DE69819205T2

DE69819205T2 - Orale pharmazeutische dosierungsform beruhend auf stossweiser freisetzung

Info

Publication number: DE69819205T2
Application number: DE69819205T
Authority: DE
Inventors: Johan Per LUNDBERG; Brita Sjöblom
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2018-12-18
Also published as: CN1284868A; EE04417B1; HK1034668A1; MA26577A1; HRP20000381A2; NO20003219D0; PL341565A1; HUP0200618A2; AU1991399A; EP1043977A1; KR100616027B1; KR20010033427A; CA2315927C; BG104619A; IL136823A; HUP0200618A3; JP2001526213A; EE200000395A; CN1245155C; CZ299227B6

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue orale pharmazeutische Dosisformen, die einen Protonenpumpen-Inhibitor, d. h. einen H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor, enthalten. Bei den neuen Dosisformen handelt es sich um magensaftresistent beschichtete Formulierungen, die ein diskontinuierliches Muster von zwei oder mehr diskreten Freigabepulsen des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors im Dünn- und/oder Dickdarm liefern. Die Pulse haben einen zeitlichen Abstand von 0,5 bis 12 Stunden, vorzugsweise von 0,5 bis 6 Stunden und besonders bevorzugt von 0,5 bis 4 Stunden. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung derartiger pharmazeutischer Formulierungen mit gepulster verzögerter Freisetzung und deren Verwendung in der Medizin.
Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
Beispiele für säurelabile H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitoren, die auch als Magenprotonenpumpeninhibitoren bezeichnet werden, sind unter den Freinamen Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol und Leminoprazol bekannte Verbindungen. Einige dieser Verbindungen werden in EP-A1-0005129, EP-A1-124495, WO94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 und GB 2163747 beschrieben.
Diese pharmazeutischen Substanzen eignen sich zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren einschließlich Menschen durch Regulierung der Magnsäuresekretion im letzten Schritt des säuresekretorischen Wegs und reduzieren somit die basale und stimulierte Magensäuresekretion unabhängig vom Stimulus. In allgemeinerem Sinne können sie zur Prävention und Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bei Säugetieren und Menschen verwendet werden, einschließlich z. B. Refluxoesophagitis, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren und Zollinger-Ellison-Syndrom. Des weiteren können sie zur Behandlung von anderen gastrointestinalen Störungen verwendet werden, bei denen eine magensäurehemmende Wirkung wünschenswert ist, z. B. bei Patienten unter NSAID-Therapie, bei Patienten mit Dyspepsie ohne einhergehende Geschwüre (Non Ulcer Dyspepsia) und bei Patienten mit symptomatischem gastrooesophagealem Reflux (GORD). Sie können auch bei Intensivpatienten, bei Patienten mit akuten Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, prä- und postoperativ zur Verhinderung von Magensäureaspiration und zur Prävention und Behandlung von Streßulcusbildung verwendet werden. Ferner können sie bei der Behandlung von Psoriasis sowie bei der Behandlung von Helicobacter-Infektionen und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten verwendet werden.
Bei allen diesen Krankheiten ist die therapeutische Regulierung der Magensäuresekretion von grundlegender Bedeutung, jedoch sind der Grad und die Dauer der Säurehemmung, die für eine optimale klinische Wirkung erforderlich sind, noch nicht ganz verstanden.
In der WO 97/48430 (veröffentlicht am 24. Dezember 1997, also nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung) wurde von der Anmelderin nahegelegt, daß ein Verabreichungsprogramm, das Blutplasmaspiegel von 2–12 Stunden ergibt (auf einem von mehreren Wegen), zur Hemmung eines größeren Teils der Protonenpumpen führt. So sollte ein verlängerter Blutplasmaspiegel zu einer effektiveren Hemmung der Säuresekretion führen, was zu einer verbesserten Wirksamkeit bei GORD, einer schnelleren Heilung von Magengeschwüren und einer verbesserten Ausmerzung von H. Plori führt. Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Dosisformen bereit, die derartige verlängerte Plasmaspiegel durch Freigabe des Arzneistoffs in zwei oder mehr separaten Pulsen erreichen.
Eine pharmazeutische Dosisform von Omeprazol oder irgendeinem anderen Protonenpumpen-Inhibitor wird am besten durch eine magensaftresistente Schicht vor saurem Magensaft geschützt. Derartige magensaftresistente Zubereitungen werden in US 4,786,505 und US 4,853,230 beschrieben. Diese Zubereitungen haben einen Kern, der ein alkalisches Salz des Arzneistoffs enthält, oder einen Kern, der den Arzneistoff zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthält, und der Kern ist mit einer wasserlöslichen oder in Wasser schnell zerfallenden Trennschicht und dann mit einer magensaftresistenten Schicht überzogen. In WO 96/01623 und WO 96/01624 werden tablettierte Dosisformen von Omeprazol und anderen Protonenpumpen-Inhibitoren beschrieben, bei denen magensaftresistent beschichtete Pellets zu einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisiform verpreßt werden. Wesentlich ist bei diesen tablettierten Formulierungen, daß die magensaftresistente Schicht den Kompressionskräften widerstehen kann. Keine dieser von der Anmelderin vorbeschriebenen Formulierungen ergab eine Auflösung von zwei oder mehr Pulsen in einem zeitlichen Abstand, d. h. in der Bedeutung gepulste Freigabe des Protonen- pumpeninhibitors, die zu einem verlängerten Blutplasmaprofil führte.
Im Stand der Technik werden verschiedene Techniken und pharmazeutische Formulierungen beschrieben, die auf eine verzögerte Freigabe eines verabreichten Arzneistoffs abzielen. Hierbei handelt es sich beispielsweise um Formulierungen, die verschiedene Verzögerungszeiten liefern, Konstruktionen auf Basis von Osmoseunterschieden, langsam erodierenden/sich langsam auflösenden Schichten, zeitkontrollierten Explosionssystemen oder beliebigen Kombinationen davon. Im folgenden werden einige dieser Prinzipien beschrieben.
Gazzaniga et al. (Proceed 12^th Pharm. Int. Techn. Conf., 1993, 1, 400–8) beschrieben mit HPMC-Schichten sprühbeschichtete oder trocken ummantelte Tabletten zur Herstellung von Ketoprofen- oder Verapamil-Zubereitungen mit verzögerter Freigabe. Die HPMC-Schicht kann auch einen unlöslichen Füllstoff enthalten. Gazzaniga et al. haben außerdem Antipyrin enthaltende Manteltabletten mit HPMC-Schichten zur Erzielung einer verzögerten Freigabe mit einer darauf aufgebrachten magensaftresistenten Schicht mit Eudragit L30D beschrieben (Proc. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1996, 23, 571–2).
In der EP-A1-0629398 wird eine Dosisform beschrieben, die einen Arzneistoff und eine organische Säure in einem Kern enthält, der von einem den Beginn der Freigabe regulierenden Film umgeben und ferner mit einer magensaftresistenten Schicht überzogen ist. Diese Dosisform eignet sich nicht für gegenüber saurem Abbau empfindliche Substanzen, da der Kern eine organische Säure enthält.
Osmotische Systeme werden von Fox beschrieben („Colon-Targeted Osmotic System for Oral Delivery of Peptides and Proteins", Oral Delivery of Proteins, Peptides and other Biopharmaceutical Agents; Proceedings Technology Management Group, Wakefield, MA, USA, Sept. 1991). Zur Erzielung einer verzögerten retardierten Freigabe nach einer Verzögerungszeit wird das Darmfreigabesystem OROS-CT verwendet. Die Dosisform wies einen magensaftresistenten Überzug auf, der sich im Dünndarm auflöste, die Arzneistofffreigabe begann nach einer gewünschten Verzögerungszeit, und die Freigabe wurde über einige Stunden aufrechterhalten.
In EP 0384642 und EP 0384646 (sowie Pharm. J., 27. Juli 1991, S. 137–9) wurde die Dosisform PULSINCAP^TM sowohl für magensaftresistent beschichtete Systeme als auch für nicht magensaftresistent beschichtete Systeme beschrieben. Das System enthält eine Kapsel aus einem wasserunlöslichen Körper und einer wasserlöslichen Kappe. Die Arzneistofformulierung war im Kapselkörper enthalten und mit Hilfe eines Hydrogelstopfens in diesem Bereich verschlossen.
Conte at al. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, Band 15, S. 2583–96) beschrieben eine Dreischichttablette, die ein für Ibuprofen geeignetes Doppelpulssystem ergab. Die erste Schicht enthielt eine Formulierung mit schneller Freigabe und war von der die zweite Dosis enthaltenden Schicht durch eine quellbare Polymerbarriereschicht getrennt. Die zweite Dosis war mit einem undurchlässigen Ethylcellulosefilm überzogen. Diese Konstruktion gibt den Arzneistoff in saurem Medium frei.
In der US 5,567,441 wurde eine Dosisform für Diltiazem beschrieben, die eine Mischung aus einem Teil magensaftresistenter Pellets mit langsamer Freigabe und einem anderen Teil von membranbeschichteten Pellets mit verzögerter Pulsfreigabe enthält, wobei der letztere Teil von Pellets nicht magensaftresistent beschichtet war. Eine derartige Dosisform ist für säureempfindliche Arzneistoffe, wie Omeprazol oder dergleichen, ungeeignet.
In zwei neu veröffentlichten Patentanmeldungen werden einen Protonenpumpen-Inhibitor enthaltende Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe vorgeschlagen, d. h. in der WO97/02020 wird eine Dosisform für Pantoprazol in Kombination mit einer antibakteriellen Substanz vorgeschlagen. Mindestens ein Teil der Pantoprazoldosis soll in Retardform mit kontinuierlicher Freigabe von Pantoprazol im Lauf der Zeit vorliegen. Die Zubereitung weist eine Zwischenschicht auf, die als Schicht intakt bleibt und die Pantoprazoldosis kontinuierlich freigibt, so daß ein Pantoprazol-Plasmaspiegel möglichst lange bestehen bleibt. In der WO 97/02021 wird eine sehr ähnliche Dosisform eines reversiblen Protonenpumpeninhibitors in kombination mit einer antibakteriellen Substanz beschrieben.
Nähere Beschreibung der Zeichnungen
Die 1–5 zeigen Diagramme der Auflösungsprofile der in den Beispielen hergestellten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen. Die Diagramme zeigen die freigegebene Substanzmenge in Abhängigkeit von der Zeit. Die Menge der freigegebenen Substanz wird durch Registrierung der Extinktion bei 292 nm in einer Pufferlösung festgestellt.
1 zeigt das Auflösungsprofil für in Beispiel 1 hergestellte Einzeldosis-Schichtpellets.
2 zeigt das Auflösungsprofil für in Beispiel 2 hergestellte Einzeldosis-Schichtpellets.
3 zeigt das Auflösungsprofil für in Beispiel 3 hergestellte Einzeldosis-Schichtpellets.
4 zeigt das Auflösungsprofil für in Beispiel 5 hergestellte Einzeldosis-Schichttabletten.
5 zeigt das Auflösungsprofil für in Beispiel 6 hergestellte Mehrfachdosis-Schichttabletten.
Kurze Darstellung der Erfindung
Die therapeutische Wirkung von Omeprazol und ähnlichen Substanzen kann durch Bereitstellung eines verlängerten Plasmaprofils durch einmal tägliche Verabreichung einer Dosisform verbessert werden. Die vorliegende Erfindung erzielt ein derartiges verlängertes Plasmaprofil durch eine pharmazeutische Dosisform, die den Arzneistoff in diskreten, zeitlich beabstandeten Pulsen freigeben kann, d. h. eine Dosisform mit diskontinuierlichem Freigabemuster. Die vorliegende Erfindung stellt derartige Dosisformen, die einen säureempfindlichen H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor, wie Omeprazol oder irgendeinen anderen Protonenpumpen-Inhibitor, enthalten, bereit. Ein spezielles Problem besteht darin, daß die für einen H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor geeigneten pharmazeutischen Dosisformen bestimmte Anforderungen hinsichtlich der Magensäurebeständigkeit für magensaftresistent beschichtete Erzeugnisse gemäß der US-Pharmakopöe (23. Auflage) erfüllen müssen.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird das verlängerte Plasmaprofil eines Protonenpumpen-Inhibitors durch einmal tägliche Verabreichung einer Dosisform, die den Protonenpumpen-Inhibitor im Dünn- und/oder Dickdarm (aber nicht im Magen) in zwei oder mehr diskreten Pulsen mit einem zeitlichen Abstand von 0,5 bis 12 Stunden, vorzugsweise von 0,5 bis 6 Stunden und besonders bevorzugt von 0,5 bis 4 Stunden, freigibt, bereitgestellt.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein diskontinuierliches Freigabemuster des Protonenpumpen-Inhibitors durch einmal tägliche Verabreichung einer Dosisform bereitgestellt, wobei ein Teil der Dosisform eine gepulste verzögerte Freigabe ergibt und andere Teile der Dosisform den Protonenpumpen-Inhibitor sofort freigeben. Die Dosisform liefert mindestens zwei aufeinanderfolgende Pulse für die Substanzfreigabe, die einen zeitlichen Abstand von 0,5 bis 12 Stunden, vorzugsweise von 0,5 bis 8 Stunden und besonders bevorzugt von 0,5 bis 4 Stunden haben sollten.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen mit gepulster Wirkstofffreigabe zeigen gegenüber einem Verabreichungsprogramm mit aufeinanderfolgender Verabreichung von zwei oder mehr Einzeldosen in spezifizierten Zeitintervallen eine verbesserte Patienten-Compliance.
Nähere Beschreibung der Erfindung
Wirkstoff
Von Interesse für die neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, ein alkalisches Salz davon, eines der Einzelenantiomere davon oder ein alkalisches Salz eines der Enantiomere
worin
Het₁ für
steht,
Het₂ für
steht,
X =
worin
N in der Bezimidazolgruppierung bedeutet, daß eines der durch R₆–R₉ substituierten Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom ohne Substituenten ersetzt sein kann;
R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, durch Fluor substituiertes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind;
R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind;
R₆' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht;
R₆–R₉ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolinyl und Trifluoralkyl ausgewählt sind oder benachbarte Gruppen R₆–R₉ gegebenenfalls weiter substituierte Ringstrukturen bilden;
R₁₀ für Wasserstoff steht oder gemeinsam mit R₃ eine Alkylenkette bildet und
R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ausgewählt sind.
Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I seien im einzelnen genannt:
Die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Formulierungen mit gepulster Wirkstofffreigabe geeigneten Verbindungen können in neutraler Form oder in Form eines alkalischen Salzes, wie beispielsweise der Mg²⁺-, Ca²⁺-, Na⁺- oder K⁺-Salze, vorzugsweise der Mg²⁺-Salze, verwendet werden. Ferner können die Verbindungen in Form eines ihrer Einzelenantiomere oder als alkalisches Salz des Einzelenantiomers verwendet werden.
Besonders bevorzugte Verbindungen für die erfindungsgemäße orale pharmazeutische Zubereitung sind Omeprazol, ein Magnesiumsalz von Omeprazol oder ein Magnesiumsalz des (-)-Enantiomers von Omeprazol. Omeprazol und verwandte Substanzen sowie deren Herstellung werden in EP 5129 , EP 124 495 , WO 95/01977 und WO 94/27988 beschrieben, worauf hiermit vollumfänglich Bezug genommen wird.
Die obigen Verbindungen sind gegenüber Abbau/Transformation in sauren und neutralen Medien empfindlich. Der Abbau wird im allgemeinen durch sauer reagierende Verbindungen katalysiert, und die Wirkstoffe werden mit alkalisch reagierenden Verbindungen stabilisiert. Im Stand der Technik werden verschiedene magensaftresistent beschichtete Zubereitungen mit Omeprazol sowie anderen Protonenpumpen-Inhibitoren beschrieben, siehe beispielsweise US-A-4,853,230, WO 95/01783 und WO 96/01623. In der letztgenannten Druckschrift werden insbesondere alternative Fertigungsverfahren zur Herstellung von magensaftresistent beschichteten Pellets mit Omeprazol und ähnlichen Verbindungen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Dosisformen stellen mindestens einen Teil der Dosis mit gepulster verzögerter Freigabe des Arzneistoffs und einen anderen Teil der Formulierung mit schneller oder sofortiger Freigabe bereit. Die sofortige und gepulste verzögerte Freigabe des Arzneistoffs kann gemäß verschiedenen Prinzipien erreicht werden, wie:

– durch Einzeldosis-Schichtpellets oder -Schichttabletten,
– durch Mehrfachdosis-Schichtpellets oder -Schichttabletten oder
– durch zwei oder mehrere verschiedene Fraktionen von Einzeldosis- oder Mehrfachdosis-Schichtpellets oder -Schichttabletten, gegebenenfalls in Kombination mit Pellets oder Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreigabe.

Mehrfachdosis-Schichtpellets oder zwei oder mehr verschiedene Populationen von Einzeldosis- oder Mehrfachdosis-Schichtpellets, die nach einem der unten beschriebenen Prinzipien hergestellt worden sind, werden in eine Kapsel gefüllt oder zusammen mit Tablettenträgerstoffen zu einer Mulitple-Unit-Tablette (Mehrfacheinheitstablette) verpreßt. Alternativ dazu kann man eine Mehrfachdosis-Schichttablette herstellen.
Einzeldosis-Schichtpellets oder -Schichttabletten
Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Pellets oder Tabletten hergestellt, die einen einzigen verzögerten Freigabepuls des Arzneistoffs ergeben. Die Einzeldosis-Schichtpellets oder -Schichttabletten können so aufgebaut sein, daß sie die folgenden Teile enthalten:

– ein gegebenenfalls auf einen Keim/ein Kügelchen aufgebrachtes Kernmaterial, das den Arzneistoff zusammen mit einer wasserquellbaren Substanz und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen enthält und von sauren Verbindungen frei ist, und darauf die folgende Schichtenfolge:
– eine umgebende, die Verzögerungszeit regulierende Schicht und schließlich
– eine magensaftresistente Schicht, die so angeordnet ist, daß sie die die Verzögerungszeit regulierende Schicht bedeckt.

Gemäß einem alternativen Aspekt der Erfindung kann man die Schichtpellets oder Schichttabletten auch so aufbauen, daß sie die folgenden Teile enthalten:

– ein gegebenenfalls auf einen Keim/ein Kügelchen aufgebrachtes Kernmaterial, das den Arzneistoff gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen enthält und von sauren Verbindungen frei ist, und darauf die folgende Schichtenfolge:
– eine umgebende, eine wasserquellbare Substanz enthaltende Schicht und darauf
– eine umgebende, die Verzögerungszeit regulierende Schicht und schließlich
– eine magensaftresistente Schicht, die so angeordnet ist, daß sie die die Verzögerungszeit regulierende Schicht bedeckt.

Mehrfachdosis-Schichtpellets oder -Schichttabletten
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung werden Mehrfachdosis-Schichtpellets oder -Schichttabletten hergestellt, die zwei oder mehr verzögerte Freigabepulse des Arzneistoffs ergeben. Diese Pellets und Tabletten können so aufgebaut sein, daß sie die folgenden Teile enthalten:

– ein gegebenenfalls auf einen Keim/ein Kügelchen aufgebrachtes Kernmaterial (I), das den Arzneistoff zusammen mit einer wasserquellbaren Substanz und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen enthält und von sauren Verbindungen frei ist, und darauf die folgende Schichtenfolge:
– eine umgebende, die Verzögerungszeit regulierende Schicht (II), und
– eine Schicht (III), die den Arzneistoff gegebenenfalls zusammen mit einer wasserquellbaren Substanz und/oder pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen enthält und von sauren Verbindungen frei ist, und
– gegebenenfalls eine Trennschicht (IV), die wasserlöslich ist oder in Wasser schnell zerfällt,

Somit könnte man ein Pellet oder eine Tablette mit dreifach gepulster verzögerter Wirkstofffreigabe so aufbauen, daß sie die folgende Schichtenfolge I + II + III + II + III + eine fakultative Schicht IV und die vorgeschriebene magensaftresistente Außenschicht (V) aufweist.
Gemäß einem alternativen Aspekt der Erfindung können die Mehrfachdosis-Schichtpellets oder -Schichttabletten auch mit den folgenden Teilen hergestellt werden:

– ein gegebenenfalls auf einen Keim/ein Kügelchen aufgebrachtes Kernmaterial (I), das den Arzneistoff gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen enthält und von sauren Verbindungen frei ist, und darauf die folgende Schichtenfolge:
– eine umgebende, eine wasserquellbare Substanz enthaltende Schicht (II) gefolgt von
– einer umgebenden, die Verzögerungszeit regulierenden Schicht (III), und
– eine Schicht (IV), die den Arzneistoff gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen enthält und von sauren Verbindungen frei ist, und
– gegebenenfalls eine Trennschicht (V), die wasserlöslich ist oder in Wasser schnell zerfällt,

Somit könnte man ein dreifach gepulstes Pellet oder eine dreifach gepulste Tablette so aufbauen, daß sie die folgende Schichtenfolge I + II + III + IV + II + III + IV + eine fakultative Schicht V und die vorgeschriebene magensaftresistente Außenschicht (VI) aufweist.
Das den Wirkstoff enthaltende Kernmaterial kann entweder durch Beschichten eines Keims, wie beispielsweise Zuckerkügelchen, mit dem Arzneistoff oder durch Extrusion/Sphäronisation einer den Arzneistoff und pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthaltenden Mischung hergestellt werden. Man kann das Kernmaterial auch mittels Tablettentechnik herstellen, d. h. durch Verpressen von Arzneistoffgranulat und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen zu einem Tablettenkern.
Für Pellets der beiden Arten, d. h. Einzeldosis- oder Mehrfachdosis-Pellets, bei denen der Arzneistoff durch Beschichten auf einen Keim/ein Kügelchen aufgebracht ist, kann unter der arzneistoffhaltigen Schicht im Kernmaterial auch eine fakultative Schicht, die eine wasserquellbare Substanz enthält, vorhanden sein.
Das hergestellte Kernmaterial wird zur Weiterverarbeitung verwendet. Verschiedene Methoden zur Vorbereitung des Kernmaterials für Pellets oder Tabletten werden nachstehend beschrieben.
Kernmaterial
Das Kernmaterial für die einzelnen Pellets oder Tabletten kann nach verschiedenen Prinzipien zusammengesetzt sein. Als Kernmaterial für die Weiterverarbeitung kann man einen Keim/ein Kügelchen verwenden, der bzw. das mit dem Wirkstoff, der gegebenenfalls mit einer wasserquellbaren Substanz und/oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff vermischt ist, beschichtet ist. Das Kernmaterial ist frei von sauren Verbindungen, außer daß der Wirkstoff an sich schwach sauer sein kann. Bei Absorption von Wasser in der Kernmaterialmischung oder Zugabe von etwas Wasser zu der Mischung sollte die Mikroumgebung des säureempfindlichen H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors vorzugsweise einen pH-Wert nicht unter 7 und besonders bevorzugt nicht unter 8 aufweisen.
Die Keime/Kügelchen können wasserunlöslich sein und verschiedene Oxide, Cellulosen, organische Polymere und andere Materialien allein oder im Gemisch enthalten, oder wasserlöslich sein und verschiedene anorganische Salze, Zucker und andere Materialien allein oder im Gemisch enthalten. Ferner können die Keime/Kügelchen Wirkstoff in Form von Kristallen, Agglomeraten, Preßlingen usw. enthalten. Die Größe der Keime kann zwischen ungefähr 0,1 und 2 mm variieren. Die Herstellung der mit Wirkstoff beschichteten Keime erfolgt entweder durch Beschichtung mit Pulver oder durch Beschichtung aus Lösung/Suspension, beispielsweise unter Verwendung von Granulierern oder Sprühbeschichtern.
Vor dem Beschichten der Keime kann der Wirkstoff mit weiteren Komponenten vermischt werden, um bevorzugte Handhabungs- und Verarbeitungseigenschaften und eine geeignete Wirkstoffkonzentration in der fertigen Mischung zu erhalten.
Beispiele für derartige Komponenten sind Bindemittel, Tenside, Füllstoffe, Sprengmittel, alkalische Additive oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Bestandteile für sich alleine oder im Gemisch. Beispiele für Bindemittel sind Cellulosen, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Zucker, Stärken und andere pharmazeutisch unbedenkliche Substanzen mit kohäsiven Eigenschaften. Geeignete Tenside finden sich in den Gruppen pharmazeutisch unbedenklicher nichtionischer Tenside, wie Polysorbat 80, oder ionischer Tenside, wie z. B. Natriumlaurylsulfat.
Gegebenenfalls wird in das Kernmaterial ein osmotisches Mittel eingearbeitet. Ein derartiges osmotisches Mittel ist wasserlöslich und wird in der Tablette einen osmotischen Druck liefern. Beispiele für osmotische Mittel sind Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumsulfat, Calciumhydrogencarbonat, Natriumsulfat, Calciumlactat, Harnstoff, Magnesiumsuccinat, Saccharose oder Gemische davon.
Alternativ dazu kann man den Wirkstoff gegebenenfalls in Abmischung mit einer der oben definierten Komponenten in ein Kernmaterial einformulieren. Das Kernmaterial kann durch Extrusion/Sphäronisation, Pellettieren oder Verpressen unter Anwendung verschiedener verfahrenstechnischer Apparate hergestellt werden. Bei der Extrusion/Sphäronisierung ist die Einarbeitung einer mikrokristallinen Cellulose oder einer niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose in das Kernmaterial bevorzugt. Die Größe der formulierten Kernmaterialien liegt für eine Pelletzubereitung ungefähr zwischen 0,1 und 4 mm und vorzugsweise zwischen 0,1 und 2 mm und für eine Tablettenzubereitung ungefähr zwischen 2 und 10 mm und vorzugsweise zwischen 3 und 7 mm.
Geeignete alkalische Additive können unter Substanzen wie den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat; üblicherweise in Antacidum-Zubereitungen verwendeten Stoffen, wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumhydroxiden; Magnesiumoxid oder zusammengesetzten Substanzen, wie z. B. Al₂O₃·6MgO·CO₂·12H₂O, (Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃·4H₂O), MgO·Al₂O₃·2SiO₂·nH₂O oder ähnlichen Verbindungen; organischen pH-Puffersubstanzen, wie z. B. Trihydroxymethylaminomethan, basischen Aminosäuren wie Arginin und ihren Salzen oder anderen ähnlichen, pharmazeutisch unbedenklichen pH-Puffersubstanzen ausgewählt sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Man kann das obige Kernmaterial für eine Pelletzubereitung aber auch unter Anwendung von Sprühtrocknungs- oder Sprüherstarrungstechniken herstellen.
Quellschicht
Die aufgebrachte Quellschicht enthält eine oder mehrere wasserquellbare Substanzen, ein geeignetes Bindemittel und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe. Geeignete quellbare Substanzen, Bindemittel und pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe werden nachstehend beschrieben. Bei Einwirkung einer wäßrigen Lösung, wie Darmsaft, expandiert die Quellschicht.
Alternativ dazu kann es sich bei einer der auf das Kernmaterial aufgebrachten zusätzlichen arzneistoffhaltigen Schichten um eine kombinierte Arzneistoff-Quellschicht handeln.
Wasserquellbare Substanzen
Für die erfindungsgemäßen Dosisformen geeignete wasserquellbare Substanzen sind Verbindungen, die bei Einwirkung einer wäßrigen Lösung, wie Darmsaft, expandieren können.
In dem Kernmaterial können eine oder mehrere wasserquellbare Substanzen zusammen mit dem Wirkstoff und gegebenenfalls einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen vorhanden sein. Alternativ dazu kann man in eine auf das Kernmaterial aufgebrachte Quellschicht eine oder mehrere wasserquellbare Substanzen einarbeiten. Als weitere Alternative können quellbare Substanzen auch in einer unter der arzneistoffhaltigen Schicht angeordneten fakultativen Quellschicht vorhanden sein, wenn als Kernmaterial ein beschichteter Keim oder ein beschichtetes Kügelchen verwendet wird.
Die Menge und Art der wasserquellbaren Substanz(en) in der Quellschicht oder in dem Kernmaterial wird so gewählt, daß das Kernmaterial oder die Quellschicht im Kontakt mit einer wäßrigen Lösung, wie Darmsaft, so weit expandiert, daß die umgebende, die Verzögerungszeit regulierende Membran zerreißt. Eine wasserquellbare Substanz kann auch in die arzneistoffhaltige Schicht der Mehrschichtpellets oder -tabletten eingearbeitet werden, um die Auflösungsrate des Arzneistoffteils zu erhöhen.
Beispiele für geeignete Substanzen, die als wasserquellbare Substanzen verwendet werden können, sind niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, z. B. L-HPC; vernetztes Polyvinylpyrrolidon (PVP-XL), z. B. Kollidon^TM CL und Polyplasdone^TM XL; vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, z. B. Ac-di-sol^TM, Primellose^TM; Natriumstärkeglykolat, z. B. Primojel^TM; Natriumcarboxymethylcellulose, z. B. Nymcel ZSB 10^TM; Natriumcarboxymethylstärke, z. B. Explotab^TM; Ionenaustauscherharze, z. B. Dowex^TM oder Amberlite^TM; mikrokristalline Cellulose, z. B. Avicel^TM; Stärken und Quellstärke, z. B. Starch 1500^TM, Sepistab ST200^TM; und Formalin-Casein, z. B. Plas-Vita^TM. Man kann eine dieser Substanzen oder Gemische davon verwenden, wobei man berücksichtigt, daß keine saure Verbindung verwendet werden darf.
Die Verzögerungszeit regulierende Schicht
Bei der die Verzögerungszeit regulierenden Schicht handelt es sich um eine semipermeable Membran, die ein wasserbeständiges Polymer enthält und für eine wäßrige Lösung wie Darmsaft semipermeabel ist. Als Polymere eignen sich Celluloseacetat, Ethylcellulose, Polyvinylacetat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat, Acrylsäure-Copolymere, wie Eudragit^TM RS oder RL. Das Polymer kann gegebenenfalls Porenbildner, wie eine wasserlösliche Substanz, z. B. Saccharose, Salz, oder ein wasserlösliches Polymer, z. B. Polyethylenglykol, enthalten. Außerdem können pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe, wie Füllstoffe, und die Membranfestigkeit beeinflussende Mittel, wie Talk, Aerosil oder Natriumaluminiumsilicat, mitverwendet werden.
In der erfindungsgemäßen Dosisform liegt mindestens eine die Verzögerungszeit regulierende Schicht vor. Diejenige die Verzögerungszeit regulierende Schicht, die dem inneren Kernmaterial am nächsten liegt, ist in Form einer semipermeablen Membran ausgeführt, welche nach der Einnahme nach einer bestimmten Zeit zerreißt.
Eine gewünschte Verzögerungszeit kann durch die Zusammensetzung und Dicke der Schicht eingestellt werden. Die Menge der eine derartige zerreißende semipermeable Membran, d. h. eine die Verzögerungszeit regulierende Schicht, bildenden Substanzen liegt in der Regel im Bereich von 0,5 bis 25%, bezogen auf das Gewicht des Kernmaterials einschließlich quellbarer Substanzen oder einer Quellschicht. Vorzugsweise liegt die Menge einer derartigen die Verzögerungszeit regulierenden Schicht, d. h. einer zerreißenden semipermeablen Membran, zwischen 2 und 20 Gew.-%.
Eine bevorzugte zerreißende semipermeable Membran, d. h. die Verzögerungszeit regulierende Schicht, setzt sich aus einer Mischung aus Ethylcellulose unf Talk zusammen. Die Mischung enthält ganz besonders bevorzugt 10 bis 80 Gew.-% Talk.
Gegebenenfalls kann jegliche zusätzliche die Verzögerungszeit regulierende Schicht als zerreißende semipermeable Membran ausgeführt sein.
Magensaftresistente Schicht(en) und Trennschicht(en)
Vor dem Aufbringen einer magensaftresistenten Schicht auf die Schichtpellets bzw. -tabletten kann man sie gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschichten versehen, die pharmazeutische Trägerstoffe, gegebenenfalls einschließlich alkalischer Verbindungen, wie z. B. pH-Pufferverbindungen, enthalten. Diese Trennschicht trennt die Zusammensetzung der Schichtpellets bzw. -tabletten von der äußeren magensaftresistenten Schicht.
Die Aufbringung der Trennschicht sowie der anderen Art von Schichten, wie Quellschichten oder die Verzögerungszeit regulierenden Schichten, kann durch Beschichtungsverfahren in geeigneten Vorrichtungen, wie z. B. Dragierkesseln, Beschichtungsgranulatoren, Zentrifugalgranulatoren oder Wirbelschichtapparaturen (einschließlich des Wurster-Typs), unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für das Beschichtungsverfahren erfolgen. Die Aufbringung der Schicht(en) kann aber auch durch Pulverbeschichtung oder Trockenummantelung erfolgen.
Geeignete Materialien für die fakultative Trennschicht sind pharmazeutisch unbedenkliche Verbindungen, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere, die für sich allein oder im Gemisch verwendet werden. Außerdem können in der Trennschicht auch Additive, wie z. B. Weichmacher, Farbmittel, Pigmente, Füllstoffe, Antiklebemittel und Antistatika, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Titandioxid, Talk, pH-Puffersubstanzen und andere Additive mitverwendet werden.
Wird die fakultative Trennschicht auf die Schichtpellets bzw. -tabletten aufgebracht, so kann sie eine variable Dicke aufweisen. Die Maximaldicke der fakultativen Trennschicht wird normalerweise nur durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt. Die Trennschicht kann als Diffusionsbarriere dienen und als pH-Pufferzone fungieren. Durch die fakultative Trennschicht werden möglicherweise die chemische Stabilität des Wirkstoffs und/oder die physikalischen Eigenschaften der Dosisform verbessert.
Schließlich werden die Schichtpellets bzw. -tabletten nach einer geeigneten Beschichtungsmethode mit einer oder mehreren magensaftresistenten Schichten versehen. Dabei kann das Material für magensaftresistente Schichten entweder in Wasser oder in geeigneten organischen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert werden. Als Polymere für magensaftresistente Schichten können eine oder mehrere der folgenden Verbindungen einzeln oder kombiniert verwendet werden, z. B. Lösungen oder Dispersionen von Methacrylsäurecopolymeren, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Carboxymethylethylcellulose, Schellack oder andere geeignete Polymere für magensaftresistente Schichten.
Der magensaftresistenten Schicht können auch Additive, wie z. B. Dispergiermittel, Farbmittel, Pigmente, zusätzliche Polymere, z. B. Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat), Antiklebemittel und Antischaummittel einverleibt werden. Zur Erhöhung der Filmdicke und zur Verminderung der Diffusion von sauren Magensäften in das säureempfindliche Material kann man auch noch andere Verbindungen zusetzen. Die Dicke der magensaftresistenten Schicht(en) beläuft sich auf ungefähr mindestens 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm. Die Maximaldicke der aufgebrachten magensaftresistenten Schicht(en) ist normalerweise nur durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt.
Jede der aufgebrachten polymerhaltigen Schichten und insbesondere die magensaftresistenten Schichten kann außerdem auch noch pharmazeutisch unbedenkliche Weichmacher enthalten, damit die gewünschten mechanischen Eigenschaften erhalten werden. Beispiele für derartige Weichmacher sind Triacetin, Citronensäureester, Phthalsäureester, Dibutylsebacat, Cetylalkohol, Polyethylenglykole, Glycerinmonoester, Polysorbate oder andere Weichmacher. Die Weichmachermenge wird vorzugsweise für jede Formel in bezug auf das gewählte Polymer bzw. die gewählten Polymere, den gewählten Weichmacher bzw. die gewählten Weichmacher und die aufgebrachte Menge des Polymers bzw. der Polymere optimiert.
Fertige Dosisform
Die hergestellten Schichtpellets werden gegebenenfalls in Abmischung mit Tablettenträgerstoffen in eine Kapsel gefüllt oder zu einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform verpreßt. Alternativ dazu handelt es sich bei der Dosisform um eine mehrschichtige Tablette metwschichtige. Hergestellte Tabletten werden gegebenenfalls mit einem oder mehreren filmbildenden Mitteln beschichtet, damit eine glatte Tablettenoberfläche erhalten und die Stabilität der Tablette beim Verpacken und beim Transport weiter erhöht wird. Eine derartige Tablettenschicht kann außerdem auch noch Additive, wie Antiklebemittel, Farbmittel und Pigmente oder andere Additive enthalten, damit man eine Tablette mit guter Optik erhält.
Die erfindungsgemäßen Dosisformen sind für die orale Verabreichung geeignet. Die Dosis hängt von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit ab. Die Dosis kann auch je nach Alter, Körpergewicht und Reaktion des einzelnen Patienten variieren. Für Kinder und Patienten mit Leberkrankheiten sowie Patienten unter Langzeitbehandlung sind im allgemeinen etwas unter dem Durchschnitt liegende Dosierungen günstig. Bei der Behandlung anderer Beschwerden werden über dem Durchschnitt liegende Dosierungen verwendet.
Vorzugsweise wird einmal täglich eine Dosisform des Protonenpumpen-Inhibitors, beispielsweise 1–500 mg, verabreicht. Geeignete Dosen enthalten beispielsweise etwa 5–100 mg der Substanz und besonders bevorzugt 10– 80 mg. Die Dosisform kann zusammen mit anderen geeigneten Arzneistoffen, wie einer oder mehreren antibakteriellen Substanzen, NSAID(s), motilitätsfördernden Substanzen und/oder Antacida, verabreicht werden.
Beispiele
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele ausführlicher erläutert, aber nicht eingeschränkt.
Beispiel 1
Gepulste Einzeldosis-Schichtpellets mit verzögerter Wirkstofffreigabe mit Magnesiumsalz von S-Omeprazol (Pelletstärke ungefähr 44 mg/g)
Herstellung von Kernmaterial (mit Arzneistoff beschichtete Kügelchen)
Gemäß der folgenden Zusammensetzung wurde eine Arzneistoff enthaltende Suspension hergestellt:
HPMC wurde unter Rühren in Wasser gelöst, wonach Polysorbat 80 und der Arzneistoff zugegeben wurden. Die Suspension wurde in einer Wirbelschicht auf 290 g Zuckerkügelchen (Nonpareil) aufgesprüht. Das Gewicht des erhaltenen Produkts betrug 395 g.
Aufbringen einer Quellschicht
Gemäß der folgenden Zusammensetzung wurde eine wasserquellbare Substanzen enthaltende (wasserfreie) Suspension hergestellt:
HPC-LF wurde unter Rühren in Ethanol gelöst, wonach Talk und das Quellmittel L-HPC zugegeben wurden. Die Suspension wurde in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschicht auf 175 g des Kernmaterials aufgesprüht. Das Gewicht des erhaltenen Produkts betrug 711 g.
Aufbringen einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht (semipermeablen Membran)
Gemäß der folgenden Formel wurde eine Beschichtungssuspension hergestellt:
Die Ethylcellulose wurde unter Rühren in dem Ethanol gelöst, wonach Talk zugegeben wurde. Die Suspension wurde in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschicht von oben auf 150 g mit der Quellschicht versehene Pellets (0,61–0,71 mm, erhalten durch Sieben) aufgesprüht. Das Gewicht der erhaltenen Pellets betrug 176 g.
Pellets (entsprechend ungefähr 10 mg Wirkstoff) wurden unter Verwendung der Auflösungsapparatur Nr. 2 (Rührflügel) gemäß USP bei 100 U/min und 37°C und mit Phosphatpuffer, pH 6,8, analysiert. Die Auflösung des Wirkstoffs wurde durch Registrierung der Extinktion bei 292 nm in einer Pufferlösung mit einer 0,5-cm-Kompaktdurchflußzelle verfolgt. Das bei 292 nm gemessene Auflösungsprofil ist in 1 dargestellt.
Beispiel 2
Gepulste Einzeldosis-Schichtpellets mit verzögerter Wirkstofffreigabe mit Magnesiumsalz von S-Omeprazol (Pelletstärke ungefähr 43 mg/g)
Herstellung von Kernmaterial (mit Arzneistoff beschichtete Kügelchen)
Gemäß der folgenden Zusammensetzung wurde eine Arzneistoff enthaltende Suspension hergestellt:
HPMC wurde unter Rühren in Wasser gelöst, wonach Polysorbat 80 und die Substanz zugegeben wurden. Die Suspension wurde in einer Wirbelschicht auf 290 g Zuckerkügelchen (Nonpareil) aufgesprüht. Das Gewicht des erhaltenen Produkts betrug 395 g.
Aufbringen einer Quellschicht
Gemäß der folgenden Zusammensetzung wurde eine wasserquellbare Substanzen enthaltende (wasserfreie) Suspension hergestellt:
HPC-LF wurde unter Rühren in Ethanol gelöst, wonach Talk und das Quellmittel L-HPC zugegeben wurden. Die Suspension wurde in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschicht auf 175 g Pellets aufgesprüht. Das Gewicht des erhaltenen Produkts betrug 711 g.
Aufbringen einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht (semipermeablen Membran)
100 g der oben erhaltenen Quellschicht verschenen Pellets wurden so beschichtet, daß mit der nachstehenden Suspension eine die Verzögerungszeit regulierende Schicht erhalten wurde.
Zur Herstellung der Suspension wurde die Ethylcellulose unter Rühren in dem Ethanol gelöst, wonach die anderen Verbindungen zugegeben wurden. Die Suspension wurde in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschicht auf die Pellets aufgesprüht. Das Gewicht der erhaltenen Pellets betrug 116 g.
Die Pellets wurden analog Beispiel 1 analysiert. Das Auflösungsprofil ist in 2 dargestellt.
Beispiel 3
Einzeldosis-Schichtpellets, d. h. magensaftresistent beschichtete gepulste Einzeldosispellets mit verzögerter Wirkstofffreigabe mit Magnesiumsalz von S-Omeprazol (Pelletstärke ungefähr 37 mg/g)
Aufbringen der magensaftresistenten Schicht
Pellets aus Beispiel 1 wurden in einer Wirbelschicht mit der folgenden Beschichtungsdispersion magensaftresistent beschichtet:
Durch Dispergieren von Polysorbat 80 und Glycerinmonostearat in Wasser wurde eine homogene Beschichtungsdispersion hergestellt. Triethylcitrat wurde in der Eudragit-Dispersion gelöst, wonach die beiden Dispersionen vermischt wurden, was die Beschichtungsdispersion ergab.
Die Beschichtungsdispersion wurde unter Verwendung einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschicht auf 120 g Pellets aus Beispiel 1 aufgebracht. Das Gewicht der beschichteten Pellets betrug 140 g.
Pellets (entsprechend ungefähr 10 mg Wirkstoff) wurden unter Verwendung der Auflösungsapparatur Nr. 2 (Rührflügel) gemäß USP bei 100 U/min und 37°C analysiert. Zuerst wurden die Pellets 2 Stunden in 0,1 M HCl eingetaucht (pH 1,2), wonach der pH-Wert durch Zugabe von Phosphatpufferkomponenten auf 6,8 gebracht wurde. Das Auflösungsprofil wurde analog Beispiel 1 registriert und ist in 3 dargestellt. Die Pellets wurden auf Säurebeständigkeit untersucht. Nach zwei Stunden Einwirkung von 0,1 M HCl blieben 96% des Wirkstoffs intakt.
Beispiel 4
Einzeldosis-Schichtpellets, d. h. magensaftresistent beschichtete gepulste Einzeldosispellets mit verzögerter Wirkstofffreigabe mit Magnesiumsalz von Omeprazol (Pelletstärke ungefähr 35 mg/g)
Herstellung von Kernmaterial (mit Arzneistoff beschichtete Kügelchen)
Gemäß der folgenden Zusammensetzung wurde eine Arzneistoff enthaltende Suspension hergestellt:
HPMC wurde unter Rühren in Wasser gelöst, wonach Polysorbat 80 und der Arzneistoff zugegeben wurden. Die Suspension wurde in einer Wirbelschicht auf 290 g Zuckerkügelchen (Nonpareil) aufgesprüht. Das Gewicht des erhaltenen Produkts betrug 395 g.
Aufbringen einer Quellschicht
Gemäß der folgenden Zusammensetzung wurde eine wasserquellbare Substanzen enthaltende (wasserfreie) Suspension hergestellt:
HPC-LF wurde unter Rühren in Ethanol gelöst, wonach Talk und das Quellmittel L-HPC zugegeben wurden. Die Suspension wurde in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschicht auf 175 g des Kernmaterials aufgesprüht. Das Gewicht des erhaltenen Produkts betrug 711 g.
Aufbringen einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht (semipermeablen Membran)
120 g der oben erhaltenen mit der Quellschicht versehenen Pellets (Fraktion 0,61–0,71 mm, erhalten durch Sieben) wurden mit der nachstehenden Suspension beschichtet:
Zur Herstellung der Suspension wurde Ethylcellulose unter Rühren in Ethanol gelöst, wonach Talk zugegeben wurde. Die Suspension wurde in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschicht auf die Pellets aufgesprüht. Das Gewicht des erhaltenen Produkts betrug 137 g.
Aufbringen der magensaftresistenten Schicht
120 g der aus dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Pellets wurden mit der folgenden Lösung zur magensaftresistenten Beschichtung beschichtet:
Zur Herstellung der Beschichtungslösung wurden HPMCP und Cetanol unter Rühren in einer Mischung der Lösungsmittel gelöst. Die Beschichtungslösung wurde in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschicht aufgebracht. Das Gewicht der beschichteten Pellets betrug 149 g.
Die beschichteten Pellets wurden auf Säurebeständigkeit in 0,1 M HCl untersucht. Die Säurebeständigkeit betrug 97%.
Beispiel 5
Einzeldosis-Schichttabletten, d. h. magensaftresistent beschichtete gepulste Einzeldosistabletten mit verzögerter Wirkstofffreigabe mit Magnesiumsalz von S-Omeprazol (Tablettenstärke ungefähr 16 mg)
Granulat
Gemäß der folgenden Zusammensetzung wurde Granulat für homogene Tablettenkerne hergestellt:
Durch Lösen des SLS in 460 g gereinigtem Wasser wurde eine Granulierlösung hergestellt.
Die obigen Pulver wurden in einem Mischer vermischt und dann in gleichmäßigem Strom mit der Lösung versetzt. Danach wurden unter fortgesetztem Mischen ungefähr 600 g Wasser zugegeben, was der Masse eine zufriedenstellende Konsistenz verlieh.
Die Masse wurde in einem Trockenofen über Nacht bei 50°C getrocknet.
Herstellung von Tablettenkernen
Nach Mahlen über ein 1,0-mm-Sieb wurde das erhaltene Granulat gemäß folgender Zusammensetzung mit Tablettengleitmittel, Natriumchlorid und einer zusätzlichen Menge quellbarer Substanz vermischt:
Das Mischen wurde in einem Kenwood-Mischer bis zur Homogenität durchgeführt.
Die Mischung wurde auf einer Einstempel-Tablettiermaschine (Diaf) zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem durchschnittlichen Gewicht von 126 mg verpreßt.
Aufbringen einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht (semipermeablen Membran)
Die Tabletten aus dem vorhergehenden Schritt wurden in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschichtapparatur mit einer Beschichtungssuspension der folgenden Zusamensetzung beschichtet:
200 g der Tabletten wurden verarbeitet, und es wurde so lange beschichtet, bis das durchschnittliche Tablettengewicht sich auf 134 mg belief.
Aufbringen der magensaftresistenten Schicht
Die im vorhergehenden Schritt erhaltenen Tabletten wurden in der gleichen Apparatur wie im vorhergehenden Beschichtungsschritt mit einer magensaftresistenten Schicht versehen. Die Beschichtungslösung hatte die folgende Zusammensetzung:
100 g der Tabletten wurden verarbeitet, und es wurde so lange beschichtet, bis das durchschnittliche Tablettengewicht sich auf 148 mg belief.
Einzelne Tabletten wurden unter Verwendung der Auflösungsapparatur Nr. 2 (Rührflügel) gemäß USP mit stationären Körbchen bei 100 U/min und 37°C analysiert. Zuerst wurden die Tabletten 2 Stunden mit 0,1 M HCl vorbehandelt (pH 1,2), wonach das Auflösungsmedium gegen Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgetauscht wurde.
Das Auflösungsprofil wurde analog Beispiel 1 registriert und ist in 4 dargestellt.
Beispiel 6
Mehrfachdosis-Schichttabletten, d. h. magensaftresistent beschichtete Doppelpulstabletten mit mehrfacher Wirkstofffreigabe (Tablettenstärke ungefähr 2 × 15 mg)
Granulat
Gemäß der folgenden Zusammensetzung wurde Granulat für Tablettenkerne hergestellt:
Durch Lösen des SLS in 460 g gereinigtem Wasser wurde eine Granulierlösung hergestellt.
Die obigen Pulver wurden in einem Mischer vermischt und dann in gleichmäßigem Strom mit der Lösung versetzt. Danach wurden unter fortgesetztem Mischen ungefähr 600 g Wasser zugegeben, was der Masse eine zufriedenstellende Konsistenz verlieh.
Die Masse wurde in einem Trockenofen über Nacht bei 50°C getrocknet.
Herstellung von Tablettenkernen
Nach Mahlen über ein 1,0-mm-Sieb wurde das erhaltene Granulat gemäß folgender Zusammensetzung mit Tablettengleitmittel, Natriumchlorid und einer zusätzlichen Menge quellbarer Substanz vermischt:
Das Mischen wurde in einem Kenwood-Mischer bis zur Homogenität durchgeführt.
Die Mischung wurde auf einer Einstempel-Tablettiermaschine (Diaf) zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem durchschnittlichen Gewicht von 126 mg verpreßt.
Aufbringen einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht (semipermeablen Membran)
Die Tabletten aus dem vorhergehenden Schritt wurden in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschichtapparatur mit einer Beschichtungssuspension der folgenden Zusammensetzung beschichtet:
200 g der Tabletten wurden verarbeitet, und es wurde so lange beschichtet, bis das durchschnittliche Tablettengewicht sich auf 134 mg belief.
Aufbringen einer arzneistoffhaltigen Schicht
Die im vorhergehenden Schritt erhaltenen Tabletten wurden in der gleichen Apparatur wie oben mit einer Beschichtungssuspension der folgenden Zusammensetzung beschichtet:
99 g Tabletten wurden verarbeitet, und es wurde so lange beschichtet, bis das durchschnittliche Tablettengewicht sich auf 162 mg belief.
Aufbringen der magensaftresistenten Schicht
Die im vorhergehenden Schritt erhaltenen Tabletten wurden in der gleichen Apparatur wie im vorhergehenden Beschichtungsschritt mit einer magensaftresistenten Schicht versehen. Die Beschichtungslösung hatte die folgende Zusammensetzung:
119 g der Tabletten wurden verarbeitet, und es wurde so lange beschichtet, bis das durchschnittliche Tablettengewicht sich auf 173 mg belief.
Einzelne Tabletten wurden unter Verwendung der Auflösungsapparatur Nr. 2 (Rührflügel) gemäß USP mit stationären Körbchen bei 100 U/min und 37°C analysiert. Zuerst wurden die Tabletten 2 Stunden mit 0,1 M HCl vorbehandelt, wonach das Auflösungsmedium gegen Phosphatpuffer, pH 6,8, ausgetauscht wurde.
Das Auflösungsprofil wurde analog Beispiel 1 registriert und ist in 5 dargestellt. Die Säurebeständigkeit der Tabletten wurde untersucht und belief sich auf 98%.
Beispiel 7
Mehrfachdosis-Kapselformulierung mit (2 × 20) mg Omeprazol in Form von magensaftresistent beschichteten Pellets, gemischt mit einer magensaftresistenten Tablette mit verzögerter Wirkstofffreigabe
Die Suspensionsbeschichtung wurde in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Magnesiumomeprazol wurde aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Suspension auf inerte Zuckerkügelchen-Kerne aufgesprüht.
Das hergestellte Kernmaterial wurde in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Talk und Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylcelluloselösung mit einem Basisüberzug versehen.
Die magensaftresistente Schicht aus Methacrylsäure-Copolymer, Mono- und Diglyceriden, Triethylcitrat und Polysorbat wurde in einer Wirbelschichtapparatur auf die mit einem Basisüberzug versehenen Pellets aufgesprüht. Die magensaftresistent beschichteten Pellets wurden in einer Apparatur gleicher Art mit Hydroxypropylmethylcellulose/Magnesiumstearat-Suspension beschichtet. Die mit dem Überzug versehenen Pellets wurden durch Sieben so klassiert, daß sie durch 0,71 mm hindurchgingen.
Das Produkt enthielt gemäß Analyse 209 mg/g Mg-Omeprazol.
Einzeldosis-Schichttabletten, d. h. magensaftresistent beschichtete Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreigabe mit Omeprazol-Magnesiumsalz (Tablettenstärke ungefähr 16 mg)
Granulat
Gemäß der folgenden Zusammensetzung wurde Granulat für Tablettenkerne hergestellt (Gewichtsteile):
Durch Lösen des SLS in 460 g gereinigtem Wasser wurde eine Granulierlösung hergestellt.
Die obigen Pulver wurden in einem Mischer vermischt und dann in gleichmäßigem Strom mit der Lösung versetzt. Danach wurden unter fortgesetztem Mischen ungefähr 500 g Wasser zugegeben, was der Masse eine zufriedenstellende Konsistenz verlieh.
Die Masse wurde in einem Trockenofen über Nacht bei 50°C getrocknet.
Herstellung von Tablettenkernen
Nach Mahlen über ein 1,0-mm-Sieb wurde das erhaltene Granulat gemäß folgender Zusammensetzung mit Tablettengleitmittel, Natriumchlorid und einer zusätzlichen Menge quellbarer Substanz vermischt:
Das Mischen wurde in einem Kenwood-Mischer bis zur Homogenität durchgeführt.
Die Mischung wurde auf einer Einstempel-Tablettiermaschine (Diaf) zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem durchschnittlichen Gewicht von 126 mg verpreßt.
Aufbringen einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht (semipermeablen Membran)
Die Tabletten aus dem vorhergehenden Schritt wurden in einer mit Wurster ausgestatteten Wirbelschichtapparatur mit einer Beschichtungssuspension der folgenden Zusammensetzung beschichtet:
200 g der Tabletten wurden verarbeitet, und es wurde so lange beschichtet, bis das durchschnittliche Tablettengewicht sich auf 134 mg belief.
Aufbringen der magensaftresistenten Schicht
Die im vorhergehenden Schritt erhaltenen Tabletten wurden in der gleichen Apparatur wie im vorhergehenden Beschichtungsschritt mit einer magensaftresistenten Schicht versehen. Die Beschichtungslösung hatte die folgende Zusammensetzung:
100 g der Tabletten wurden verarbeitet, und es wurde so lange beschichtet, bis das durchschnittliche Tablettengewicht sich auf 148 mg belief.
Füllen der Kapsel
0,10 g der oben hergestellten Pellets und eine der oben erhaltenen Schichttabletten wurden in eine Hartgelatinekapsel Größe 1 gefüllt.
Die beste Ausführungsform der Erfindung ist in Beispiel 6 beschrieben.

Claims

Magensaftresistent beschichtete pharmazeutische Dosisform mit diskontinuierlicher Freigabe eines H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors, dadurch gekennzeichnet, daß die Freigabe des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors in Form von mindestens zwei aufeinanderfolgenden Pulsen mit einem zeitlichen Abstand von 0,5 bis 12 Stunden erfolgt, mindestens ein Teil der Dosisform eine gepulste verzögerte Freigabe und ein anderer Teil sofortige Freigabe aufweist und es sich bei dem H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor um eine Verbindung der Formel 2, ein alkalisches Salz der Verbindung I, ein Einzelenantiomer der Verbindung I oder ein alkalisches Salz des Einzelenantiomers der Verbindung I
worin Het₁ für
steht, Het₂ für
steht, X =
worin N in der Bezimidazolgruppierung bedeutet, daß eines der durch R₆–R₉ substituierten Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom ohne Substituenten ersetzt sein kann; R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, durch Fluor substituiertes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind; R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind; R₆' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht; R₆–R₉ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxy carbonyl, Oxazolinyl und Trifluoralkyl ausgewählt sind oder benachbarte Gruppen R₆–R₉ gegebenenfalls weiter substituierte Ringstrukturen bilden; R₁₀ für Wasserstoff steht oder gemeinsam mit R₃ eine Alkylenkette bildet und R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ausgewählt sind; handelt.
Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor um Omeprazol, ein alkalisches Salz von Omeprazol, das (-)-Enantiomer von Omeprazol oder ein alkalisches Salz des (-)-Enantiomers von Omeprazol handelt.
Dosisform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem alkalischen Salz um ein Magnesiumsalz handelt.
Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor um Lansoprazol, alkalische Salze davon, ein Einzelenantiomer davon oder ein alkalisches Salz davon handelt.
Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie a) ein Kernmaterial, das eine Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors, eine wasserquellbare Substanz und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthält, b) die folgende Abfolge von Schichten über dem Kernmaterial b1) eine die Verzögerungszeit regulierende Schicht, b2) mindestens eine zusätzliche Schicht, die die zweite Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors enthält, und b3) eine magensaftresistente Schicht enthält.
Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie a) ein Kernmaterial, das eine Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthält, b) die folgende Abfolge von Schichten über dem Kernmaterial b1) eine Quellschicht, die eine wasserquellbare Substanz enthält, b2) eine die Verzögerungszeit regulierende Schicht, b3) mindestens eine zusätzliche Schicht, die die zweite Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors enthält, und b4) eine magensaftresistente Schicht enthält.
Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens zwei Populationen von Pellets oder Tabletten oder beliebige Kombinationen davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie a) die erste Population, die ein Kernmaterial, das eine Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthält und von einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht und einer magensaftresistenten Schicht bedeckt ist, aufweist, und b) die zweite Population von Pellets oder Tabletten, die ein Kernmaterial, das die zweite Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthält und von einer magensaftresistenten Schicht bedeckt ist, aufweist, enthält.
Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens zwei Populationen von Pellets oder Tabletten oder beliebige Kombinationen davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß a) die erste Population ein Kernmaterial, das eine Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthält und von einer eine wasserquellbare Substanz enthaltenden Quellschicht, einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht und einer magensaftresistenten Schicht bedeckt ist, aufweist, und b) die zweite Population von Pellets oder Tabletten ein Kernmaterial, das eine zweite Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthält und von einer magensaftresistenten Schicht bedeckt ist, aufweist.
Dosisform nach einem der Ansprüche 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß unter der magensaftresistenten Schicht der ersten Population a) eine oder mehrere zusätzliche Schichten, die eine zusätzliche Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors enthalten, aufgebracht sind.
Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Portionen des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors in Form von zwei diskreten Pulsen mit einem zeitlichen Abstand von 0,5 bis 4 Stunden freigegeben werden.
Dosisform nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor außerdem eine Beimischung eines alkalischen Additivs enthält.
Dosisform nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserquellbare Substanz aus der Gruppe niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumstärkeglykolat stammt.
Dosisform nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der die Verzögerungszeit regulierenden Schicht um eine wasserbeständige Membran handelt, die für eine wäßrige Lösung wie Darmsaft semipermeabel ist.
Dosisform nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der die Verzögerungszeit regulierenden Schicht um eine zerreißende semipermeable Membran handelt.
Dosisform nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewicht der die Verzögerungszeit regulierenden Schicht sich auf 0,5 bis 25%, bezogen auf das Gewicht des Kernmaterials einschließlich wasserquellbarer Substanzen oder einer Quellschicht, beläuft.
Dosisform nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die zwei oder mehr Populationen von Pellets oder Tabletten oder beliebige Kombinationen davon in eine Kapsel abgefüllt sind.
Dosisform nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß zwei oder mehr Populationen von Pellets mit verschiedenem Freigabemuster für den H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen vermischt und zu einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform verpreßt sind.
Dosisform nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß unter der magensaftresistenten Schicht eine Trennschicht vorhanden ist.
Dosisform nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial einen mit dem H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor beschichteten Keim enthält.
Beschichtetes Pellet oder beschichtete Tablette für die Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Pellet oder die Tablette ein Kernmaterial enthält, das eine Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors, eine wasserquellbare Substanz und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthält und von einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht und einer magensaftresistenten Schicht bedeckt ist, wobei unter der magensaftresistenten Schicht gegebenenfalls mindestens eine zusätzliche Schicht, die eine zusätzliche Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors enthält, aufgebracht ist.
Beschichtetes Pellet oder beschichtete Tablette für die Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Pellet oder die Tablette ein Kernmaterial enthält, das eine Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthält und von einer wasserquellbare Substanzen enthaltenden Quellschicht, einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht und einer magensaftresistenten Schicht bedeckt ist, wobei unter der magensaftresistenten Schicht gegebenenfalls mindestens eine zusätzliche Schicht, die eine zusätzliche Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors enthält, aufgebracht ist.
Verfahren zur Herstellung einer magensaftresistent beschichteten Dosisform, die einen H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor enthält, und bei der die Inhibitorverbindung in mindestens zwei Portionen vorliegt, was eine Freigabe des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors in mindestens zwei separaten Pulsen ergibt, bei dem man: a) ein Kernmaterial, das eine Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors, eine wasserquellbare Substanz und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthält, formt, b) das Kernmaterial mit den folgenden Schichten beschichtet: b1) einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht, b2) mindestens einer Schicht, die die zweite Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors enthält, und b3) der magensaftresistenten Schicht.
Verfahren zur Herstellung einer magensaftresistent beschichteten Dosisform, die einen H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor enthält, und bei der die Inhibitorverbindung in mindestens zwei Portionen vorliegt, was eine Freigabe des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors in mindestens zwei separaten Pulsen ergibt, bei dem man: a) ein Kernmaterial, das eine Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors, gegebenenfalls in Abmischung mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen, enthält, formt, b) das Kernmaterial mit den folgenden Schichten beschichtet: b1) einer Quellschicht, die eine wasserquellbare Substanz enthält, b2) einer die Verzögerungszeit regulierenden Schicht, b3) einer Schicht, die die zweite Portion des H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitors enthält, und b4) der magensaftresistenten Schicht.
Verfahren zur Herstellung einer Dosisform nach Anspruch 22 oder 23, bei dem man vor dem Aufbringen der magensaftresistenten Schicht eine zusätzliche Schicht, die den H⁺,K⁺-ATPase-Inhibitor enthält, aufbringt.
Magensaftresistent beschichtete pharmazeutische Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung in der Medizin.
Verwendung einer magensaftresistent beschichteten pharmazeutischen Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 19 bei der Herstellung eines Arzneimittels mit verbesserter Hemmung der Magensäuresekretion.
Verwendung einer oralen pharmazeutischen Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 19 bei der Herstellung eines Arzneimittels mit verbesserter therapeutischer Wirkung bei der Behandlung von gastrointestinalen Störungen, die mit übermäßiger Säuresekretion einhergehen.