DK169704B1 - Imidazoquinolinderivater, sådanne derivater til anvendelse som et anti-ulcusmiddel eller til behandling af hypersekretion samt farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater - Google Patents
Imidazoquinolinderivater, sådanne derivater til anvendelse som et anti-ulcusmiddel eller til behandling af hypersekretion samt farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK169704B1 DK169704B1 DK604884A DK604884A DK169704B1 DK 169704 B1 DK169704 B1 DK 169704B1 DK 604884 A DK604884 A DK 604884A DK 604884 A DK604884 A DK 604884A DK 169704 B1 DK169704 B1 DK 169704B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- imidazo
- pharmaceutically acceptable
- quinoline
- dihydro
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 169704 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imidazoquinolinderivater, sådanne derivater til anvendelse som et anti-ulcusmiddel eller til behandling af ulcus eller hypersekretion hos pattedyr, samt farmaceutiske præparater 5 indeholdende disse forbindelser.
I GB patentansøgning nr. 2.069.492A er bl.a. beskrevet phenylsulfinylalkylpyridiner, der er anvendelige til behandling af ulcus eller hypersekretion hos pattedyr. Det har nu vist sig, at man ved at modificere molekylet ved erstatning 10 af phenylgruppen med en imidazoquinolingruppe får hidtil ukendte forbindelser, der har en eller flere af de følgende virkninger: anti-ulcus-virkning, anti-sekretorisk virkning eller H+/K+ ATPase-inhiberende virkning, hvorfor forbindelserne kan anvendes til behandling af ulcus eller hypersekre-15 tion. Pyridylgruppen kan også erstattes med andre heterocy-cliske grupper som anført detaljeret i det følgende.
I US patentskrift nr. 3.200.123 er der beskrevet 5,6-dihydro-imidazo[ij]quinolin-derivater med formlen 20 ^ |j i
TI
N==C - R
25 i hvilken R kan være halogen, mercapto, mercaptoalkyl, hydroxy, trihalogenmethyl, amino, carboxy, dialkylaminoalkyl-amino, alkoxy, aryl, heterocycliske eller heterocyclisk-substituerede alkylgrupper af forskellig art. Disse forbindelser angives at være anti-inflammatorisk aktive, og nogle 30 af forbindelserne har uterotrofisk aktivitet, hypnotiske eller analgetiske egenskaber.
Den foreliggende opfindelse angår imidazoquinolinderivater, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel 35 2 DK 169704 B1 "rn 5 N ==· I—S-A-Het <°>x hvor A betyder en ligekædet eller forgrenet C1_4-alkylengrup~ 10 pe, der er mættet eller umættet, B betyder en ligekædet eller forgrenet C2 _4-alkylengruppe, der er mættet eller umættet, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, g-alkyl, C-^.g-alkoxy, C^.g-alkoxy-C^.g-alkyl, hydroxy-C^.g-15 -alkyl, hydroxy, halogen, nitro, carboxy, carbamoyl, carb-amoyloxy, cyano, C2 _ 7 -alkanoy1, C2_7-alkanoylamino eller trifluormethyl,
Het betyder en heterocyclisk gruppe valgt blandt imidazolyl, imidazolinyl, benzimidazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, quino-20 lyl, piperidyl, pyridyl, benzothiazolyl og pyrimidyl, idet enhver af disse heterocycliske grupper eventuelt er substitueret med én eller flere af substituenterne halogen, C1_6-alkoxy, C7_12-aralkoxy, hydroxy, hydroxy-c^g-alkyl, C-^.g-alkoxy-C^g-alkyl, trif luormethyl, (^„g-alkyl, phenyl 25 eller C7_12-aralkyl, eller disubstitueret med alkylendioxy med 1-6 C-atomer, og phenyl- eller aryldelen af en aralkyl-gruppe eventuelt er substitueret med en vilkårlig af de ovennævnte substituenter, og x betyder 0 eller 1, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
30 Eksempler på A er CH2, CH(CH3), CH(CH3)CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH=CH og CH=CHCH2· A betyder fortrinsvis ch2 .
B kan f.eks. være CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH2CH2CH2, CH=CH, CH=CHCH2 eller (CH2)4- 35 Gruppen Het kan være mono- eller polysubstitu- eret, men er fortrinsvis mono- eller disubstitueret med en 3 DK 169704 B1 vilkårlig substituent valgt blandt halogen, Cj.g-alkoxy, c7-12“aralkoxy' hydroxy, hydroxy-C^g-alkyl, C^g-alkoxy— C2_6_alkyl, trifluormethyl, c^-g-alkyl, phenyl eller C7„22“ aralkyl, eller disubstitueret med en alkylendioxygruppe med 5 l til 6 carbonatomer. Gruppen Het er fortrinsvis bundet i 2-stillingen, men kan være tilknyttet ved andre stillinger, f.eks. 4-thiazoyl.
En alkylgruppe betyder i den foreliggende beskrivelse fortrinsvis lavere alkyl, dvs. med 1-6 carbonatomer, 1° f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, tert.butyl, n-pentyl eller n-hexyl. En alkoxygruppe er fortrinsvis lavere alkoxy, hvor alkyIdelen har den for en lavere alkylgruppe anførte definition. Overalt hvor udtrykket lavere alkyl eller lavere alkoxy anvendes som 15 en del af en anden gruppe, f.eks. aryl-lavere alkyl, har lavere alkyl- eller lavere alkoxydelen 1-6 carbonatomer, med mindre andet er angivet. En aralkylgruppe er fortrinsvis aryl-lavere alkyl, f.eks. benzyl, phenethyl eller phenpropyl. En arylgruppe eller aryIdel af en anden grup-20 pe, såsom aralkyl, kan være substitueret f.eks. med en vilkårlig af de substituenter, der er omtalt for gruppen Het.
En arylgruppe er fortrinsvis phenyl, og en arylgruppe er fortrinsvis phenylalkyl med 7-12 carbonatomer.
25 En særligt foretrukken gruppe af forbindelser indenfor omfanget af formlen (I) er en sådan, hvor Het betyder py-ridyl, f.eks. 2-pyridyl, der kan være substitueret med en vilkårlig af de substituenter, der er beskrevet for Het, idet dog aryl og substitueret aryl, såsom phenyl eller 20 substitueret phenyl, er specielt foretrukne substituenter især når n betyder 0. Lavere alkylsubstituenter er ligeledes af interesse. Disse forbindelser har især en interessant antisekretorisk virkning som målt ved deres evne til at inhibere det højspecifikke protontransporterende 25 enzym H+/K+ ATPase.
4 DK 169704 B1
En særligt foretrukken gruppe forbindelser ifølge opfindelsen har den almene formel hvor A, R1 og R2 har de samme betydninger som angivet i 10 forbindelse med den ovenfor anførte formel (I), R3 og R4 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C^.g-alkyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med en vilkårlig af de substituenter, der er angivet for Het, og en af grupperne R3 og R4 er forskellig fra hydrogen, samt farmaceutisk accep-15 table salte deraf. De farmaceutisk acceptable salte er fortrinsvis syreadditionssalte.
Syreadditionssaltene af forbindelserne med formlen (I) og (la) kan være salte af enhver farmaceutisk acceptabel organisk eller uorganisk syre, såsom saltsyre, 20 hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, phosphorsyre, svovlsyre, salpetersyre, citronsyre, eddikesyre, myresyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, embonsyre, malon-syre, alkylsulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre eller aryl-sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.
25 Forbindelserne med formlen (I), hvor x betyder 1, dvs. sulfinylforbindelserne, kan fremstilles ved oxidation af en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor x er 0/ eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og om ønsket omdannelse af produktet til et syreadditionssalte.
30 Oxidationen kan gennemføres med vilkårlige egnede midler til dannelse af et sulfoxid ud fra en thioether (jf. Kharasch, Organic Sulphur Compounds, Pergamon Press, New York, 1961, bind 1, side 157-159), f.eks. med en persyre eller et peroxid. Eksempler på persyrer er perbenzoesyre, 35 m-chlorperbenzoesyre eller pereddikesyre. Der kan også anvendes hydrogenperoxid. Der anvendes fortrinsvis et syre 0 5 DK 169704 B1 additionssalt af forbindelsen (II) for at hindre eller formindske oxidationsmidlets angreb på pyridin-nitrogenet.
Forbindelserne med formlen (I), hvor x er 0, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen 5
Het-A-Hal (II) hvor Het og A har de ovenfor anførte betydninger, qg Hal betyder et halogenatom, især chlor, brom eller iod, med en 10 thiol med formlen i®.....
N— *— SH
1 2 hvor B, R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller med et alkalimetalsalt deraf.
20 Alternativt kan en forbindelse med formlen
Het-A-SH (Ila) eller et alkalimetalsalt deraf omsættes med et halogenid 25 med formlen
tO
30 (Illa) n I—Hal hvor B og Hal har de ovenfor anførte betydninger.
35 Udgangsforbindelserne med formlerne (II) og (Ila) er kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge meto- DK 169704 B1 0 6 derf der er kendte for analoge forbindelser. Udgangsforbindelserne med formlerne (III) eller (Illa) er kendte forbindelser beskrevet f.eks. i J.Org.Chem. I960, 25_, 1138 eller 1963, 28*, 2581 eller kan fremstilles ved metoder, 5 der er kendte for analoge forbindelser. Ved den ovenfor anførte reaktion kan forbindelserne med formlen (I) isoleres i form af fri baser eller som syreadditionssalte.
Forbindelser med formlen (I) kan yderligere fremstilles ved, at 10 en forbindelse med formlen *1 , I ) (iv> ».
jq — '-S-A-M
v .{0)x 1 2 hvor R , R , A, B og x har de ovenfor anførte betydninger, og M betyder natrium, kalium eller lithium, omsættes med en 20 forbindelse med formlen
Het-Q (V) hvor Het har den ovenfor anførte betydning, og Q betyder en 25 afgangsgruppe, såsom en reaktionsdygtig esterificeret hydr-oxygruppe eller halogen.
Forbindelserne med formlen (IV) og (V) er kendte eller kan fremstilles ved metoder, som kendes for analoge forbindelser.
30 Den reaktionsdygtige esterificerede hydroxygruppe er fortrinsvis en hydroxygruppe esterificeret med en organisk sulf onsyre f . eks . benzensulfonsyre eller p-toluen-sulfonsyre.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceu-35 tisk acceptable salte har anti-ulcus og/eller anti-se-kretorisk virkning som målt ved gængse afprøvningsmetoder 0 7 DK 169704 B1 og er følgelig anvendelige til behandling af ulcus eller ' hypersekretion hos pattedyr. Forbindelserne med formlen (I), hvor x betyder 0, samt deres farmaceutisk acceptable salte er også mellemprodukter for de tilsvarende forbin-5 delser., hvor x betyder 1.
Anti-ulcus virkningen bestemmes ved den af Senay og Levine i Proc.' Soc. Exp.Biol.Med. 124, 1221-3 (1967) beskrevne stressinducerede nedbrydningstest.
Den anti-sekretoriske virkning påvises ved et 10 forsøg beskrevet af H. Shay, D. Sun og H. Gruenstein i Gastroenterology, 1954, _2iS, 903-13 som eksemplificeret af Beattie et al i J.Med.Chem. _20, 714 (1977) .
Forbindelser med formlen (I) er også afprøvet for anti-sekretorisk virkning ved deres evne til at inhi-15 bere det høj-specifikke protontransporterende enzym H+/K+-ATPase.
Potentielle Η /K ATPase-inhibitorer bedømmes ved en teknik, der indebærer måling af aminopyrinakkumulatio-nen i isolerede gastriske kirtler fra kaniner. Aminopyrin , 20 der er en svag base, ophobes i syresekreterende celler, og derfor øges optagelsen af aminopyrin af sekretagoger, og en syresekretionsinhibitor vil reducere reaktionen overfor en eller flere sekretagoger afhængigt af dens virkested. Forbindelser, der reducerer reaktionen overfor di-25 butyrylcycliskadenosinmonophosphat (DBcAMP)-stimulering, antages at have et intracellulært virkested, og de, der reducerer reaktionen både overfor DBcAMP og høj kaliumionkon-centration (K+), antages at have et intracellulært virkested ved den sekretoriske overflade af parietalcellen, hvilket 30 involverer det højspecifikke protontransporterende enzym H+/K+ ATPase. Der anvendes følgende afprøvningsmetoder:
Gastriske kirtler fra kaniner isoleres fra gastrisk mucosa fra den væsentlige del af maven ved en fremgangsmåde, der er baseret på en metode beskrevet af Berg-35 lindh T., Obrink K.J., Acta Physiol.Scand. 96, 150-59 (1976). Måling af aminopyrinoptagelsen gennemføres ved 8 DK 169704 B1 anvendelse af en modifikation af fremgangsmåden beskrevet af Berglindh T.; Hellander H.F., Obrink K.J. (ibid, 97, 401-414, 1976).
Forbindelserne afprøves i en koncentration på -4 5 10 M i begyndelsen og i nogle tilfælde ved lavere kon centrationer for deres evne til at inhibere ^C-amino-pyrinoptagelse i gastriske kirtler stimuleret af DBcAMP eller høj K+. Resultaterne er udtrykt som procent-inhi-bering af den maksimale reaktion overfor den sekretagog 10 der er induceret af testforbindelsen. En inhibitor af H+/K+ ATPase forventes at reducere reaktionen overfor begge sekretagoger.
Opfindelsen angår således også de her omhandlede imidazoquinolinderivater til anvendelse som et anti-ulcusmid-15 del eller til behandling af hypersekretion. Endvidere angår opfindelsen et farmaceutisk præparat der indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen samt et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Eksempler på farmaceutiske præparater er faste 20 stoffer og væsker. Der kan anvendes et vilkårligt egnet, kendt bærestof til fremstilling af det farmaceutiske præparat. I et sådant præparat er bærestoffet almindeligvis et fast stof eller en væske eller en blanding af et fast stof og en væske.
25 Præparater i fast form er f.eks. pulvere, granu later, tabletter og kapsler (f.eks. hårde og bløde gelatinekapsler). Et fast bærestof kan f.eks. være et eller flere stoffer, der også kan virke som smagsmidler, smøremidler, opløseliggørende midler, suspensionsmidler, fyldstoffer, 30 glidemidler, kompressionshjælpemidler, bindemidler, bru-sestrækkemidler eller tablet-desintegrerende midler, eller det kan være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bærestoffet et findelt fast stof, der foreligger blandet med den findelte aktive bestanddel. I tabletter er den aktive 35 bestanddel blandet med et bærestof, der har de nødvendige kompressionsegenskaber i passende forhold og komprimeret DK 169704 B1 0 9 i en ønsket form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis højst 99%, f.eks. fra 10 til 80%, især fra 25 til 75% aktiv bestanddel. Egnede faste bærestoffer er f.eks. calciumphosphat, magnesiumstearat, talkum, suk-5 kere, lactose, dextrin, stivelse, gelatine, cellulose, methylcellulose, natriumcarboxylmethylcellulose, polyvi-nylpyrrolidon, lavtsmeltende voks og ionbytterharpikser.
Udtrykket "præparat" skal omfatte formuleringen af en aktiv bestanddel og et indkapslingsmateriale som 10 bærestof til dannelse af en kapsel, hvor den aktive bestanddel (med eller uden andre bærestoffer) omgives af bærestoffet, som således er forenet med dette. På samme måde er oblatkapsler inkluderet.
Præparater i flydende form er f.eks. suspensio-15 ner, emulsioner, sirupper og elixirer. Den aktive bestanddel kan f.eks. være suspenderet i et farmaceutisk acceptabelt, flydende bærestof, såsom vand, et organisk opløsningsmiddel, en blanding af begge eller farmaceutisk acceptable olier eller fedtstoffer. Det flydende bærestof 20 kan indeholde andre egnede farmaceutiske additiver, såsom opløsliggørende midler, emulgeringsmidler, puffere, konserveringsmidler, sødemidler,smagsstoffer, suspensionsmidler, fortykkelsesmidler, farvestoffer, viskositetsregulatorer, stabilisatorer eller osmo-regulatorer. Eksempler 25 på egnede flydende bærestoffer til oral indgivelse er vand (især indeholdende additiver som de ovenfor anførte, f.eks. cellulosederivater, fortrinsvis natriumcarboxymethylcellu-loseopløsning), alkoholer (inkl. monovalente alkoholer og polyvalente alkoholer, f.eks. glycerol og glycoler) samt deres 30 derivater, og olier (f.eks. fraktioneret kokosnøddeolie og arakisolie).
Det farmaceutiske præparat foreligger fortrinsvis i en enhedsdosisform, f.eks. som tabletter eller kapsler.
I en sådan form er præparatet underinddelt i enhedsdoser 35 indeholdende passende mængder aktiv bestanddel. Enhedsdosisformerne kan være pakkepræparater, f.eks. indpakkede 10 DK 169704 B1 o pulvere. Enhedsdos is formen kan f.eks. selv være en kapsel eller en tablet, eller den kan være et passende antal af ethvert sådant præparat i pakkeform. Mængden af aktiv bestanddel i en enhedsdosis af kompositionen kan varieres 5 eller reguleres fra 10 mg eller derunder til 500 mg eller derover, afhængende af den pågældende situation.
Anti-ulcus-præparaterne ifølge opfindelsen indgives oralt i enten flydende eller fast præparatform.
Disse præparater kan omfatte en eller flere syreneutrali-10 serende bestanddele, f.eks. aluminiumhydroxid, magnesiumhydroxid eller bismutcarbonat, aluminiumglycinat, calcium-carbonat, magnesiumtrisilicat, natriumbicarbonat eller aluminiumoxidgelen beskrevet i GB patentskrift nr. 1.284.394.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning 15 af opfindelsen.
Eksempel 1 5,6-Dihydro-2-(2-pyridylmethylthio)-4H-imidazo-20 [4,5,l-ij]-quinolin
En opløsning af 1,9 g 5,6-dihydro-2-mercapto-4H--imidazo[4,5,l-ij]quinolini 30 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling og behandles med 2,5 g 2-picolylchlorid--hydrochlorid og opløsningen opvarmes til tilbagesvaling 25 i 6 timer. Det faste stof, der fremkommer ved afkøling, fjernes ved filtrering og tørres til dannelse af den ovenfor anførte forbindelse som et dihydrochlorid (2,8 g).
Smp. 215°C (sønderdeling).
%C %H %N
30 Analyse beregnet for C^H^N^S^HCl: 54,1 5,1 11,8
Fundet: 54,5 5,0 12,1 35 o 11 DK 169704 B1
Eksempel 2 2-(2-Pyridylmethylsulphinyl)-5,6-dihydro-4H--imidazo[4,5,1-ij 3quinolin
En opløsning af 4,0 g 5,6-dihydro-2-(2-pyridylme-5 thylthio)-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolinhydrochlorid i 10 ml vand gøres basisk med natriumcarbonatopløsning og ek-straheres i chloroform. Ekstrakterne tørres med MgSO^ og inddampes, og remanensen opløses i 50 ml methylenchlorid og afkøles til -50°C. Under omrøring tilsættes der 2 g 10 3-chlorperoxybenzoesyre og opløsningen får lov at opvarme til -20°C, hvorefter der tilsættes yderligere 0,5 g 3--chlorperoxybenzoesyre, og opløsningen holdes ved 6°C i 16 timer. Derpå vaskes opløsningen (Na2CC>2 opløsning og saltopløsning), tørres over MgSC>4 og inddampes til dannelse 15 af en olie, der renses ved chromatografi på aluminiumoxid med ethylacetat som eluent og krystalliseres fra diiso-propylether til dannelse af 2,1 g af den ovenfor anførte forbindelse som et kvarthydrat. Smp. 100-102°C.
%C %H %N
20 Analyse beregnet for C^gH^N^OS, 1/4^0: 63,7 5,2 13,9
Fundet: 63,9 5,1 14,0
Eksempel 3 25 5,6-Dihydro-2- (2-(3-methylpyridyl)methylthio-4- [H]-imidazo[4,5,1-ij]quinolin
En omrørt suspension af 3,8 g 5,6-dihydro-2-mer-capto-[4H]-imidazo[4,5,1-ij]quinolin i 40 ml ethanol ved tilbagesvaling behandles med 3,6 g 3-methylpicolylchlorid-30 -hydrochlorid, og blandingen opvarmes i 4 timer. Opløsningsmidlet fjernes ved inddampning og remanensen opløses i vand, gøres basisk med 2N NaOH og ekstraheres med EtOAc. Ekstrakterne tørres over MgS04 og inddampes til dannelse af et fast stof, der omkrystalliseres fra cyclohexan, hvorved 35 der fås 4,5 g (75%) af den ovenfor anførte forbindelse.
Smp.: 106-108°C.
%C %H %N
Analyse beregnet for 69,1 5,8 14,2
Fundet: 69,3 5,9 13,9 12 DK 169704 B1 0 5 Eksempel 4 2-(2-Pyridylmethylthio)-4[H]-imidazo[4,5,1-ij]-quinolin 0,8 g (0,005 mol) 2-picolylchlorid-hydrochlorid sættes til en omrørt opløsning af 0,83 g (0,004 mol) 2-mer-10 capto-[4H]-imidazo[4,5,l-ij]quinolin i 17 ml ethanol under tilbagesvaling. Blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 4 timer og inddampes. Remanensen opløses i vand, gøres basisk med 2N NaOH og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes N/10 NaOH, tørres over MgSO^ og inddampes, og re-15 manensen omkrystalliseres fra cyclohexan til dannelse af 0,8 g (65%) af den ovenfor anførte forbindelse. Smp.: 109-110°C.
%C %H %N
Analyse beregnet for cigH]_3N3S: 68,8 4,7 15,05 20 Fundet: 68,95 4,7 14,8
Eksempel 5 5,6-Dihydro-2-(2-(3-methylpyridyl)methylsulfi-25 nyl)-[4H)-imidazo[4,5,l-ij]quinolin
Til en opløsning af 1 g (0,0034 mol) 5,6-dihydro--2-(2-(3-methylpyridyl)methylthio)-4-[H]-imidazo[4,5,i-ij]-quinolin i 50 ml CH2C12 sættes 0,72 g (0,0034 mol) m-chlor-peroxybenzoesyre (80%) ved 0°C under omrøring. Opløsningen 3° omrøres i 1 time, da tyndtlagschromatografi (Si02/Et20 eller EtOAc) viser at der er udgangsmateriale til stede, og der tilsættes yderligere 0,1 g m-chlorperoxybenzoesyre. Opløsningen omrøres ved 0°C i 1/2 time og tillades at opvarme til omgivelsestemperatur, vaskes med mættet Na2C02 opløs-35 ning, H20 og saltopløsning, tørres (MgSO^) og inddampes. Remanensen renses ved chromatografi på silica med ethyl- DK 169704 B1 0 13 acetat som eluent efterfulgt af triturering med ethylace-• tat til dannelse af 0,6 g af den ovenfor anførte forbindelse (57%). Smp.: 172-173°C.
%C %H %N
5 Analyse beregnet for C]_7H]_7N3OS: 65,6 5,5 13,5
Fundet: 65,7 5,6 13,2
Eksempel 6 5.6- Dihydro-2-(2-(6-phenylpyridyl)methylthio)- 10 -[4H]-imidazo[4,5,1-ij]quinolin 1,8 g 5,6-dihydro-2-mercapto-[4H]-imidazo[4,5,1--ij3quinolin suspenderes i 25 ml ethanol, og der tilsættes en opløsning af en NaOH (0,8 g) i 5 ml vand. Den. resulterende opløsning behandles med 2,4 g 6-phenylpicolylchlorid-15 -hydrochlorid, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes til dannelse af en olie, der opløses i ethylacetat. Opløsningen tørres hurtigt (MgS04) og filtreres, og opløsningen får lov at krystallisere. De dannede krystaller fjernes ved filtre- 20 ring og tørres til dannelse af 2,2 g af den ovenfor anførte forbindelse (62%). Smp.: 121-123°C.
%C %H %N
Analyse beregnet for C22H19N3S: 73,9 5,4 11,8 25 Fundet: 74,0 5,5 11,8
Eksempel 7 5.6- Dihydro-2-(2-(3,5-dimethylpyridyl)methylthio) --[4H]-imidazo [4,5,1-ij]quinolin 30 En opløsning af 1,9 g 5,6-dihydro-2-mercapto-[4H]- -imidazo[4,5,1-ij]quinolin i 30 ml ethanol, 5 ml vand og 0,4 g NaOH behandles med 1,9 g 3,5-dimethylpicolylchlorid--hydrochlorid ved omgivelsestemperatur i 24 timer, derpå ved 60°C i 24 timer. Opløsningen filtreres og får lov at 35 henstå, hvorpå der dannes krystaller, der fjernes ved filtrering og tørres til dannelse af den ovenfor anførte for- 14 DK 169704 B1 o bindelse som et hydrochlorid (1,2 g, 35%). Smp.: 195-199°C.
%C %H %N
Analyse beregnet for ci8H19N2S‘HCl: 62,5 5,8 12,15
Fundet: 62,0 5,9 11,9 5
Eksempel 8 5.6- Dihydro-2-(2-(3,5-dimethylpyrldyl)methylsulfi-nyl-4H-imidazo[4,5,l-ij]quinolin
En opløsning af 1,25 g 5,6-dihydro-2-(2-(3,5-di-10 methylpyridyl)methylthio) - [4H]-imidazo [4,5,l-ij]quinolin (fri base) i 20 ml CH2C12 behandles med 0,9 g m-chlorper-oxybenzoesyre ved 0°C i 1 time. Opløsningen vaskes med Na2C02 og tørres over MgSO^, og produkterne skilles fra ved chromatografi på silica med ethylacetat som eluent ef-15 terfulgt af omkrystallisation fra EtOAc-MeCN-CHClg til dannelse af 2,6 g af den ovenfor anførte forbindelse (20%) Smp.: 164-165°C.
%C %H %N
Analyse beregnet for C^gH^N^OS: 66,1 5,9 12,9 20 Fundet: 66,2 6,0 12,9
Eksempel 9 5.6- Dihvdro-2-[(2-phenylthiazol-4-yl)methylthio]- 25 -4H-imidazo[4,5,l-ij]quinolin
En opløsning af 2,04 g (10,7 mmol) 5,6-dihydro-2--mercapto[4H]imidazo[4,5,l-ij]quinolin i 10,7 ml IN natriumhydroxid og 10 ml ethanol behandles med 2,25 g (10,7 mmol) 4-chlormethyl-2-phenylthiazol, og den resulterende opløs-30 ning opvarmes under tilbagesvaling i 5 minutter. Blandingen koncentreres under formindsket tryk, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat (2 x 50 ml). Ekstrakterne tørres over MgSO^ og inddampes under formindsket tryk til dannelse af en gul olie, der krystalliserer ved 35 triturering med 50 ml diethylether til dannelse af 3,62 g (93%) af den ovenfor anførte forbindelse. Smp.: 116-118°C.
%C %H %N
Analyse beregnet for C2oH17N3S2: 66,1 4,7 11,6
Fundet: 66,4 5,0 11,3 15 DK 169704 B1 0 5 Eksempel 10 a.) 5,6-Dihydro-8-methoxy-4H-imidazo [4,5,1-i j 3 quino- lin-2[lHj-thion
En suspension af 20 g (98 mmol) 6-methoxy-8-nitro-guinolin i 200 ml methanol hydrogeneres over 0,5 g Pt02 ved 10 et tryk på 3,5 atmosfære i 2,5 timer. Opløsningen behandles med 11,5 ml (200 mmol) eddikesyre og 0,5 g Pt02 og hydroge-nereres ved 3,5 atmosfære i 18 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og opløsningen inddampes under formindsket tryk til dannelse af en olie. Remanensen gøres basisk med 15 200 ml IN natriumhydroxid, og den vandige blanding ekstra- heres med diethyleher (2 x 200 ml). Ekstrakterne tørres over MgSO^ og inddampes under formindsket tryk til dannelse af uren 8-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-methoxyquinolin som en rød olie.
20 · Olien opløses i 100 ml methanol, og opløsningen behandles med 10 ml (167 mmol) CS2, opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer, afkøles til stuetemperatur og inddampes under formindsket tryk til dannelse af et brunt fast stof.
Det faste stof opløses i 100 ml varmt IN natriumhydroxid, 25 og den kolde opløsning vaskes med diisopropylether (2 x 200 ml). De etheriske vaskevæsker ekstraheres med 100 ml 0,IN natriumhydroxid. Den vandige opløsning og ekstrakten forenes, opvarmes på et dampbad, affarves med aktiveret trækul, filtreres, afkøles til 0°C og neutraliseres under omrøring med 30 10 ml eddikesyre. Bundfaldet filtreres, vaskes med rigelige mængder vand og tørres under formindsket tryk til dannelse af 18,2 g (84%) 5,6-dihydro-8-methoxy-4H-imidazo[4,5,l-ij]-quinolin-2[IH]-thion som lysebrune krystaller. Smp.: 188--192°C.
35
%C %H %N
Analyse beregnet for 60,0 5,5 12,7
Fundet: 59,8 5,5 12,4 16 DK 169704 B1 0 5 b) 5,6-Dihydro-8-methoxy-2-[(6-phenylpyridin-2-yl)- methylthio]-4H-imidazo[4,5,l-ij]quinolin 1,942 g (8,1 mmol) 2-chlormethyl-6-phenylpyridin--hydrochlorid sættes til en opløsning af 1,78 g (8,1 iranol) 5,6-dihydro-8-methoxy-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2[IH]-10 thion i 16 ml ethanol og 16,2 ml IN natriumhydroxid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 15 sek. og afkøles til stuetemperatur. Ethanolen fjernes ved inddampning under formindsket tryk, og den vandige blanding ekstraheres med dichlormethan (2 x 150 ml). Ekstrakterne tørres over 15 MgSO^ og inddampes under formindsket tryk til dannelse af et brunt fast stof, der omkrystalliseres fra MeOH til dannelse af 2,77 g (88%) af den ovenfor anførte forbindelse som et kvart-hydrat. Snip.: 134-135°C.
%C %H %N
20 Analyse beregnet for ¢23^1^302^^¾°1 70,5 5,5 10,7
Fundet: 70,5 5,8 10,4
Eksempel 11 25 5,6-Dihydro-2- ^ηΐηο1ίη-2-γ1πΐ6ί]ινΓίΙιϊο) -4H-imidazo- [4,5,l-ij3quinolin
En opløsning af 2,02 g (11,6 mmol) 5,6-dihydro-4H--imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-2-[IH]thion i 25 ml ethanol og IN natriumhydroxid behandles med 2,48 g (11,6 mmol) 2-(chlor-30 methyl)quinolin-hydrochlorid, opvarmes til tilbagesvaling, afkøles til stuetemperatur, hvorpå ethanolen fjernes ved inddampning under formindsket tryk. Den vandige blanding filtreres, og bundfaldet vaskes med vand (5 x 50 ml) tørres under formindsket tryk og omkrystalliseres fra cyclohexan-EtOAc 35 til dannelse af 2,13 g (55%) 5,6-dihydro-2-(quinolin-2-yl-methylthio)-4H-imidazo-[4,5,l-ij]quinolin sbm gule krystaller med et smp. på 125-126°C.
DK 169704 Bl
%C %H %N
Analyse beregnet for C2oHi7N3S: 72,5 5,2 12,7
Fundet: 72,8 5,3 12,4 17 0 5 Eksempel 12 5,6-Dihydro-2-(3-pyridylmethylthio)-4H-imidazo-[ 4,5,1-ij]quinolin
Ved at anvende den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 behandles 1,9 g 5,6-dihydro-2-mercapto-4H-imida-10 zo[4,5,1-ij]quinolin i 30 ml ethanol med 2,5 g 3-picolyl- chlorid-hydrochlorid til dannelse af den ovenfor anførte forbindelse som et dihydrochlorid.
Eksempel 13 15 5,6-Dihydro-2-(4-pyridylmethylthio-4H-imidazo- [ 4,5,1-ij]quinolin
Ved at anvende den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 behandles 1,9 g 5,6-dihydro-2-mercapto--4H-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin i 30 ml ethanol med 2,5 g 20 4-picolylchlorid-hydrochlorid til dannelse af den ovenfor anførte forbindelse som et hydrochlorid - Den frie base har smp. 105-107°C.
25 30 35 18 DK 169704 B1 0
Eksempel 14
Ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 kan der fremstilles følgende forbindelser: 5 Udgangsforbindelser Slutprodukt W A. -^ n—*=s n —-L- scH__[ l)
10 H
Ph
a) R1 og R2 = H
b) R1 = H; R2 = Cl
c) R1 = CN; R2 = H
15 d) R1 = U02; R2 = H
e) R1 = Cl; R2 = H
Eksempel 15
Ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet 20 i eksempel 1 kan der fremstilles følgende forbindelser:
Udgangsforbindelser Slutprodukt R1 R1 25 n RrSn ciCH2^^NAph -> N -S fc -=L- SCH2'-Å H Ph
a) R1 og R2 = H
ou 12
b) R = Cl; R = H
c) R1 = CN; R2 = H
d) R1 = H? R2 = Cl e) R1 = H; R2 = N02 35 19 DK 169704 B1 0
Eksempel 16
Ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 2 kan der fremstilles følgende sulfinylforbin-delser: 5 Udgangsforbindelser Slutprodukt
ηΛ|Λ J f \ 1ΞΪΪΤ HJyU
10 -SCH,-0iJ
1 ^-=-1-S-CH, j
S
a) R1 = MeO; R2 = H
b) R1 = CN; R2 = H
15 c) R1 = H; R2 = MeO
d) R1 = CN? R2 = MeO
Eksempel 17
Ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 9 kan der fremstilles følgende forbindelser: 20
(pO + ClCH2Het-> OO
N-N ~ L-SCH-Het
25 H
a) Het = benzimidazol-2-yl b) Het = benzothiazol-2-yl c) Het = pyrimid-2-yl 30 35 DK 169704 B1 0 20
Eksempel 18
Ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 2 kan der fremstilles følgende sulfinylforbin-delser: 5
Udgangs forbindelser , Slutprodukt m
persyre I i] I
N=L_SCH2Het LJ-JOytat
a) Het = benzimidazol-2-yl O
b) Het = pyrimid-2-yl 15
Farmakologiske forsøgsresultater
Stress-induceret Anti-sekretorisk % Inhibering nedbrydning _ virkning over for sti-
Forbindelse (Senay & Levine) (Shay et al)_mulering med
Dosis Inhibe- Dosis % Ændring DBcAMP K
_mg/kg ring_mg/kg i rumfang ved 10~4 ved 10~4
Eksempel 1 100 69 30 N/A 34 -215
Eksempel 2 100 60 30 N/A 97 65 25 Eksempel 3 100 68 30 N/A N/A -109
Eksempel 4 N/T 30 N/A 16,7 35,5
Eksempel 5 N/T 30 N/A 66 N/A
Eksempel 6 100 58% 30 N/A 36 182
Eksempel 7 100 N/A 30 N/A 70 74
30 Eksempel 8 N/T 30 N/T 48 N/A
Eksempel 9 100 N/A 30 N/A 75 122
Eksempel 10B 100 tyA 30 N/A 98 136
Eksempel 11 100 N/A 30 22 62 147 35 N/A = Ingen signifikant virkning N/T = Ikke afprøvet
Aktivitet påvist ved et eller flere af de ovenstående forsøg viser, at den pågældende forbindelse kan anvendes til behandling af ulcus eller hypersekretion.
Claims (10)
1. Imidazoquinolinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel N = I—S-A-Het (0)χ 10 x hvor A betyder en ligekædet eller forgrenet Ci_4-alkylengrup-pe, der er mættet eller umættet, B betyder en ligekædet eller forgrenet C2-4-alkylengruppe, der er mættet eller umættet,
15 R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, (¾. 5-alkyl, C^.g-alkoxy, C^g-alkoxy-C^.g-alkyl, hydroxy-C^.g--alkyl, hydroxy, halogen, nitro, carboxy, carbamoyl, carb-amoyloxy, cyano, C2_7-alkanoyl, C2 _ 7-alkanoylamino eller trifluormethyl,
20 Het betyder en heterocyclisk gruppe valgt blandt imidazolyl, imidazolinyl, benzimidazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, quino-lyl, piperidyl, pyridyl, benzothiazolyl og pyrimidyl, idet enhver af disse heterocycliske grupper eventuelt er substitueret med én eller flere af substituenterne halogen,
25 Cj-g-alkoxy, Cy.^-aralkoxy, hydroxy, hydroxy-C^.g-alkyl, C1_6-alkoxy-C1_g-alkyl, trifluormethyl, C^.g-alkyl, phenyl eller C7_12-aralkyl, eller disubstitueret med alkylendioxy med 1-6 c-atomer, og phenyl- eller aryldelen af en aralkyl-gruppe eventuelt er substitueret med en vilkårlig af de 30 ovennævnte substituenter, og x betyder 0 eller 1, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Imidazoquinolinderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at x, A, B, R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og at Het betyder pyridyl, quinolyl 35 eller thiazolyl, der eventuelt er substitueret med én eller flere af substituenterne halogen, c^.g-alkoxy, C7_12-aral- DK 169704 B1 koxy, hydroxy, hydroxy-C1_6-alkyl, C1_g-alkoxy-C1_6-alkyl, trifluormethyl, C^-g-alkyl, phenyl eller C7_i2”aralkyl/ eller disubstitueret med alkylendioxy med 1-6 carbonatomer, og phenyl- eller aryldelen af aralkylgruppen eventuelt er sub-5 stitueret med en vilkårlig af de ovennævnte substituenter.
3. Imidazoquinolinderivat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Het er forbundet i 2-stillin-gen.
4. Imidazoquinolinderivat ifølge krav 1, kende- 10 tegnet ved, at det har den almene formel la V, , 20 hvor A, R1 og R2 har de i krav 1 i forbindelse med formlen (I) anførte betydninger, R3 og R4 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C-^g-alkyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med en vilkårlig af de substituenter, der er 25 angivet for Het i krav l, og en af grupperne R3 og R4 er forskellig fra hydrogen, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
5. Imidazoquinolinderivat ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at A betyder CH2.
6. Imidazoquinolinderivat ifølge ethvert af de fore gående krav, kendetegnet ved, at R1 og R2 er valgt blandt hydrogen, C^-g-alkyl og C^.g-alkoxy.
7. Imidazoquinolinderivat ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at Het betyder 2-(6-phenyl- 35 pyridyl).
8. Imidazoquinolinderivat ifølge krav 1, kende- DK 169704 B1 tegnet ved, at det er 1) 5,6-dihydro-2-(2-pyridylmethylthio) -4H-imidazo[4,- 5.1- ij] guinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 2) 2- (2-pyridylmethylsulfinyl) -5,6-dihydro-4H-imidazo- 5 [4,5,1-ij]quinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 3) 5,6 -dihydro-2 -(2-(3 -methylpyridyl) methylthio) - 4[H]-imidazo[4,5,1-ij]quinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 10 4) 2-(2-pyridylmethylthio)-4[H]-imidazo[4,5,1-ij]qui- nolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 5) 5,6-dihydro-2-(2-(3-methylpyridyl)methylsulfinyl)-[4H]-imidazo[4,5,1-ij]quinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 15 6) 5,6-dihydro-2-(2-(6-phenylpyridyl)methylthio)- [4H]-imidazo[4,5,1-ij]quinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 7) 5,6-dihydro-2-(2-(3,5-dimethylpyridyl)methylthio)-[4H]-imidazo[4,5,l-ij]quinolin eller et farmaceutisk accepta- 20 belt salt deraf, 8) 5,6-dihydro-2-(2-(3,5-dimethylpyridiyl)methylsul-finyl)-4H-imidazo[4,5,l-ij]quinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 9) 5,6-dihydro-8-methoxy-2-[(6-phenyl-2-pyridin-2- 25 yl)-methylthio]-4H-imidazo[4,5,l-ij]quinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, eller 10) 5,6-dihydro-2-(4-pyridylmethylthio)-4H-imidazo[4,- 5.1- ij]quinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 11) 5,6-dihydro-2-(2-guinolin-2-yl-methylthio)-4H-30 imidazo[4,5,1-ij]quinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, eller 12) 5,6-dihydro-2-[(2-phenylthiazol-4-yl)methylthio]-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
9. Imidazoquinolinderivat ifølge ethvert af kravene 1-8 til anvendelse som et anti-ulcusmiddel 'eller til behand- DK 169704 Bl ling af hypersekretion.
10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-8 samt et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8333580 | 1983-12-16 | ||
| GB838333580A GB8333580D0 (en) | 1983-12-16 | 1983-12-16 | Pyridine derivatives |
| GB8424607 | 1984-09-28 | ||
| GB848424607A GB8424607D0 (en) | 1984-09-28 | 1984-09-28 | Heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK604884D0 DK604884D0 (da) | 1984-12-17 |
| DK604884A DK604884A (da) | 1985-06-17 |
| DK169704B1 true DK169704B1 (da) | 1995-01-16 |
Family
ID=26287112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK604884A DK169704B1 (da) | 1983-12-16 | 1984-12-17 | Imidazoquinolinderivater, sådanne derivater til anvendelse som et anti-ulcusmiddel eller til behandling af hypersekretion samt farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0146370B1 (da) |
| KR (1) | KR910005854B1 (da) |
| AR (1) | AR240939A1 (da) |
| AU (1) | AU579845B2 (da) |
| CA (1) | CA1237720A (da) |
| DE (1) | DE3474666D1 (da) |
| DK (1) | DK169704B1 (da) |
| ES (3) | ES8605798A1 (da) |
| FI (1) | FI78093C (da) |
| GB (1) | GB2152044B (da) |
| GR (1) | GR82451B (da) |
| IE (1) | IE57646B1 (da) |
| PT (1) | PT79690A (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU195220B (en) * | 1983-05-03 | 1988-04-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them |
| US4761411A (en) * | 1983-05-18 | 1988-08-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses |
| GB8333581D0 (en) * | 1983-12-16 | 1984-01-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4831040A (en) * | 1988-02-01 | 1989-05-16 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Method of prevention and treatment of peptic ulcers |
| US5500423A (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines |
| DE69631981T2 (de) * | 1995-09-21 | 2005-04-14 | Pharma Pass Ii Llc, Irvine | Lansoprazolhaltige Arzneizusammensetzung und Herstellungsverfahren |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| DE102008022221A1 (de) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
| US8541404B2 (en) | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3200123A (en) * | 1962-01-26 | 1965-08-10 | Richardson Merreil Inc | Imidazoquinolines |
| GB2039218B (en) * | 1978-11-30 | 1983-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB2069492B (en) * | 1980-02-20 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Sulphur compounds |
| US4409226A (en) * | 1981-10-05 | 1983-10-11 | Schering Corporation | Imidazo[1,5-a]pyridines |
| GB8333581D0 (en) * | 1983-12-16 | 1984-01-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
-
1984
- 1984-12-05 IE IE3118/84A patent/IE57646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-11 AR AR298918A patent/AR240939A1/es active
- 1984-12-12 CA CA000469936A patent/CA1237720A/en not_active Expired
- 1984-12-13 FI FI844933A patent/FI78093C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-13 GR GR82451A patent/GR82451B/el unknown
- 1984-12-14 AU AU36692/84A patent/AU579845B2/en not_active Ceased
- 1984-12-14 PT PT79690A patent/PT79690A/pt unknown
- 1984-12-14 ES ES538593A patent/ES8605798A1/es not_active Expired
- 1984-12-14 EP EP84308764A patent/EP0146370B1/en not_active Expired
- 1984-12-14 DE DE8484308764T patent/DE3474666D1/de not_active Expired
- 1984-12-14 GB GB08431657A patent/GB2152044B/en not_active Expired
- 1984-12-17 DK DK604884A patent/DK169704B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-17 KR KR1019840008019A patent/KR910005854B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-31 ES ES550593A patent/ES8704494A1/es not_active Expired
- 1985-12-31 ES ES550592A patent/ES8704493A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0146370A3 (en) | 1986-04-23 |
| DK604884A (da) | 1985-06-17 |
| CA1237720A (en) | 1988-06-07 |
| DK604884D0 (da) | 1984-12-17 |
| AR240939A1 (es) | 1991-03-27 |
| GB2152044B (en) | 1987-01-21 |
| ES8704494A1 (es) | 1987-04-01 |
| FI844933L (fi) | 1985-06-17 |
| AU579845B2 (en) | 1988-12-15 |
| DE3474666D1 (en) | 1988-11-24 |
| IE843118L (en) | 1985-06-16 |
| ES550592A0 (es) | 1987-04-01 |
| EP0146370B1 (en) | 1988-10-19 |
| GB8431657D0 (en) | 1985-01-30 |
| KR850004493A (ko) | 1985-07-15 |
| FI78093B (fi) | 1989-02-28 |
| PT79690A (en) | 1985-01-01 |
| ES8704493A1 (es) | 1987-04-01 |
| KR910005854B1 (ko) | 1991-08-05 |
| GR82451B (en) | 1985-03-19 |
| ES8605798A1 (es) | 1986-04-01 |
| ES538593A0 (es) | 1986-04-01 |
| FI844933A0 (fi) | 1984-12-13 |
| IE57646B1 (en) | 1993-02-10 |
| FI78093C (fi) | 1989-06-12 |
| ES550593A0 (es) | 1987-04-01 |
| AR240939A2 (es) | 1991-03-27 |
| GB2152044A (en) | 1985-07-31 |
| AU3669284A (en) | 1985-06-20 |
| EP0146370A2 (en) | 1985-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| IE50682B1 (en) | Imidazo(1,2-a)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK164280B (da) | 1h-imidazooe4,5-caaquinolin eller derivat deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| NO894228L (no) | Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater. | |
| US5686458A (en) | Quinazoline deriviates for treating peptic ulcer | |
| NO178697B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridin-forbindelser | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| DK169704B1 (da) | Imidazoquinolinderivater, sådanne derivater til anvendelse som et anti-ulcusmiddel eller til behandling af hypersekretion samt farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater | |
| AU4704693A (en) | Condensed indole derivatives as 5HT-2C and 5HT-2B antagonists | |
| CA2779261C (en) | Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic | |
| WO1993015056A1 (en) | Pyridone derivatives, their preparation and use as medicines | |
| EP0307078A1 (en) | Quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0198583A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPH07215973A (ja) | 置換キノリン誘導体 | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US4965266A (en) | Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| DK168215B1 (da) | Arylalkylenthio-imidazoquinolinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse samt farmaceutisk præparat indeholdende disse forbindelser | |
| FI80458B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. | |
| US4703044A (en) | Imidazoquinolines containing other heterocyclic groups, useful as anti-ulcer or anti-secretory agents | |
| CZ151099A3 (cs) | Substituovaný 4-(6-fluor-(1H)-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin pro léčení poruch centrální nervové soustavy | |
| KR101137168B1 (ko) | 피롤로［２,３-ｄ］피리다진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| IE912851A1 (en) | 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives | |
| US4873237A (en) | 2,3-dihydro- thiazolo- and thiazino- benzimidazoles as atni-hyper secretion agents | |
| JPS60161988A (ja) | 複素環を有するイミダゾキノリン誘導体 | |
| JPS61161283A (ja) | 新規イミダゾピリジン及びイミダゾピリミジン誘導体並びにその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |