CZ299227B6

CZ299227B6 - Enterálne potažená farmaceutická dávková forma, zpusob prípravy a použití této dávkové formy, jakoži vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu

Info

Publication number: CZ299227B6
Application number: CZ20002313A
Authority: CZ
Inventors: Johan Lundberg@Per; Sjöblom@Brita
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2008-05-21
Also published as: HRP20000381A2; MA26577A1; EE200000395A; DK1043977T3; BG104619A; PL341565A1; KR20010033427A; DZ2686A1; IL136823A; IS2184B; SE9704870D0; RU2205028C2; TWI240637B; BR9814389A; CZ20002313A3; CN1284868A; ES2209240T3; US6610323B1; EG23875A; WO1999032093A1

Abstract

Je popsána enterálne potažená farmaceutická dávková forma nekontinuálne uvolnující inhibitor H.sup.+.n., K.sup.+.n.-ATPázy, vrstvená tableta nebo peleta pro takovou dávkovou formu, zpusob prípravy enterálne potažené dávkové formy, jakož i použití enterálne potažené farmaceutické dávkové formy pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludecní sekrecekyseliny. Dávková forma obsahuje alespon dve cásti inhibitoru H.sup.+.n., K.sup.+.n.-ATPázy, které jsou uvolnovány ve dvou postupných pulzech. Dávková forma obsahuje alespon jednu frakci s pulzním oddáleným uvolnování a druhou frakci s okamžitým uvolnováním inhibitoru H.sup.+.n., K.sup.+.n.-ATPázy.Tyto cásti jsou uvolnovány v intervalu od 0,5 až do 12 hodin, lépe v intervalu 0,5 až 8 hodin, nejlépe v intervalu od 0,5 do 4 hodin. Dávková forma je urcena pro podávání jednou za den.

Description

(57) Anotace:

Je popsána enterálně potažená farmaceutická dávková forma nekontinuálně uvolňující inhibitor H⁺, K⁺-ATPázy, vrstvená tableta nebo peleta pro takovou dávkovou formu, způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy, jakož i použití enterálně potažené farmaceutické dávkové formy pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludeční sekrece kyseliny.

Dávková forma obsahuje alespoň dvě části inhibitoru Ηζ K⁺ATPázy, které jsou uvolňovány ve dvou postupných pulzech. Dávková forma obsahuje alespoň jednu frakci s pulzním oddáleným uvolňování a druhou frakci s okamžitým uvolňováním inhibitoru H⁺, K⁺-ATPázy. Tyto části jsou uvolňovány v intervalu od 0,5 až do 12 hodin, lépe v intervalu 0,5 až 8 hodin, nejlépe v intervalu od 0,5 do 4 hodin. Dávková forma je určena pro podávání jednou za den.

Enterálně potažená farmaceutická dávková forma, způsob přípravy a použití této dávkové formy, jakož i vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu

Oblast techniky

Tento vynález se týká enterálně potažené farmaceutické dávkové formy nekontinuálně uvolňující inhibitor H⁺,K⁺-ATPázy, vrstvené tablety nebo pelety pro takovou dávkovou formu, způsobu přípravy enterálně potažené dávkové formy, jakož i použití enterálně potažené farmaceutické dávkové formy pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludeční sekrece kyseliny.

Dosavadní stav techniky

Acidolabilní inhibitory Η ,Κ -ATPázy jsou také označovány jako inhibitory žaludeční protonové pumpy a patří mezi ně například sloučeniny známé pod generickými jmény omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol a leminoprazol. Některé z těchto sloučenin jsou popsány v EP-A10 005 129, EP-A1-124 495, WO 94/27 988, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287 a GB 2 163 747.

Tyto farmaceutické substance jsou použitelné pro inhibici žaludeční sekrece kyseliny u savců včetně lidí tím, že kontrolují žaludeční sekreci kyseliny v konečném stupni sekreční dráhy kyseliny a tak snižují bazální a stimulovanou žaludeční sekreci kyseliny bez ohledu na podněty, v obecnějším smyslu mohou být tyto sloučeniny použity pro prevenci a léčbu onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců a lidí, včetně například refluxní esofagitidy, gastritidy, duodenitidy, duodenálnfho vředu a Zollinger-Ellisonova syndromu. Dále mohou být tyto sloučeniny použity pro léčbu jiných gastrointestinálních onemocnění, při kterých je žádoucí inhibice žaludeční kyseliny, například u pacientů s terapií NSAID, u pacientů s neulcerosní dyspepsií a u pacientů se symptomatickým gastro-esofageálním refluxem /GORD). Tyto sloučeniny mohou být použity také u pacientů v intenzivní péči, u pacientů s akutním krvácením v horní části gastrointestinálního traktu, pre- a pooperacně pro prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčbu stresových vředů. Dále mohou být použity pro léčbu psoriázy, stejně jako pro léčbu infekcí Helicobacter pylori a onemocnění souvisejících s touto infekcí.

Terapeutická kontrola žaludeční sekrece kyseliny je zásadní při všech těchto onemocněních, ale stupeň a trvání inhibice sekrece kyseliny nutný pro optimální klinický účinek není plně znám.

Ve WO 97/48 380 (publikované 24.12.1997, tj. po datu priority předkládaného vynálezu) bylo navrženo, že při režimu podání, který způsobí prodloužení koncentrací léků z 2 na 12 hodin (jakýmikoliv prostředky) bude dosaženo inhibice větší frakce protonové pumpy. Prodloužené plazmatické koncentrace by proto měly vést k účinnější inhibici sekrece kyseliny, což by mělo vést ke zlepšené účinnosti u GORD, rychlejšímu hojení žaludečních vředů a lepší eradikaci H. pylori. Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy, které způsobují takové prodloužené plazmatické koncentrace tak, že uvolňují lék ve dvou nebo více oddělených pulzech.

Farmaceutická dávková forma omeprazolu nebo jiného inhibitoru protonové pumpy je nejlépe chráněna před kontaktem s kyselou žaludeční šťávou enterální potahovou vrstvou. V patentech US 4 786 505 a US 4 853 230 jsou popsány takové enterálně potažené prostředky. Tyto prostředky jsou tvořeny jádrem obsahujícím alkalickou sůl léku nebo jádrem obsahujícím lék společně s alkalicky reagující sloučeninou, kde uvedené jádro je potažené vrstvou rozpustnou ve vodě nebo vrstvou, která se rychle rozpadá, a potom enterální potahovou vrstvou. WO 96/01 623 a WO 96/01 624 popisují tabletové dávkové formy omeprazolu a jiných inhibitorů protonové pumpy, ve kterých jsou enterálně potažené vrstvené pelety stlačeny do tabletových dávkových forem obsahujících mnoho jednotek. V těchto tabletových prostředcích je zásadní, že enterální potahová vrstva může odolávat kompresním silám. Žádný z těchto dříve popsaných prostředků neuvolňuje lék ve dvou nebo více pulzech od sebe oddělených určitou dobou, tj. nedochází

- 1CZ 299227 B6 k průměrnému pulznímu uvolňování inhibitoru protonové pumpy, při kterém je dosaženo rozšířeného plazmatického profilu.

V oboru existují různé technologie a farmaceutické prostředky, které napomáhají oddálenému uvolňování podaného léku. Takové farmaceutické prostředky jsou například prostředky umožňující různou dobu opoždění, přípravky založené na osmotických rozdílech, pomalu erodovatelné/rozpustné vrstvy, časované explozní systémy nebo jakékoliv jejich kombinace. Dále jsou popsány některé z těchto principů.

Gazzaniga et al. (Proceed. 12^th Pharm. Int. Techn. Conf., 1993, 1:400-8) popisují tablety, které jsou potažené postřikem nebo které jsou tlakově potažené HPMC vrstvami pro získání prostředků s oddáleným uvolňováním obsahujících ketoprofen nebo verapamil. HPMC vrstva může obsahovat také nerozpustné plnivo. Gazzaniga et al. také popisují tlakově potažené tablety obsahující antipyrin s HPMC vrstvou pro dosažení oddáleného uvolňování, které mají zevní enterální potah obsahující na sobě EudragitL30D (Proč. Inter. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 1996, 23: 571-2).

EP-A1-0 629 398 popisuje dávkovou formu obsahující lék a organickou kyselinu v jádru obklopeném filmem, který kontroluje zahájení uvolňování, kde toto jádro je dále pokryto enterální potahovou vrstvou. Tato dávková forma není vhodná pro substance, které jsou citlivé na degradaci kyselinami, protože jádro obsahuje organickou kyselinu.

Osmotické systémy popisuje Fox („Colon-Targeted Osmotic System for Oral Delivery of Peptides and proteins“, v: Oral Delivery of Proteins, Peptides and other Biopharmaceutical

Agens; Proceedings Technology Management group, Wakefield, MA, USA, Sept. 1991). Systém pro uvolňování ve tlustém střevu, OROS-CT, je použit pro dosažení oddáleného prodlouženého uvolňování po určitém časovém opoždění. Dávkové formy obsahují enterální potah, který se rozpouští v tenkém střevu, uvolňování léku začíná po požadovaném oddálení a trvá po dobu několika hodin.

EP 0 384 642 a EP 0 384 646 (stejně jako Pharm. J., July 27^th, 1991, str. 137-9) popisují PULSINCAP™ dávkovou formu pro systémy s enterálním potahem i pro systémy bez enterálního potahu. Systém je tvořen kapslí složenou z těla nerozpustného ve vodě a čepičky rozpustné ve vodě. Léčivo je obsaženo v těle kapsle a v tomto těle je uzavřeno hydrogelovou zátkou.

Conte et al. (Drug Devolopment and Industrial Pharmacy, 1989, svazek 15, str. 2 583-96) popisují trojvrstvou tabletu pro dvou-pulzní systém vhodný pro ibuprofen. První vrstva obsahuje rychle se uvolňující přípravek a je separována od vrstvy obsahující druhou dávku bobtnavou polymerickou bariérou. Druhá dávka je potažena nepropustným filmem tvořeným ethylcelulózou.

Tento prostředek uvolňuje lék v kyselém médiu.

Dávková forma pro diltiazem byla popsána v US 5 567 441 a je tvořena směsí jedné frakce enterálně potažených pelet s pomalým uvolňováním a druhé frakce pelet potažených membránou umožňující oddálené pulzní uvolňování, kde tato druhá frakce pelet není potažena enterálním potahem. Takové dávkové formy nejsou vhodné pro léky citlivé na kyselé prostředí, jako je omeprazol a podobně.

Dvě nově publikované patentové přihlášky navrhují prostředky s kontrolovaným uvolňováním obsahující inhibitor protonové pumpy, tj. ve WO 97/02 020 je popsána dávková forma pro pantoprazol v kombinaci s antibakteriálním činidlem. Alespoň část dávky pantoprazolu by měla být ve formě se zpomaleným uvolňováním umožňující kontinuální uvolňování pantoprazolu. Tento prostředek obsahuje jednu střední vrstvu, která zůstává intaktní a uvolňuje dávku pantoprazolu kontinuálně, takže plazmatické koncentrace pantoprazolu přetrvávají tak dlouho, jak je to možné. WO 97/02 021 popisuje velmi podobnou dávkovou formu reversibilního inhibitoru pro55 tonové pumpy v kombinaci s antibakteriálním činidlem.

-2CZ 299227 B6

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1-5 jsou grafy ilustrující profily rozpouštění některých farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu připravených v příkladech, grafy ukazují uvolněné množství substance v závislosti na čase. Množství uvolněné substance je stanoveno měřením absorbance při 292 nm v pufrovacím roztoku.

Obr. 1 ukazuje profil rozpouštění pro jednodávkové vrstvené pelety připravené v příkladu 1.

Obr. 2 ukazuje profil rozpouštění pro jednodávkové vrstvené pelety připravené v příkladu 2.

Obr. 3 ukazuje profil rozpouštění pro jednodávkové vrstvené pelety připravené v příkladu 3.

Obr. 4 ukazuje profil rozpouštění pro jednodávkové vrstvené tablety připravené v příkladu 5.

Obr. 5 ukazuje profil rozpouštění pro vícedávkové vrstvené tablety připravené v příkladu 6.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je enterálně potažená farmaceutická dávková forma nekoníinuálně uvolňující inhibitor H⁺,K⁺-ATPázy, jehož podstata spočívá v tom, že uvolňování inhibitoru H ,K⁺-ATPázy probíhá alespoň ve dvou postupných záběrech oddělených od sebe dobou od

0,5 do až 12 hodin, kde alespoň jedna frakce dávkové formy má záběr oddáleného uvolňování a druhá frakce má okamžité uvolňování, kde inhibitor H⁺,K⁺-ATPázy je sloučenina obecného vzorce I, alkalická sůl sloučeniny obecného vzorce I, jeden enantiomer sloučeniny obecného vzorce I nebo alkalická sůl jednoho enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I:

O

II

Het—X-S—Hefy (X) ve kterém

Het2 je

-3CZ 299227 B6

N v benzimidazolové skupině znamená, že jeden z uhlíkových atomů kruhu substituovaný R₉5 až R₉ může být popřípadě zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;

R_b R₂ a R₃ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxyskupinu, popřípadě substituované fluorem, alkylthio-, alkoxyalkoxy-, dialkylamino-, piperidino-, morfolinoskupinu, halogen, fenyl a fenylalkoxyskupinu;

R4 a R₅ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a arylalkyl;

R₆, je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu;

R₍, až R₉ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxyskupinu, halogen, halogenalkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolinyl atrifluoralkyl, nebo tvoří sousední skupiny R₆ až R₉ kruhovou strukturu, která může být dále substituována;

R₁₀ je vodík nebo tvoří spolu s R₃ alkylenový řetězec; a

Rn a R_]2 jsou stejné nebo odlišné ajsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkyl.

Předmětem tohoto vynálezu je také vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu uvedenou 25 výše, j ej íž podstata spočívá v tom, že peleta nebo tableta obsahuj e materiál j ádra obsahuj ící j ednu část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je potažen vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterálním potahem, a popřípadě alespoň jedna další vrstva obsahující další část inhibitoru

Η ,Κ -ATPázy je nanesena pod enterální potahovou vrstvou. Předmětem tohoto vynálezu je rov30 něž vrstvená tableta nebo peleta pro takovou dávkovou formu, jejíž podstata spočívá v tom, že peleta nebo tableta obsahuje materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je potažen bobtnavou vrstvou obsahující substance bobtnající po kontaktu s vodou, vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterální potahovou vrstvu, a popřípadě alespoň jedna další vrstva obsahující další část inhibitoru Η,Κ-ATPázy je nanesena pod enterální potahovou vrstvou.

Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy uvedené výše, obsahující inhibitor H⁺,K⁺-ATPázy, kde v této dávkové formě je inhibitorová sloučenina přítomna alespoň ve dvou částech způsobujících uvolňování inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy v alespoň dvou oddělených záběrech, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje následující kroky:

-4CZ 299227 B6 (a) formuje se materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru Η,Κ-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady; a (b) nanesou se následující sekvence vrstev na materiál jádra:

(bl) vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování;

(b2) vrstva obsahující druhou část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy; a (b3) enterální potahová vrstva.

Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy uvedené svrchu, obsahující inhibitor Η,Κ-ATPázy, kde v této dávkové formě je inhibitorová sloučenina přítomna alespoň ve dvou částech způsobujících uvolňování inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy v alespoň dvou oddělených záběrech, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje následující kroky:

(a) formuje se materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy a popřípadě se smísí s farmaceuticky přijatelnými přísadami; a (b) nanesou se následující vrstvy na materiál jádra:

(bl) bobtnavá vrstva obsahující substanci bobtnající po kontaktu s vodou;

(b2) vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování;

(b3) vrstva obsahující druhou část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy; a (b4) enterální potahová vrstva.

Předmětem tohoto vynálezu je též použití enterálně potažené farmaceutické dávkové formy uve25 děné svrchu pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludeční sekrece kyseliny. Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití orální farmaceutické dávkové formy pro výrobu léku s lepším terapeutickým účinkem v léčbě gastrointestinálních onemocnění spojených s nadměrnou sekrecí kyseliny.

Dále je předložený vynález osvětlen podrobněji.

Terapeutický účinek omeprazolu a podobných substancí může být zlepšen při použití dávkové formy umožňující dosažení rozšířeného plazmatického profilu při podání jednou denně. Předkládaný vynález umožňuje dosažení takového rozšířeného plazmatického profilu při použití farma35 ceutických dávkových forem, které uvolňují lék v diskrétních pulzech oddělených určitou dobou, tj. při použití dávkových forem s nekontinuálním charakterem uvolňování. Předkládaný vynález poskytuje takové dávkové formy obsahující inhibitor Η,Κ-ATPázy citlivý na kyselé prostředí, jako je omeprazol nebo jakýkoliv jiný inhibitor protonové pumpy. Specifickým problémem je to, že farmaceutické dávkové formy vhodné pro inhibitory H⁺,K⁺-ATPázy musí splňovat určité požadavky resistence na žaludeční kyselinu pro enterálně potažené přípravky uvedené v US Pharmacopeia (23. vydání).

V souladu s jedním aspektem předkládaného vynálezu je rozšířeného plazmatického profilu inhibitoru protonové pumpy dosaženo za použití dávkové formy podávané jednou denně, která v tenkém a/nebo tlustém střevu (ale ne v žaludku) uvolňuje inhibitor protonové pumpy ve dvou nebo více samostatných pulzech oddělených od sebe časem od 0,5 do 12 hodin, lépe oddělených od sebe časem od 0,5 do 8 hodin a nejlépe oddělených od sebe časem od 0,5 do 4 hodin.

Podle druhého aspektu vynálezu je dosaženo nekontinuálního charakteru uvolňování inhibitoru protonové pumpy v dávkové formě s podáváním jednou za den, kde část dávkové formy umožňuje pulzní oddálené uvolňování a druhá část dávkové formy uvolňuje inhibitor protonové pumpy okamžitě. Dávková forma umožňuje dosažení alespoň dvou postupných pulzů uvolňování

-5CZ 299227 B6 substance, kde tyto pulzy jsou od sebe odděleny časem od 0,5 do 12 hodin, lépe časem od 0, 5 do 8 hodin a nejlépe časem od 0,5 do 4 hodin.

Prostředky s pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu jsou výhodnější pro pacienty 5 než prostředky vyžadující podání dvou nebo více dávkových jednotek v určených časových intervalech.

Aktivní substance ío Sloučeniny vhodné pro nové farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, jejich alkalické soli, jejich jednotlivé enantiomery a alkalické soli jednotlivých enantiomerů:

kde

Itet-L je

Het₂ je nebo

kde

N v benzimidazolové skupině znamená, že jeden z uhlíkových atomů kruhu substituovaný R6-R9 může být volitelně zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;

-6CZ 299227 B6

Ri, R₂ a R₃ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, alkyl, alkoxy skupina volitelně substituovaná fluorem, alkylthio, alkoxyalkoxy, dialkylamin, piperidin, morfolin, halogen, fenyl a fenylalkoxy; R4 a R₅ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, alkyl a arylalkyl;

R₆‘ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, halogen, alkyl nebo alkoxy;

R6-R9 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, alkyl, alkoxy, halogen, haloalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolin a trifluoralkyl, nebo tvoří sousední skupiny R6-R9 kruh, který může být dále substituovaný;

R10 je vodík nebo tvoří spolu se R₃ alkylenový řetězec; a

R11 a Ri₂ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: 15 vodík, halogen a alkyl.

Příklady konkrétních sloučenin vzorce I jsou:

-7CZ 299227 B6

8CZ 299227 B6

Sloučenina vhodná pro použití v prostředcích s pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu může být použita v neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou například mg , Ca , Na nebo K soli, výhodně mg soli. Sloučeniny mohou být také použity ve formě jednoho z enantiomerů nebo alkalické soli jednoho z enantiomerů.

Zejména výhodnými sloučeninami pro orální farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou omeprazol, hořečnatá sůl omeprazolu nebo hořečnatá sůl (-)-enantiomeru omepra10 zolu. Omeprazol a příbuzné substance, stejně jako prostředky obsahující tyto sloučeniny, jsou popsány v EP 5 129, EP 124 495, WO 95/01 977, WO 94/27 988, které jsou zde v celém rozsahu uvedeny jako odkazy.

Výše uvedené sloučeniny jsou citlivé na degradaci/transformaci kyselými a neutrálními médii.

Obecně, degradace je katalyzována sloučeninami s kyselou reakcí a aktivní sloučeniny jsou stabilizovány sloučeninami s alkalickou reakcí. V oboru jsou popsané různé enterálně potažené vrstvené prostředky obsahující omeprazol, stejně jako jiné inhibitory protonové pumpy, viz například US-A 4 853 230, WO 95/01 783 a WO 96/01 623. Zejména poslední uvedená přihláška popisuje alternativní způsoby výroby pro přípravu enterálně potažených vrstvených pelet obsahujících omeprazol a podobné sloučeniny.

Dávkové formy podle předkládaného vynálezu dodávají alespoň část dávky pulzním uvolňováním léčiva a druhou část rychlým nebo okamžitým uvolňováním. Okamžitého a pulzního uvolňování léčiva může být dosaženo za použití různých principů, jako jsou

- jednodávkové vrstvené pelety nebo tablety,

-9CZ 299227 B6

- vícedávkové vrstvené pelety nebo tablety,

- dvěma nebo více různými frakcemi jednodávkových nebo více dávkových vrstvených pelet nebo tablet, volitelně v kombinaci s peletami nebo tabletami s okamžitým uvolňováním.

Vícedávkové vrstvené pelety nebo dvě nebo více různých typů jednodávkových nebo vícedávkových vrstvených pelet připravených podle jakéhokoliv způsobu popsaného dále, jsou plněny do kapslí nebojsou společně s tabletovacími přísadami stlačeny do tablety obsahující více jednotek. Alternativně mohou být připraveny vícedávkové vrstvené tablety.

Jednodávkové vrstvené pelety nebo tablety

V jednom aspektu předkládaného vynálezu jsou připraveny pelety nebo tablety umožňující uvolnění léčiva v jediném oddáleném pulzu. Jednodávkové vrstvené pelety nebo tablety mohou být připraveny tak, aby obsahovaly následující části:

- materiál jádra, volitelně navrstvený na jadérko/kuličku, který obsahuje léčivo spolu se substancí bobtnající ve vodě, a volitelně farmaceuticky přijatelné přísady, kde tento materiál jádra neobsahuje kyselé sloučeniny, a na tomto jádru je následující sekvence vrstev:

- vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování, a potom

- enterální potahová vrstva pokrývající vrstvu kontrolující dobu oddálení uvolňování.

Podle alternativního aspektu vynálezu je také možné konstruovat vrstvené pelety nebo tablety obsahující následující části:

- vrstva obsahující substanci bobtnající ve vodě, potom

- vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování, a potom

Vícedávkové vrstvené pelety nebo tablety

V jiném aspektu předkládaného vynálezu jsou připraveny vícedávkové vrstvené pelety nebo tab35 lety umožňující uvolnění léčiva ve dvou nebo více oddálených pulzech. Tyto pelety nebo tablety mohou být připraveny tak, aby obsahovaly následující části:

materiál jádra (I), volitelně navrstvený na jadérko/kuličku, který obsahuje léčivo spolu se substancí bobtnající ve vodě, a volitelně farmaceuticky přijatelné přísady, kde tento materiál jádra neobsahuje kyselé sloučeniny, a na tomto jádru je následující sekvence vrstev:

- vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování (II), a

- vrstva (III), která obsahuje léčivo spolu se substancí bobtnající ve vodě, a/nebo farmaceuticky přijatelné přísady, kde tato vrstva neobsahuje kyselé sloučeniny; a

- volitelně separující vrstvu (IV), která je rozpustná ve vodě nebo která se rychle rozpadá ve vodě, kde vrstvy (II) a (III) a volitelně vrstva IV mohou být přítomny opakovaně (v tomto pořadí) a každá sada vrstev (II + III) dodává další jeden pulz léčiva. Dávková forma je nakonec potažena zevní enterální potahovou vrstvou (V).

Tak může být připravena peleta nebo tableta dodávající tři oddálené pulzy, která má sekvenci vrstev (I) + (II) + (III) + (II) + (III) + volitelně vrstvu (IV) a popsanou zevní enterální potahovou vrstvu (V).

-10CZ 299227 B6

Podle alternativního aspektu vynálezu jsou připraveny vícedávkové vrstvené pelety nebo tablety obsahující následující části:

- materiál jádra (I), volitelně navrstvený na jadérko/kuličku, který obsahuje léčivo spolu se substancí bobtnající ve vodě, a volitelně farmaceuticky přijatelné přísady, kde tento materiál jádra neobsahuje kyselé sloučeniny, a natomto jádru je následující sekvence vrstev:

- vrstva (II) obsahující substanci bobtnající ve vodě, potom

- vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování (III), a

- vrstva (IV) obsahující léčivo spolu s farmaceuticky přijatelnými přísadami, kde tato vrstva neobsahuje kyselé sloučeniny; a

- volitelně separující vrstvu (V), která je rozpustná ve vodě nebo která se rychle rozpadá ve vodě, kde vrstvy (II), (III), (V) a volitelně (V) mohou být přítomny opakovaně (v tomto pořadí) a každá sada vrstev (II + III + IV) dodává další jeden pulz léčiva. Dávková forma je nakonec potažena zevní enterální potahovou vrstvou (VI).

Tak může být připravena peleta nebo tableta dodávající tři oddálené pulzy, která má sekvenci vrstev (I) + (Π) + (III) + (IV) + (II) + (III + IV) + volitelně vrstvu v a popsanou zevní enterální potahovou vrstvu (VI).

Materiál jádra obsahující aktivní léčivo může být připraven buď navrstvením léku na jadérko, jako je například cukerná kulička, nebo protlačením/sféronizací směsi obsahující lék a farmaceuticky přijatelné přísady. Je také možné připravit jádro za použití tabletovací technologie, tj. stlačení granulí léčiva a volitelně farmaceuticky přijatelných přísad do tabletového jádra.

Pro pelety dvou typů, tj. jednodávkové nebo vícedávkové pelety, ve kterých bylo léčivo navrstveno na jadérko/kuličku je také možné, aby byla další vrstva, tvořená materiálem bobtnajícím ve vodě, umístěna pod vrstvou obsahující léčivo v jádru.

Připravené jádro je použito pro další zpracování. Různé techniky pro přípravu jádra pro pelety nebo tablety jsou popsány dále.

Materiál jádra

Materiál jádra pro jednotlivé pelety nebo tablety může být tvořen podle různých principů. Jadérko/kulička pokrytá aktivní substancí, kde aktivní substance může být volitelně smísena se substancí bobtnající ve vodě a/nebo farmaceuticky přijatelnou přísadou, může být použita jako jádro pro další zpracování. Materiál jádra neobsahuje kyselé sloučeniny s výjimkou aktivní sloučeniny, která může být slabě kyselá. Mikroprostředí okolo inhibitoru H⁺,K⁺—ATPázy citlivého na půso40 bení kyselin by nemělo mít pH nižší než 7, lépe by nemělo mít pH nižší než 8, když dojde k absorpci vody na smísený materiál jádra nebo když je voda v malém množství přidána k tomuto materiálu.

Jadérka/kuličky mohou být nerozpustné ve vodě a mohou obsahovat různé oxidy, celulózy, orga45 nické polymery a jiné materiály, samostatně nebo ve směsích, nebo mohou být rozpustné ve vodě a mohou obsahovat různé anorganické soli, cukry a jiné materiály, samostatně nebo ve směsi. Dále mohou jadérka/kuličky obsahovat aktivní substance ve formě krystalů, aglomerátů, lisovaného materiálu a podobně. Velikost jadérek může být v rozmezí od přibližně 0,1 do 2 mm. Jadérka pokrytá aktivní substancí jsou připravena navrstvením buď prášku nebo roztoku/suspenze, za použití například granulačního přístroje nebo přístroje pro potahování/vrstvení postřikem.

Před navrstvením na jadérka může být aktivní substance smísena s dalšími složkami, aby bylo dosaženo lepších vlastností při zpracování a vhodné koncentrace aktivní složky v konečné směsi.

- 11CZ 299227 B6

Takovými složkami mohou být pojivá, surfaktanty, plniva, činidla podporující rozpadavost, alkalická aditiva nebo jiné farmaceuticky přijatelné přísady, samostatně nebo ve směsi. Příkladem pojiv jsou například celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a karboxymethylcelulóza sodná, polyvinylpyrrolidon, želatina, cukry, škroby a jiné farmaceuticky přijatelné substance s kohezivními vlastnostmi. Vhodné surfaktanty je možno nalézt ve skupině farmaceuticky přijatelných neiontových surfaktantů, jako je polysorbát 80, nebo iontových surfaktantů, jako je například lauryl síran sodný.

V materiálu jádra je volitelně obsaženo osmotické činidlo. Takové osmotické činidlo je rozpustné ío ve vodě a způsobuje v tabletě osmotický tlak. Příklady osmotických činidel jsou síran hořečnatý, chlorid sodný, chlorid lithný, chlorid draselný, síran draselný, uhličitan sodný, síran lithný, hydrogenuhličitan sodný, síran sodný, laktát vápenatý, močovina, jantaran hořečnatý, sacharóza nebo jejich směsi.

Alternativně může být aktivní substance volitelně smísená s jakoukoliv složkou uvedenou výše zapracována do materiálu jádra. Uvedený materiál jádra může být připraven protlačením/sféronizací, vytáčením nebo stlačením za použití různého vybavení. Pro techniku protlačování/sféronizace je výhodné použití mikrokrystalické celulózy a nízce-substituované hydroxypropylcelulózy v materiálu jádra. Velikost připraveného jádra je od přibližně 0,1 do 4 mm, lépe od 0,1 do 2 mm pro pelety, a mezi 2 a 10 mm, lépe mezi 3 a 7 mm pro tablety.

Vhodná alkalická aditiva mohou být vybrána- bez omezení - ze sloučenin jako jsou sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, kyseliny uhličité, kyseliny citrónové a jiných vhodných slabých organických a anorganických kyselin; společných sraženin hydroxidu hlinitého/hydrogenuhličitanu sodného; substancí běžně používaných v antacidech jako je hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; oxid hořečnatý nebo kompozitní substance, jako je A1₂O₃,6MgO.CO₂ 12H₂O, (Mg₆Al₂ (OH)_]6CO₃ ,4H₂O), mgO.Al₂O₃ .2SiO₂ .nH₂O a podobné sloučeniny; organických pH-pufrovacích substancí jako je trihydroxymethylaminomethan, bazických aminokyselin jako je arginin a jejich solí nebo jiných podobných, farmaceuticky přijatelných pH30 pufrovacích substancí.

Alternativně může být výše uvedený materiál jádra pro přípravu pelet připraven technikou sušení postřikem nebo tuhnutí.

Bobtnavá vrstva

Použitá bobtnavá vrstva obsahuje jednu nebo více substancí bobtnajících ve vodě, vhodné pojivo a volitelně farmaceuticky přijatelné přísady. Vhodné substance bobtnající ve vodě, pojivá, stejně jako farmaceuticky přijatelné přísady, jsou popsány dále. Vrstva bobtnající ve vodě expanduje po kontaktu s vodným roztokem, jako je například střevní kapalina.

Alternativně může být jedna z dalších vrstev obsahujících léčivo aplikovaných na jádro kombinována s bobtnavou vrstvou obsahující léčivo.

Materiály bobtnající po kontaktu s vodou

Materiály bobtnající po kontaktu s vodou vhodné pro dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, které mohou expandovat po kontaktu s vodným roztokem, jako je například střevní kapalina.

Jedna nebo více substancí bobtnajících po kontaktu s vodou může být přítomná v materiálu jádra společně s aktivní složkou a volitelně s farmaceuticky přijatelnými přísadami. Alternativně je jedna nebo více substancí bobtnajících po kontaktu s vodou obsažena v bobtnavé vrstvě aplikované na materiál jádra. V dalším alternativním provedení mohou být substance bobtnající po

- 12CZ 299227 B6 kontaktu s vodou také přítomny ve volitelné bobtnavé vrstvě umístěné pod vrstvou obsahující léčivo, pokud je jako jádro použito potažené jadérko nebo kulička.

Množství a typ substance bobtnající po kontaktu s vodou v bobtnavé vrstvě nebo v jádru je vybráno tak, aby jádro nebo bobtnavá vrstva při kontaktu s vodným roztokem, jako je například střevní kapalina, expandovaly takovým způsobem, že dojde k porušení membrány kontrolující dobu oddálení uvolňování. Substance bobtnající po kontaktu s vodou mohou být také obsaženy ve vrstvě obsahující léčivo v mnohovrstevných peletách nebo tabletách, kde zvyšují rychlost rozpouštění frakce léčiva.

Vhodnými substancemi, které mohou být použity jako substance bobtnající po kontaktu s vodou, jsou například nízce-substituovaná, hydroxypropylcelulóza, například L-HPC; zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP-XL), například Kollidon™CL a Polyplasdone™XL; zesítěná karboxymethylcelulóza sodná, například Ac-dip-sol™; Primellosa™; glykolát škrob sodný, například

Primojel™; karboxymethylcelulóza sodná, například Nymcel ZSB 10™; karboxymethylškrob sodný, například Explotab™; neiontové pryskyřice, například Dowex™ nebo Amberlite™; mikrokrystalická celulóza, například Avicel™; škroby a preželatinizované škroby, například Starch 1500™, Sepistab ST200™; a formalin-kasein, například Plas-Vita™. Tyto substance mohou být použity v jakékoliv kombinaci, pokud se bere v úvahu, že použití jakékoliv kyselé sloučeniny není vhodné.

Vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování

Vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování je semipermeabilní membrána obsahující poly25 mer rezistentní na působení vody, který je semipermeabilní pro vodný roztok, jako je například střevní kapalina. Výhodnými polymery jsou celulózaacetát, ethylcelulóza, polyvinylacetát, celulózaacetátbutyrát, celulózaacetátpropionát, kopolymery kyseliny akrylové, jako je Eudragi™RS nebo RL. Polymer může volitelně obsahovat činidlo vytvářející páry, například sacharózu, sůl; nebo polymer rozpustný ve vodě, například polyethylenglykol. Také může obsahovat farmaceu30 ticky přijatelné přísady jako jsou plniva a činidla ovlivňující pevnost membrány, jako je talek, aerosil nebo křemičitan sodno-hlinitý.

Dávková forma podle předkládaného vynálezu obsahuje alespoň jednu vrstvu kontrolující časové oddálení uvolňování. Vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování umístěná nejblíže jádru je připravena ve formě semipermeabilní membrány, která je narušena v určenou dobu po požití.

Doba oddálení uvolňování může být určena složením a tloušťkou vrstvy. Množství substance tvořící takovou rozpadavou semipermeabilní membránu, tj. vrstvu kontrolující dobu oddálení uvolňování, je obvykle v rozmezí od 0,5 do 25 % hmotnosti jádra včetně bobtnavých substancí nebo bobtnavé vrstvy. Výhodně je množství takové vrstvy kontrolující časové oddálení uvolňování, tj. rozpadavé semipermeabilní membrány, mezi 2 a 20 % hmotnosti.

Výhodná rozpadává semipermeabilní membrána, tj. kontrolující časové oddálení uvolňování, je složena ze směsi ethylcelulózy a talku. Směs obsahuje nejlépe 10 až 80 % (hmotn./hmotn.) talku.

Volitelně může být jakákoliv další vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování připravena jako rozpadává semipermeabilní membrána.

Enterální potahová vrstva a oddělující vrstva

Před aplikací enterální potahové vrstvy na vrstvené tablety nebo pelety mohou být tyto tablety nebo pelety pokryty jednou nebo více oddělujícími vrstvami obsahujícími farmaceuticky přijatelné přísady, volitelně včetně alkalických sloučenin, jako jsou například pH-pufrovací sloučeniny. Tato oddělující vrstva odděluje vrstvené pelety nebo tablety od zevního enterálního potahu.

- 13CZ 299227 B6

Oddělovací vrstva, stejně jako ostatní vrstvy, jako je bobtnavá vrstva a vrstva kontrolující časové oddálení uvolňování, může být aplikována potahovacími technikami nebo technikami vrstvení za použití vhodných přístrojů, jako je potahovací pánev, potahovací granulační zařízení, centrifugaění granulátor nebo přístroj s fluidním ložem (včetně Wursterova typu), za použití vody a/nebo organických rozpouštědel pro proces potahování. Alternativně může být vrstva aplikována za použití technik potahování práškem nebo tlakových potahovacích technik.

Vhodnými materiály pro volitelnou oddělovací vrstvu jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny, jako je například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinyl10 acetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná a podobně, samostatně nebo ve směsi. V oddělovací vrstvě mohou být také obsažena aditiva, jako jsou změkčovací činidla, barviva, pigmenty, plníval proti-lepivá a antistatická činidla, jako je například stearan hořečnatý, oxid titaničitý, talek, pH-pufrovací substance a jiná aditiva.

Volitelná oddělovací vrstva aplikovaná na vrstvené tablety nebo pelety může mít různou sílu. Maximální tloušťka volitelně oddělovací vrstvy je obvykle omezena pouze způsobem zpracování. Oddělovací vrstva může sloužit jako difuzní bariéra a může působit jako pH-pufrovací zóna. Volitelná oddělovací vrstva může zlepšovat chemickou stabilitu aktivní složky a/nebo fyzikální vlastnosti dávkové formy.

Nakonec jsou vrstvené pelety nebo tablety potažené jednou nebo více enterálními potahovými vrstvami za použití vhodné techniky potahování. Materiál enterálního potahu může být dispergován nebo rozpuštěn ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Jako polymery v ente25 rální potahové vrstvě mohou být použity, samostatně nebo v kombinaci, následující materiály: roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny methakrylové, celulózaacetátftalát, hydroxypropylmethylcelulózaftalát, hydroxypropylmethylcelulózasukcinát, polyvinylacetátftalát, celulózaacetáttrimellitát, karboxymethylethylcelulóza, šelak nebo jiné polymery vhodné pro enterální potahy.

Enterální potahová vrstva může obsahovat také aditiva jako jsou disperzní činidla, barviva, pigmenty, další polymery, například poly(ethakrylát, methylmethakrylát), protilepivá a anti-pěnivá činidla. Další činidla mohou být přidána pro zvýšení tloušťky fdmu a pro snížení difúze kyselých žaludečních šťáv do materiálu citlivého na kyselé prostředí. Enterální potah má tloušťku přibližně alespoň 10 pm, lépe více než 20 pm. Maximální tloušťka použitého enterálního potahuje omezena pouze technikou zpracování.

Jakákoliv použitá vrstva obsahující polymery a zejména enterální potahová vrstva může také obsahovat farmaceuticky přijatelná změkčovací činidla pro dosažení požadovaných mechanic40 kých vlastností. Mezi taková změkčovací činidla patří, například, triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebaceát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, monoestery glycerolu, polysorbafy a jiná změkčovací činidla. Množství změkčovacího činidla je obvykle optimalizováno pro každý prostředek, v závislosti na vybraném polymeru, vybraném změkčovacím činidle a na použitém množství uvedeného polymeru.

Konečná dávková forma

Připravené vrstvené pelety, volitelně ve směsi s tabletovacími přísadami, jsou plněny do kapslí nebojsou stlačeny do vícejednotkových tabletovaných dávkových forem. Alternativně je dávko50 vou formou vícevrstevná tableta. Připravené tablety jsou volitelně potaženy činidlem vytvářejícím film pro získání hladkého povrchu tablety a pro další zvýšení stability tablety při balení a transportu. Takový tabletový potah může dále obsahovat pomocná činidla jako jsou činidla snižující lepivost, barviva a pigmenty nebo jiná pomocná činidla zlepšující vzhled tablety.

- 14CZ 299227 B6

Dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro orální podání. Dávka závisí na typu a závažnosti léčeného onemocnění. Dávka závisí také značně na věku, tělesné hmotnosti a reakci konkrétního pacienta. Pro děti a pacienty s onemocněním jater, stejně jako pro pacienty s dlouhodobou léčbou, budou obvykle vhodné dávky o něco nižší než jsou průměrné dávky. Při léčbě jiných onemocnění budou použity dávky vyšší než jsou průměrné dávky.

Výhodně je dávková forma inhibitoru protonové pumpy, například 1-500 mg, podána jednou za den. Výhodnými dávkami je například 5 až 100 mg aktivní substance, lépe 10 až 80 mg. Dávková forma může být podána společně s jinými vhodnými léky, jako jsou antibakteriální sloučeio niny, NSAID, činidla stimulující motilitu a/nebo antacida.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady podrobněji popisují předkládaný vynález bez toho, že by ho nějakým způsobem omezovaly.

Přikladl: Vrstvené pelety spulzním uvolněním jedné dávky obsahující hořečnatou sůl 20 S-omeprazolu (síla pelety—přibližně 44 mg/g)

Příprava jádra (kuličky pokryté léčivem)

Připraví se suspenze obsahující léčivo, která má následující složení:

S-omeprazol, mg-sůl 100 g

HPMC, 6 mPa.s 15 g

Polysorbát 80 2 g

Přečištěná voda 323 g

HPMC se za míšení rozpustí ve vodě s následným přidáním Polysorbátu 80 a léčiva. Suspenze se postřikem nanese na 290 g cukerných kuliček (Non-pareil) ve fluidním loži. Hmotnost získaného materiálu je 395 g.

Nanesení bobtnavé vrstvy

Připraví se suspenze (neobsahující vodu) obsahující substance bobtnající po kontaktu s vodou, která má následující složení:

Slabě—substituovaná hydroxypropylcelulóza (L—HPC) 162 g

Hydroxypropylcelulóza LF (HPC-LF) 74 g

Talek 354 g

EtOH (99,5%) 3100 g

HPC-LF se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidá talek a bobtnavé činidlo (L-HPC). Suspenze se postřikem nanese na 175 g jaderného materiálu připraveného v předešlém stupni ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaného materiálu je 711 g.

Nanesení vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování (semipermeabilní membrány)

Připraví se potahovací suspenze následujícího složení:

Ethylcelulóza, 10 mPa.s 10 g

Talek 23 g

EtOH (99,5%) 1000 g

-15CZ 299227 B6

Ethylcelulóza se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidá talek. Postřik suspenze na 150 g pelet s bobtnavou vrstvou připravených v předešlém stupni (0,61-0,71 mm, po prosetí) se provede ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaných pelet je 176 g.

Pelety (odpovídající přibližně 10 mg aktivní substance) se analyzují za použití USP rozpouštěcího přístroje č. 2 (lopatkového) při frekvenci otáček 100 za minutu, 37 °C a za použití fosfátového pufru, pH 6,8. Rozpouštění aktivní složky se sleduje měřením absorbance při 292 nm v pufrovacím roztoku, za použití 0,5 cm průtokové kompaktní kyvety. Profil rozpouštění měřený ío při 292 nm je uveden na Obr. 1.

Příklad 2: Vrstvené pelety s pulzním uvolněním jedné dávky obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (síla pelety přibližně 43 mg/g)

Příprava jádra (kuličky pokryté léčivem)

S-omeprazol, mg-sůl 100 g

HPMC, 6 mPa.s 15 g

Polysorbat 80 2 g

Přečištěná voda 323 g

HPMC se za míšení rozpustí ve vodě s následným přidáním Polysorbátu 80 a léčiva. Suspenze se postřikem nanese na 290 g cukerných kuliček (Non-pareil) ve fluidním loži. Po potažení je hmotnost získaného materiálu 395 g.

Nanesení bobtnavé vrstvy

Slabě-substituovaná.hydroxypropylcelulóza (L-HPC) 162 g

Hydroxypropylcelulóza LF (HPC-LF) 74 g

Talek 354 g

EtOH (99,5%) 3100g

HPC-LF se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidá talek a bobtnavé činidlo (L-HPC). 40 Suspenze se postřikem nanese na 175 g jaderného materiálu připraveného v předešlém stupni ve

Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaného materiálu je 711 g.

100 g pelet potažených bobtnavou vrstvou získaných v předešlém stupni se potáhne za účelem přípravy vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování suspenzí následujícího složení:

Ethylcelulóza, 10 mPa.s 8 g

Talek 9 g

Stearan hořečnatý 2 g

EtOH (99,5%) 620 g

Ethylcelulóza se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidají ostatní sloučeniny. Nanesení suspenze na pelety postřikem se provede ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaných pelet jellóg.

- 16CZ 299227 B6

Pelety se analyzují způsobem popsaným v příkladu 1. Profil rozpouštění je uveden na Obr. 2.

Příklad 3: Jednodávkové vrstvené pelety, tj. enterálně potažené vrstvené pelety spulzním uvolněním jedné dávky obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (síla pelety přibližně 37 mg/g).

Nanesení enterálního potahu

Pelety z příkladu 1 se potáhnou enterálním potahem ve fluidním loži za použití potahovací disperze následujícího složení:

Eudragit L30 D-55 (30% (hmotn./hmotn.) disperze) 73,3 g

Triethylcitrát (TEC) 6,6 g

Glycerolmonostearát (GMS) 0,3 g

Polysorbát 80 0,03 g

Přečištěná voda 40,4 g

Homogenní potahovací disperze se připraví dispergováním polysorbátu 80 a glycerolmonostearátu ve vodě. Triethylcitrát se rozpustí v disperzi Eudragitu a potom se tyto dvě disperze smísí za vzniku potahovací disperze.

Potahovací disperze se nanese na 120 g pelet z příkladu 1, za použití Wursterova fluidního lože.

Hmotnost potažených pelet je 140 g.

Pelety (odpovídající přibližně 10 mg aktivní substance) se analyzují za použití USP rozpouštěcího přístroje ě. 2 (lopatkového) při frekvenci otáček 100 za minutu, 37 °C. Nejprve se pelety ponoří do 0,1 M HC1 na dobu 2 hodin (pH 1,2) a potom se přidá fosfátový pufr pro dosažení pH 6,8. Profil rozpouštění se zaznamenává způsobem popsaným v příkladu 1 a je uveden na obr. 3. Pelety se analyzují na rezistenci na kyseliny. Po expozici 0,1 M HC1 trvající dvě hodiny zůstává 96 % aktivní substance intaktní.

Příklad 4: Jednodávkové vrstvené pelety, tj. enterálně potažené vrstvené pelety s pulzním uvolněním jedné dávky obsahující hořečnatou sůl S- omeprazolu (síla pelety přibližně 35 mg/g)

Příprava jádra (kuličky pokryté léčivem)

S-omeprazol, Mg-sůl 100 g

HPMC, 6 mPa.s 15 g

Polysorbát 80 2 g

Přečištěná voda 323 g

Nanesení bobtnavé vrstvy

Připraví se suspenze (neobsahující vodu) obsahující substance bobtnající po kontaktu s vodou, 55 která má následující složení:

- 17CZ 299227 B6

Slabě-substituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC) 162 g

Hydroxypropylcelulóza LF (HPC-LF) 74 g

Talek 354 g

EtOH (99,5%) 3100g

120 g pelet potažených bobtnavou vrstvou získaných v předešlém stupni (frakce 0,61 - 0,71 mm získaná prosetím) se potáhne suspenzí následujícího složení:

Ethylcelulóza, 10 mPa.s 8 g

Talek 18 g

EtOH (99,5%) 810 g

Ethylcelulóza se za míšení rozpustí v ethanolu a potom se přidá talek. Suspenze se postřikem nanese na pelety ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost získaného materiálu je 137 g.

Nanesení enterálního potahu

1 20 g pelet z předešlého stupně se potáhne enterálním potahem následujícího složení:

HPMCP (HP-55) 33 g

Cetanol 2,4 g

Aceton 353 g

EtOH (99,5%) 151 g

Potahovací roztok se připraví rozpuštěním HPMCP a cetanolu ve směsi rozpouštědel za míšení. Potahovací roztok se nanese ve Wursterově fluidním loži. Hmotnost potažených pelet je 149 g.

Vrstvené pelety se analyzují na jejich rezistenci vůči kyselinám v 0,1 M HCI. Rezistence na kyseliny je 97%.

Příklad 5: Jednodávkové vrstvené tablety, tj. enterálně potažené tablety s pulzním uvolněním 40 jedné dávky obsahující hořečnatou sůl S—omeprazolu (síla tablety přibližně 16 mg).

Granule

Připraví se granule pro homogenní tabletová jádra, které mají následující složení:

S-omeprazol, hořečnatá sůl 229 g

Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 101 151 g

Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 102 sp. hrubá 400 g

L-HPC 256 g

PVP-XL 302 g

Laurylsíran sodný (SLS) 30 g

Přečištěná voda 1060 g

Granulační roztok se připraví rozpuštěním SLS ve 460 g přečištěné vody.

-18CZ 299227 B6

Prášky popsané výše se smísí v mixéru a potom se rovnoměrnou rychlostí přidá roztok. Za stálého míšení se potom přidá přibližně 600 g vody za vzniku hmoty uspokojivé konzistence.

Tato hmota se suší v pícce při 50 °C přes noc.

Příprava tabletových jader

Po prosetí přes 1,0 mm síto se získané granule smísí s tabletovacím zvlhčovacím činidlem, chloridem sodným a dalším objemem bobtnavé substance, v následujícím složení:

Granule pro tabletové jádro 400 g

Chlorid sodný (prosetý přes 0,3 mm síto) 80 g

Stearylfumarát sodný (Pruv^R) 8 g

Zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP-XL) 20 g

Promísení do homogenity se provede v Kenwood míchačce.

Směs se lisuje na tablety o průměru 6 mm, které mají průměrnou hmotnost 126 mg, za použití tabletovacího přístroje s jedním razidlem (Diaf).

Tablety z předešlého stupně se potáhnou v potahovacím přístroji vybaveném Wursterovým fluidním ložem potahovací suspenzí následujícího složení:

EtOH 99,5% (hmotn./obj.) 291 dílů hmotnostních

EthylcelulózaN-10 11 dílů hmotnostních

Talek, mikronizovaný 7 dílů hmotnostních

Celkem 309 dílů hmotnostních

Zpracovává se 200 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablet 134 mg.

Nanesení enterálního potahu

Tablety z předešlého stupně se potáhnou enterálním potahem za použití stejného vybavení jako v předešlém potahovacím stupni. Potahovací roztok má následující složení:

Hydroxypropylmethylcelulózaftalát (HP-55^R) 40 Cetanol

Aceton

EtOH 99,5% (hmotn./obj.)

Celkem:

dílů hmotnostních 1 díl hmotnostní 151 dílů hmotnostních 65 dílů hmotnostních 233 dílů hmotnostních

Zpracovává se 100 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablet 148 mg.

Jednotlivé tablety se analyzují za použití USP rozpouštěcího přístroje č. 2 (lopatkového) vybaveného stacionárními bubny, který pracuje při 100 otáčkách za minutu při 37 °C. Nejprve se tablety na dobu 2 hodin vystaví působení 0,1 M HC1 (pH 1,2) a potom se rozpouštěcí médium změní na fosfátový pufr, pH 6,8.

Profil rozpouštění byl zaznamenáván stejným způsobem jako v příkladu 1 a je uveden na obr. 4.

- 19CZ 299227 B6

Příklad 6: Vícedávkové vrstvené tablety, tj. enterálně potažené tablety s pulzním uvolněním více dávek (síla tablety přibližně 2x15 mg).

Granule

S-omeprazol, hořečnatá sůl 229 g

Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 101 151 g ío Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 102 sp. hrubá 400 g

L-HPC 256 g

PVP-XL 302 g

Laurylsíran sodný (SLS) 30 g

Přečištěná voda 1060 g

Tato hmota se suší v pícce při 50 °C přes noc.

Příprava tabletových jader

Granule pro homogenní tabletové jádro 400 g

Chlorid sodný (prosetý přes 0,3 mm síto) 80 g

Stearylfumarát sodný (Pruv^R) 8 g

Zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP-XL) 20 g

Promísení do homogenity se provede v Kenwood míchačce.

EtOH 99,5% (hmotn./obj.) 291 díl hmotnostní

Ethylcelulóza N-10 11 dílů hmotnostních

Talek, mikronizovaný 7 dílů hmotnostních

Celkem 309 dílů hmotnostních

Nanesení vrstvy obsahující léčivo

Tablety z předešlého kroku se potáhnou za použití stejného vybavení jako v předešlém potahovacím kroku potahovacím roztokem následujícího složení:

-20CZ 299227 B6

S-omeprazol, hořečnatá sůl Hydroxypropylmethylcelulóza, 6 mPa.s Ethanol 99%

Přečištěná voda 5 Celkem dílů hmotnostních 13 dílů hmotnostních 128 dílů hmotnostních 128 dílů hmotnostních 289 dílů hmotnostních

Zpracovává se 99 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablety 162 mg.

ío Nanesení enterálního potahu

Hydroxypropylmethylcelulózaftalát (HP-5 5^R)

Cetanol

Aceton

EtOH 99,5% (hmotn./obj.)

Celkem:

dílů hmotnostních 1 díl hmotnostní 153 dílů hmotnostních 65 dílů hmotnostních 235 dílů hmotnostních

Zpracovává se 119 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablety 173 mg.

Jednotlivé tablety se analyzují za použití USP rozpouštěcího přístroje č. 2 (lopatkového) vybave25 ného stacionárními bubny, který pracuje při 100 otáčkách za minutu při 37 °C. Nejprve se tablety po dobu 2 hodin vystaví působení 0,1 M HCI (pH 1,2) a potom se rozpouštěcí médium změní na fosfátový pufr, pH 6,8.

Profil rozpouštění byl zaznamenáván stejným způsobem jako v příkladu 1 a je uveden na obr. 5. 30 Byla měřena rezistence tablet na kyseliny a výsledek byl 98 %.

Příklad 7: Vícedávkové kapsle obsahující (2 x 20)mg omeprazolu ve formě enterálně potažených pelet smíšených s enterálně potaženými tabletami s oddáleným uvolňováním

Postřikovači suspenze

Hořečnatá sůl omeprazolu 5 kg

Cukerné kuličky (průměr 0,25 až 0,355 mm) 10 kg

Hydroxypropylmethylcelulóza 0,8 kg

Přečištěná voda 20 kg

Oddělující vrstva

Jádra obsahující léčivo 14,6 kg

Hydroxypropylcelulóza 1,5 kg

Talek 2,5 kg

Stearan hořečnatý 0,2 kg

Přečištěná voda 29 kg

Enterální potah

Pelety 9 kg

Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 15 kg

Triethylcitrát 1,4 kg

-21CZ 299227 B6

Mono- a diglyceridy (NF) 0,2 kg

Polysorbát 80 0,02 kg

Přečištěná voda 9 kg

Horní potah

Enterálně potažené pelety 9 kg

Hydroxypropylmethylcelulóza 0,2 kg

Stearan hořečnatý 0,005 kg ío Přečištěná voda 3,6 kg

Nanesení suspenze bylo provedeno v přístroji s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla postřikem nanesena na inertní cukerné kuličky za použití vodné suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.

Připravená jádra byla potažena v přístroji s fluidním ložem roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím talek a stearan hořečnatý. Enterální potah obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byl postřikem nanesen na potažené pelety v přístroji s fluidním ložem. Ve stejném typu přístroje byly pelety opatřené enterálním potahem potažené suspenzí hydroxypropylmethylcelulózy/stearanu hořečnatého. Tyto pelety opatřené vrchním potahem byly prosety přes síto 0,71 mm.

Získaný prostředek byl analyzován a bylo zjištěno, že obsahuje 209 mg/g hořeěnaté soli omeprazolu.

Jednodávkové vrstvené tablety, tj. enterálně potažené tablety s oddáleným uvolňováním obsahující hořečnatou sůl omeprazolu (síla tablety přibližně 16 mg)

Granule

Připraví se granule pro tabletová jádra o složení:

S-omeprazol, hořečnatá sůl 229 g

Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 101 145 g

Mikrokrystalická celulóza, Avicel pH 102 sp. hrubá 400 g

L-HPC 251 g

PVP-XL 302 g

Hydroxymethylcelulóza, 6 mPa.s 11 g

Laurylsíran sodný (SLS) 30 g

Přečištěná voda 960 g

Prášky popsané výše se smísí v mixéru a potom se rovnoměrnou rychlostí přidá roztok. Za stálé45 ho míšení se potom přidá přibližně 500 g vody za vzniku hmoty uspokojivé konzistence.

Tato hmota se suší v pícce při 50 °C přes noc.

Příprava tabletových jader

Granule pro tabletové jádro 400 g

Chlorid sodný (prosetý přes 0,3 mm síto) 80 g

-22CZ 299227 B6

Stearylfumarát sodný (Pruv^R) 8 g

Zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP-XL) 20 g

Promísení do homogenity se provede v Kenwood míchačce.

EtOH 99,5% (hmotn/obj.) 291 dílů hmotnostních

Ethylcelulóza N-l 0 11 dílů hmotnostních

Talek, mikronizovaný 7 dílů hmotnostních

Celkem 309 dílů hmotnostních

Zpracovává se 200 g tablet a potahování pokračuje do té doby, než je průměrná hmotnost tablet 20 1 34 mg.

Nanesení enterálního potahu

Tablety z předešlého stupně se potáhnou enterálním potahem za použití stejného vybavení jako 25 v předešlém potahovacím stupni. Potahovací roztok má následující složení:

Hydroxypropylmethylcelulózaftalát (HP-55^R)

Cetanol

Aceton

EtOH 99,5% (hmotn./obj.)

Celkem:

Plnění do kapslí

0,10 g pelet připravených v předešlých stupních a jedna z vrstvených tablet získaných výše se plní do kapslí z tuhé želatiny velikosti 1.

Nej lepším způsobem provedení vynálezu je způsob uvedený v příkladu 6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Enterálně potažená farmaceutická dávková forma nekontinuálně uvolňující inhibitor

H⁺,K⁺-ATPázy, vyznačující se tím, že uvolňování inhibitoru Η,Κ-ATPázy probíhá alespoň ve dvou postupných záběrech oddělených od sebe dobou od 0,5 do až 12 hodin, kde alespoň jedna frakce dávkové formy má záběr oddáleného uvolňování a druhá frakce má okamžité uvolňování, kde inhibitor Η ,Κ -ATPázy je sloučenina obecného vzorce I, alkalická sůl ío sloučeniny obecného vzorce I, jeden enantiomer sloučeniny obecného vzorce I nebo alkalická sůl jednoho enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I:

O

Het,—X—S—Hetj ve kterém 15

HetjL je

20 kde

N v benzimidazolové skupině znamená, že jeden z uhlíkových atomů kruhu substituovaný R<, až R₉ může být popřípadě zaměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;

25 R], R₂ a R₃ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxyskupinu, popřípadě substituované fluorem, alkylthio-, alkoxyalkoxy-, dialkylamino-, piperidino-, morfolinoskupinu, halogen, fenyl a fenylalkoxyskupinu;

-24CZ 299227 B6

R4 a R₅ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a arylalkyl;

R_f), je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl nebo alkoxyskupinu;

5 R₍, až R₉ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxyskupinu, halogen, halogenalkoxyskupinu, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolinyl a trifluoralkyl, nebo tvoří sousední skupiny R_ň až R₉ kruhovou strukturu, která může být dále substituována;

Rio je vodík nebo tvoří spolu s R₃ alkylenový řetězec; a

Rn a Rn jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrané ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkyl.
2. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem H⁺,K⁺-ATPázy je omeprazol, alkalická sůl omeprazolu, (-)-enantiomer omeprazolu nebo alka15 lická sůl (-)-enantiomeru omeprazolu.
3. Dávková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že alkalickou solí je hořečnatá sůl.

20
4. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem

H⁺,K⁺-ATPázy je lansoprazol, jeho alkalická sůl, jeho jeden enantiomer nebo alkalická sůl enantiomeru.
5. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se

25 skládá z:

(a) materiálu jádra obsahujícího jednu část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady; a

30 (b) následující sekvence vrstev pokrývajících materiál jádra:

(bl) vrstvy kontrolující dobu oddálení, uvolňování;

(b2) alespoň jedné další vrstvy obsahující druhou část inhibitoru Ιΐ',Κ -ATPázy; a (b3) enterální potahové vrstvy.

35
6. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se skládá z:

(a) materiálu jádra obsahujícího jednu část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady; a (b) následující sekvence vrstev pokrývajících materiál jádra:

(bl) bobtnavé vrstvy obsahující substanci bobtnající ve vodě;

(b2) vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování;

(b3) alespoň jedné další vrstvy obsahující druhou část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy; a 45 (b4) enterální potahové vrstvy.
7. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě množiny pelet nebo tablet nebo jakoukoliv jejich kombinaci, kde:

50 (a) první množina má materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je pokryt vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterální potahovou vrstvu, a

-25CZ 299227 B6 (b) druhá množina pelet nebo tablet má materiál jádra obsahující druhou část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, přičemž druhý materiál jádra je pokryt enterální potahovou vrstvou.

5
8. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě množiny pelet nebo tablet nebo jakoukoliv jejich kombinaci, kde:

(a) první množina je tvořena materiálem jádra obsahujícím jednu část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je pokryt bobtnající vrstvou ío obsahující substanci bobtnající po kontaktu s vodou, vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterální potahovou vrstvou; a (b) druhá množina pelet nebo tablet má materiál jádra obsahující druhou část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde druhý materiál jádra je pokryt

15 enterální potahovou vrstvou.
9. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 7 a 8, vy z n a č uj í c í se t í m , že pod enterální potahovou vrstvou první množiny (a) je použita jedna nebo více dalších vrstev obsahujících další části inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy.
10. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že dvě části inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy jsou uvolňovány ve dvou samostatných záběrech oddělených dobou od 0,5 do až 4 hodin.

25
11. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že inhibitor H⁺,K⁺-ATPázy dále obsahuje směs alkalických pomocných činidel.
12. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že substance bobtnající po kontaktu s vodou je vybrána ze skupiny zahrnující slabě substituovanou

30 hydroxypropylcelulózu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěnou karboxymethylcelulózu sodnou a natrium glykolát škrobu.
13. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování obsahuje membránu resistentní na vodu, kteráje semiper35 meabilní pro vodný roztok, jako je střevní kapalina.
14. Dávková forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování je narušitelná semipermeabilní membrána.

40
15. Dávková forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že hmotnost vrstvy kontrolující dobu oddálení uvolňování tvoří od 0,5 do 25 % hmotnosti materiálu jádra včetně substance bobtnající po kontaktu s vodou nebo bobtnavé vrstvy.
16. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že dvě

45 nebo více množin pelet nebo tablet nebo jakákoliv jejich kombinace jsou plněny do kapslí.
17. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že dvě nebo více množin pelet nebo tablet s různých charakterem uvolňování inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy jsou smíseny dohromady s farmaceuticky přijatelnými přísadami a jsou stlačeny do vícejednot50 kové tabletové dávkové formy.
18. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že pod enterální potahovou vrstvou je přítomna oddělující vrstva.

-26CZ 299227 B6
19. Dávková forma podle jakéhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že materiál jádra je složen z jadérka pokrytého inhibitorem H⁺,K⁺-ATPázy.
20. Vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6,

5 vyznačující se tím, že peleta nebo tableta obsahuje materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru Η ,Κ'-ATPázy, substanci bobtnající po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je potažen vrstvou kontrolující dobu oddálení uvolňování a enterálním potahem, a popřípadě alespoň jedna další vrstva obsahující další část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy je nanesena pod enterální potahovou vrstvou.
21. Vrstvená tableta nebo peleta pro dávkovou formu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že peleta nebo tableta obsahuje materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady, kde materiál jádra je potažen bobtnavou vrstvou obsahující substance bobtnající po kontaktu s vodou, vrstvou kontro15 lující dobu oddálení uvolňování a enterálním potahovou vrstvu, a popřípadě alespoň jedna další vrstva obsahující další část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy je nanesena pod enterální potahovou vrstvou.
22. Způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy podle nároků 1 až 19, obsahující inhibi20 tor Η ,Κ -ATPázy, kde v této dávkové formě je inhibitorová sloučenina přítomna alespoň ve dvou částech způsobujících uvolňování inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy v alespoň dvou oddělených záběrech, vy z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje následující kroky:

(a) formuje se materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru Η ,Κ -ATPázy, substanci bobtna25 jící po kontaktu s vodou a popřípadě farmaceuticky přijatelné přísady; a (b) nanesou se následující sekvence vrstev na materiál jádra:

(bl) vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování;

(b2) vrstva obsahující druhou část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy; a

30 (b3) enterální potahová vrstva.
23. Způsob přípravy enterálně potažené dávkové formy podle jakéhokoli z nároků 1 až 19, obsahující inhibitor H⁺,K⁺-ATPázy, kde v této dávkové formě je inhibitorová sloučenina přítomna alespoň ve dvou částech způsobujících uvolňování inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy v alespoň dvou

35 oddělených záběrech, vy zn ač u j í cí se tí m , že zahrnuje následující kroky:

(a) formuje se materiál jádra obsahující jednu část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy a popřípadě se smísí s farmaceuticky přijatelnými přísadami; a

40 (b) nanesou se následující vrstvy na materiál jádra:

(bl) bobtnavá vrstva obsahující substanci bobtnající po kontaktu s vodou;

(b2) vrstva kontrolující dobu oddálení uvolňování;

(b3) vrstva obsahující druhou část inhibitoru H⁺,K⁺-ATPázy; a (b4) enterální potahová vrstva.
24. Způsob přípravy dávkové formy podle jakéhokoliv z nároků 22 a 23,vyznačující se tím, že před nanesením enterální potahové vrstvy se nanese další vrstva obsahující inhibitor H⁺,K⁺-ATPázy.

50
25. Použití enterálně potažené farmaceutické dávkové formy podle jakéhokoliv z nároků 1 až 19 pro výrobu léku pro zlepšení inhibice žaludeční sekrece kyseliny.

-27CZ 299227 B6
26. Použití orální farmaceutické dávkové formy podle jakéhokoliv z nároků 1 až 19 pro výrobu léku s lepším terapeutickým účinkem v léčbě gastrointestinálních onemocnění spojených s nadměrnou sekrecí kyseliny.