CZ299227B6 - Enterálne potažená farmaceutická dávková forma, zpusob prípravy a použití této dávkové formy, jakoži vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu - Google Patents

Enterálne potažená farmaceutická dávková forma, zpusob prípravy a použití této dávkové formy, jakoži vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu Download PDF

Info

Publication number
CZ299227B6
CZ299227B6 CZ20002313A CZ20002313A CZ299227B6 CZ 299227 B6 CZ299227 B6 CZ 299227B6 CZ 20002313 A CZ20002313 A CZ 20002313A CZ 20002313 A CZ20002313 A CZ 20002313A CZ 299227 B6 CZ299227 B6 CZ 299227B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dosage form
layer
core material
atpase inhibitor
release
Prior art date
Application number
CZ20002313A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002313A3 (cs
Inventor
Johan Lundberg@Per
Sjöblom@Brita
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20002313A3 publication Critical patent/CZ20002313A3/cs
Publication of CZ299227B6 publication Critical patent/CZ299227B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Je popsána enterálne potažená farmaceutická dávková forma nekontinuálne uvolnující inhibitor H.sup.+.n., K.sup.+.n.-ATPázy, vrstvená tableta nebo peleta pro takovou dávkovou formu, zpusob prípravy enterálne potažené dávkové formy, jakož i použití enterálne potažené farmaceutické dávkové formy pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludecní sekrecekyseliny. Dávková forma obsahuje alespon dve cásti inhibitoru H.sup.+.n., K.sup.+.n.-ATPázy, které jsou uvolnovány ve dvou postupných pulzech. Dávková forma obsahuje alespon jednu frakci s pulzním oddáleným uvolnování a druhou frakci s okamžitým uvolnováním inhibitoru H.sup.+.n., K.sup.+.n.-ATPázy.Tyto cásti jsou uvolnovány v intervalu od 0,5 až do 12 hodin, lépe v intervalu 0,5 až 8 hodin, nejlépe v intervalu od 0,5 do 4 hodin. Dávková forma je urcena pro podávání jednou za den.

Description

(57) Anotace:
Je popsána enterálně potažená farmaceutická dávková forma nekontinuálně uvolňující inhibitor H+, K+-ATPázy, vrstvená tableta nebo peleta pro takovou dávkovou formu, způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy, jakož i použití enterálně potažené farmaceutické dávkové formy pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludeční sekrece kyseliny.
Dávková forma obsahuje alespoň dvě části inhibitoru Ηζ K+ATPázy, které jsou uvolňovány ve dvou postupných pulzech. Dávková forma obsahuje alespoň jednu frakci s pulzním oddáleným uvolňování a druhou frakci s okamžitým uvolňováním inhibitoru H+, K+-ATPázy. Tyto části jsou uvolňovány v intervalu od 0,5 až do 12 hodin, lépe v intervalu 0,5 až 8 hodin, nejlépe v intervalu od 0,5 do 4 hodin. Dávková forma je určena pro podávání jednou za den.
Enterálně potažená farmaceutická dávková forma, způsob přípravy a použití této dávkové formy, jakož i vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu
Oblast techniky
Tento vynález se týká enterálně potažené farmaceutické dávkové formy nekontinuálně uvolňující inhibitor H+,K+-ATPázy, vrstvené tablety nebo pelety pro takovou dávkovou formu, způsobu přípravy enterálně potažené dávkové formy, jakož i použití enterálně potažené farmaceutické dávkové formy pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludeční sekrece kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Acidolabilní inhibitory Η ,Κ -ATPázy jsou také označovány jako inhibitory žaludeční protonové pumpy a patří mezi ně například sloučeniny známé pod generickými jmény omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol a leminoprazol. Některé z těchto sloučenin jsou popsány v EP-A10 005 129, EP-A1-124 495, WO 94/27 988, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287 a GB 2 163 747.
Tyto farmaceutické substance jsou použitelné pro inhibici žaludeční sekrece kyseliny u savců včetně lidí tím, že kontrolují žaludeční sekreci kyseliny v konečném stupni sekreční dráhy kyseliny a tak snižují bazální a stimulovanou žaludeční sekreci kyseliny bez ohledu na podněty, v obecnějším smyslu mohou být tyto sloučeniny použity pro prevenci a léčbu onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců a lidí, včetně například refluxní esofagitidy, gastritidy, duodenitidy, duodenálnfho vředu a Zollinger-Ellisonova syndromu. Dále mohou být tyto sloučeniny použity pro léčbu jiných gastrointestinálních onemocnění, při kterých je žádoucí inhibice žaludeční kyseliny, například u pacientů s terapií NSAID, u pacientů s neulcerosní dyspepsií a u pacientů se symptomatickým gastro-esofageálním refluxem /GORD). Tyto sloučeniny mohou být použity také u pacientů v intenzivní péči, u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu, pre- a pooperacně pro prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčbu stresových vředů. Dále mohou být použity pro léčbu psoriázy, stejně jako pro léčbu infekcí Helicobacter pylori a onemocnění souvisejících s touto infekcí.
Terapeutická kontrola žaludeční sekrece kyseliny je zásadní při všech těchto onemocněních, ale stupeň a trvání inhibice sekrece kyseliny nutný pro optimální klinický účinek není plně znám.
Ve WO 97/48 380 (publikované 24.12.1997, tj. po datu priority předkládaného vynálezu) bylo navrženo, že při režimu podání, který způsobí prodloužení koncentrací léků z 2 na 12 hodin (jakýmikoliv prostředky) bude dosaženo inhibice větší frakce protonové pumpy. Prodloužené plazmatické koncentrace by proto měly vést k účinnější inhibici sekrece kyseliny, což by mělo vést ke zlepšené účinnosti u GORD, rychlejšímu hojení žaludečních vředů a lepší eradikaci H. pylori. Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy, které způsobují takové prodloužené plazmatické koncentrace tak, že uvolňují lék ve dvou nebo více oddělených pulzech.
Farmaceutická dávková forma omeprazolu nebo jiného inhibitoru protonové pumpy je nejlépe chráněna před kontaktem s kyselou žaludeční šťávou enterální potahovou vrstvou. V patentech US 4 786 505 a US 4 853 230 jsou popsány takové enterálně potažené prostředky. Tyto prostředky jsou tvořeny jádrem obsahujícím alkalickou sůl léku nebo jádrem obsahujícím lék společně s alkalicky reagující sloučeninou, kde uvedené jádro je potažené vrstvou rozpustnou ve vodě nebo vrstvou, která se rychle rozpadá, a potom enterální potahovou vrstvou. WO 96/01 623 a WO 96/01 624 popisují tabletové dávkové formy omeprazolu a jiných inhibitorů protonové pumpy, ve kterých jsou enterálně potažené vrstvené pelety stlačeny do tabletových dávkových forem obsahujících mnoho jednotek. V těchto tabletových prostředcích je zásadní, že enterální potahová vrstva může odolávat kompresním silám. Žádný z těchto dříve popsaných prostředků neuvolňuje lék ve dvou nebo více pulzech od sebe oddělených určitou dobou, tj. nedochází
- 1CZ 299227 B6 k průměrnému pulznímu uvolňování inhibitoru protonové pumpy, při kterém je dosaženo rozšířeného plazmatického profilu.
V oboru existují různé technologie a farmaceutické prostředky, které napomáhají oddálenému uvolňování podaného léku. Takové farmaceutické prostředky jsou například prostředky umožňující různou dobu opoždění, přípravky založené na osmotických rozdílech, pomalu erodovatelné/rozpustné vrstvy, časované explozní systémy nebo jakékoliv jejich kombinace. Dále jsou popsány některé z těchto principů.
Gazzaniga et al. (Proceed. 12th Pharm. Int. Techn. Conf., 1993, 1:400-8) popisují tablety, které jsou potažené postřikem nebo které jsou tlakově potažené HPMC vrstvami pro získání prostředků s oddáleným uvolňováním obsahujících ketoprofen nebo verapamil. HPMC vrstva může obsahovat také nerozpustné plnivo. Gazzaniga et al. také popisují tlakově potažené tablety obsahující antipyrin s HPMC vrstvou pro dosažení oddáleného uvolňování, které mají zevní enterální potah obsahující na sobě EudragitL30D (Proč. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1996, 23: 571-2).
EP-A1-0 629 398 popisuje dávkovou formu obsahující lék a organickou kyselinu v jádru obklopeném filmem, který kontroluje zahájení uvolňování, kde toto jádro je dále pokryto enterální potahovou vrstvou. Tato dávková forma není vhodná pro substance, které jsou citlivé na degradaci kyselinami, protože jádro obsahuje organickou kyselinu.
Osmotické systémy popisuje Fox („Colon-Targeted Osmotic System for Oral Delivery of Peptides and proteins“, v: Oral Delivery of Proteins, Peptides and other Biopharmaceutical
Agens; Proceedings Technology Management group, Wakefield, MA, USA, Sept. 1991). Systém pro uvolňování ve tlustém střevu, OROS-CT, je použit pro dosažení oddáleného prodlouženého uvolňování po určitém časovém opoždění. Dávkové formy obsahují enterální potah, který se rozpouští v tenkém střevu, uvolňování léku začíná po požadovaném oddálení a trvá po dobu několika hodin.
EP 0 384 642 a EP 0 384 646 (stejně jako Pharm. J., July 27th, 1991, str. 137-9) popisují PULSINCAP™ dávkovou formu pro systémy s enterálním potahem i pro systémy bez enterálního potahu. Systém je tvořen kapslí složenou z těla nerozpustného ve vodě a čepičky rozpustné ve vodě. Léčivo je obsaženo v těle kapsle a v tomto těle je uzavřeno hydrogelovou zátkou.
Conte et al. (Drug Devolopment and Industrial Pharmacy, 1989, svazek 15, str. 2 583-96) popisují trojvrstvou tabletu pro dvou-pulzní systém vhodný pro ibuprofen. První vrstva obsahuje rychle se uvolňující přípravek a je separována od vrstvy obsahující druhou dávku bobtnavou polymerickou bariérou. Druhá dávka je potažena nepropustným filmem tvořeným ethylcelulózou.
Tento prostředek uvolňuje lék v kyselém médiu.
Dávková forma pro diltiazem byla popsána v US 5 567 441 a je tvořena směsí jedné frakce enterálně potažených pelet s pomalým uvolňováním a druhé frakce pelet potažených membránou umožňující oddálené pulzní uvolňování, kde tato druhá frakce pelet není potažena enterálním potahem. Takové dávkové formy nejsou vhodné pro léky citlivé na kyselé prostředí, jako je omeprazol a podobně.
Dvě nově publikované patentové přihlášky navrhují prostředky s kontrolovaným uvolňováním obsahující inhibitor protonové pumpy, tj. ve WO 97/02 020 je popsána dávková forma pro pantoprazol v kombinaci s antibakteriálním činidlem. Alespoň část dávky pantoprazolu by měla být ve formě se zpomaleným uvolňováním umožňující kontinuální uvolňování pantoprazolu. Tento prostředek obsahuje jednu střední vrstvu, která zůstává intaktní a uvolňuje dávku pantoprazolu kontinuálně, takže plazmatické koncentrace pantoprazolu přetrvávají tak dlouho, jak je to možné. WO 97/02 021 popisuje velmi podobnou dávkovou formu reversibilního inhibitoru pro55 tonové pumpy v kombinaci s antibakteriálním činidlem.
-2CZ 299227 B6
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1-5 jsou grafy ilustrující profily rozpouštění některých farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu připravených v příkladech, grafy ukazují uvolněné množství substance v závislosti na čase. Množství uvolněné substance je stanoveno měřením absorbance při 292 nm v pufrovacím roztoku.
Obr. 1 ukazuje profil rozpouštění pro jednodávkové vrstvené pelety připravené v příkladu 1.
Obr. 2 ukazuje profil rozpouštění pro jednodávkové vrstvené pelety připravené v příkladu 2.
Obr. 3 ukazuje profil rozpouštění pro jednodávkové vrstvené pelety připravené v příkladu 3.
Obr. 4 ukazuje profil rozpouštění pro jednodávkové vrstvené tablety připravené v příkladu 5.
Obr. 5 ukazuje profil rozpouštění pro vícedávkové vrstvené tablety připravené v příkladu 6.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je enterálně potažená farmaceutická dávková forma nekoníinuálně uvolňující inhibitor H+,K+-ATPázy, jehož podstata spočívá v tom, že uvolňování inhibitoru H ,K+-ATPázy probíhá alespoň ve dvou postupných záběrech oddělených od sebe dobou od
0,5 do až 12 hodin, kde alespoň jedna frakce dávkové formy má záběr oddáleného uvolňování a druhá frakce má okamžité uvolňování, kde inhibitor H+,K+-ATPázy je sloučenina obecného vzorce I, alkalická sůl sloučeniny obecného vzorce I, jeden enantiomer sloučeniny obecného vzorce I nebo alkalická sůl jednoho enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I:
O
II
Het—X-S—Hefy (X) ve kterém
Het2 je
-3CZ 299227 B6
N v benzimidazolové skupině znamená, že jeden z uhlíkových atomů kruhu substituovaný R9 5 až R9 může být popřípadě zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
Rb R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxyskupinu, popřípadě substituované fluorem, alkylthio-, alkoxyalkoxy-, dialkylamino-, piperidino-, morfolinoskupinu, halogen, fenyl a fenylalkoxyskupinu;
R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a arylalkyl;
R6, je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu;
R(, až R9 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxyskupinu, halogen, halogenalkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolinyl atrifluoralkyl, nebo tvoří sousední skupiny R6 až R9 kruhovou strukturu, která může být dále substituována;
R10 je vodík nebo tvoří spolu s R3 alkylenový řetězec; a
Rn a R]2 jsou stejné nebo odlišné ajsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkyl.
Předmětem tohoto vynálezu je také vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu uvedenou 25 výše, j ej íž podstata spočívá v tom, že peleta nebo tableta obsahuj e materiál j ádra obsahuj ící j ednu část inhibitoru H+,K+-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je potažen vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterálním potahem, a popřípadě alespoň jedna další vrstva obsahující další část inhibitoru
Η ,Κ -ATPázy je nanesena pod enterální potahovou vrstvou. Předmětem tohoto vynálezu je rov30 něž vrstvená tableta nebo peleta pro takovou dávkovou formu, jejíž podstata spočívá v tom, že peleta nebo tableta obsahuje materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H+,K+-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je potažen bobtnavou vrstvou obsahující substance bobtnající po kontaktu s vodou, vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterální potahovou vrstvu, a popřípadě alespoň jedna další vrstva obsahující další část inhibitoru Η,Κ-ATPázy je nanesena pod enterální potahovou vrstvou.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy uvedené výše, obsahující inhibitor H+,K+-ATPázy, kde v této dávkové formě je inhibitorová sloučenina přítomna alespoň ve dvou částech způsobujících uvolňování inhibitoru H+,K+-ATPázy v alespoň dvou oddělených záběrech, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje následující kroky:
-4CZ 299227 B6 (a) formuje se materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru Η,Κ-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady; a (b) nanesou se následující sekvence vrstev na materiál jádra:
(bl) vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování;
(b2) vrstva obsahující druhou část inhibitoru H+,K+-ATPázy; a (b3) enterální potahová vrstva.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy uvedené svrchu, obsahující inhibitor Η,Κ-ATPázy, kde v této dávkové formě je inhibitorová sloučenina přítomna alespoň ve dvou částech způsobujících uvolňování inhibitoru H+,K+-ATPázy v alespoň dvou oddělených záběrech, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje následující kroky:
(a) formuje se materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H+,K+-ATPázy a popřípadě se smísí s farmaceuticky přijatelnými přísadami; a (b) nanesou se následující vrstvy na materiál jádra:
(bl) bobtnavá vrstva obsahující substanci bobtnající po kontaktu s vodou;
(b2) vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování;
(b3) vrstva obsahující druhou část inhibitoru H+,K+-ATPázy; a (b4) enterální potahová vrstva.
Předmětem tohoto vynálezu je též použití enterálně potažené farmaceutické dávkové formy uve25 děné svrchu pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludeční sekrece kyseliny. Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití orální farmaceutické dávkové formy pro výrobu léku s lepším terapeutickým účinkem v léčbě gastrointestinálních onemocnění spojených s nadměrnou sekrecí kyseliny.
Dále je předložený vynález osvětlen podrobněji.
Terapeutický účinek omeprazolu a podobných substancí může být zlepšen při použití dávkové formy umožňující dosažení rozšířeného plazmatického profilu při podání jednou denně. Předkládaný vynález umožňuje dosažení takového rozšířeného plazmatického profilu při použití farma35 ceutických dávkových forem, které uvolňují lék v diskrétních pulzech oddělených určitou dobou, tj. při použití dávkových forem s nekontinuálním charakterem uvolňování. Předkládaný vynález poskytuje takové dávkové formy obsahující inhibitor Η,Κ-ATPázy citlivý na kyselé prostředí, jako je omeprazol nebo jakýkoliv jiný inhibitor protonové pumpy. Specifickým problémem je to, že farmaceutické dávkové formy vhodné pro inhibitory H+,K+-ATPázy musí splňovat určité požadavky resistence na žaludeční kyselinu pro enterálně potažené přípravky uvedené v US Pharmacopeia (23. vydání).
V souladu s jedním aspektem předkládaného vynálezu je rozšířeného plazmatického profilu inhibitoru protonové pumpy dosaženo za použití dávkové formy podávané jednou denně, která v tenkém a/nebo tlustém střevu (ale ne v žaludku) uvolňuje inhibitor protonové pumpy ve dvou nebo více samostatných pulzech oddělených od sebe časem od 0,5 do 12 hodin, lépe oddělených od sebe časem od 0,5 do 8 hodin a nejlépe oddělených od sebe časem od 0,5 do 4 hodin.
Podle druhého aspektu vynálezu je dosaženo nekontinuálního charakteru uvolňování inhibitoru protonové pumpy v dávkové formě s podáváním jednou za den, kde část dávkové formy umožňuje pulzní oddálené uvolňování a druhá část dávkové formy uvolňuje inhibitor protonové pumpy okamžitě. Dávková forma umožňuje dosažení alespoň dvou postupných pulzů uvolňování
-5CZ 299227 B6 substance, kde tyto pulzy jsou od sebe odděleny časem od 0,5 do 12 hodin, lépe časem od 0, 5 do 8 hodin a nejlépe časem od 0,5 do 4 hodin.
Prostředky s pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu jsou výhodnější pro pacienty 5 než prostředky vyžadující podání dvou nebo více dávkových jednotek v určených časových intervalech.
Aktivní substance ío Sloučeniny vhodné pro nové farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, jejich alkalické soli, jejich jednotlivé enantiomery a alkalické soli jednotlivých enantiomerů:
kde
Itet-L je
Het2 je nebo
kde
N v benzimidazolové skupině znamená, že jeden z uhlíkových atomů kruhu substituovaný R6-R9 může být volitelně zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
-6CZ 299227 B6
Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, alkyl, alkoxy skupina volitelně substituovaná fluorem, alkylthio, alkoxyalkoxy, dialkylamin, piperidin, morfolin, halogen, fenyl a fenylalkoxy; R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, alkyl a arylalkyl;
R6‘ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, halogen, alkyl nebo alkoxy;
R6-R9 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, alkyl, alkoxy, halogen, haloalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolin a trifluoralkyl, nebo tvoří sousední skupiny R6-R9 kruh, který může být dále substituovaný;
R10 je vodík nebo tvoří spolu se R3 alkylenový řetězec; a
R11 a Ri2 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: 15 vodík, halogen a alkyl.
Příklady konkrétních sloučenin vzorce I jsou:
-7CZ 299227 B6
8CZ 299227 B6
Sloučenina vhodná pro použití v prostředcích s pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu může být použita v neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou například mg , Ca , Na nebo K soli, výhodně mg soli. Sloučeniny mohou být také použity ve formě jednoho z enantiomerů nebo alkalické soli jednoho z enantiomerů.
Zejména výhodnými sloučeninami pro orální farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou omeprazol, hořečnatá sůl omeprazolu nebo hořečnatá sůl (-)-enantiomeru omepra10 zolu. Omeprazol a příbuzné substance, stejně jako prostředky obsahující tyto sloučeniny, jsou popsány v EP 5 129, EP 124 495, WO 95/01 977, WO 94/27 988, které jsou zde v celém rozsahu uvedeny jako odkazy.
Výše uvedené sloučeniny jsou citlivé na degradaci/transformaci kyselými a neutrálními médii.
Obecně, degradace je katalyzována sloučeninami s kyselou reakcí a aktivní sloučeniny jsou stabilizovány sloučeninami s alkalickou reakcí. V oboru jsou popsané různé enterálně potažené vrstvené prostředky obsahující omeprazol, stejně jako jiné inhibitory protonové pumpy, viz například US-A 4 853 230, WO 95/01 783 a WO 96/01 623. Zejména poslední uvedená přihláška popisuje alternativní způsoby výroby pro přípravu enterálně potažených vrstvených pelet obsahujících omeprazol a podobné sloučeniny.
Dávkové formy podle předkládaného vynálezu dodávají alespoň část dávky pulzním uvolňováním léčiva a druhou část rychlým nebo okamžitým uvolňováním. Okamžitého a pulzního uvolňování léčiva může být dosaženo za použití různých principů, jako jsou
- jednodávkové vrstvené pelety nebo tablety,
-9CZ 299227 B6
- vícedávkové vrstvené pelety nebo tablety,
- dvěma nebo více různými frakcemi jednodávkových nebo více dávkových vrstvených pelet nebo tablet, volitelně v kombinaci s peletami nebo tabletami s okamžitým uvolňováním.
Vícedávkové vrstvené pelety nebo dvě nebo více různých typů jednodávkových nebo vícedávkových vrstvených pelet připravených podle jakéhokoliv způsobu popsaného dále, jsou plněny do kapslí nebojsou společně s tabletovacími přísadami stlačeny do tablety obsahující více jednotek. Alternativně mohou být připraveny vícedávkové vrstvené tablety.
Jednodávkové vrstvené pelety nebo tablety
V jednom aspektu předkládaného vynálezu jsou připraveny pelety nebo tablety umožňující uvolnění léčiva v jediném oddáleném pulzu. Jednodávkové vrstvené pelety nebo tablety mohou být připraveny tak, aby obsahovaly následující části:
- materiál jádra, volitelně navrstvený na jadérko/kuličku, který obsahuje léčivo spolu se substancí bobtnající ve vodě, a volitelně farmaceuticky přijatelné přísady, kde tento materiál jádra neobsahuje kyselé sloučeniny, a na tomto jádru je následující sekvence vrstev:
- vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování, a potom
- enterální potahová vrstva pokrývající vrstvu kontrolující dobu oddálení uvolňování.
Podle alternativního aspektu vynálezu je také možné konstruovat vrstvené pelety nebo tablety obsahující následující části:
- materiál jádra, volitelně navrstvený na jadérko/kuličku, který obsahuje léčivo spolu se substancí bobtnající ve vodě, a volitelně farmaceuticky přijatelné přísady, kde tento materiál jádra neobsahuje kyselé sloučeniny, a na tomto jádru je následující sekvence vrstev:
- vrstva obsahující substanci bobtnající ve vodě, potom
- vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování, a potom
- enterální potahová vrstva pokrývající vrstvu kontrolující dobu oddálení uvolňování.
Vícedávkové vrstvené pelety nebo tablety
V jiném aspektu předkládaného vynálezu jsou připraveny vícedávkové vrstvené pelety nebo tab35 lety umožňující uvolnění léčiva ve dvou nebo více oddálených pulzech. Tyto pelety nebo tablety mohou být připraveny tak, aby obsahovaly následující části:
materiál jádra (I), volitelně navrstvený na jadérko/kuličku, který obsahuje léčivo spolu se substancí bobtnající ve vodě, a volitelně farmaceuticky přijatelné přísady, kde tento materiál jádra neobsahuje kyselé sloučeniny, a na tomto jádru je následující sekvence vrstev:
- vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování (II), a
- vrstva (III), která obsahuje léčivo spolu se substancí bobtnající ve vodě, a/nebo farmaceuticky přijatelné přísady, kde tato vrstva neobsahuje kyselé sloučeniny; a
- volitelně separující vrstvu (IV), která je rozpustná ve vodě nebo která se rychle rozpadá ve vodě, kde vrstvy (II) a (III) a volitelně vrstva IV mohou být přítomny opakovaně (v tomto pořadí) a každá sada vrstev (II + III) dodává další jeden pulz léčiva. Dávková forma je nakonec potažena zevní enterální potahovou vrstvou (V).
Tak může být připravena peleta nebo tableta dodávající tři oddálené pulzy, která má sekvenci vrstev (I) + (II) + (III) + (II) + (III) + volitelně vrstvu (IV) a popsanou zevní enterální potahovou vrstvu (V).
-10CZ 299227 B6
Podle alternativního aspektu vynálezu jsou připraveny vícedávkové vrstvené pelety nebo tablety obsahující následující části:
- materiál jádra (I), volitelně navrstvený na jadérko/kuličku, který obsahuje léčivo spolu se substancí bobtnající ve vodě, a volitelně farmaceuticky přijatelné přísady, kde tento materiál jádra neobsahuje kyselé sloučeniny, a natomto jádru je následující sekvence vrstev:
- vrstva (II) obsahující substanci bobtnající ve vodě, potom
- vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování (III), a
- vrstva (IV) obsahující léčivo spolu s farmaceuticky přijatelnými přísadami, kde tato vrstva neobsahuje kyselé sloučeniny; a
- volitelně separující vrstvu (V), která je rozpustná ve vodě nebo která se rychle rozpadá ve vodě, kde vrstvy (II), (III), (V) a volitelně (V) mohou být přítomny opakovaně (v tomto pořadí) a každá sada vrstev (II + III + IV) dodává další jeden pulz léčiva. Dávková forma je nakonec potažena zevní enterální potahovou vrstvou (VI).
Tak může být připravena peleta nebo tableta dodávající tři oddálené pulzy, která má sekvenci vrstev (I) + (Π) + (III) + (IV) + (II) + (III + IV) + volitelně vrstvu v a popsanou zevní enterální potahovou vrstvu (VI).
Materiál jádra obsahující aktivní léčivo může být připraven buď navrstvením léku na jadérko, jako je například cukerná kulička, nebo protlačením/sféronizací směsi obsahující lék a farmaceuticky přijatelné přísady. Je také možné připravit jádro za použití tabletovací technologie, tj. stlačení granulí léčiva a volitelně farmaceuticky přijatelných přísad do tabletového jádra.
Pro pelety dvou typů, tj. jednodávkové nebo vícedávkové pelety, ve kterých bylo léčivo navrstveno na jadérko/kuličku je také možné, aby byla další vrstva, tvořená materiálem bobtnajícím ve vodě, umístěna pod vrstvou obsahující léčivo v jádru.
Připravené jádro je použito pro další zpracování. Různé techniky pro přípravu jádra pro pelety nebo tablety jsou popsány dále.
Materiál jádra
Materiál jádra pro jednotlivé pelety nebo tablety může být tvořen podle různých principů. Jadérko/kulička pokrytá aktivní substancí, kde aktivní substance může být volitelně smísena se substancí bobtnající ve vodě a/nebo farmaceuticky přijatelnou přísadou, může být použita jako jádro pro další zpracování. Materiál jádra neobsahuje kyselé sloučeniny s výjimkou aktivní sloučeniny, která může být slabě kyselá. Mikroprostředí okolo inhibitoru H+,K+—ATPázy citlivého na půso40 bení kyselin by nemělo mít pH nižší než 7, lépe by nemělo mít pH nižší než 8, když dojde k absorpci vody na smísený materiál jádra nebo když je voda v malém množství přidána k tomuto materiálu.
Jadérka/kuličky mohou být nerozpustné ve vodě a mohou obsahovat různé oxidy, celulózy, orga45 nické polymery a jiné materiály, samostatně nebo ve směsích, nebo mohou být rozpustné ve vodě a mohou obsahovat různé anorganické soli, cukry a jiné materiály, samostatně nebo ve směsi. Dále mohou jadérka/kuličky obsahovat aktivní substance ve formě krystalů, aglomerátů, lisovaného materiálu a podobně. Velikost jadérek může být v rozmezí od přibližně 0,1 do 2 mm. Jadérka pokrytá aktivní substancí jsou připravena navrstvením buď prášku nebo roztoku/suspenze, za použití například granulačního přístroje nebo přístroje pro potahování/vrstvení postřikem.
Před navrstvením na jadérka může být aktivní substance smísena s dalšími složkami, aby bylo dosaženo lepších vlastností při zpracování a vhodné koncentrace aktivní složky v konečné směsi.
- 11CZ 299227 B6
Takovými složkami mohou být pojivá, surfaktanty, plniva, činidla podporující rozpadavost, alkalická aditiva nebo jiné farmaceuticky přijatelné přísady, samostatně nebo ve směsi. Příkladem pojiv jsou například celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a karboxymethylcelulóza sodná, polyvinylpyrrolidon, želatina, cukry, škroby a jiné farmaceuticky přijatelné substance s kohezivními vlastnostmi. Vhodné surfaktanty je možno nalézt ve skupině farmaceuticky přijatelných neiontových surfaktantů, jako je polysorbát 80, nebo iontových surfaktantů, jako je například lauryl síran sodný.
V materiálu jádra je volitelně obsaženo osmotické činidlo. Takové osmotické činidlo je rozpustné ío ve vodě a způsobuje v tabletě osmotický tlak. Příklady osmotických činidel jsou síran hořečnatý, chlorid sodný, chlorid lithný, chlorid draselný, síran draselný, uhličitan sodný, síran lithný, hydrogenuhličitan sodný, síran sodný, laktát vápenatý, močovina, jantaran hořečnatý, sacharóza nebo jejich směsi.
Alternativně může být aktivní substance volitelně smísená s jakoukoliv složkou uvedenou výše zapracována do materiálu jádra. Uvedený materiál jádra může být připraven protlačením/sféronizací, vytáčením nebo stlačením za použití různého vybavení. Pro techniku protlačování/sféronizace je výhodné použití mikrokrystalické celulózy a nízce-substituované hydroxypropylcelulózy v materiálu jádra. Velikost připraveného jádra je od přibližně 0,1 do 4 mm, lépe od 0,1 do 2 mm pro pelety, a mezi 2 a 10 mm, lépe mezi 3 a 7 mm pro tablety.
Vhodná alkalická aditiva mohou být vybrána- bez omezení - ze sloučenin jako jsou sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, kyseliny uhličité, kyseliny citrónové a jiných vhodných slabých organických a anorganických kyselin; společných sraženin hydroxidu hlinitého/hydrogenuhličitanu sodného; substancí běžně používaných v antacidech jako je hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; oxid hořečnatý nebo kompozitní substance, jako je A12O3 ,6MgO.CO2 12H2O, (Mg6Al2 (OH)]6CO3 ,4H2O), mgO.Al2O3 .2SiO2 .nH2O a podobné sloučeniny; organických pH-pufrovacích substancí jako je trihydroxymethylaminomethan, bazických aminokyselin jako je arginin a jejich solí nebo jiných podobných, farmaceuticky přijatelných pH30 pufrovacích substancí.
Alternativně může být výše uvedený materiál jádra pro přípravu pelet připraven technikou sušení postřikem nebo tuhnutí.
Bobtnavá vrstva
Použitá bobtnavá vrstva obsahuje jednu nebo více substancí bobtnajících ve vodě, vhodné pojivo a volitelně farmaceuticky přijatelné přísady. Vhodné substance bobtnající ve vodě, pojivá, stejně jako farmaceuticky přijatelné přísady, jsou popsány dále. Vrstva bobtnající ve vodě expanduje po kontaktu s vodným roztokem, jako je například střevní kapalina.
Alternativně může být jedna z dalších vrstev obsahujících léčivo aplikovaných na jádro kombinována s bobtnavou vrstvou obsahující léčivo.
Materiály bobtnající po kontaktu s vodou
Materiály bobtnající po kontaktu s vodou vhodné pro dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, které mohou expandovat po kontaktu s vodným roztokem, jako je například střevní kapalina.
Jedna nebo více substancí bobtnajících po kontaktu s vodou může být přítomná v materiálu jádra společně s aktivní složkou a volitelně s farmaceuticky přijatelnými přísadami. Alternativně je jedna nebo více substancí bobtnajících po kontaktu s vodou obsažena v bobtnavé vrstvě aplikované na materiál jádra. V dalším alternativním provedení mohou být substance bobtnající po
- 12CZ 299227 B6 kontaktu s vodou také přítomny ve volitelné bobtnavé vrstvě umístěné pod vrstvou obsahující léčivo, pokud je jako jádro použito potažené jadérko nebo kulička.
Množství a typ substance bobtnající po kontaktu s vodou v bobtnavé vrstvě nebo v jádru je vybráno tak, aby jádro nebo bobtnavá vrstva při kontaktu s vodným roztokem, jako je například střevní kapalina, expandovaly takovým způsobem, že dojde k porušení membrány kontrolující dobu oddálení uvolňování. Substance bobtnající po kontaktu s vodou mohou být také obsaženy ve vrstvě obsahující léčivo v mnohovrstevných peletách nebo tabletách, kde zvyšují rychlost rozpouštění frakce léčiva.
Vhodnými substancemi, které mohou být použity jako substance bobtnající po kontaktu s vodou, jsou například nízce-substituovaná, hydroxypropylcelulóza, například L-HPC; zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP-XL), například Kollidon™CL a Polyplasdone™XL; zesítěná karboxymethylcelulóza sodná, například Ac-dip-sol™; Primellosa™; glykolát škrob sodný, například
Primojel™; karboxymethylcelulóza sodná, například Nymcel ZSB 10™; karboxymethylškrob sodný, například Explotab™; neiontové pryskyřice, například Dowex™ nebo Amberlite™; mikrokrystalická celulóza, například Avicel™; škroby a preželatinizované škroby, například Starch 1500™, Sepistab ST200™; a formalin-kasein, například Plas-Vita™. Tyto substance mohou být použity v jakékoliv kombinaci, pokud se bere v úvahu, že použití jakékoliv kyselé sloučeniny není vhodné.
Vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování
Vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování je semipermeabilní membrána obsahující poly25 mer rezistentní na působení vody, který je semipermeabilní pro vodný roztok, jako je například střevní kapalina. Výhodnými polymery jsou celulózaacetát, ethylcelulóza, polyvinylacetát, celulózaacetátbutyrát, celulózaacetátpropionát, kopolymery kyseliny akrylové, jako je Eudragi™RS nebo RL. Polymer může volitelně obsahovat činidlo vytvářející páry, například sacharózu, sůl; nebo polymer rozpustný ve vodě, například polyethylenglykol. Také může obsahovat farmaceu30 ticky přijatelné přísady jako jsou plniva a činidla ovlivňující pevnost membrány, jako je talek, aerosil nebo křemičitan sodno-hlinitý.
Dávková forma podle předkládaného vynálezu obsahuje alespoň jednu vrstvu kontrolující časové oddálení uvolňování. Vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování umístěná nejblíže jádru je připravena ve formě semipermeabilní membrány, která je narušena v určenou dobu po požití.
Doba oddálení uvolňování může být určena složením a tloušťkou vrstvy. Množství substance tvořící takovou rozpadavou semipermeabilní membránu, tj. vrstvu kontrolující dobu oddálení uvolňování, je obvykle v rozmezí od 0,5 do 25 % hmotnosti jádra včetně bobtnavých substancí nebo bobtnavé vrstvy. Výhodně je množství takové vrstvy kontrolující časové oddálení uvolňování, tj. rozpadavé semipermeabilní membrány, mezi 2 a 20 % hmotnosti.
Výhodná rozpadává semipermeabilní membrána, tj. kontrolující časové oddálení uvolňování, je složena ze směsi ethylcelulózy a talku. Směs obsahuje nejlépe 10 až 80 % (hmotn./hmotn.) talku.
Volitelně může být jakákoliv další vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování připravena jako rozpadává semipermeabilní membrána.
Enterální potahová vrstva a oddělující vrstva
Před aplikací enterální potahové vrstvy na vrstvené tablety nebo pelety mohou být tyto tablety nebo pelety pokryty jednou nebo více oddělujícími vrstvami obsahujícími farmaceuticky přijatelné přísady, volitelně včetně alkalických sloučenin, jako jsou například pH-pufrovací sloučeniny. Tato oddělující vrstva odděluje vrstvené pelety nebo tablety od zevního enterálního potahu.
- 13CZ 299227 B6
Oddělovací vrstva, stejně jako ostatní vrstvy, jako je bobtnavá vrstva a vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování, může být aplikována potahovacími technikami nebo technikami vrstvení za použití vhodných přístrojů, jako je potahovací pánev, potahovací granulační zařízení, centrifugaění granulátor nebo přístroj s fluidním ložem (včetně Wursterova typu), za použití vody a/nebo organických rozpouštědel pro proces potahování. Alternativně může být vrstva aplikována za použití technik potahování práškem nebo tlakových potahovacích technik.
Vhodnými materiály pro volitelnou oddělovací vrstvu jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny, jako je například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinyl10 acetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a podobně, samostatně nebo ve směsi. V oddělovací vrstvě mohou být také obsažena aditiva, jako jsou změkčovací činidla, barviva, pigmenty, plníval proti-lepivá a antistatická činidla, jako je například stearan hořečnatý, oxid titaničitý, talek, pH-pufrovací substance a jiná aditiva.
Volitelná oddělovací vrstva aplikovaná na vrstvené tablety nebo pelety může mít různou sílu. Maximální tloušťka volitelně oddělovací vrstvy je obvykle omezena pouze způsobem zpracování. Oddělovací vrstva může sloužit jako difuzní bariéra a může působit jako pH-pufrovací zóna. Volitelná oddělovací vrstva může zlepšovat chemickou stabilitu aktivní složky a/nebo fyzikální vlastnosti dávkové formy.
Nakonec jsou vrstvené pelety nebo tablety potažené jednou nebo více enterálními potahovými vrstvami za použití vhodné techniky potahování. Materiál enterálního potahu může být dispergován nebo rozpuštěn ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Jako polymery v ente25 rální potahové vrstvě mohou být použity, samostatně nebo v kombinaci, následující materiály: roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny methakrylové, celulózaacetátftalát, hydroxypropylmethylcelulózaftalát, hydroxypropylmethylcelulózasukcinát, polyvinylacetátftalát, celulózaacetáttrimellitát, karboxymethylethylcelulóza, šelak nebo jiné polymery vhodné pro enterální potahy.
Enterální potahová vrstva může obsahovat také aditiva jako jsou disperzní činidla, barviva, pigmenty, další polymery, například poly(ethakrylát, methylmethakrylát), protilepivá a anti-pěnivá činidla. Další činidla mohou být přidána pro zvýšení tloušťky fdmu a pro snížení difúze kyselých žaludečních šťáv do materiálu citlivého na kyselé prostředí. Enterální potah má tloušťku přibližně alespoň 10 pm, lépe více než 20 pm. Maximální tloušťka použitého enterálního potahuje omezena pouze technikou zpracování.
Jakákoliv použitá vrstva obsahující polymery a zejména enterální potahová vrstva může také obsahovat farmaceuticky přijatelná změkčovací činidla pro dosažení požadovaných mechanic40 kých vlastností. Mezi taková změkčovací činidla patří, například, triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebaceát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, monoestery glycerolu, polysorbafy a jiná změkčovací činidla. Množství změkčovacího činidla je obvykle optimalizováno pro každý prostředek, v závislosti na vybraném polymeru, vybraném změkčovacím činidle a na použitém množství uvedeného polymeru.
Konečná dávková forma
Připravené vrstvené pelety, volitelně ve směsi s tabletovacími přísadami, jsou plněny do kapslí nebojsou stlačeny do vícejednotkových tabletovaných dávkových forem. Alternativně je dávko50 vou formou vícevrstevná tableta. Připravené tablety jsou volitelně potaženy činidlem vytvářejícím film pro získání hladkého povrchu tablety a pro další zvýšení stability tablety při balení a transportu. Takový tabletový potah může dále obsahovat pomocná činidla jako jsou činidla snižující lepivost, barviva a pigmenty nebo jiná pomocná činidla zlepšující vzhled tablety.
- 14CZ 299227 B6
Dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro orální podání. Dávka závisí na typu a závažnosti léčeného onemocnění. Dávka závisí také značně na věku, tělesné hmotnosti a reakci konkrétního pacienta. Pro děti a pacienty s onemocněním jater, stejně jako pro pacienty s dlouhodobou léčbou, budou obvykle vhodné dávky o něco nižší než jsou průměrné dávky. Při léčbě jiných onemocnění budou použity dávky vyšší než jsou průměrné dávky.
Výhodně je dávková forma inhibitoru protonové pumpy, například 1-500 mg, podána jednou za den. Výhodnými dávkami je například 5 až 100 mg aktivní substance, lépe 10 až 80 mg. Dávková forma může být podána společně s jinými vhodnými léky, jako jsou antibakteriální sloučeio niny, NSAID, činidla stimulující motilitu a/nebo antacida.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady podrobněji popisují předkládaný vynález bez toho, že by ho nějakým způsobem omezovaly.
Přikladl: Vrstvené pelety spulzním uvolněním jedné dávky obsahující hořečnatou sůl 20 S-omeprazolu (síla pelety—přibližně 44 mg/g)
Příprava jádra (kuličky pokryté léčivem)
Připraví se suspenze obsahující léčivo, která má následující složení:
S-omeprazol, mg-sůl 100 g
HPMC, 6 mPa.s 15 g
Polysorbát 80 2 g
Přečištěná voda 323 g
HPMC se za míšení rozpustí ve vodě s následným přidáním Polysorbátu 80 a léčiva. Suspenze se postřikem nanese na 290 g cukerných kuliček (Non-pareil) ve fluidním loži. Hmotnost získaného materiálu je 395 g.
Nanesení bobtnavé vrstvy
Připraví se suspenze (neobsahující vodu) obsahující substance bobtnající po kontaktu s vodou, která má následující složení:
Slabě—substituovaná hydroxypropylcelulóza (L—HPC) 162 g
Hydroxypropylcelulóza LF (HPC-LF) 74 g
Talek 354 g
EtOH (99,5%) 3100 g
HPC-LF se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidá talek a bobtnavé činidlo (L-HPC). Suspenze se postřikem nanese na 175 g jaderného materiálu připraveného v předešlém stupni ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaného materiálu je 711 g.
Nanesení vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování (semipermeabilní membrány)
Připraví se potahovací suspenze následujícího složení:
Ethylcelulóza, 10 mPa.s 10 g
Talek 23 g
EtOH (99,5%) 1000 g
-15CZ 299227 B6
Ethylcelulóza se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidá talek. Postřik suspenze na 150 g pelet s bobtnavou vrstvou připravených v předešlém stupni (0,61-0,71 mm, po prosetí) se provede ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaných pelet je 176 g.
Pelety (odpovídající přibližně 10 mg aktivní substance) se analyzují za použití USP rozpouštěcího přístroje č. 2 (lopatkového) při frekvenci otáček 100 za minutu, 37 °C a za použití fosfátového pufru, pH 6,8. Rozpouštění aktivní složky se sleduje měřením absorbance při 292 nm v pufrovacím roztoku, za použití 0,5 cm průtokové kompaktní kyvety. Profil rozpouštění měřený ío při 292 nm je uveden na Obr. 1.
Příklad 2: Vrstvené pelety s pulzním uvolněním jedné dávky obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (síla pelety přibližně 43 mg/g)
Příprava jádra (kuličky pokryté léčivem)
Připraví se suspenze obsahující léčivo, která má následující složení:
S-omeprazol, mg-sůl 100 g
HPMC, 6 mPa.s 15 g
Polysorbat 80 2 g
Přečištěná voda 323 g
HPMC se za míšení rozpustí ve vodě s následným přidáním Polysorbátu 80 a léčiva. Suspenze se postřikem nanese na 290 g cukerných kuliček (Non-pareil) ve fluidním loži. Po potažení je hmotnost získaného materiálu 395 g.
Nanesení bobtnavé vrstvy
Připraví se suspenze (neobsahující vodu) obsahující substance bobtnající po kontaktu s vodou, která má následující složení:
Slabě-substituovaná.hydroxypropylcelulóza (L-HPC) 162 g
Hydroxypropylcelulóza LF (HPC-LF) 74 g
Talek 354 g
EtOH (99,5%) 3100g
HPC-LF se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidá talek a bobtnavé činidlo (L-HPC). 40 Suspenze se postřikem nanese na 175 g jaderného materiálu připraveného v předešlém stupni ve
Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaného materiálu je 711 g.
Nanesení vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování (semipermeabilní membrány)
100 g pelet potažených bobtnavou vrstvou získaných v předešlém stupni se potáhne za účelem přípravy vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování suspenzí následujícího složení:
Ethylcelulóza, 10 mPa.s 8 g
Talek 9 g
Stearan hořečnatý 2 g
EtOH (99,5%) 620 g
Ethylcelulóza se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidají ostatní sloučeniny. Nanesení suspenze na pelety postřikem se provede ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaných pelet jellóg.
- 16CZ 299227 B6
Pelety se analyzují způsobem popsaným v příkladu 1. Profil rozpouštění je uveden na Obr. 2.
Příklad 3: Jednodávkové vrstvené pelety, tj. enterálně potažené vrstvené pelety spulzním uvolněním jedné dávky obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (síla pelety přibližně 37 mg/g).
Nanesení enterálního potahu
Pelety z příkladu 1 se potáhnou enterálním potahem ve fluidním loži za použití potahovací disperze následujícího složení:
Eudragit L30 D-55 (30% (hmotn./hmotn.) disperze) 73,3 g
Triethylcitrát (TEC) 6,6 g
Glycerolmonostearát (GMS) 0,3 g
Polysorbát 80 0,03 g
Přečištěná voda 40,4 g
Homogenní potahovací disperze se připraví dispergováním polysorbátu 80 a glycerolmonostearátu ve vodě. Triethylcitrát se rozpustí v disperzi Eudragitu a potom se tyto dvě disperze smísí za vzniku potahovací disperze.
Potahovací disperze se nanese na 120 g pelet z příkladu 1, za použití Wursterova fluidního lože.
Hmotnost potažených pelet je 140 g.
Pelety (odpovídající přibližně 10 mg aktivní substance) se analyzují za použití USP rozpouštěcího přístroje ě. 2 (lopatkového) při frekvenci otáček 100 za minutu, 37 °C. Nejprve se pelety ponoří do 0,1 M HC1 na dobu 2 hodin (pH 1,2) a potom se přidá fosfátový pufr pro dosažení pH 6,8. Profil rozpouštění se zaznamenává způsobem popsaným v příkladu 1 a je uveden na obr. 3. Pelety se analyzují na rezistenci na kyseliny. Po expozici 0,1 M HC1 trvající dvě hodiny zůstává 96 % aktivní substance intaktní.
Příklad 4: Jednodávkové vrstvené pelety, tj. enterálně potažené vrstvené pelety s pulzním uvolněním jedné dávky obsahující hořečnatou sůl S- omeprazolu (síla pelety přibližně 35 mg/g)
Příprava jádra (kuličky pokryté léčivem)
Připraví se suspenze obsahující léčivo, která má následující složení:
S-omeprazol, Mg-sůl 100 g
HPMC, 6 mPa.s 15 g
Polysorbát 80 2 g
Přečištěná voda 323 g
HPMC se za míšení rozpustí ve vodě s následným přidáním Polysorbátu 80 a léčiva. Suspenze se postřikem nanese na 290 g cukerných kuliček (Non-pareil) ve fluidním loži. Po potažení je hmotnost získaného materiálu 395 g.
Nanesení bobtnavé vrstvy
Připraví se suspenze (neobsahující vodu) obsahující substance bobtnající po kontaktu s vodou, 55 která má následující složení:
- 17CZ 299227 B6
Slabě-substituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC) 162 g
Hydroxypropylcelulóza LF (HPC-LF) 74 g
Talek 354 g
EtOH (99,5%) 3100g
HPC-LF se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidá talek a bobtnavé činidlo (L-HPC). Suspenze se postřikem nanese na 175 g jaderného materiálu připraveného v předešlém stupni ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaného materiálu je 711 g.
Nanesení vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování (semipermeabilní membrány)
120 g pelet potažených bobtnavou vrstvou získaných v předešlém stupni (frakce 0,61 - 0,71 mm získaná prosetím) se potáhne suspenzí následujícího složení:
Ethylcelulóza, 10 mPa.s 8 g
Talek 18 g
EtOH (99,5%) 810 g
Ethylcelulóza se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidá talek. Suspenze se postřikem nanese na pelety ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaného materiálu je 137 g.
Nanesení enterálního potahu
1 20 g pelet z předešlého stupně se potáhne enterálním potahem následujícího složení:
HPMCP (HP-55) 33 g
Cetanol 2,4 g
Aceton 353 g
EtOH (99,5%) 151 g
Potahovací roztok se připraví rozpuštěním HPMCP a cetanolu ve směsi rozpouštědel za míšení. Potahovací roztok se nanese ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost potažených pelet je 149 g.
Vrstvené pelety se analyzují na jejich rezistenci vůči kyselinám v 0,1 M HCI. Rezistence na kyseliny je 97%.
Příklad 5: Jednodávkové vrstvené tablety, tj. enterálně potažené tablety s pulzním uvolněním 40 jedné dávky obsahující hořečnatou sůl S—omeprazolu (síla tablety přibližně 16 mg).
Granule
Připraví se granule pro homogenní tabletová jádra, které mají následující složení:
S-omeprazol, hořečnatá sůl 229 g
Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 101 151 g
Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 102 sp. hrubá 400 g
L-HPC 256 g
PVP-XL 302 g
Laurylsíran sodný (SLS) 30 g
Přečištěná voda 1060 g
Granulační roztok se připraví rozpuštěním SLS ve 460 g přečištěné vody.
-18CZ 299227 B6
Prášky popsané výše se smísí v mixéru a potom se rovnoměrnou rychlostí přidá roztok. Za stálého míšení se potom přidá přibližně 600 g vody za vzniku hmoty uspokojivé konzistence.
Tato hmota se suší v pícce při 50 °C přes noc.
Příprava tabletových jader
Po prosetí přes 1,0 mm síto se získané granule smísí s tabletovacím zvlhčovacím činidlem, chloridem sodným a dalším objemem bobtnavé substance, v následujícím složení:
Granule pro tabletové jádro 400 g
Chlorid sodný (prosetý přes 0,3 mm síto) 80 g
Stearylfumarát sodný (PruvR) 8 g
Zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP-XL) 20 g
Promísení do homogenity se provede v Kenwood míchačce.
Směs se lisuje na tablety o průměru 6 mm, které mají průměrnou hmotnost 126 mg, za použití tabletovacího přístroje s jedním razidlem (Diaf).
Nanesení vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování (semipermeabilní membrány)
Tablety z předešlého stupně se potáhnou v potahovacím přístroji vybaveném Wursterovým fluidním ložem potahovací suspenzí následujícího složení:
EtOH 99,5% (hmotn./obj.) 291 dílů hmotnostních
EthylcelulózaN-10 11 dílů hmotnostních
Talek, mikronizovaný 7 dílů hmotnostních
Celkem 309 dílů hmotnostních
Zpracovává se 200 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablet 134 mg.
Nanesení enterálního potahu
Tablety z předešlého stupně se potáhnou enterálním potahem za použití stejného vybavení jako v předešlém potahovacím stupni. Potahovací roztok má následující složení:
Hydroxypropylmethylcelulózaftalát (HP-55R) 40 Cetanol
Aceton
EtOH 99,5% (hmotn./obj.)
Celkem:
dílů hmotnostních 1 díl hmotnostní 151 dílů hmotnostních 65 dílů hmotnostních 233 dílů hmotnostních
Zpracovává se 100 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablet 148 mg.
Jednotlivé tablety se analyzují za použití USP rozpouštěcího přístroje č. 2 (lopatkového) vybaveného stacionárními bubny, který pracuje při 100 otáčkách za minutu při 37 °C. Nejprve se tablety na dobu 2 hodin vystaví působení 0,1 M HC1 (pH 1,2) a potom se rozpouštěcí médium změní na fosfátový pufr, pH 6,8.
Profil rozpouštění byl zaznamenáván stejným způsobem jako v příkladu 1 a je uveden na obr. 4.
- 19CZ 299227 B6
Příklad 6: Vícedávkové vrstvené tablety, tj. enterálně potažené tablety s pulzním uvolněním více dávek (síla tablety přibližně 2x15 mg).
Granule
Připraví se granule pro homogenní tabletová jádra, které mají následující složení:
S-omeprazol, hořečnatá sůl 229 g
Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 101 151 g ío Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 102 sp. hrubá 400 g
L-HPC 256 g
PVP-XL 302 g
Laurylsíran sodný (SLS) 30 g
Přečištěná voda 1060 g
Granulační roztok se připraví rozpuštěním SLS ve 460 g přečištěné vody.
Prášky popsané výše se smísí v mixéru a potom se rovnoměrnou rychlostí přidá roztok. Za stálého míšení se potom přidá přibližně 600 g vody za vzniku hmoty uspokojivé konzistence.
Tato hmota se suší v pícce při 50 °C přes noc.
Příprava tabletových jader
Po prosetí přes 1,0 mm síto se získané granule smísí s tabletovacím zvlhčovacím činidlem, chloridem sodným a dalším objemem bobtnavé substance, v následujícím složení:
Granule pro homogenní tabletové jádro 400 g
Chlorid sodný (prosetý přes 0,3 mm síto) 80 g
Stearylfumarát sodný (PruvR) 8 g
Zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP-XL) 20 g
Promísení do homogenity se provede v Kenwood míchačce.
Směs se lisuje na tablety o průměru 6 mm, které mají průměrnou hmotnost 126 mg, za použití tabletovacího přístroje s jedním razidlem (Diaf).
Nanesení vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování (semipermeabilní membrány)
Tablety z předešlého stupně se potáhnou v potahovacím přístroji vybaveném Wursterovým fluidním ložem potahovací suspenzí následujícího složení:
EtOH 99,5% (hmotn./obj.) 291 díl hmotnostní
Ethylcelulóza N-10 11 dílů hmotnostních
Talek, mikronizovaný 7 dílů hmotnostních
Celkem 309 dílů hmotnostních
Zpracovává se 200 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablet 134 mg.
Nanesení vrstvy obsahující léčivo
Tablety z předešlého kroku se potáhnou za použití stejného vybavení jako v předešlém potahovacím kroku potahovacím roztokem následujícího složení:
-20CZ 299227 B6
S-omeprazol, hořečnatá sůl Hydroxypropylmethylcelulóza, 6 mPa.s Ethanol 99%
Přečištěná voda 5 Celkem dílů hmotnostních 13 dílů hmotnostních 128 dílů hmotnostních 128 dílů hmotnostních 289 dílů hmotnostních
Zpracovává se 99 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablety 162 mg.
ío Nanesení enterálního potahu
Tablety z předešlého stupně se potáhnou enterálním potahem za použití stejného vybavení jako v předešlém potahovacím stupni. Potahovací roztok má následující složení:
Hydroxypropylmethylcelulózaftalát (HP-5 5R)
Cetanol
Aceton
EtOH 99,5% (hmotn./obj.)
Celkem:
dílů hmotnostních 1 díl hmotnostní 153 dílů hmotnostních 65 dílů hmotnostních 235 dílů hmotnostních
Zpracovává se 119 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablety 173 mg.
Jednotlivé tablety se analyzují za použití USP rozpouštěcího přístroje č. 2 (lopatkového) vybave25 ného stacionárními bubny, který pracuje při 100 otáčkách za minutu při 37 °C. Nejprve se tablety po dobu 2 hodin vystaví působení 0,1 M HCI (pH 1,2) a potom se rozpouštěcí médium změní na fosfátový pufr, pH 6,8.
Profil rozpouštění byl zaznamenáván stejným způsobem jako v příkladu 1 a je uveden na obr. 5. 30 Byla měřena rezistence tablet na kyseliny a výsledek byl 98 %.
Příklad 7: Vícedávkové kapsle obsahující (2 x 20)mg omeprazolu ve formě enterálně potažených pelet smíšených s enterálně potaženými tabletami s oddáleným uvolňováním
Postřikovači suspenze
Hořečnatá sůl omeprazolu 5 kg
Cukerné kuličky (průměr 0,25 až 0,355 mm) 10 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 0,8 kg
Přečištěná voda 20 kg
Oddělující vrstva
Jádra obsahující léčivo 14,6 kg
Hydroxypropylcelulóza 1,5 kg
Talek 2,5 kg
Stearan hořečnatý 0,2 kg
Přečištěná voda 29 kg
Enterální potah
Pelety 9 kg
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 15 kg
Triethylcitrát 1,4 kg
-21CZ 299227 B6
Mono- a diglyceridy (NF) 0,2 kg
Polysorbát 80 0,02 kg
Přečištěná voda 9 kg
Horní potah
Enterálně potažené pelety 9 kg
Hydroxypropylmethylcelulóza 0,2 kg
Stearan hořečnatý 0,005 kg ío Přečištěná voda 3,6 kg
Nanesení suspenze bylo provedeno v přístroji s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla postřikem nanesena na inertní cukerné kuličky za použití vodné suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.
Připravená jádra byla potažena v přístroji s fluidním ložem roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím talek a stearan hořečnatý. Enterální potah obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byl postřikem nanesen na potažené pelety v přístroji s fluidním ložem. Ve stejném typu přístroje byly pelety opatřené enterálním potahem potažené suspenzí hydroxypropylmethylcelulózy/stearanu hořečnatého. Tyto pelety opatřené vrchním potahem byly prosety přes síto 0,71 mm.
Získaný prostředek byl analyzován a bylo zjištěno, že obsahuje 209 mg/g hořeěnaté soli omeprazolu.
Jednodávkové vrstvené tablety, tj. enterálně potažené tablety s oddáleným uvolňováním obsahující hořečnatou sůl omeprazolu (síla tablety přibližně 16 mg)
Granule
Připraví se granule pro tabletová jádra o složení:
S-omeprazol, hořečnatá sůl 229 g
Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 101 145 g
Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 102 sp. hrubá 400 g
L-HPC 251 g
PVP-XL 302 g
Hydroxymethylcelulóza, 6 mPa.s 11 g
Laurylsíran sodný (SLS) 30 g
Přečištěná voda 960 g
Granulační roztok se připraví rozpuštěním SLS ve 460 g přečištěné vody.
Prášky popsané výše se smísí v mixéru a potom se rovnoměrnou rychlostí přidá roztok. Za stálé45 ho míšení se potom přidá přibližně 500 g vody za vzniku hmoty uspokojivé konzistence.
Tato hmota se suší v pícce při 50 °C přes noc.
Příprava tabletových jader
Po prosetí přes 1,0 mm síto se získané granule smísí s tabletovacím zvlhčovacím činidlem, chloridem sodným a dalším objemem bobtnavé substance, v následujícím složení:
Granule pro tabletové jádro 400 g
Chlorid sodný (prosetý přes 0,3 mm síto) 80 g
-22CZ 299227 B6
Stearylfumarát sodný (PruvR) 8 g
Zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP-XL) 20 g
Promísení do homogenity se provede v Kenwood míchačce.
Směs se lisuje na tablety o průměru 6 mm, které mají průměrnou hmotnost 126 mg, za použití tabletovacího přístroje s jedním razidlem (Diaf).
Nanesení vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování (semipermeabilní membrány)
Tablety z předešlého stupně se potáhnou v potahovacím přístroji vybaveném Wursterovým fluidním ložem potahovací suspenzí následujícího složení:
EtOH 99,5% (hmotn/obj.) 291 dílů hmotnostních
Ethylcelulóza N-l 0 11 dílů hmotnostních
Talek, mikronizovaný 7 dílů hmotnostních
Celkem 309 dílů hmotnostních
Zpracovává se 200 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablet 20 1 34 mg.
Nanesení enterálního potahu
Tablety z předešlého stupně se potáhnou enterálním potahem za použití stejného vybavení jako 25 v předešlém potahovacím stupni. Potahovací roztok má následující složení:
Hydroxypropylmethylcelulózaftalát (HP-55R)
Cetanol
Aceton
EtOH 99,5% (hmotn./obj.)
Celkem:
dílů hmotnostních 1 díl hmotnostní 151 dílů hmotnostních 65 dílů hmotnostních 233 dílů hmotnostních
Zpracovává se 100 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablet 148 mg.
Plnění do kapslí
0,10 g pelet připravených v předešlých stupních a jedna z vrstvených tablet získaných výše se plní do kapslí z tuhé želatiny velikosti 1.
Nej lepším způsobem provedení vynálezu je způsob uvedený v příkladu 6

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Enterálně potažená farmaceutická dávková forma nekontinuálně uvolňující inhibitor
    H+,K+-ATPázy, vyznačující se tím, že uvolňování inhibitoru Η,Κ-ATPázy probíhá alespoň ve dvou postupných záběrech oddělených od sebe dobou od 0,5 do až 12 hodin, kde alespoň jedna frakce dávkové formy má záběr oddáleného uvolňování a druhá frakce má okamžité uvolňování, kde inhibitor Η ,Κ -ATPázy je sloučenina obecného vzorce I, alkalická sůl ío sloučeniny obecného vzorce I, jeden enantiomer sloučeniny obecného vzorce I nebo alkalická sůl jednoho enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I:
    O
    Het,—X—S—Hetj ve kterém 15
    HetjL je
    20 kde
    N v benzimidazolové skupině znamená, že jeden z uhlíkových atomů kruhu substituovaný R<, až R9 může být popřípadě zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
    25 R], R2 a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxyskupinu, popřípadě substituované fluorem, alkylthio-, alkoxyalkoxy-, dialkylamino-, piperidino-, morfolinoskupinu, halogen, fenyl a fenylalkoxyskupinu;
    -24CZ 299227 B6
    R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a arylalkyl;
    Rf), je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu;
    5 R(, až R9 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxyskupinu, halogen, halogenalkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolinyl a trifluoralkyl, nebo tvoří sousední skupiny Rň až R9 kruhovou strukturu, která může být dále substituována;
    Rio je vodík nebo tvoří spolu s R3 alkylenový řetězec; a
    Rn a Rn jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkyl.
  2. 2. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem H+,K+-ATPázy je omeprazol, alkalická sůl omeprazolu, (-)-enantiomer omeprazolu nebo alka15 lická sůl (-)-enantiomeru omeprazolu.
  3. 3. Dávková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že alkalickou solí je hořečnatá sůl.
    20
  4. 4. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem
    H+,K+-ATPázy je lansoprazol, jeho alkalická sůl, jeho jeden enantiomer nebo alkalická sůl enantiomeru.
  5. 5. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se
    25 skládá z:
    (a) materiálu jádra obsahujícího jednu část inhibitoru H+,K+-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady; a
    30 (b) následující sekvence vrstev pokrývajících materiál jádra:
    (bl) vrstvy kontrolující dobu oddálení, uvolňování;
    (b2) alespoň jedné další vrstvy obsahující druhou část inhibitoru Ιΐ',Κ -ATPázy; a (b3) enterální potahové vrstvy.
    35
  6. 6. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se skládá z:
    (a) materiálu jádra obsahujícího jednu část inhibitoru H+,K+-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady; a (b) následující sekvence vrstev pokrývajících materiál jádra:
    (bl) bobtnavé vrstvy obsahující substanci bobtnající ve vodě;
    (b2) vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování;
    (b3) alespoň jedné další vrstvy obsahující druhou část inhibitoru H+,K+-ATPázy; a 45 (b4) enterální potahové vrstvy.
  7. 7. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě množiny pelet nebo tablet nebo jakoukoliv jejich kombinaci, kde:
    50 (a) první množina má materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H+,K+-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je pokryt vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterální potahovou vrstvu, a
    -25CZ 299227 B6 (b) druhá množina pelet nebo tablet má materiál jádra obsahující druhou část inhibitoru H+,K+-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, přičemž druhý materiál jádra je pokryt enterální potahovou vrstvou.
    5
  8. 8. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě množiny pelet nebo tablet nebo jakoukoliv jejich kombinaci, kde:
    (a) první množina je tvořena materiálem jádra obsahujícím jednu část inhibitoru H+,K+-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je pokryt bobtnající vrstvou ío obsahující substanci bobtnající po kontaktu s vodou, vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterální potahovou vrstvou; a (b) druhá množina pelet nebo tablet má materiál jádra obsahující druhou část inhibitoru H+,K+-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde druhý materiál jádra je pokryt
    15 enterální potahovou vrstvou.
  9. 9. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 7 a 8, vy z n a č uj í c í se t í m , že pod enterální potahovou vrstvou první množiny (a) je použita jedna nebo více dalších vrstev obsahujících další části inhibitoru H+,K+-ATPázy.
  10. 10. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že dvě části inhibitoru H+,K+-ATPázy jsou uvolňovány ve dvou samostatných záběrech oddělených dobou od 0,5 do až 4 hodin.
    25
  11. 11. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že inhibitor H+,K+-ATPázy dále obsahuje směs alkalických pomocných činidel.
  12. 12. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že substance bobtnající po kontaktu s vodou je vybrána ze skupiny zahrnující slabě substituovanou
    30 hydroxypropylcelulózu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěnou karboxymethylcelulózu sodnou a natrium glykolát škrobu.
  13. 13. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování obsahuje membránu resistentní na vodu, kteráje semiper35 meabilní pro vodný roztok, jako je střevní kapalina.
  14. 14. Dávková forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování je narušitelná semipermeabilní membrána.
    40
  15. 15. Dávková forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že hmotnost vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování tvoří od 0,5 do 25 % hmotnosti materiálu jádra včetně substance bobtnající po kontaktu s vodou nebo bobtnavé vrstvy.
  16. 16. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že dvě
    45 nebo více množin pelet nebo tablet nebo jakákoliv jejich kombinace jsou plněny do kapslí.
  17. 17. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že dvě nebo více množin pelet nebo tablet s různých charakterem uvolňování inhibitoru H+,K+-ATPázy jsou smíseny dohromady s farmaceuticky přijatelnými přísadami a jsou stlačeny do vícejednot50 kové tabletové dávkové formy.
  18. 18. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že pod enterální potahovou vrstvou je přítomna oddělující vrstva.
    -26CZ 299227 B6
  19. 19. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že materiál jádra je složen z jadérka pokrytého inhibitorem H+,K+-ATPázy.
  20. 20. Vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6,
    5 vyznačující se tím, že peleta nebo tableta obsahuje materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru Η ,Κ'-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je potažen vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterálním potahem, a popřípadě alespoň jedna další vrstva obsahující další část inhibitoru H+,K+-ATPázy je nanesena pod enterální potahovou vrstvou.
  21. 21. Vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že peleta nebo tableta obsahuje materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H+,K+-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je potažen bobtnavou vrstvou obsahující substance bobtnající po kontaktu s vodou, vrstvou kontro15 lující dobu oddálení uvolňování a enterálním potahovou vrstvu, a popřípadě alespoň jedna další vrstva obsahující další část inhibitoru H+,K+-ATPázy je nanesena pod enterální potahovou vrstvou.
  22. 22. Způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy podle nároků 1 až 19, obsahující inhibi20 tor Η ,Κ -ATPázy, kde v této dávkové formě je inhibitorová sloučenina přítomna alespoň ve dvou částech způsobujících uvolňování inhibitoru H+,K+-ATPázy v alespoň dvou oddělených záběrech, vy z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje následující kroky:
    (a) formuje se materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru Η ,Κ -ATPázy, substanci bobtna25 jící po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady; a (b) nanesou se následující sekvence vrstev na materiál jádra:
    (bl) vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování;
    (b2) vrstva obsahující druhou část inhibitoru H+,K+-ATPázy; a
    30 (b3) enterální potahová vrstva.
  23. 23. Způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy podle jakéhokoli z nároků 1 až 19, obsahující inhibitor H+,K+-ATPázy, kde v této dávkové formě je inhibitorová sloučenina přítomna alespoň ve dvou částech způsobujících uvolňování inhibitoru H+,K+-ATPázy v alespoň dvou
    35 oddělených záběrech, vy zn ač u j í cí se tí m , že zahrnuje následující kroky:
    (a) formuje se materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H+,K+-ATPázy a popřípadě se smísí s farmaceuticky přijatelnými přísadami; a
    40 (b) nanesou se následující vrstvy na materiál jádra:
    (bl) bobtnavá vrstva obsahující substanci bobtnající po kontaktu s vodou;
    (b2) vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování;
    (b3) vrstva obsahující druhou část inhibitoru H+,K+-ATPázy; a (b4) enterální potahová vrstva.
  24. 24. Způsob přípravy dávkové formy podle jakéhokoliv z nároků 22 a 23,vyznačující se tím, že před nanesením enterální potahové vrstvy se nanese další vrstva obsahující inhibitor H+,K+-ATPázy.
    50
  25. 25. Použití enterálně potažené farmaceutické dávkové formy podle jakéhokoliv z nároků 1 až 19 pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludeční sekrece kyseliny.
    -27CZ 299227 B6
  26. 26. Použití orální farmaceutické dávkové formy podle jakéhokoliv z nároků 1 až 19 pro výrobu léku s lepším terapeutickým účinkem v léčbě gastrointestinálních onemocnění spojených s nadměrnou sekrecí kyseliny.
CZ20002313A 1997-12-22 1998-12-17 Enterálne potažená farmaceutická dávková forma, zpusob prípravy a použití této dávkové formy, jakoži vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu CZ299227B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9704870A SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 New pharmaceutical formulation I

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002313A3 CZ20002313A3 (cs) 2000-11-15
CZ299227B6 true CZ299227B6 (cs) 2008-05-21

Family

ID=20409572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002313A CZ299227B6 (cs) 1997-12-22 1998-12-17 Enterálne potažená farmaceutická dávková forma, zpusob prípravy a použití této dávkové formy, jakoži vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6610323B1 (cs)
EP (1) EP1043977B1 (cs)
JP (1) JP4907765B2 (cs)
KR (1) KR100616027B1 (cs)
CN (1) CN1245155C (cs)
AR (1) AR017202A1 (cs)
AT (1) ATE252379T1 (cs)
AU (1) AU759311B2 (cs)
BG (1) BG65008B1 (cs)
BR (1) BR9814389A (cs)
CA (1) CA2315927C (cs)
CZ (1) CZ299227B6 (cs)
DE (1) DE69819205T2 (cs)
DK (1) DK1043977T3 (cs)
DZ (1) DZ2686A1 (cs)
EE (1) EE04417B1 (cs)
EG (1) EG23875A (cs)
ES (1) ES2209240T3 (cs)
HR (1) HRP20000381B1 (cs)
HU (1) HUP0200618A3 (cs)
ID (1) ID27040A (cs)
IL (1) IL136823A (cs)
IS (1) IS2184B (cs)
MA (1) MA26577A1 (cs)
MY (1) MY130765A (cs)
NO (1) NO20003219L (cs)
NZ (1) NZ505135A (cs)
PL (1) PL341565A1 (cs)
PT (1) PT1043977E (cs)
RU (1) RU2205028C2 (cs)
SE (1) SE9704870D0 (cs)
SK (1) SK284545B6 (cs)
TN (1) TNSN98230A1 (cs)
TR (1) TR200001982T2 (cs)
TW (1) TWI240637B (cs)
UA (1) UA69396C2 (cs)
WO (1) WO1999032093A1 (cs)
YU (1) YU36600A (cs)
ZA (1) ZA9811234B (cs)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
CA2340054C (en) 1998-08-12 2005-10-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazoles
JP2000128779A (ja) * 1998-10-20 2000-05-09 Mitsui Chemicals Inc 薬物放出制御型製剤
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
GB9923436D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
RU2230556C2 (ru) 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US7157095B2 (en) * 2000-10-13 2007-01-02 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
EP2263658A1 (en) 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
US7316819B2 (en) * 2001-03-08 2008-01-08 Unigene Laboratories, Inc. Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20040253312A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-16 Sowden Harry S. Immediate release dosage form comprising shell having openings therein
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
CA2771725C (en) 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
CA2503121A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
JP2006513239A (ja) * 2002-12-23 2006-04-20 セルテック アメリカズ， インコーポレイテッド 酸不安定性薬剤含有組成物
JP2004231520A (ja) * 2003-01-28 2004-08-19 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 保存安定性及び溶出速度に優れた医薬組成物
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
US8980322B2 (en) * 2003-03-17 2015-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2006528190A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
JP2006528189A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
CA2533358C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2007502296A (ja) 2003-08-11 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション ロバストペレット
WO2005016278A2 (en) 2003-08-12 2005-02-24 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004270170B2 (en) * 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
PL1667665T3 (pl) * 2003-09-03 2009-06-30 Pharmaton Sa Kapsułki zawierające peletki z substancją czynną z różnymi profilami uwalniania
WO2005027877A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005030166A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Oros push-stick for controlled delivery of active agents
MXPA06003454A (es) * 2003-09-26 2006-08-31 Johnson & Johnson Formulaciones de liberacion controlada de analgesicos opioides y no opiodes.
NZ546183A (en) * 2003-09-26 2011-04-29 Alza Corp Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
KR20060092255A (ko) 2003-09-26 2006-08-22 알자 코포레이션 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005272347A (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 固形製剤の製造方法
EP1728512A1 (en) * 2004-03-26 2006-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Controlled-leaching preparation and process for producing the same
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
AU2011205024B2 (en) * 2004-06-16 2012-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
US8715727B2 (en) 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
US8541026B2 (en) * 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
US7226454B2 (en) * 2004-12-07 2007-06-05 Arizant Healthcare Inc. Warming device with varied permeability
WO2006111853A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of acid labile drug
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
EP1754471A1 (de) * 2005-08-18 2007-02-21 ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung
US20090148519A1 (en) * 2005-09-29 2009-06-11 Yasuhiro Zaima Pulsed-release preparation having improved disintegration properties in vivo
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
MY151470A (en) * 2005-12-28 2014-05-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
US20090175959A1 (en) * 2005-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled Release Solid Preparation
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
PT2007362T (pt) 2006-04-04 2018-12-12 Kg Acquisition Llc Formas de dosagem orais incluindo um agente antiplaquetário e um inibidor de ácido
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
CA2658804A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Vecta Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
EP1970056A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Polichem S.A. Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms
WO2008115979A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Isp Investments Inc. Meltable binder for melt granulation and/or pelletization
US20090028941A1 (en) * 2007-07-27 2009-01-29 Depomed, Inc. Pulsatile gastric retentive dosage forms
BRPI0818286A2 (pt) * 2007-10-12 2020-08-11 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. métodos de tratamento de distúrbios gastrointestinais independente da ingestão de alimento.
WO2009118756A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Lupin Limited Delayed release compositions of duloxetine
EP2344139A1 (en) 2008-09-09 2011-07-20 AstraZeneca AB Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
CN102481293A (zh) 2009-06-25 2012-05-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗具有发展nsaid-相关的溃疡的风险的患者的方法
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
GB201003766D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
GB201003734D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
US10029089B2 (en) 2010-10-15 2018-07-24 Research Foundation For The State University Of New York, The Compositions and methods for enhancing the biological response to chemical agents and physical stimuli
EP2797600A4 (en) 2011-12-28 2015-09-16 Pozen Inc IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US20190054029A1 (en) * 2016-02-23 2019-02-21 Nipro Corporation Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparation including same, and method for producing pharmaceutical composition particles
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
KR101884230B1 (ko) * 2016-02-29 2018-08-01 주식회사 유영제약 에소메프라졸을 포함하는 제제
CN105796531A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 中国药科大学 一种右旋兰索拉唑择时脉冲控释微丸制剂及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6915258B2 (ja) * 2016-10-21 2021-08-04 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
CN109125282B (zh) * 2018-09-05 2020-07-14 珠海润都制药股份有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997002020A1 (en) * 1995-07-05 1997-01-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition containing antimicrobial actives and sustained release pantoprazole

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5330982A (en) 1986-12-17 1994-07-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith
GB8903564D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Rashid Abdul Drug dispensing device
PT93170B (pt) 1989-02-16 1996-12-31 British Tech Group Processo para a preparacao de dispositivos distribuidores nomeadamente, de capsulas contendo um ingrediente activo
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
JPH04273816A (ja) * 1991-02-26 1992-09-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd パルス放出型有核錠
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
JPH072650A (ja) 1993-06-18 1995-01-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出部位制御型製剤
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
BR9506018A (pt) 1994-07-08 1997-09-02 Astra Ab Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SK281803B6 (sk) * 1994-07-08 2001-08-06 Astra Ab Orálny entericky potiahnutý prípravok, ktorý obsahuje magnéziovú soľ omeprazolu, a spôsob jeho výroby
JPH08157392A (ja) * 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US6132768A (en) 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
AU3290397A (en) * 1996-06-10 1998-01-07 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997002020A1 (en) * 1995-07-05 1997-01-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition containing antimicrobial actives and sustained release pantoprazole

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001526213A (ja) 2001-12-18
EE200000395A (et) 2002-02-15
HRP20000381A2 (en) 2000-12-31
MA26577A1 (fr) 2004-12-20
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22
ATE252379T1 (de) 2003-11-15
BR9814389A (pt) 2000-10-10
WO1999032093A1 (en) 1999-07-01
AU1991399A (en) 1999-07-12
CN1284868A (zh) 2001-02-21
CA2315927A1 (en) 1999-07-01
HRP20000381B1 (en) 2004-12-31
NZ505135A (en) 2002-06-28
KR100616027B1 (ko) 2006-08-28
AU759311B2 (en) 2003-04-10
ZA9811234B (en) 1999-06-22
ES2209240T3 (es) 2004-06-16
HUP0200618A3 (en) 2003-04-28
SK284545B6 (sk) 2005-06-02
RU2205028C2 (ru) 2003-05-27
IS2184B (is) 2006-12-15
CN1245155C (zh) 2006-03-15
EP1043977A1 (en) 2000-10-18
JP4907765B2 (ja) 2012-04-04
IL136823A (en) 2005-08-31
KR20010033427A (ko) 2001-04-25
TR200001982T2 (tr) 2001-02-21
PT1043977E (pt) 2004-03-31
BG65008B1 (bg) 2006-12-29
NO20003219D0 (no) 2000-06-21
AR017202A1 (es) 2001-08-22
IS5541A (is) 2000-06-19
IL136823A0 (en) 2001-06-14
PL341565A1 (en) 2001-04-23
EP1043977B1 (en) 2003-10-22
HK1034668A1 (en) 2001-11-02
EG23875A (en) 2007-11-27
CZ20002313A3 (cs) 2000-11-15
DK1043977T3 (da) 2004-02-09
YU36600A (sh) 2003-01-31
DE69819205T2 (de) 2004-08-26
MY130765A (en) 2007-07-31
TNSN98230A1 (fr) 2005-03-15
BG104619A (en) 2001-04-30
DE69819205D1 (de) 2003-11-27
SK8082000A3 (en) 2001-02-12
DZ2686A1 (fr) 2003-03-29
TWI240637B (en) 2005-10-01
HUP0200618A2 (hu) 2002-07-29
EE04417B1 (et) 2005-02-15
NO20003219L (no) 2000-08-22
CA2315927C (en) 2008-03-18
ID27040A (id) 2001-02-22
UA69396C2 (uk) 2004-09-15
US6610323B1 (en) 2003-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299227B6 (cs) Enterálne potažená farmaceutická dávková forma, zpusob prípravy a použití této dávkové formy, jakoži vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu
RU2214232C2 (ru) Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением
US6613354B2 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID
CZ280897A3 (cs) Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo
WO2000035448A1 (en) New pharmaceutical formulation
AU2993795A (en) Multiple unit tableted dosage form I
EP1596838A2 (en) Once a day orally administered pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
CA2584419A1 (en) New modified release tablet formulations for proton pump inhibitors
WO2009137648A1 (en) Multilayer proton pump inhibitor tablets
CA2667039A1 (en) Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
CA2547398A1 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
MXPA00005895A (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
SA99190969B1 (ar) صورة جرعة صيدلانية ذات اطلاق نبضي pulsed relrase dosage form تؤخذ عن طريق الفم

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19981217