DE69631981T2

DE69631981T2 - Lansoprazolhaltige Arzneizusammensetzung und Herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE69631981T2
Application number: DE69631981T
Authority: DE
Inventors: Pawan Seth
Original assignee: Pharma Pass II LLC
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 1995-09-21
Filing date: 1996-09-23
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2016-09-24
Also published as: ES2220989T3; EP1092434B1; EP0859612A2; HUP9900467A2; ATE261303T1; NO981284L; KR100350138B1; DE69631834D1; US6207198B1; DK1308159T3; PL186605B1; EP1308159B1; EP1092434A1; EP0854718A2; WO1997012581A2; EP1308159A1; EP0859612A4; PT1092434E; DE69634160D1; NO320489B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, die das säurelabile Benzimidazol Lansoprazol enthält, und ihre Herstellung. Diese neue Zusammensetzung ist perfekt zur oralen Verabreichung geeignet. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung.
Viele Substanzen mit pharmazeutischem Nutzen, die in einem sauren Medium labil sind, wurden in der Literatur beschrieben. Die in den nachfolgenden Patenten offenbarten Substanzen können als Beispiel angegeben werden: EP-244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15 971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 und US-4 182 766. Andererseits ist Omeprazol, das zur Familie der Benzimidazole gehört, und einer Anti-Ulkus-Substanz entspricht, die konventionell zur Verminderung der gastrointestinalen Säuresekretion verwendet wird, wohlbekannt und wurde besonders in der schwedischen Patentanmeldung 78.04231, die am 14. April 1978 eingereicht wurde, sowie in zahlreichen anderen Patenten diskutiert. Pantoprazol und Lansoprazol, die beide Anti-Ulkus-Substanzen der Omeprazol-Familie entsprechen, werden besonders in US-P-4,758,579 bzw. in US-P-4,628,098 diskutiert.
Chemische Substanzen, die in einem sauren Medium leicht zerstört werden (was hier durch die Bezeichnung "säurelabil" ausgedrückt wird und chemische Substanzen meint, die in einem sauren Medium labil sind) wie zum Beispiel Benzimidazole, und insbesondere Omeprazol, Lansoprazol und Pantoprazol, schaffen für Formulatoren ein spezielles Problem, wenn es erforderlich ist, eine zur oralen Verabreichung konzipierte pharmazeutische Form bereitzustellen. Das Produkt kommt in der Tat mit dem Mageninhalt in Kontakt, der ein sehr saures Medium ist, was zur Zerstörung dieser chemischen Substanzen führt.
Um den Kontakt zwischen den Substanzen und dem sauren Magensaft nach der oralen Verabreichung der Substanz zu vermeiden, wird herkömmlich eine pharmazeutische Zusammensetzung verwendet, wie zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette, die einen Kern (Tablette, Mikrogranulum, Pellet etc ...) enthält, welcher den säurelabilen Wirkstoff enthält, und eine äußere Schicht, die diesen Kern umgibt und die aus einer magensaftresistenten Zusammensetzung besteht, die im Darm löslich ist. Im allgemeinen ist das Beschichtungsmittel eine Verbindung, die in einem sauren Medium besonders unlöslich ist, die aber in einem neutralen oder alkalischen Medium löslich ist.
Für Substanzen, die in einem sauren Medium sehr labil sind, die aber in einem neutralen oder alkalischen Medium stabiler sind, wie zum Beispiel Omeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol, ist es notwendig, eine inerte Substanz zur Zusammensetzung zu geben, die zu einer alkalischen Reaktion führt, welche auf eine verbesserte Stabilität des Wirkstoffs während ihrer Herstellung und während der Lagerung der pharmazeutischen Form zielt.
Mehrere Dokumente aus dem Stand der Technik beschreiben solche Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung säurelabiler Substanzen geeignet sind.
EP-0,244,380 offenbart pharmazeutische Formulierungen, die zur oralen Verabreichung säurelabiler Substanzen geeignet sind. Es wird festgestellt, dass diese zur oralen Verabreichung bestimmten säurelabilen Substanzen durch einen Enteralüberzug geschützt werden müssen, konventionelle magensaftresistente Überzüge mit saurer Beschaffenheit zu diesem Zweck aber nicht geeignet sind. Falls jemand tatsächlich säurelabile Substanzen mit solchen Überzügen umhüllen wollte, würde die Substanz aufgrund des direkten oder indirekten Kontakts mit dem Überzug schnell abgebaut werden, was sich durch einen Farbwechsel und eine Verminderung des Wirkstoffgehalts im Laufe der Zeit manifestiert. Die in diesem Patent vorgeschlagene Lösung entspricht Formulierungen bestehend aus: (a) einem Kern in Form kleiner Partikel, d. h. Pellets oder komprimierter Puder, die den Wirkstoff zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthalten, (b) eine oder mehrere inerte Zwischenschichten, die Trägerstoffe für Tabletten enthalten, welche löslich sind und welche in Wasser schnell zerfallen, sowie wasserlösliche filmbildende Polymerverbindungen, die gegebenenfalls alkalische Verbindungen enthalten, die als pH Puffer zwischen dem eine alkalische Reaktion aufweisenden Kern und der äußeren Schicht fungieren, und (c) einer äußeren Schicht bestehend aus einer magensaftresistenten Zusammensetzung. Es wird ferner festgestellt, dass die den Wirkstoff enthaltenden Kerne auch Bestandteile enthalten sollten, die eine alkalische Reaktion aufweisenden, um die Lagerungsstabilität zu verbessern, und dass das durch Diffusion eintretende Wasser oder der Magensaft einen Teil des Kerns nahe der magensaftresistenten Beschichtung auflöst, wodurch an dieser Ebene innerhalb der überzogenen Darreichungsform eine alkalische Lösung gebildet wird. Dieses Patent beansprucht pharmazeutische Formulierungen, die säurelabile Wirkstoffe gemäß Formel I mit der besonderen Ausnahme Omeprazol enthalten.
EP-A-0,247,983, das pharmazeutische Formulierungen betrifft, die zur oralen Verabreichung säurelabiler Substanzen geeignet sind, adaptiert die allgemeinen Prinzipien, die in EP-A-0,244,380 entwickelt wurden, um diese insbesondere auf den Fall von Omeprazol anzuwenden. Der Hauptanspruch dieser Anmeldung deckt folglich die Verbindung von Omeprazol mit einer alkalisch reagierenden Hilfssubstanz ab.
US Patent 4,786,505 offenbart neue stabile, Omeprazol enthaltende Zubereitungen, die zur oralen Verabreichung bestimmt sind, ihre Herstellung und ein Verfahren zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen unter Verwendung dieser neuen Zubereitungen. Diese oralen pharmazeutischen Zubereitungen umfassen: (a) einen Kern, der Omeprazol und eine alkalisch reagierende Verbindung, ein alkalisches Salz von Omeprazol und eine alkalisch reagierende Verbindung oder ein alkalisches Salz von Omeprazol allein umfasst, (b) zumindest eine inerte Zwischenschicht, die wasserlöslich ist oder in Wasser schnell zerfällt, und (c) eine Außenschicht, die einen Enteralüberzug umfasst.
EP-A-0,519,365 offenbart pharmazeutische Formulierungen, die zur oralen Verabreichung von Pantoprazol geeignet sind und die eine säurelabile Substanz umfassen. Um die Stabilität der Pantoprazol Formulierungen zu verbessern, offenbart dieses Dokument die Verwendung des Wirkstoffes in Salzform. Die offenbarten pharmazeutischen Formulierungen umfassen: (a) einen Kern, der den Wirkstoff in Salzform umfasst, (b) zumindest eine wasserlösliche Zwischenschicht und (c) eine Außenschicht, die einem Enteralüberzug entspricht. Es wird festgestellt, dass die Verwendung einer Salzform im Kern ermöglicht, eine alkalische Umgebung zu erzeugen, die den Wirkstoff schützt. Falls die Salzform keinen ausreichenden Einfluss auf den pH hat, ist es notwendig, einen Bestandteil hinzuzufügen, der auf den Kern eine alkalische Reaktion ausübt.
EP-A-0,519,144 offenbart ein neues Verfahren zur Herstellung einer stabilen, Omeprazol enthaltenden Zubereitung; die zur oralen Verabreichung bestimmt ist. Dieses Dokument offenbart speziell ein Verfahren zur Herstellung Omeprazol enthaltender Pellets, in denen ein aus inerten Substanzen bestehender Kern mit dem Wirkstoff in fein zerteilter Form und dispergiert in einer auf pH 7.0 gepufferten wässrigen Dispersion umhüllt ist, nach dem ein Enteralüberzug aufgebracht wird und das fertige Produkt in eine Kapsel gegeben wird.
US Patent 5,232,706 offenbart neue stabile, zur oralen Verabreichung bestimmte pharmazeutische Zubereitungen, die Omeprazol enthalten. Die offenbarten pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassten: (a) einen Kern, der Omeprazol und ein alkalisches Salz von Omeprazol enthält, vermischt mit einer ersten alkalisch reagierenden Verbindung, (b) zumindest eine mit Hilfe eines Trägerstoffs und einer zweiten alkalisch reagierenden Verbindung ausgebildete Zwischenschicht und (c) eine durch einen Enteralüberzug gebildete Außenschicht. Es wird festgestellt, dass das Problem der geringen Stabilität von Omeprazol gelöst wird, erstens durch Erhöhung des Basenverhaltens des Kerns entweder durch Einbringen des Omeprazols in Form eines Alkalimetalls oder Erdalkalisalzes oder einer Mischung aus Omeprazol mit einer basischen Verbindung oder einer Kombination dieser beiden Möglichkeiten, und zweitens "durch Integrieren einer Zwischenschicht zwischen dem Kern und dem Enteralüberzug zur Verhinderung, dass der alkalische Kern den Zerfall des Enteralüberzugs verursacht."
FR-A-2,692,146 offenbart stabile Zusammensetzungen aus Mikrogranula aus magensaftgeschütztem Omeprazol sowie deren Herstellung. Dieses Dokument offenbart insbesondere eine stabile Mikrogranulaformulierung aus Omeprazol, die einen neutralen Kern bestehend aus Zucker und Stärke umfasst, der mit einer wirksamen Schicht bestehend aus Omeprazol, verdünnt in Mannitol in im wesentlichen gleichen Mengen, umhüllt ist, und eine Zwischenschicht, die Mannitol umfasst; eine Außenschicht, die aus einem Enteralüberzug gebildet wird, ist optional vorhanden. Dabei wird angegeben, dass Omeprazol in einer verdünnten Puderform verwendet wird, in einer Menge, die im wesentlich gleich der Menge des Mannitols ist, um das Omeprazol vor dem Kontakt mit Lösungsmitteln und mit Spuren von Wasser zu schützen, welche in Bindemittellösungen vorhanden sind, die zum Aufbringen der Mischung aus Omeprazol und Mannitol auf die neutralen Körner bestehend aus Zucker und Stärke verwendet werden. Zusätzlich wird gemäß diesem Patent mittels einer zweiten Schutzschicht bestehend aus Mannitol und einer Bindemittellösung ergänzender Schutz des auf die neutralen Körner aufgebrachten Omeprazols erhalten, um den Kern, auf den das Omeprazol und das Mannitol aufgebracht werden, definitiv zu isolieren. Dieser ergänzende Schutz isoliert das Omeprazol von der äußeren Überzugsschicht, die konzipiert ist, um den magensaftresistenten Schutz der wirksamen Kerne sicherzustellen.
WO 96/01624 im Namen von ASTRA offenbart eine tablettierte Darreichungsform, die aus einzelnen enterisch überzogenen geschichteten Einheiten eines Kernmaterials besteht, welches einen Benzimidazolbestandteil umfasst. Die einzelnen enterisch überzogenen geschichteten Einheiten werden mit Tablettenträgerstoffen gemischt und zusammengepresst. Diese Tablettenträgerstoffe sind zum Beispiel mikrokristalline Cellulose. Die resultierende Tablette hilft, einer sauren Umgebung zu widerstehen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Der Anmelder hat mögliche neue pharmazeutische Zusammensetzungen untersucht, die zur oralen Verabreichung der säurelabilen Substanz Lansoprazol, das eine exzellente Lagerungsstabilität zusammen mit der Stabilität während seines Herstellungsverfahrens aufweist, und hat überraschenderweise neue Zusammensetzungen gefunden, die besonders stabil sind, und die weder alkalisch reagierende Verbindungen noch Mannitol in einer im wesentlichen stöchiometrischen Menge umfassen, welche beide im Stand der Technik als essentiell angegeben werden.
Demnach stellt die Erfindung eine Zusammensetzung frei von alkalisch reagierenden Verbindungen bereit, die umfasst:

(a) einen Kern, der das säurelabile Benzimidazol-Wirkprinzip Lansoprazol enthält, wobei der Kern aus Nuklei und dem aktiven Bestandteil besteht, welche gemischt und dann zusammengepresst werden, und das Wirkprinzip nicht in Form eines alkalischen Salzes vorliegt;
(b) eine Zwischenschicht; und
(c) eine Enteralschicht.

Gemäß einer Ausführungsform werden die Nuklei und der Wirkstoff zusammengranuliert und dann zusammengepresst; wobei der Benzimidazol-Wirkbestandteil unter Pantoprazol, Leminoprazol und Pariprazol ausgewählt ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Nuklei bei Fehlen des Wirkstoffs eine Partikelgröße auf, die zwischen 80 und 500 um, vorzugsweise zwischen 150 und 300 um, liegt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind in der Zusammensetzung zusätzlich zu den Nuklei und dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe vorhanden, vorzugsweise zumindest ein Gleitmittel.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist zusätzlich zu den Nuklei und dem Wirkstoff mindestens ein Gleitmittel vorhanden, das aus der Gruppe ausgewählt wird, welche umfasst: Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat, Glycerylbehenat und Talk.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform enthält die Zwischenschicht Siliziumdioxid.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung bereit, das die Schritte umfasst:

(i) Mischen der Nuklei mit dem Wirkprinzip Lansoprazol;
(ii) Komprimieren des Produkts aus Schritt (i), um einen Kern zu bilden, der das Wirkprinzip enthält;
(iii) Überziehen des Kerns mit einer Zwischenschicht; und
(iv) Überziehen des Produkts aus Schritt (iii) mit einer Enteralschicht.

Gemäß einer Ausführungsform ist Schritt (i) eine Granulation.
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird Schritt (i) durch Aufsprühen eines Mediums, das ein Wirkprinzip enthält, auf die Nuklei in einem Fließbettgranulator ausgeführt, gefolgt von der Trocknung des so erhaltenen Produkts.
Das Medium, das das Wirkprinzip enthält, ist vorzugsweise ein wässriges Medium.
Gemäß einer anderen Ausführungsform umfasst das vorliegende Verfahren zusätzlich den Schritt des Mischens der Nuklei oder des Produkts aus Schritt (i) mit pharmazeutischen Trägerstoffen, vorzugsweise mit mindestens einem Gleitmittel.
Die Erfindung wird nunmehr mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen detailliert beschrieben, wobei:
1 die Stabilität der Zusammensetzung nach Beispiel 1 zeigt.
2 die Stabilität einer Zusammensetzung aus dem Stand der Technik, Prilosec^®, zeigt.
3 eine Fotographie von Granula ist, die mittels Fließbettgranulation gemäß den Beispielen erhalten wurden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Der Begriff "säurelabile Substanz" soll hier Substanzen bezeichnen, deren Zerfallshalbwertszeit weniger als 10 Minuten beträgt und/oder in wässrigen Lösungen mit einem jeweiligen pH kleiner als 4 und/oder einem pH von 7 im wesentlichen im Bereich zwischen 10 Minuten und 65 Stunden liegt. Das in EP 244,380 offenbarte Wirkprinzip kann erwähnt werden, und insbesondere Lansoprazol.
Der Begriff "Benzimidazol-Wirkprinzip" soll hier Benzimidazolderivate bezeichnen, die therapeutischen Nutzen besitzen. Das in der Beschreibung offenbarte Benzimidazol-Wirkprinzip um fasst insbesondere Lansoprazol zusammen mit den Benzimidazolderivaten, die in EP-244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15 971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 und US-4 182 766 beschrieben sind. In dieser Erfindung werden vorzugsweise die Verbindungen beschrieben, die in diesen Dokumenten als bevorzugt angegeben sind, und insbesondere Lansoprazol; die alkalische Salzform der oben zitierten Wirkprinzipien ist ausgeschlossen. Derivate, wie zum Beispiel Salze (Hydrate etc.), Ester und dergleichen (einschließlich Prowirkstoffe) werden ebenfalls in Betracht gezogen, insoweit sie nicht alkalischer Natur sind.
Mischungen von Wirkprinzipien sind ebenfalls vorgesehen, zum Beispiel diejenigen, die das Benzimidazol (Lansoprazol) in Verbindung mit einem anderen Wirkprinzip umfassen, oder diejenigen, die zwei Benzimidazole enthalten.
Der Begriff "frei von einer alkalisch reagierenden Verbindung" soll hier eine Zusammensetzung bezeichnen, die im wesentlichen keine alkalisch reagierende Verbindung enthält, in anderen Worten eine Zusammensetzung, in der die Menge der alkalisch reagierenden Verbindung nicht ausreicht, um eine alkalische Mikroumgebung um den Wirkstoff aufzubauen, wenn sie in Kontakt mit einem sauren oder neutralen wässrigen Medium ist, zum Beispiel eine Mikroumgebung mit einem pH von etwa 7.
Erfindungsgemäß besteht der Kern aus einer Gruppe von Nuklei auf der Grundlage pharmazeutisch inerter Trägerstoffe, mit denen das säurelabile Wirkprinzip gemischt wurde, zum Beispiel rein gemischt, abgeschieden, überzogen, aggregiert, und im Anschluss zusammengepresst wurde.
Der Ausdruck "Nuklei und Wirkbestandteil gemischt und im Anschluss zusammengepresst" deckt verschiedene Ausführungsformen ab.
Gemäß einer Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Kerne Granulation, vorzugsweise Fließbettgranulation. Einem Fachmann ist diese Technik wohlbekannt. Elemente von Interesse bzgl. dieses Verfahrens können jedoch in der Veröffentlichung von Schaefer & Worts, Arch. Pharm. Chem. Sci., Ed. 5, 1977, 51–60 gefunden werden.
Entsprechend der Granulationstechnik werden die Nuklei, zum Beispiel Laktose, mit der Ansaugluft fluidisiert und eine (Bindemittel-)Lösung des Wirkbestandteils wird auf das Fließbett gesprüht. Im Anschluss werden aus Nuklei und Wirkbestandteil Granula geformt; die Granula sind im spezielleren in 3 dargestellt. Man sieht, dass die Lösung ein Bindemittel bildet, das mehrere Nuklei zusammenhält; zwischen Nuklei und/oder zwischen Benzimidazolpartikeln kommt auch Agglomeration vor. Die Granula, die als Intermediate betrachtete werden können, werden im Anschluss zusammengepresst.
Alternative Ausführungsformen können verwendet werden, zum Beispiel worin der Wirkbestandteil auf den Nuklei vorhanden ist, welche im Anschluss zusammengepresst werden, oder worin der Wirkbestandteil und/oder die Nuklei (teilweise) einer Agglomeration unterzogen werden, und im Anschluss die agglomerierten Nuklei und/oder der agglomerierte Wirkbestandteil und die Nuklei mit dem darauf befindlichen Wirkbestandteil zusammengepresst werden.
Ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung verwendet werden kann, ist die Tanküberzugstechnik, wobei die Nuklei in eine Lösung des Wirkbestandteils eingebracht werden, und die resul tierende Aufschlämmung komprimiert wird, optional nach einem vorläufigen Trocknungsschritt.
Eine andere Art, die Technik zur Herstellung von Nuklei + Wirkbestandteil auszudrücken, ist es, sie als "Überzugstechnik" zu bezeichnen, da viele mögliche Ausführungsformen zu Produkten führen, die als "überzogene Produkte" beschrieben werden können. Folglich kann in der vorliegenden Beschreibung die Bezeichnung "Überzugsschritt" anstelle der Bezeichnung "Mischschritt" verwendet werden.
Im makroskopischen Maßstab kann der Kern tatsächlich als Kern betrachtet werden, der darin den Wirkbestandteil dispergiert hat.
Der Begriff "ein pharmazeutisch annehmbarer inerter Trägerstoff" soll hier eine Verbindung bezeichnen, die unter den verwendeten Reaktionsbedingungen zu keiner chemischen Reaktion führt, die zum Zerfall des Wirkprinzips führen kann.
Die Nuklei können jede Substanz sein, die gegenüber dem Wirkprinzip pharmazeutisch inert ist, und können kristallin oder amorph sein. Diese Nuklei können im allgemeinen aus einem Zucker aufgebaut sein, wie zum Beispiel Laktose, Saccharose, Maisstärke etc. oder einer beliebigen Mischung davon. Das Wirkprinzip, das optional mit pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt ist, wird mit Hilfe einer beliebigen konventionellen Überzugstechnik, zum Beispiel verwendet in einem geeigneten Überzugstank oder in einer Fließbettvorrichtung, wie zum Beispiel einem Granulator, unter Verwendung geeigneter wässriger und/oder organischer Lösungsmittel oder mittels eines Trockenverfahrens auf die Nuklei aufgebracht. Die Beschichtung wird vorzugsweise in einem Fließbettgranulator durchgeführt. Typischerweise werden Polysorbat 80 oder Natriumlaurylsulfat, ver mischt mit dem Wirkprinzip, hinzugegeben. Vorzugsweise wird ein Gleitmittel, und im besonderen Natriumstearylfumarat oder Magnesiumstearat oder Glycerylbehenat (Ompritol 888 ATO) oder (mikronisierter) Talk hinzugefügt, nachdem der Wirkstoff auf den inerten Nuklei abgeschieden wurde.
Alle herkömmlichen, auf chemischem und pharmazeutischem Gebiet verwendeten Trägerstoffe, die mit dem Wirkstoff kompatibel sind, wie zum Beispiel Bindemittel, Füllstoffe, Weichmacher, Surfactants, Pigmente, Disintegrationsmittel, Gleitmittel, Netzmittel etc. mit Ausnahme von alkalisch reagierenden Verbindungen, können verwendet werden. Die Folgenden können als Beispiele für Trägerstoffe zitiert werden, die zum Gebrauch in der Erfindung geeignet sind: Polysorbat 80 (Tween^®80), Natriumlaurylsulfat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Talk, mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliziumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat, Titandioxid etc.
Die Zwischenschicht gemäß der Erfindung besteht aus zumindest einer Teilschicht. Sie entspricht einer oder mehrerer inerter, wasserlöslicher Schichten oder Schichten, die in einem wässrigen Medium schnell zerfallen, welche nicht-saure inerte pharmazeutische Trägerstoffe enthalten. Diese Schicht umfasst zumindest ein Polymer, das herkömmlich in Anwendungen verwendet wird, in denen durch Beschichten ein Film bereitgestellt wird, wie zum Beispiel: Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose etc. Die Zwischenschicht kann zusätzlich jeden der im Abschnitt bzgl. des Kerns zitierten pharmazeutischen Trägerstoffe oder eine Mischung davon, und speziell Siliziumdioxid, enthalten. Dieses Siliziumdioxid liegt in einer Menge vor, die zwischen 2 und 45 Gew.-%, basierend auf dem Trockengewicht der Zwischenschicht, variieren kann, und vorzugsweise 5 bis 18 Gew.-% beträgt, zum Beispiel etwa 9%.
Diese Zwischenschicht wird unter Verwendung einer beliebigen, herkömmlich verwendeten Überzugstechnik in einem geeigneten Überzugstank oder in einer Fließbettvorrichtung mit Hilfe geeigneter wässriger und/oder organischer Lösungsmittel oder durch Verwendung von Latexsuspensionen der Trägerstoffe auf den Kern aufgebracht.
Die erfindungsgemäße Enteralschicht entspricht einer Schicht, die im Darm löslich und magensaftresistent ist. Sie wird mit Hilfe konventioneller Überzugstechniken, wie zum Beispiel Überziehen in einem Tank oder einem Fließbett unter Verwendung von Polymerlösungen in Wasser oder in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder durch Gebrauch von Latexsuspensionen dieser Polymere auf die Zwischenschicht aufgebracht. Als Polymer kann verwendet werden: Celluloseacetylphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylphthalatacetat, Methacrylsäuremethylester/Methacrylsäure-Copolymere, wie zum Beispiel die unter den Marken Eudragit^®L12.5 oder Eudragit^®L100 (Röhm Pharma) bekannten Verbindungen, oder ähnliche, herkömmlich zur Herstellung von Enteralüberzügen verwendete Verbindungen, sowie Mischungen davon.
Der Enteralüberzug kann ferner unter Verwendung wässriger Dispersionen von Polymeren aufgebracht werden, zum Beispiel Aquateric^® (FMC Corporation), Eudragit^®L100-55 (Röhm Pharma), CE5142 Coating (BASF). Die Enteralschicht kann ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Weichmacher wie zum Beispiel Ketanol, Triacetin, Zitronensäureester wie zum Beispiel die unter den Marken Citroflex^® (Pfizer) bekannten, Phthalsäureester, Dibutylsuccinat oder jeden anderen ähnlichen Weichmacher enthalten. Die Menge des Weichmachers wird im allgemeinen für je des Polymer optimiert und beträgt im allgemeinen 1 bis 30% des Polymers, zum Beispiel 5 bis 20%. Zusätzliche Mittel wie zum Beispiel Talk, Pigmente, Färbemittel, Geschmacksstoffe sowie jeder andere Trägerstoff, der konventionell in die Zusammensetzung von Enteralüberzügen Eingang findet, können verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen im allgemeinen einen Kern, der 40 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 60–70 Gew.-%, auf Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht, eine Zwischenschicht, die 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 20 Gew.-%, auf der Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht, und eine Enteralschicht, die 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 20 Gew.-%, auf der Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht. Der Kern umfasst im allgemeinen das Wirkprinzip in einer Menge von 2 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Zusammensetzung der Erfindung in Tablettenform (einzeln, brechbar etc.) bereitgestellt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung in Form von Mikrotabletten in einer Kapsel eingeschlossen, z. B. einer Gelatinekapsel. Dafür kann jede im Bereich pharmazeutischer Formulierungen konventionell verwendete Gelatinekapsel benutzt werden, wie zum Beispiel die als Capsugel bekannte Hartgelatinekapsel, erhältlich von Eli Lilly.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung sind besonders für die orale Verabreichung der Wirkstoffe geeignet und sind speziell zur Behandlung gastrointestinaler Krankheiten geeignet.
Entsprechend einer besonderen Ausführungsform nimmt die Zusammensetzung gemäß der Erfindung die Form einer Kapsel ein, die 16 Mikrotabletten enthält, welche beginnend vom Kern und nach außen fortfahrend die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg/Kapsel, aufweist: Laktose 50–500, Wirkprinzip 10–40, Hydroxypropylmethylcellulose 1–100, Polysorbat 80 oder Natriumlaurylsulfat 0.0–5.0, Natriumstearylfumarat oder Magnesiumstearat 0.8–8.0, Cropovidon 0–50; Zwischenschicht: Talk 0–20, Titandioxid 0–20, Siliziumdioxid 0–20, Hydroxypropylmethylcellulose 3–50; Enteralschicht: Methacrylsäure-Copolymer, Typ C 5–50, Triethylcitrat 0–15, Talk 0–30.
Das zur Herstellung einer jeden Komponente benötigte Wasser ist in einer Menge von 30 bis 1000 vorhanden, was den Kern betrifft, 10–500, was die Zwischenschicht betrifft, und 0–1000, was die Enteralschicht betrifft. Es ist jedoch ebenfalls möglich, ein anderes Medium zu verwenden, wie zum Beispiel ein Medium, das Wasser und ein weiteres Lösungsmittel enthält, wie zum Beispiel Alkohol.
Die Erfindung wird nunmehr auf der Basis der folgenden Beispiele detaillierter beschrieben, welche lediglich als veranschaulichende Beispiele vorgesehen sind.
Beispiel 1: Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung aus Omeprazol, bestimmt zur oralen Verabreichung (Nicht gemäß der Erfindung)
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung wurde in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel enthalten sind, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg, aufweisen.
1 – Zusammensetzung des Kerns
2 – Zusammensetzung der Zwischenschicht
3 – Zusammensetzung der Enteralschicht
Zunächst wird der Kern durch Lösen von Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser, gefolgt von der Zugabe von Omeprazol und Homogenisierung der resultierenden Suspension hergestellt. Die so erhaltene Omeprazol-Suspension wird in einem geeigneten Fließbettgranulator, wie zum Beispiel einem von den Firmen Glatt, Aeromatic etc. vertriebenen Granulator, auf Laktose-Nuklei gesprüht, die eine Partikelgröße von 250 um aufweisen. Jeder Typ eines Fließbettgranulators, der üblicherweise für diesen Typ eines Verfahrensschritts benützt wird, kann in der Erfindung verwendet werden. Nachdem die gesamte Suspension aufgesprüht worden ist, werden die Nuklei auf herkömmliche Weise getrocknet, zum Beispiel unter Verwendung eines Fließbetts, wobei die Temperatur des Produkts vorzugsweise unter 45°C bleibt. Das Natriumstearylfumarat und das Crospovidon werden im Anschluss zu den getrockneten Nuklei hinzugefügt, gefolgt von Mischen. Danach wird die Komprimierung der erhaltenen Mischung durchgeführt, um Mirkotabletten mit einem Durchmesser von etwa 2.5 mm (allgemein im Bereich zwischen 2 und 4 mm) zu erhalten. Alternativ wird die Komprimierung der erhaltenen Mischung durchgeführt, um Tabletten üblicher Dimensionen zu erhalten. Die Mikrotabletten und die Tabletten enthalten geeignete Mengen des Wirkprinzips.
Die Zwischenschicht, die durch Lösen von Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser hergestellt wird, gefolgt von der Zugabe von Talk und Titandioxid und weiterverarbeitet durch Homogenisierung, wird durch Sprühen auf den Mikrotabletten abgeschieden. Dieser Vorgang kann in jeder geeigneten Beschichtungsvorrichtung durchgeführt werden, welche den Erhalt eines regelmäßigen Films ermöglicht, zum Beispiel ein Glatt Beschichter mit einer Würster-Typ Säule.
Die Enteralschicht, die durch Lösen von Triethylcitrat in einem Teil des Wassers, Zugabe zu einer wässrigen Dispersion von Methacrylsäure-Copolymer vom Typ C (Eudragit L 30D-55), gefolgt von Schütteln der Mischung für 30 min und der abschließenden Zugabe der Talk-Suspension hergestellt wurde, welche parallel durch Homogenisieren von Talk im verbliebenen Teil des Wassers hergestellt wurde, wird durch Sprühen auf der mit der Zwischenschicht überzogenen Tablette abgeschieden. Um die Stabilität der entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Mikrotabletten zu überprüfen, wurden die hergestellten Mikrotabletten Tests bezüglich ihrer Konservierung bei 45°C und Vorhandensein von 75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Eine Zusammensetzung aus dem Stand der Technik, die unter dem Namen Prilosec^® verkauft wird, wurde ebenfalls getestet. Diese Zusammensetzung aus dem Stand der Technik enthält Mittel, die eine alkalische Reaktion aufweisen. Die am Ende der Lagerperiode in den Mikrotabletten vorhandene Menge an Omeprazol wurde mit Hilfe des folgenden Verfahrens bestimmt: Die Menge an Omeprazol wurde mittels HPLC auf einer Nucleosil C18 5 μ 150 × 4.6 mm Säule unter Verwendung der folgenden mobilen Phase bestimmt: Puffer (8,9 g Na₂HPO₄ × 2 H₂O in 1000 ml gereinigtem Wasser; pH eingestellt auf 7,6 mittels H₃PO₄) in einer Menge von 73% und Acetonitril in einer Menge von 27%. Der Nachweis bestand in der Messung der Absorption bei 280 nm.
Die Lösung der zu bestimmenden Probe wurde wie folgt hergestellt. Eine genau abgewogene Menge Mikrotabletten, die theoretisch etwa 20 mg Omeprazol entspricht, wurde in eine geeichte 50 ml Flasche eingebracht. Nach Zugabe der mobilen Phase wurde die Flasche 5 min in ein Ultraschallbad gegeben. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die Menge in der Flasche durch Zugabe der mobilen Phase auf ein Volumen von 50 ml eingestellt. Die Konzentration, Cd, an Omeprazol, ausgedrückt in mg/theoretisches Gewicht der Mikrotabletten, wird durch die folgende Formel angegeben: Cd = (Aech/Aet) × (Pet/Pech) × (Vd ech/Vd et) × Pth in der: Aech = Bereich des Peaks der Probelösung; Aet = Bereich des Peaks der Standardlösung, diese Lösung wurde unter den gleichen Bedingungen hergestellt wie die Probelösung, aber mit einer bestimmten Menge Omeprazol (20 mg); Pet = Gewicht der Standardsubstanz; Pech = Gewicht der Probe; Vd ech = Verdünnungsfaktor der Probe; Vd et = Verdünnungsfaktor des Standards; Pth = theoretisches Gewicht der Untersuchungsprobe an Mikrotabletten (theoretisch entsprechend 20 mg Omeprazol).
Die nach 0 Tagen, 14 Tagen bzw. 30 Tagen erhaltenen Ergebnisse sind in 1 und 2 für die obige Zusammensetzung bzw. für Prilosec^® angegeben. Die Kurven 1a und 2a stellen den Ausgangszustand dar, wobei die entsprechenden Prozentanteile der Bereiche des Omeprazol-Peaks 99,67% und 97,51% für die obige Zusammensetzung bzw. für Prilosec^® betragen. Die Kurven 1b und 2b zeigen die Situation nach 14 Tagen, wobei die Prozentanteile dann 99,56% bzw. 75,09% betragen. Die Kurven 1c und 2c zeigen den Zustand nach 30 Tagen, wobei die Prozentanteile dann 99,38% bzw. 15,89% betragen.
Beispiele 2–4: Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Lansoprazol zur oralen Verabreichung
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung wurden in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel enthalten waren, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg/Kapsel, aufweisen.
1 – Zusammensetzung des Kerns
2 – Zusammensetzung der Zwischenschicht
3 – Zusammensetzung der Enteralschicht
Die pharmazeutische Zusammensetzung wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, dass zunächst während der Herstellung des Kerns der Zusammensetzungen in den Beispielen 3 und 4 Polysorbat 80 bzw. Natriumlaurylsulfat zur gleichen Zeit wie die Hydroxymethylpropylcellulose in Wasser gelöst wurde, und danach das Pantoprazol in der Lösung suspendiert wurde.
Die Stabilität der erhaltenen Pantoprazol-Tabletten wurde mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens evaluiert.
Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen diejenigen, die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 erhalten wurden.
Beispiele 5–7: Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Lansoprazol zur oralen Verabreichung
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung wurden in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel enthalten waren, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg/Kapsel, aufweisen.
1 – Zusammensetzung des Kerns
2 – Zusammensetzung der Zwischenschicht
3 – Zusammensetzung der Enteralschicht
Die pharmazeutische Zusammensetzung wurde mit Hilfe des in den Beispielen 2 bis 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, dass während der Herstellung des Kerns Glycerylbehenat anstelle von Natriumstearylfumarat verwendet wurde.
Die Stabilität der Mikrotabletten aus Lansoprazol (Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 erhaltenen Ergebnisse.
Beispiele 8–10: Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Lansoprazol zur oralen Verabreichung
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung wurden in Form von Mikrotabletten hergestellt, die in einer Gelatinekapsel enthalten waren, und welche die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt in mg/Kapsel, aufweisen.
1 – Zusammensetzung des Kerns
2 – Zusammensetzung der Zwischenschicht
3 – Zusammensetzung der Enteralschicht
Die pharmazeutische Zusammensetzung wurde mit Hilfe des in den Beispielen 2 bis 4 beschriebenen Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, dass während der Herstellung des Kerns mikronisierter Talk anstelle von Natriumstearylfumarat verwendet wurde.
Die Stabilität der Mikrotabletten aus Pantoprazol (Messungen wie in Beispiel 1) bestätigen die für die Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 erhaltenen Ergebnisse.
Vergleichsbeispiel
Die fertigen Mikrotabletten aus Beispiel 1 werden in einer mikrokristallinen Cellulosematrix unter Verwendung des in den Beispielen von WO 96/01624 beschriebenen allgemeinen Verfahrens rekomprimiert. Die daraus resultierenden Tabletten zeigen Risse auf ihren Oberflächen, was beweist, dass die Rekomprimierung der Mikrotabletten der Erfindung gemäß des im Patent WO 96/01624 beschriebenen Verfahrens zur Produktion geeigneter Tabletten nicht erfolgreich ist.
Ferner wurden die endgültigen Tabletten hinsichtlich ihrer Löslichkeit in einer 0.1 N HCI-Lösung gemäß des in WO 96/01624 beschriebenen allgemeinen Verfahrens getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Löslichkeit nach 2 Stunden etwa 55% beträgt, was beweist, dass die endgültigen Tabletten sauren Bedingungen nicht widerstehen können.
Es ist klar, dass die in den Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 7 beschriebenen speziellen pharmazeutischen Trägerstoffe durch andere pharmazeutische Trägerstoffe ersetzt werden können, welche die gleiche Funktion aufweisen und die konventionell auf dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit dem Wirkprinzip chemisch kompatibel sind.
All solche alternativen Ausführungsformen sind durch den Umfang der Erfindung in dem Maße abgedeckt, als sie Stabilität der resultierenden pharmazeutischen Zusammensetzung nicht wesentlich beeinträchtigt ist.
Die Lehre der Erfindung erstreckt sich eigentlich auf das säurelabile Wirkprinzip Lansoprazol, das im einleitenden Abschnitt dieser Patentschrift erwähnt ist, und besonders auf diejenigen in den bevorzugten Ausführungsformen und in den Beispielen aus dem Stand der Technik. Der Mischschritt (z. B. Oberziehen, reines Mischen oder Granulieren) des Verfahrens gemäß der Erfindung kann unter Verwendung einer beliebigen bekannten Technik ausgeführt werden, welche herkömmlich zu diesem Zweck verwendet wird. Beispiele, die angeführt werden können, sind Tauchüberzug, Trockenüberzug, Trockenmischung, Sprayüberzug, Spraymischung etc.
Schließlich sollte angemerkt werden, dass zusätzliche Schichten oder Teilschichten zwecks Hinzufügen von Geschmack und/oder Farbe und/oder Verbesserung der Verträglichkeit des Medikaments und/oder der Möglichkeit, es zu kennzeichnen, hinzugefügt werden können.

Claims

Zusammensetzung, die frei ist von alkalisch-reagierenden Verbindungen, umfassend: (a) – einen Lansoprazol enthaltenden Kern, wobei der Kern aus Nuklei und dem wirksamen Bestandteil aufgebaut ist, welche zusammen vermischt und dann zusammen gepresst werden, und wobei das Wirkprinzip nicht in der Form eines alkalischen Salzes vorliegt; (b) – eine Zwischenschicht; und (c) – eine Enteralschicht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Nuklei und das Lansoprazol zusammen granuliert und dann zusammen gepresst sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Nuklei eine Teilchengröße, in der Abwesenheit von Lansoprazol, von zwischen 80 und 500 μm aufweisen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Nuklei eine Teilchengröße, in der Abwesenheit von Lansoprazol, im Bereich zwischen 150 und 300 μm aufweisen.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei mit den Nuklei und dem Lansoprazol zusätzlich pharmazeutische Arzneimittelträgerstoffe, vorzugsweise mindestens ein Gleitmittel, vorliegen.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei mit den Nuklei und dem Lansoprazol zusätzlich mindestens ein Gleitmittel vorliegt, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfasst: Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat, Glycerylbehenat und Talk.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zwischenschicht Siliziumdioxid enthält.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, die in einer Tablettenform bereitgestellt ist.
Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, die in Form von Mikrotabletten, welche im Inneren einer Kapsel eingeschlossen sind, bereitgestellt ist.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, umfassend die Schritte: (i) Mischen der Nuklei mit Lansoprazol; (ii) Pressen des Produkts aus Schritt (i) zum Bilden eines Lansoprazol enthaltenden Kerns; (iii) Beschichten des Kerns mit einer Zwischenschicht; und (iv) Beschichten eines Produkts aus dem Schritt (iii) mit einer Enteralschicht.
Verfahren gemäß Anspruch 10, bei dem der Schritt (i) eine Granulierung ist.
Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 11, wobei Schritt (i) durchgeführt wird, in dem ein Lansoprazol enthaltendes Medium auf Nuklei in einem Fluidbett-Granulator aufgesprüht wird, gefolgt vom Trocknen des so erhaltenen Produkts.
Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei das das wirksame Prinzip enthaltende Medium ein wässriges Medium ist.
Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 10 bis 13, ferner mit dem Schritt des Mischens der Nuklei oder des Produkts von Schritt (i) mit pharmazeutischen Arzneimittelträgerstoffen, vorzugsweise mit mindestens einem Gleitmittel.