다.

주위온도에 도달하면 반응 혼합물을 여과하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켜 용매를 제거하여 백색잔류물을 수득한다. 이것을 에틸아세테이트로 2회 재결정화하여 융점이 162.5 내지 163℃인 표제화합물을 1/4 수화물로서 0.759 수득한다.

원소분석 : C ;₁₅H₁₂NOS

H₂O

실측치(%) : C ; 65.7, H ; 4.7, N ; 10.0

이론치(%) : C ; 66.0, H ; 4.6, N ; 10.3

[실시예 5]

2,3-디하이드로-2-(6-메틸피리드-3-일)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

3-(1,2-디브로모에틸)-6-메틸피리딘 브롬화수소산염(2.5g)을 디메틸포름아미드(50ml)중의 2-머캅토벤즈이미다졸(1.25g)에 가한다 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반한 다음, 100℃에서 2일 동안 추가로 가열한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 2N HCl로 희석한 다음, 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수산화나트륨을 사용하여 수층을 염기성화하고, 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 용출제로서 에틸 아세테이트 중의 10% 사이클로헥산을 사용하여 플루오리실상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르(25ml)에 용해시킨 다음, 에테르성 HCl을 가한다. 수득된 고체를 메탄올/에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 270℃ 이상인 표제화합물을 이염산염 수화물로서 1.3g 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃S·2HCl·H₂O

실측치(%) : C ; 49.9, H ; 4.45, N ; 11.65

이론치(%) : C ; 50.3, H ; 4.8, N ; 11.7

[실시예 6]

6,7-디클로로-2,3-디하이드로-2-(6-메틸피리드-3-일)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

디메틸포름아미드(200ml)중의 5,6-디클로로-2-머캅토벤즈이미다졸(7.5g)의 용액에 3-(1,2-디브로모에틸)-6-메틸피리딘 브롬화수소산염(7.5g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 3일동안 교반한 다음, 100℃에서 3일동안 가열한다. 증발시켜 용매를 제거하고, 2N HCl로 잔류물을 희석한 다음, 카이젤구어(Keiselghur)를 통해 여과하고, 클로로포름(3×125ml)으로 추출한다. 탄산나트륨을 사용하여 수용액을 염기성화하고, 디클로로메탄(3×300ml)으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한다. 에틸아세테이트(5×2ml)로 잔류물을 세척하고, 뜨거운 프로판-2-올에 용해시킨 다음, 에테르성 HCl을 가한다. 수득한 고체를 메탄올/에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 325℃ 이상인 표제화합물을 이염산염 1/4수화물로서 3.1g 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₁Cl₂N₃S·2HCl·

H₂O

실측치(%) : C ; 43.9, H ; 3.4, N ; 10.00

이론치(%) : C ; 43.55, H ; 3.3, N ; 10.2

[실시예 7]

2,3-디하이드로-6-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 및 2,3-디하이드로-7-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

2-(1,2-디브로모에틸)피리딘 브롬화수소산염(9.5g)을 디메틸포름아미드(100ml)중의 5-메틸-2-머캅토벤즈이미다졸(59)에 가하고, 혼합물을 3시간동안 주위온도에서 가열한 다음, 100℃에서 24시간동안 가열한다. 용매를 제거하고 잔류물을 2N HCl에 용해시킨다. 생성된 용액을 카이젤구어를 통해 여과한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 탄산나트륨을 사용하려 수층을 염기성화하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한다.

에틸아세테이트중의 클로로포름 25% V/V을 사용하여 잔류물을 플루오리실상에서 크로마토그래피한 다음, 에틸아세테이트중의 헥산 10% V/V를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 뜨거운 프로판-2-올에 용해시킨 다음, 에테르성 HCl을 가한다. 수득한 생성물을 메탄올/에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 212 내지 214℃(분해)인 표제화합물의 혼합물을 이염산염 반수화물로서 1.24g 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃S·2HCl

H₂O

실측치(%) : C ; 51.4, H ; 4.45, N ; 12.0

이론치(%) : C ; 51.6, H ; 4.6, N ; 12.0

[실시예 8]

6,7-디클로로-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

2-(1,2-디브로모에틸)피리딘 브롬화수소산염(10.1g)을 디메틸포름아미드 중의 5,6-디클로로-2-머캅토벤즈이미다졸(7.1g)에 가하고, 혼합물을 주위온도에서 24시간동안 방치한 다음, 3일동안 100℃에서 가열한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 2N HCl에 용해시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 탄산나트륨을 사용하여 수층을 염기성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 강압하에 용매를 제거한다.

용출제로서 에틸아세테이트 중의 클로로포름 30% V/V을 사용하여 잔류물을 플루오리실상에서 크로마토그래피한 다음, 에틸아세테이트를 사용하여 플루오리실상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 소량의 에틸아세테이트로 세척한다. 잔류물을 뜨거운 프로판-2-올에 용해시킨 다음, 에테르성 HCl을 가한다. 수득된 소체를 여과하고 건조시켜 융점이 233 내지 235℃인 표제화합물을 이염산염으로서 1.3g 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₉Cl₂N₃S·2HCl

실측치(%) : C ; 42.5, H ; 3.1, N ; 10.5

이론치(%) : C ; 42.6, H ; 2.8, N ; 10.6

[실시예 9]

2,3-디하이드로-6,7-디메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

2-(1,2-디브로모에틸)피리딘 브롬화수소산염(9.7g)을 메탄올(100ml)중의 5,6-디메틸-2-머캅토벤즈이미다졸(5.3g)에 가하고, 혼합물을 18시간동안 가열 환류시킨 다음, 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨 다음, 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 뜨거운 프로판-2-올에 용해시킨 다음, 에테르성 HCl을 가한다.

수득된 생성물을 메탄올과 에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 222℃(분해)인 표제화합물을 이염산염 반수화물로서 0.75g(7.35%) 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₅N₃S·2HCl

H₂O

실측치(%) : C ; 53.0, H ; 4.8, N ; 11.3

이론치(%) : C ; 52.9, H ; 5.0, N ; 11.6

[실시예 10]

2,3-디하이드로-6-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 및 2,3-디하이드로-7-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

6- 및 7-메틸-2,3 -디하이드로-2-(2-피리딜) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸의 혼합물(1.57g)을 에틸아세테이트(120ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. m-클로로퍼옥시벤조산(1.09g)을 가한 다음, 혼합물을 1시간동안 교반한다. m-클로로퍼옥시벤조산(0.1g)을 더 가하고, 혼합물을 1/2시간동안 더 방치한다.

포화 탄산나트륨 용액을 가하고, 반응 혼합물을 여과한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 용적을 줄인다. 아세토니트릴(0.5ml)을 가하고, 생성물을 결정화한다. 고체를 여과하여 분리하고, 아세토니트릴과 에테르로 세척하고 융점이 153℃인 표제화합물의 1/4 수화물 혼합물을 1g 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃OS

H₂O

실측치(%) : C ; 62.5, H ; 4.6, N ; 14.3

이론치(%) : C ; 62.6, H ; 4.8, N ; 14.6%

[실시예 11]

2,3-디하이드로-6-메톡시카보닐-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 및 2,3-디하이드로-7-메톡시카보닐-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

메틸 2-머캅토벤즈이미다졸-5-카복실레이트(13.18g)를 2-메틸프로판-2-올(180ml)에 현탁시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(7.08g)을 가한다. 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 2-(1,2-디브로모에틸)피리딘 브롬화수소산염(21.82g)을 가한다. 주위온도에서 1시간동안 이어서 환류온도에서 2시간동안 계속 교반한다.

혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 에테르로 세척한다. 여액을 증발건조시키고, 잔류물을 여과하여 수득한 고체와 혼합하여 2N HCl에 용해시킨다. 에틸아세테이트로 수용액을 추출하고, 탄산나트륨을 사용하여 염기성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발건조 시킨다.

용출제로서 클로로포름을 사용하여 잔류물을 플루오리실상에서 크로마토그래피한 다음, 1 : 1 V/V 메틸아세테이트와 클로로포름을 사용하여 실리콜상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸아세테이트/사이클로헥산으로 재결정화하여 융점이 123℃인 표제화합물의 혼합물을 5.30g 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₃N₃O₂S

실측치(%) : C ; 61,9, H ; 4.4, N ; 13.3

이론치(%) : C ; 61.7, H ; 4.2, N ; 13.5

[실시예 12]

2,3-디하이드로-6-메톡시카보닐-7-메틸-2-(2-피리딜) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 및 2,3-디하이드로-7-메톡시카보닐-6-메틸-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

2-머캅토-5-메톡시카보닐-6-메틸벤즈이미다졸(2.8g)을 2-메틸-2-프로판올(50ml)에 현탁시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(1.41g)을 가한다. 질소 기류하에 30℃에서 반응혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 2-(1,2-디브로모에틸)피리딘 브롬화수소산염(4.36g)을 한꺼번에 가하고, 30℃에서 1시간동안, 이어서 환류온도에서 2.5시간동안 반응혼합물을 교반한다.

감압하에 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 2N HCl(10ml)과 물(100ml)로 처리한다. 불용성 고체를 여과하여 제거하고, 생성된 여액을 에틸아세테이트로 세척한 다음, 2N 수산화나트륨을 사용하여 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발건조시킨다. 생성된 잔류물을 처음에는 용출제로서 디클로로메탄올 사용하여 알루미나(제III급)상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하고, 이어서 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOA(1 : 1 V/V)를 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 감압하에 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸아세테이트(1ml), 헥산(1ml) 및 디에틸에테르(1ml)로 처리한다. 여과하여 생성된 고체를 제거하고, 소량의 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 융점이 104 내지 106℃인 표제화합물의 혼합물을 0 75g 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₁₅N₃O₂S

실측치(%) : C ; 62.7, H ; 4.9, N ; 12.6

이론치(%) : C ; 62.75, H ; 4.65, N ; 12.9

[실시예 13]

2,3-디하이드로-6,7-디메틸-2-(2-피리딜) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

실시예 10과 유사한 방법으로 2,3-디하이드로-6,7 -디메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(2.63g)을 m-클로로퍼옥시벤조산(1.45g)과 반응시켜 융점이 177 내지 178℃(분해)인 표제화합물을 1/4 수화물로서 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₅N₃OS·

H₂O

실측치(%) : C ; 64.0, H ; 5.1. N ; 13.7

이론치(%) : C ; 63.7, H ; 5.2, N ; 13.9

[실시예 14]

6-클로로-2,3 -디하이드로-2-(2-피리딜) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 및 7-클로로-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

5-클로로-2-머캅토벤즈이미다졸(9.25g)을 에탄올(200ml)중의 나트륨(1.15g)의 용액에 가하고, 5분동안 교반한다. 2-(1,2-디브로모에틸)피리딘 브롬화수소산염(17.3g)을 가하고, 혼합물을 환류온도에서 1.25시간동안 가열한다. 나트륨 에톡사이드(1당량)를 추가로 가하고, 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 가열한다. 반응혼합물을 여과하고, 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름(200ml)에 용해시키고, 2% 수산화나트륨 용액(200ml)과 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 여과한다. 여액을 감압하에 증발시키고, 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카상에서 반복 크로마토그래피하여 정제한다. 감압하에 용매를 제거하고, 수득된 고체를 진공하에 건조시켜 융점이 89.5 내지 93℃인 표제화합물의 혼합물을 1.4g 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₀ClN₃S

실측치(%) : C ; 58.8, H ; 3.6, N ; 14.4

이론치(%) : C ; 58.4, H ; 3.5, N ; 14.6

[실시예 15]

7-에톡시-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

5-에톡시-2-머캅토벤즈이미다졸(6.03g)을 50℃에서 2-메틸프로판-2-올(100ml)에 현탁시킨다. 칼륨 3급-부톡사이드(3.48g)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 온도가 35℃로 낮아질 때까지 방치한 다음, 2-(1,2-디브로모에틸)피리딘 브롬화 수소산염(10.76g)을 가한다. 생성된 혼합물을 35℃에서 1시간동안, 이어서 환류온도에서 2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고, 고체를 에테르로 세척한다. 감압하에 모액을 증발시키고, 잔류물을 여과하여 수득한 고체와 혼합한 다음, 2N HCl에 용해시키고, 에틸아세테이트(4×75ml)로 세척하고, 탄산나트륨을 사용하여 염기성화한 다음, 디클로로메탄(3×100ml)으로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 잔류물을 플루오리실상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 결정화하여 융점이 154 내지 166℃인 표제화합물을 1.2g 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₅N₃OS

실측치(%) : C ; 64.4, H ; 5.2, N ; 14.3

이론치(%) : C ; 64.6, H ; 5.1, N ; 14.1

[실시예 16]

2,3-디하이드로-7-메톡시카보닐-6-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 및 2,3-디하이드로-6-메톡시카보닐-7-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

실시예 10과 유사한 방법으로 디클로로메탄(15ml)중의 2,3-디하이드로-6 -메톡시카보닐-7-메틸-2-(2-피리딜) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 및 2,3-디하이드로-7-메톡시카보닐-6-메틸-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(0.65g)의 용액을 m-클로로퍼옥시벤조산(0.43g)과 반응시켜 융점인 150 내지 151℃인 표제화합물의 혼합물을 117mg 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₁₅N₃O₃S

실측치(%) : C ; 59.7, H ; 4.7, N ; 12.40

이론치(%) : C ; 59.8, H ; 4.4, N ; 12.3

[실시예 17]

2,3-디하이드로-6-메톡시카보닐-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 및 2,3-디하이드로-7-메톡시카보닐-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

실시예 10과 유사한 방법으로 2,3-디하이드로-6-[및 7]-메톡시카보닐-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(실시예 12에 따라 제조, 1.81g)을 m-클로로퍼옥시벤조산(1.16g)과 반응시켜 융점이 128 내지 135℃인 표제화합물의 혼합물을 500mg 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₃N₃O₃S

실측치(%) : C ; 58.5, H ; 4.3, N ; 12.6

이론치(%) : C ; 58.7, H ; 4.0, N ; 12.8

[실시예 18]

6-클로로-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 및 7-클로로-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

실시예 10과 유사한 방법으로 6- 및 7-클로로-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(실시예 13에 따라 제조, 2.62g)을 m-클로로퍼옥시벤조산(1.81g)과 반응시켜 융점이 163.5 내지 164.5℃인 표제화합물의 혼합물을 1.9g수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₀ClN₃OS

실측치(%) : C ; 55.6, H ; 3.6, N ; 14.0

이론치(%) : C ; 55.4, H ; 3.3, N ; 13.8

[실시예 19]

일반식(IV)와 (V)의 화합물의 반응을 포함하여 실시예 1과 유사한 공정을 이용하여 m이 0이고 -B-B¹-이 -(CHR⁵)n-CHR⁶-인 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하고, 이들 모두를 실시예 2와 유사한 방법으로 이들의 5-옥사이드로 전환시킨다.

[실시예 20]

2,3-디하이드로-5-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

4-메틸-2-머캅토벤즈이미다졸(13.32g)을 2-메틸프로판-2-올(150ml)에 현탁시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(9.04g)을 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반하고, 2-(1,2-디브로모에틸) 피리딘 브롬화수소산염(27.68g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 1시간동안 이어서 환류온도에서 2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고, 고체를 에테르로 세척한다. 감압하에 여액을 증발건조시키고, 잔류물을 수득한 첫번째 고체와 혼합한 다음, 2N HCl(100ml)에 용해시킨다.

수용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 탄산나트륨을 사용하여 염기성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 잔류물을 플로리실상에서 크로마토그래피한 다음, 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제하여 융점이 128 내지 130℃인 표제화합물을 1.55g 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃S

실측치(%) : C ; 67.1, H ; 5.0, N ; 16.1

이론치(%) : C ; 67.4, H ; 4.9, N ; 15.7

[실시예 21]

2,3-디하이드로-8-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

실시예 20의 정제단계에서 융점이 96℃인 표제화합물을 1.5g 분리한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃S

실측치(%) : C ; 67.05, H ; 4.9, N ; 15.7

이론치(%) : C ; 67.4, H ; 4.9, N ; 15.7

[실시예 22]

2,3-디하이드로-5-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

실시예 4와 유사한 방법으로 2,3-디하이드로-5-메틸-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(1.07g)을 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 융점이 148.5℃인 표제화합물을 0.74g(70%) 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃OS

실측치(%) : C ; 63.4, H ; 4.6, N ; 14.7

이론치(%) : C ; 63.6, H ; 4.6, N ; 14.8

[실시예 23]

2,3-디하이드로-8-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

실시예 4와 유사한 방법으로 2,3-디하이드로-8-메틸-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(1.04g)을 m-클로로퍼옥시벤조산(0.85g)과 반응시켜 융점이 182℃(분해)인 표제화합물을 0.83g(80%) 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃OS

실측치(%) : C ; 63.2, H ; 4.6, N ; 15.0

이론치(%) : C ; 63.6, H ; 4.6, N ; 14.8

[실시예 24]

6-에톡시-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 및 7-에톡시-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

5-에톡시-2-머캅토벤즈이미다졸(10.43g)을 30℃에서 2-메틸-2-프로판올(250g)에 용해시킨다. 칼륨 3급-부톡사이드(5.95g)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 2-(1,2-디브로모에틸)피리딘 브롬화 수소산염(18.4g)을 가하고, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안, 이어서 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 감압하에 여액을 증발시킨다. 잔류물을 먼저 수득한 고체와 혼합하고, 2N HCl에 용해시킨다. 에틸 아세테이트로 수용액을 추출하고, 탄산나트륨으로 염기성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거한다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 잔류물을 플로리실상에서 크로마토그래피한 다음, 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를 제거하여 융점이 150 내지 151℃인 표제화합물의 혼합물을 0.2g수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₃N₃OS

실측치 : C ; 65.3, H ; 4.1, N ; 14.6

이론치 : C ; 65.1, H ; 4.4, N ; 14.2%

[실시예 25]

7-에톡시-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

실시예 4와 유사한 방법으로 7-에톡시-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(1.65g)을 m-클로로퍼옥시벤조산(1.25g)과 반응시켜 융점이 145 내지 147℃인 표제화합물을 0.56g수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₅N₃O₂S

실측치 : C ; 61 3, H ; 4.8, N ; 13.7

이론치 : C ; 61.3, H ; 4.8, N ; 13.4%

[실시예 26]

2,3-디하이드로-2-(2-(5-에틸피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

5-에틸-2-비닐피리딘(12.0g)[참조 : J. Amer. Chem. Soc., 68, 1368(1946)]을 디클로로메탄(40ml)에 용해시키고, 교반하면서 빙온으로 냉각시킨다. 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨 브롬(15.8g)을 5분간에 걸쳐 적가하고, 빙온에서 반응 혼합물을 10분 동안 추가로 교반한다.

과량의 무수 HBr가스를 반응용액에 발포시키고, 감압하에 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 프로판-2-올(10ml)로 처리한 다음, 생성된 황색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 이어서 건조시켜 2-(1,2-디브로모에틸)-5-에틸피리딘 브롬화수소산염을 29.0g(86%)수득한다.

2-머캅토벤즈이미다졸(10.84g)을 2-메틸프로판-2-올(170ml)에 현탁시키고, 2-메틸프로판-2-올(70ml)중의 칼륨 3급-부톡사이드(8.1g)를 가한 다음, 질소 기류하에 1시간 동안 50℃에서 반응 혼합물을 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-(1,2-디브로모에틸)-5-에틸피리딘 브롬화수소산염(27.0g)을 한꺼번에 가한 다음, 실온에서 2시간 동안, 이어서 환류 온도에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반한다. 칼륨 3급-부톡사이드(8.1g)를 추가로 가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨다.

감압하에 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 2N HCl(200ml)과 물(100ml)로 처리한 다음, 불용성 고체를 여과제거한다. 생성된 여액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 2N 수산화나트륨을 사용하여 염기성화 한다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발건조시킨다.

생성된 잔류물을 처음에는 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 알루미나(제III급)상에서 칼럼 크로마토그래피한 다음, 용출제로서 EtOAC/헥산(85 : 15 V/V)을 사용하여 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. Rf치가 약 0.29인 분획으로부터 감압하에 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸 아세테이트(2ml)로 처리한다. 생성된 백색 고체를 여과제거하고, 소량의 헥산으로 세척한 다음, 건조시켜 융점이 101 내지 102℃인 표제화합물을 7.4g수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₅N₃S

실측치 : C ; 68.6, H ; 5.4, N ; 14.7

이론치 : C ; 68.3, H ; 5.4, N ; 14.9%

[실시예 27]

2-(2-(5-에틸피리딜)) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

상기 실시예로부터 Rf치가 약 0.44인 분획으로부터 용매를 처리하고, 생성된 잔류물을 메틸 아세테이트(2ml)로 처리한다. 생성된 고체를 여과하고 제거하고, 소량의 헥산으로 세척한 다음, 건조시켜 융점이 174 내지 175℃인 표제화합물을 0.4g수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₃N₃S

실측치 : C ; 68.7, H ; 4.9, N ; 14.7

이론치 : C ; 68.8, H ; 4.7, N ; 15.0%

[실시예 28]

2,3-디하이드로-2-(2-(5-에틸피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

실시예 4와 유사한 방법으로 2,3-디하이드로-2-(2-(5-에틸피리딜))-티아졸[3,2-a]벤즈이미다졸을 m-클로로퍼옥시벤조산(1.2g)과 반응시켜 융점이 154 내지 155℃인 표제화합물을 0.91g수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₅N₃OS

실측치 : C ; 64.5, H ; 5.3, N ; 13.7

이론치 : C ; 64.6, H ; 5.1, N ; 14.1%

[실시예 29]

6-시아노-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 및 7-시아노-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

실시예 12와 유사한 방법으로 5-시아노-2머캅토 벤즈이미다졸(10.46g)을 칼륨 3급-부톡사이드(15.4g)의 존재하에 2-(1,9-디브로모에틸)피리딘 브롬화수소산염(20.76g)과 반응시켜 융점이 158 내지 160℃인 표제화합물을 0.24g수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₀N₄S

실측치 : C ; 64.4, H ; 3.6, N ; 19.85

이론치 : C ; 64.7, H ; 3.6, N ; 20.1%

[실시예 30]

2,3-디하이드로-2-[2-(4-메톡시피리딜)]티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

(a) 2-브로모아세틸-4-메톡시피리딘(11.5g, 0.05몰)과 2-클로로벤즈이미다졸(7.5g, 0.05몰)을 디메틸포름아미드(75ml)에 용해시키고, 2℃로 냉각시킨다. 탄산칼륨(12g, 0.08몰)을 가하고, 현탁액으로 1/2시간동안 교반하면서 9℃로 상승시킨다. 혼합물을 물(200ml)에 가하여 고체를 수득하고, 이를 여과하여 제거한다. 에틸 아세테이트로 모액을 추출하고, 고체를 추출물에 용해시킨다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 통과시켜 정제하고, 증발건조시켜 끈적한 도체를 수득한다.

이것을 프로판-2-올/디이소프로필 에테르로 연마하여 2-[클로로-1-[2-(2-(4-메톡시피리딜))-2-옥소에틸]벤즈이미다졸을 7.2g수득한다.

(b) 에탄올(50ml)중의 단계 (a)에서의 생성물(7.2g)과 티오우레아(2.4g)의 혼합물을 주위온도에서 2시간동안 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 용액을 여과하고, 증발시킨 다음, 잔류물을 물에 용해시키고, 과량의 수산화암모늄으로 처리하여 고체를 수득한다. 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 고체를 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-머캅토-1-(2-(2-(4-메톡시피리딜))-9-옥소에틸)벤즈이미다졸을 2g수득한다.

(c) 단계(b)의 생성물을 0.1N 수산화나트륨(70ml)과 에탄올(30ml)에 용해시키고, 용액을 나트륨 보로하이드레이트(0.3g)로 처리한다. 주위온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 용액을 목탄으로 처리하고, 여과한 다음, 증발시켜 용적이 적어지도록 한다. 아세트산을 사용하여 잔류물의 pH가 5로 되도록 산성화하고, 수용액을 경사여과한다. 프로판-2-올로 잔류물을 결정화하여 1-[2-하이드록시 -2-(2-(4-메톡시피리딜))에틸] -2-머캅토벤즈이미다졸을 1.1g 수득한다.

(d) 단계(c)의 생성물(0.5g)을 다가 인산(1.7g)에 용해시키고, 교반하면서 1.5시간 동안 120℃에서 가열한다. 1-[2-하이드록시-2-(2-(4-메톡시피리딜)에틸] -2-머캅토벤즈이미다졸(0.5g)을 추가로 가하고, 1.5시간 동안 계속 가열한다. 탄산나트륨 용액을 사용하여 용액을 염기성화하여 고체를 수득하고 이것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨 다음, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연마하여 융점이 107 내지 108℃인 표제화합물을 0.85g 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃OS

실측치 : C ; 63.5, H ; 4.8, N ; 14.5

이론치 : C ; 63.6, H ; 4.6, N ; 14.8%

[실시예 31]

2-(2-피리딜) 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

다가 인산중의 2-머캅토-1-[2-옥소-2-(8-피리딜)에틸]벤즈이미다졸(1g)의 용액을 140℃에서 1시간동안 가열한다. 탄산나트륨 용액을 사용하여 용액을 중화시키고, EtOAc(700ml)로 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 고체를 수득하고. 이것을 EtOAc/EtoH로 재결정화하여 융점이 222 내지 224℃인 표제화합물을 0.35g수득한다.

원소분석 : C₁₄H₀N₃O

실측치 : C ; 67.3, H ; 3.5, N ; 16.4

이론치 : C ; 66.9, H ; 3.6, N ; 16.7%

[실시예 32]

2,3-디하이드로-2- [2-(6-메틸피리딜)] 티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

실시예 30의 단계 a) 내지 d)와 유사한 방법으로 2-브로모아세틸-6-메틸피리딘(11.4g)을 2-클로로벤즈이미다졸(8.2g)과 반응시켜 1- [2-(6-메틸피리드-2-일) -2-옥소에틸] -2-클로로벤즈이미다졸(8.4g)을 수득한다. 이것을 티오우레아와 반응시킨 다음, 수산화암모늄과 반응시켜 1-[2-(6-메틸피리드-2 -일)-2-옥소에틸] -2-머캅토벤즈이미다졸(6.9g)을 수득하고, 이를 나트륨 보로하이드레이트로 환원시켜 1-[2-하이드록시-2-(6 -메틸피리드-2-일)에틸] -2-머캅토벤즈이미다졸을 5.0g수득한다. 생성된 화합물을 다가 인산으로 처리하여 융점이 79 내지 81℃인 표제화합물을 2.1g 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃S

실측치 : C ; 67.0, H ; 4.8, N ; 15.6%

이론치 : C ; 67.4, H ; 4.9, N ; 15.7%

[실시예 33]

2,3-디하이드로-2-[2-(6-메틸피리딜)]티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드

실시예 4와 유사한 방법으로 2,3-디하이드로-2-[2-(6-메틸피리딜)]-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(1.0g)을 m-클로로퍼옥시벤조산(0.71g)과 반응시켜 융점이 175 내지 177℃인 표제 화합물을 1/4수화물로서 0.9g수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃OS·1/4H₂O

실측치 : C ; 62.2, H ; 4.4, N ; 14.4%

이론치 : C ; 62.6, H ; 4.7, N ; 14.6%

[실시예 34]

2-[2-(6-메틸피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

실시예 31과 유사한 방법으로 1-[2-(6-메틸피리드-2-일)-2-(6-메틸피리드-2-일)-2-옥소에틸-2-머캅토벤즈이미다졸(실시예 32에 따라 제조, 1.7g)을 다가 인산(20g)과 반응시켜 융점이 235 내지 237℃인 표제화합물을 1/4수화물로서 0.8g수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₁N₃S·

H₂O

실측치 : C ; 67 15, H ; 4.1, N ; 15.4%

이론치 : C ; 66.8, H ; 4.3, N ; 15.6%

[실시예 35]

2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)나프트[2′,3′ : 4,5]이미다조[2,1-b]-티아졸

실시예 30의 단계 a) 내지 d)의 유사한 방법으로 2-클로로-1H-나프토[2,3-a]이미다졸(7.5g)을 2-브로모아세틸피리딘(8.7g)과 반응시켜 2-클로로-1-(2-옥소-2-(2-피리딜)에틸)나프토[2,3-d]이미다졸(9g)을 수득한다. 이것을 티오우레아(5.5g)와 반응시킨 다음, 수산화암모늄 용액(100ml)과 반응시켜 2-머캅토-1-(2-옥소-2-(2-피리딜)-에틸)나프토[2,3-d]이미다졸을 수득하고, 이를 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 2-머캅토-1-(2-하이드록시-2-(2-피리딜)에틸) 나프토[2,3-a]이미다졸을 1.3g수득한다. 이것을 다가 인산(23g)으로 처리하여 융점이 197.5 내지 198.5℃인 표제화합물을 0.75g수득한다.

원소분석 : C₁₈H₁₃N₃S

실측치 : C ; 71.2, H ; 4.25, N ; 13.5

이론치 : C ; 71.3, H ; 4.3, N ; 13.85%

[실시예 36]

2,3-디하이드로-2-[2-(6-페닐피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

실시예 30의 단계 a) 내지 d)의 유사한 방법으로 2-브로모아세틸-6-페닐피리딘(14.1g)을 하기의 중간체를 거쳐 융점이 145 내지 147℃인 표제화합물로 전환시킨다 : 1-[2-(6-페닐피리드-2-일)-2-옥소에틸]-2-클로로벤즈이미다졸, 1-[2-(6-페닐피리드-2-일)-2-옥소에틸]-2-머캅토벤즈이미다졸 및 1-[2-하이드록시 2-(6-페닐피리드-2-일)에틸]-2-머캅토벤즈이미다졸

원소분석 : C₂₀H₁₅N₃S

실측치 : C ; 73.25, H ; 4.9, N ; 13.1%

이론치 : C ; 72.9, H ; 4.6, N ; 12.75%

[실시예 37]

2-[2-(6-페닐피리딜)]티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸

실시예 31과 유사한 방법으로 1-[2-(6-페닐피리드-2-일)-2-옥소에틸]-2-머캅토벤즈이미다졸(실시예 36에서 중간체로서 제조, 2.0g)을 다가 인산과 반응시켜 융점이 267 내지 268℃인 표제화합물을 1.7g수득한다.

원소분석 : C₂₀H_l3N₃S

실측치 : C ; 73.3, H ; 4.0, N ; 12.5%

이론치 : C ; 73.4, H ; 4.0, N ; 12.8%

[실시예 38]

2-(2-피리딜)나프트[2′,3′: 4,5] 이미다조[2,1-b]티아졸

실시예 31과 유사한 방법으로 실시예 35에서 중간체로서 제조된 1-(2-(2-피리딜)-2-옥소에틸)-2-머캅토나프토[2,3-d]이미다졸(19)을 다가 인산과 반응시켜 융점이 261.5℃(분해)인 표제화합물을 290mg 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₁₁N₃S

실측치 : C ; 71.6, H ; 3.6, N ; 13.7

이론치 : C ; 71.7, H ; 3.7, N ; 13.9%

[실시예 39]

(R^*, R^*)-2,3-디하이드로-2-(4-메톡시피리드-2-일)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 및 이의 (R^*,R^*)이성체

CH₂Cl₂(30ml)중의 2,3-디하이드로-2-[2-(4-메톡시피리딜)]티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸(0.6g)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 정제된 m-클로로퍼옥시벤조산(0.4g)을 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. m-클로로퍼옥시벤조산(0.4g)을 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. m-클로로퍼옥시벤조산(0.05g)을 추가로 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 탄산나트륨 용액과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조, 증발시킨다. 용출제로서 EtOH/EtOAc를 사용하여 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한 다음, 아세토니트릴로 재결정화하여 융점이 193 내지 195℃인 표제화합물의 R^*R^*이성체를 첫번개 생성물로서 105mg수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₃N₃O₂S

실측치 : C ; 60.5, H ; 4.5, N ; 14.1

이론치 : C ; 60.2, H ; 4.4, N ; 14.0%

또한 Rf치가 더 낮은 성분을 분리하고, 아세토니트릴로 재결정화하여 융점이 172 내지 177℃인 표제화합물의 상응하는 R^*S^*이성체(순도 90%)를 115mg수득한다.

[실시예 40]

2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아지노[3,2-a]벤즈이미다졸

a) 3-(2-벤즈이미다졸릴티오)-3-(2-피리딜)프로피온산(3.7g)을 디클로로메탄(100ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨다. N,N′-디사이클로헥실카보디이미드(2.55g)를 가하고, 박층 크로마토그래피로 검출했을때 출발물질이 나타나지 않을 때까지 혼합물을 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 아세톤에 현탁시킨 다음, 여과한다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 묽은 중탄산나트륨 용액으로 유기 용매를 세척한 다음, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카상에서 잔류물을 정제하여 융점이 165.5 내지 167.5℃(분해)인 2,3-디하이드로-2(2-피리딜)-(1,3)-티아지노[2,3-a]벤즈이미다졸-4-은 1/4수화물을 1.8g을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₁N₃OS·

H₂O

실측치 : C ; 63.0, H ; 4.2, N ; 14.7

이론치 : C ; 63.0, H ; 4.1, N ; 14.7%

b)디보란을 사용하여 단계 a)의 생성물을 환원시켜 표제화합물을 제조한다.

[실시예 41]

상기한 실시예와 유사한 방법을 이용하여 하기의 일반식(I)의 화합물을 제조한다. 1) 6,7-디클로로-2-(2-(3,5-디메틸피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 2) 6,7-디클로로-2-(2-(4-메톡시피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 3) 6,7-디클로로-2-(2-(3,5-디클로로피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 4) 6,7-디클로로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 5) 2-(2-(4-메톡시피리딜)-6,7-디메톡시티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 6) 2-(2-(3,5-디클로로피리딜)-6,7-디메톡시티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 7) 2-(2-피리딜)-6,7-디메톡시티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 8) 6,7-디메틸-2-(2-(3,5-디메틸피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 9) 2-(2-(3,5-디클로로피리딜))-6,7-디메틸티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 10) 2-(2-피리딜)-6,7-디메틸티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 11) 2-(2-(3,5-디메틸피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 12) 2-(2-(4-메톡시피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 13) 2-(2-(3,5-디클로로피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 14) 2-(2-(4-메틸피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 15) 2-(2-3-히드록시피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 16) 2-(2-(4-메톡시-3,5-디메틸))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 17) 2-(2-(3-메틸피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 18) 2-(2-(4-페닐피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 19) 2-(2-(6-시이노피리딜))-2,3-디하이드로티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 또는 이의 5-옥사이드, 20) 6- 또는 7-메톡시-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸, 21) 2-(2-(6-카바모일피리딜))-2,3-디하이드로티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 또는 이의 5-옥사이드 및 22) 6- 또는 7-트리플루오로메틸-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸.

Claims

일반식(II)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, -B-B¹은 일반식 -(CHR⁵)n-CHR⁶-(Ia), -CR⁵=CR⁶-(Ib) 또는 -(CHR⁵)n-CR6=(Ic)이고, R은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시, 저급 알콕시카보닐, 할로저급 알킬, 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 카복시,카복시저급 알킬, 하이드록시저급 알킬, 카바모일, 카바모일옥시, 저급 알킬- 또는 아릴-카보닐, (저급 알콕시)저급 알콕시, 및 페닐중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 각각 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 페닐을 제외한 상기의 치환체로 임의 치환된 페닐그룹이고, R¹,R²,R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 또는그룹 R에 관해 언급된 치환체이거나 R¹,R²,R³및 R⁴의 어떤 인접된 쌍이라도 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로 사이클릭 환(여기서, 환은 그룹 R에 관해 언급된 치환체로 임의 치환될 수 있고 헤테로사이클릭 환은 수소, 질소 및 황중에서 선택한 적어도 하나의 헤테로원자를 함유할 수 있다)을 나타내고, R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m과 n은 독립적으로 0 또는 1이며, 단, (i) -B-B¹-이 일반식(Ia)이고 n이 1이며 m이 0 이면, R은 헤테로아릴이거나, (ii) -B-B¹-은 일반식(Ia)이고 n은 0이며 R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 6원 불포화 카보사이클릭 환이고, R이 페닐 또는 p-니트로페닐이면, m은 1이거나, (iii) -B-B¹-은 일반식(Ic)이고 n이 0이며 R¹및 R²는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 6원 불포화 카보사이클릭환이고 R이 페닐, 2-티에닐, p-메톡시페닐 또는 p-브로모페닐이면, m은 1이거나, (iv) -B-B¹-은 일반식(Ic)이고 n이 0이고 R⁶는 수소 또는 저급 알킬이고 R¹,R²및 R⁴는 수소이며 R³이 수소 또는 하이드록시이고 R이 페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-페닐페닐, 1-나프틸 또는 2-티에닐이면, m은 1이고, X는 OH 또는 이탈그룹이며, 단, 일반식(II)의 화합물의 경우, (i) -B-B¹-이 일반식(Ia)이고 n이 0 또는 1이거나 -B-B¹-이 일반식(Ic)이고 n이 1이면, X는 OH가 아니며, (ii) -B-B¹-이 일반식(Ib)이면, X는 OH이다.
일반식(IV)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 m이 0이고 -B-B¹-이 일반식(Ia)인 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 이때, 일반식(V)의 화합물에서 X가 브롬이고 n이 0인 경우는 -B-B¹-이 일반식(Ic)이고 n이 0인 일반식(I)의 화합물이 수득됨을 특징으로 하여, m이 0이고 -B-B¹-이 일반식(Ia) 또는 (Ic)인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 동일하거나 상이한 할로겐이다.
일반식(VI)의 화합물을 폐환시켜 m이 0인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, -B-B¹-, n,R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶은 제1항에서 정의한 바와 같고, A 및 B²중의 하나는 -SH이고 나머지 하나는 이탈그룹이며, 단 A가 -SH인 경우 B²는 또한 OH를 나타낼 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물을 티오우레아와 반응시킨후 알칼리 금속 수산화물 또는 NH₄OH존재하에 가열하여 -B-B¹-이 일반식(Ic)이고 m이 0인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, -B-B¹-은 일반식(Ic)이고, R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶은 제1항에서 정의한 바와 같다.
일반식(IX)의 화합물을 환원시켜 m이 0이고, -B-B¹-이 일반식(Ia)이고, n이 1이고 R⁵가 수소이거나 n이 0이고 R⁶이 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R,R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵은 제1항에서 정의한 바와 같고, p는 0 또는 1이며, 단 p가 1인 경우 R은 헤테로 아릴이다.
일반식(XI)의 화합물을 (i)알칼리 금속 설파이드 또는 하이드로설파이드, (ii)암모늄 설파이드 또는 폴리설파이드, 또는 (iii)3급 아민의 존재하에서 H₂S와 반응시켜 m이 0인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, -B-B¹-,n,R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶은 제1항에서 정의한 바와 같고, hal은 할로겐이다.
일반식(XII) 또는 (XIII)의 화합물을 DE부분을 제거하기 위해 반응시켜 -B-B¹-이 일반식(Ib) 또는 (Ic)인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, D 및 E중의 하나는 하이드록시 또는 이탈그룹이고 D 및 E중의 나머지 하나는 수소이다.
일반식(XIV)의 화합물을 폐환시켜 -B-B¹-이 일반식(Ic)인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R,R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, m이 0인 일반식(I)을 제조하고 산화시켜 m이 1인 일반식(I)의 상응하는 옥사이드를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, R이 제1항에서 정의된 바와 같이 각각 임의 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 인돌릴 그룹인 방법.
제1항에 있어서, R이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 페닐, 할로페닐, 저급 알킬페닐 또는 저급 알콕시페닐로 각각 임의 치환된 페닐, 피리드-2-일 또는 피리드-3-일인 방법.
제1항에 있어서, R²및 R³가 수소, 저급 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐, 할로겐 및 저급 알콕시중에서 선택된 방법.
제1항에 있어서, 제조된 일반식(I)의 화합물이 2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 6,7-디클로로-2,3-디하이드로-2-(6-메틸피리드-3-일)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 2,3-디하이드로-6,7-디메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 6-클로로-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 7-클로로-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 2-(2-(5-에틸피리딜))티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 6-에톡시-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 7-에톡시-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 6,7-디클로로-2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 2,3-디하이드로-6-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 2,3-디하이드로-7-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 2,3-디하이드로-7-메톡시카보닐-6-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 2,3-디하이드로-6-메톡시카보닐-7-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 2,3-디하이드로-6-메톡시카보닐-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 2,3-디하이드로-7-메톡시카보닐-2-(2-피리딜)-티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 2,3-디하이드로-2-[2-(6-페닐피리딜)]티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이의 염인 방법.
제1항에 있어서, 제조된 일반식(I)의 화합물이 2,3-디하이드로-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 2,3-디하이드로-2-페닐티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 2,3-디하이드로-2-페닐티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-1-옥사이드 ; 2,3-디하이드로-2-(6-메틸피리드-3-일)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 2.3-디하이드로-6-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 2,3-디하이드로-7-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 2,3-디하이드로-6,7-디메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 ; 2,3-디하이드로-5-메틸-2-(2-피리딜)티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이의 염인 방법.