CN1284868A - 口服药用脉冲释放剂型 - Google Patents

口服药用脉冲释放剂型 Download PDF

Info

Publication number
CN1284868A
CN1284868A CN98813740A CN98813740A CN1284868A CN 1284868 A CN1284868 A CN 1284868A CN 98813740 A CN98813740 A CN 98813740A CN 98813740 A CN98813740 A CN 98813740A CN 1284868 A CN1284868 A CN 1284868A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
core material
atpase inhibitor
enteric coating
layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98813740A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1245155C (zh
Inventor
P·J·伦德贝里
B·舍布洛姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1284868A publication Critical patent/CN1284868A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1245155C publication Critical patent/CN1245155C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

含有H+、K+－ATP酶抑制剂的肠包衣药用剂型,该剂型含有至少两部分以至少两个连续的脉冲形式释放的H+、K+－ATP酶抑制剂。该剂型具有至少一个延迟脉冲释放H+、K+－ATP酶抑制剂的部分和另一个立即释放H+、K+－ATP酶抑制剂的部分。这两个部分以0.5—12小时的时间间隔释放,优选0.5—8小时、更优选0.5—4小时的时间间隔。该剂型每日给药一次。

Description

口服药用脉冲释放剂型
发明领域
本发明涉及新的口服药用剂型，它含有质子泵抑制剂，即H+、K+-ATP酶抑制剂。所述新剂型为肠包衣制剂，该制剂可以提供H+、K+-ATP酶抑制剂在小肠和/或大肠的不连续类型的两个或多个不连续释放脉冲。这些脉冲可以被0.5-12小时的时间间隔，优选被0.5-6小时间隔，更优选被0.5-4小时间隔。本发明还涉及此类脉冲延迟释放的药用制剂的生产以及它们在药物中的应用。
发明背景和现有技术
也称为胃质子泵抑制剂的酸不稳定的H+、K+-ATP酶抑制剂为如已知通用名为奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑和leminoprazole的化合物。部分这些化合物公开于EP-A1-0005129、EP-A1-124495、WO 94/27988、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB2163747中。
这些药用物质通过在酸分泌通路的最后一个步骤控制胃酸分泌可以用于抑制哺乳动物(包括人)的胃酸分泌，并因此减少与刺激无关的基础胃酸和刺激的胃酸分泌。从更普遍的意义上来说，它们可以用于预防和治疗哺乳动物和人类与胃酸有关的疾病，包括如返流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合征。而且，它们还可以用于治疗其他的需要胃酸抑制作用的胃肠疾病，如在NSAID治疗的患者中、在具有非溃疡性消化不良的患者中以及在具有症状的胃食管返流疾病(GORD)的患者中。另外，它们也可以用于加强护理的患者中、用于术前和术后具有急性上部胃肠出血的患者中以预防胃酸吸入并预防和治疗压力溃疡。它们还可用于治疗牛皮癣以及治疗螺旋杆菌感染和与其相关的疾病。
对胃酸分泌的治疗控制是治疗所有这些疾病的基础，但是人们对最佳临床作用所需的酸抑制的程度和持续时间还没有完全明白。
申请人在WO 97/48380(1997年12月24日即在本申请的优先权日后公布)中提出使血浆水平延续2-12小时(以数种方式的任何一种)的给药分案可导致较大部分的质子泵被抑制。因此，延长的血浆水平应该产生对酸分泌的更有效的抑制作用，从而在GORD中产生提高的效能、更快速的胃溃疡愈合和提高的幽门螺旋杆菌的根除。本发明提供药用剂型，该剂型可以通过以两个或多个分开的脉冲释放药物来获得此种延长的血浆水平。
通过采用肠包衣层可以对奥美拉唑或任何其他的质子泵抑制剂的药用剂型进行最好的保护以避免与酸性的胃液相接触。在US4，786，505和US 4，853，230中描述了此类肠包衣制剂。这些制剂具有一个含有所述药物的碱性盐的芯或者一个含有所述药物和碱性反应化合物的芯，该芯可用水溶性的或者在水中可快速崩解的隔离层进行包衣，然后用肠包衣层进行包衣。WO 96/01623和WO 96/01624中描述了奥美拉唑和其他质子泵抑制剂的片剂剂型，其中具有肠包衣层的丸被压制成多单位片剂剂型。在这些片剂制剂中所述肠包衣层必须能够承受压力。由所述申请人在先描述的这些制剂没有一个可以提供两个或多个以一定时间分开的脉冲，即可以产生延长的血浆分布的质子泵抑制剂的脉冲释放。
现有技术描述了各种旨在延迟释放给予药物的技术和药用制剂。此类药用制剂为如提供不同延迟时间、基于渗透压差异的构建物、缓慢侵蚀/溶解层、控制时间的爆发体系或它们的任何组合的制剂。将这些原理的部分描述于下。
Gazzaniga等(Proceed.12th Pharm.Int.Techn.Conf.,1993，1，400-8)描述了用HPMC层喷雾包衣或压制包衣以获得酮洛芬或维拉帕米制剂的延迟释放的片剂。所述HPMC层也可以含有不溶性填充剂。Gazzaniga等也描述了含有使用HPMC层以获得延迟释放的安替比林压制包衣片剂，该片剂上涂有含有Eudragit L30D的外部肠包衣层(Proc.Inter.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.1996，23，571-2)。
EP-A1-0629398描述了在芯中含有药物和有机酸的剂型，所述芯被一控制释放开始的膜所包围，并且还覆盖有肠包衣层。该剂型不适合于对酸降解敏感的物质，因为其芯中含有有机酸。
Fox描述了渗透体系(“Colon-Targeted Osmotic System for Oraldelivery of Peptides and Proteins”，于：蛋白、肽以及其他生物药物的口服传递；Proceedings Technology Management Group,Wakefield,MA,USA,1991年9月)。结肠释放体系OROS-CT被用于在延迟时间后获得延迟释放。该剂型具有在小肠中溶解的肠包衣，在所需的延迟时间后药物开始释放，并且所述释放维持数小时。
EP 0384642和EP 0384646(以及Pharm.J.,1991年7月27日，第137-9页)介绍了用于肠包衣体系和非肠包衣体系的PULSINCAPTM剂型。该体系包括由水不溶性囊体和水溶性囊帽组成的胶囊。在囊体中含有所述药物组分，并且用水凝胶塞将所述药物组分密封于囊体中。
Conte等(Drug Development and Industroal Pharmacy,1989，第15卷，第2583-96页)描述了提供适合布洛芬双脉冲体系的三层片剂。第一层含有快速释放的组分，并由可溶胀的聚合物隔离层与含有第二个剂量的层分开。用乙基纤维素不透膜对第二个剂量进行包衣。该构建物可在酸性介质中释放药物。
在US 5，567，441中描述了地尔硫的剂型，该剂型含有一个缓慢释放的肠包衣丸部分和另一个延迟脉冲释放膜包衣丸部分，没有对后一部分丸进行肠包衣。此类剂型不适合于对酸敏感的药物如奥美拉唑等。
最近有两个新公开的专利申请，它们均提出了含有质子泵的控制释放的制剂，即在WO 97/02020中提出了与抗菌药联合的潘托拉唑剂型。其中至少一部分潘托拉唑以缓慢释放的形式在一段时间内连续释放潘托拉唑。该制剂具有一个保持完整的中间层，并且可连续释放一定剂量的潘托拉唑以使潘托拉唑血浆水平维持尽可能长的时间。WO97/02021则讨论了一个与抗菌药联合的可逆的质子泵抑制剂的非常相似的剂型。
附图详述
图1-5所示的图说明在实施例中制备的本发明的部分药用制剂的溶出分布图。这些图说明随时间的变化释放的药物的量。释放出的药物的量经在缓冲液中于292nm处测定吸收度测定。
图1所示为在实施例1中制备的单剂量成层丸的溶出分布图。
图2所示为在实施例2中制备的单剂量成层丸的溶出分布图。
图3所示为在实施例3中制备的单剂量成层丸的溶出分布图。
图4所示为在实施例5中制备的单剂量成层片的溶出分布图。
图5所示为在实施例6中制备的多剂量成层片的溶出分布图。
发明概述
奥美拉唑和类似的物质的治疗作用可以通过剂型的每日一次的给药提供延长的血浆分布来提高。本发明通过能够以一定的时间间隔的分开的脉冲来释放药物的药用剂型即具有不连续的释放类型的剂型获得了延长的血浆分布。本发明提供含有酸不稳定的H+K+-ATP酶抑制剂如奥美拉唑或任何其它的质子泵抑制剂的此类剂型。一个具体的问题是适合H+K+-ATP酶抑制剂的该药用剂型必须满足美国药典(第23版)有关肠包衣剂型对胃酸抗性的某些要求。
根据本发明的一个方面，通过剂型的每日一次给药来提供质子泵抑制剂的延长的血浆分布，所述剂型可以在小肠和/或大肠(而不是在胃中)以0.5至12小时的时间间隔、优选以0.5至8小时并更优选以0.5至4小时的时间间隔以两个或多个分开的脉冲释放质子泵抑制剂。
根据本发明的另一个方面，提供剂型每日一次给药的质子泵抑制剂的不连续释放类型，在所述剂型中剂型的一部分提供延迟的脉冲释放，而制剂的另一部分则提供质子泵抑制剂的立即释放。所述剂型提供药物的至少两个连续脉冲释放，这些脉冲以0.5至12小时、优选以0.5至8小时并更优选以0.5至4小时的时间间隔分开。
本发明的脉冲释放制剂与包括两个或多个单位剂量以指定时间间隔给药的给药方案相比具有提高的患者依从性。
发明详述
活性物质
用于本发明的新药用制剂的目标化合物为具有通式Ⅰ的化合物、其碱性盐、单一对映体之一或对映体之一的碱性盐：其中
Het1为
Figure 9881374000122
    
其中
苯并咪唑部分的N指任选由R6-R9取代的环碳原子之一可以替换为无任何取代基的氮原子；
R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5相同或不同，选自氢、烷基和芳基烷基；
R6’为氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；
R6-R9相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代-烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基和三氟烷基，或相邻的基团R6-R9形成进一步被取代的环结构；
R10为氢或与R3一起形成亚烷基链，和
R11和R12相同或不同，选自氢、卤素或烷基。
式Ⅰ的特别令人感兴趣的化合物的实例为：
Figure 9881374000132
    
Figure 9881374000141
    
适合用于本发明的脉冲释放制剂的化合物可以以中性形式或以碱性盐如像Mg2+、Ca2+、Na+或K+盐、优选Mg2+盐形式使用。这些化合物也可以以其单一对映体之一或单一对映体的碱性盐形式使用。
根据本发明用于口服药用制剂的特别优选的化合物为奥美拉唑、奥美拉唑的镁盐或奥美拉唑的(-)-对映体的镁盐。奥美拉唑和相关物质以及它们的制备方法描述于EP 5129、EP 124495、WO95/01977、WO 94/27988，在此引入这些文献的内容作参考。
在酸性和中性介质中上述化合物易于降解/转化。一般而言，该降解反应受酸性反应化合物的催化，而用碱性反应化合物可以稳定所述活性化合物。在先有技术中描述存在不同的含有奥美拉唑以及其它质子泵肠包衣制剂，如US-A4，853，230、WO 95/01783和WO96/01623。特别是在后者中描述了制备含有奥美拉唑和类似的化合物的肠包衣成层丸制剂的另外的生产方法。
根据本发明的剂型提供至少一个延迟脉冲释放药物的剂量部分和另一个快速或立即释放的制剂部分。根据不同的原理可以获得药物的立即和延迟脉冲释放，所述原理如：
-通过单剂量成层丸或片，
-通过多剂量成层丸或片，或
-通过两个或多个不同的单剂量或多剂量成层丸或片部分，任选与立即释放的丸或片结合。
将多剂量成层丸或者根据下面描述的原理中任何一种制备的两个或多个不同的单一或多剂量成层丸的总体(population)装填于胶囊中，或者与片剂赋形剂一起压制成多单位片剂。另外可以制备多剂量成层片剂。
单剂量成层丸或片
根据本发明的一个方面，制备提供一个所述药物单一延迟释放脉冲的丸或片。对所述单一剂量成层丸或片可以进行构建以使其含有下列部分：
-芯物质，任选成层于种/球上，所述芯物质含有药物、水可溶胀的物质以及任选的药学上可接受的赋形剂，所述芯物质不含有酸性化合物，并且含有以下列顺序覆盖于其上的层：
-包围的延迟时间控制层，最后为
-覆盖所述延迟时间控制层的肠包衣层。
根据本发明的另一个方面，也可以构建所述成层丸或片以使其含有下列部分：
-芯物质，任选成层于种/球上，所述芯物质含有药物以及任选的药学上可接受的赋形剂，所述芯物质不含有酸性化合物，并且含有以下列顺序覆盖于其上的层：
-含有水可溶胀的物质的包围层，其上为
-包围的延迟时间控制层，最后为
-覆盖所述延迟时间控制层的肠包衣层。
多剂量成层的丸或片
根据本发明的另一个方面，制备提供所述药物两个或多个延迟释放脉冲的多剂量成层丸或片。可以构建这些丸或片以使其含有下列部分：
-芯物质(Ⅰ)，任选成层于种/球上，所述芯物质含有药物、水可溶胀的物质以及任选的药学上可接受的赋形剂，所述芯物质不含有酸性化合物，并且含有以下列顺序覆盖于其上的层：
-包围的延迟时间控制层(Ⅱ)，和
-含有药物和任选的水可溶胀的物质、和/或药学上可接受赋形剂的层(Ⅲ)；该层不含有酸性化合物，和
-任选的水可溶解的或在水中可快速崩解的隔离层(Ⅳ)，
其中层Ⅱ和Ⅲ以及任选的层Ⅳ可以重复的顺序出现(按此顺序)，这些层的每一组合(Ⅱ+Ⅲ)均可提供所述药物的另一次单一脉冲。最后用外肠包衣层(Ⅴ)对该剂型进行包衣。
因此，可以将三脉冲延迟释放丸或片构建为含有下列顺序的层：Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅱ+Ⅲ+任选的层Ⅳ，并再包外肠包衣层(Ⅴ)。
根据本发明的另一个方面，也可以构建多剂量成层丸或片使其含有下列部分：
一芯物质(Ⅰ)，任选成层于种/球上，所述芯物质含有药物以及任选的药学上可接受的赋形剂，所述芯物质不含有酸性化合物，并且含有以下列顺序覆盖于其上的层：
-含有水可溶胀的物质的包围层(Ⅱ)，随后为
-包围的延迟时间控制层(Ⅲ)，和
-含有药物和任选的药学上可接受赋形剂的层(Ⅳ)；该层不含有酸性化合物，和
-任选的水可溶解的或在水中可快速崩解的隔离层(Ⅴ)，
其中层Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ以及任选的层Ⅴ可以重复的顺序出现(按此顺序)，这些层的每一组合(Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ)均可提供所述药物的另一次单一脉中。最后用外肠包衣层(Ⅵ)对该剂型进行包衣。
因此，可以将三脉冲丸或片构建为含有下列顺序的层：Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ+任选的层Ⅴ，并再包外肠包衣层(Ⅵ)。
通过将所述药物包衣成层于种如糖球上或者通过挤压/球化含有所述药物和药学上可接受赋形剂的混合物可以制备含有所述活性药物的芯物质。也可以通过采用片剂技术即将药物颗粒和任选的药学上可接受的赋形剂压制成片芯制备所述芯物质。
对于通过成层将所述药物沉积于种/球上的两种类型的丸即单剂量丸或多剂量丸而言，也可以在所述芯物质中含有药物的层的下面具有一个任选的含有水可溶胀物质的层。
制备的芯物质可用于进一步加工中。下面描述制备丸或片的芯物质的不同技术。
芯物质
根据不同的组分可以组成单独的丸或片的芯物质。可以将用活性物质成层的种/球用作进一步加工的芯物质，所述活性物质任选与水可溶胀的物质和/或药学上可接受赋形剂混合。该芯物质不含有酸性化合物，除非所述活性物质为弱酸性的。当水被吸收到所述芯物质混合物上或者当水以少量加至所述混合物中时，酸不稳定的H+K+-ATP酶抑制剂的微环境pH最好不低于7，更优选pH不低于8。
所述种/球可以是水不溶性的，并且可以含有各种氧化物、纤维素、有机聚合物和其它的物质(包括单独的物质或它们的混合物)；或者为水溶性物质，可以含有各种有机盐、糖和其它物质(包括单独的物质或它们的混合物)。而且，所述种/球还可以含有结晶、附聚物、致密物等形式的活性物质。所述种的大小可以在约0.1至2mm之间变化。通过粉末或者用如制粒或喷雾包衣/成层设备进行溶液/悬浮液成层可以生产用活性物质成层的种。
在对所述种进行成层前，可以将活性物质与另外的组分混合以获得优选的处理和加工性质以及活性物质在最终混合物中的适当浓度。
此类组分可以为粘合剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂、碱性添加剂或其它的药学上可接受组分(包括单独的和它们的混合物)。所述粘合剂为如纤维素像羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、糖、淀粉和其它具有粘合性能的药学上可接受的物质。适当的表面活性剂可为药学上可接受非离子表面活性剂，如聚山梨酸酯80或离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠。
任选将渗透剂加至所述芯物质中。此类渗透剂是水溶性的，在片剂中可以提供渗透压。渗透剂的实例为硫酸镁、氯化钠、氯化锂、氯化钾、硫酸钾、碳酸钠、硫酸锂、碳酸氢钙、硫酸钠、乳酸钙、脲、琥珀酸镁、蔗糖或它们的混合物。
另外，可将任选与上述定义的任何组分混合的所述活性物质配制于芯物质中。通过采用不同的加工设备进行挤压/球化、制球或压制可以生产此类芯物质。对于挤压/球化方法，最好在所述芯物质中加入微晶纤维素和低取代的羟丙基纤维素。对于丸制剂配制的芯物质的大小为约0.1至4mm、优选约0.1至2mm，而对于片制剂为2至10mm、优选3至7mm。
适当的碱性添加剂可以选自(但不限于)下列物质如钠、钾、钙、镁和铝的磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐或其它的适当的弱无机酸或有机酸的盐；氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物；常规用于抗酸制剂中的物质如氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；镁氧化物或复合物质如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似的化合物；有机pH-缓冲物质如三羟甲基氨基甲烷、碱性氨基酸如精氨酸以及它们的盐或其它类似的药学上可接受pH-缓冲物质。
另外，可以采用喷雾干燥或冻凝技术制备丸制剂的上述芯物质。
溶胀层
使用的溶胀层可以含有一种或多种水可溶胀的物质、适当的粘合剂和任选的药学上可接受赋形剂。将适当的水可溶胀的物质、粘合剂以及药学上可接受赋形剂描述于下。当与水溶液如肠液接触时，该溶胀层可以膨胀。
另外，一个成层于所述芯物质上的含有另外的药物的层可以为一个结合药物的溶胀层。
水可溶胀的物质
适合用于本发明的剂型的水可溶胀的物质为当与水溶液如肠液接触时能够膨胀的物质。
在所述芯物质中一种或多种水可溶胀的物质可以与活性物质和任选的药学上可接受赋形剂一起存在。另外，在成层于所述芯物质上的溶胀层中也可以含有一种或多种水可溶胀的物质。再者，如果成层的种或球用作所述芯物质的话，那么可溶胀的物质也可以存在于位于含有药物的层之下的任选溶胀层中。
对存在于溶胀层或芯物质中的水可溶胀物质的量和技术进行选择以使所述芯物质或溶胀层与水溶液如肠液接触时可以膨胀至这样一种程度，即所述包围的延迟时间控制膜能够破裂。水可溶胀的物质也可以存在于多层的丸或片的含药层中以增加所述药物成分的溶解速率。
可以用作水可溶胀物质的适当物质为如低取代的羟丙基纤维素像L-HPC；交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)像KollidoTMCL和PolyplasdoneTMXL；交联羧甲基纤维素钠像Ac-di-solTM、PrimelloseTM；羟乙酸淀粉钠像PrimojelTM；羧甲基纤维素钠像NymcelZSB 10TM；羧甲基淀粉钠，像ExplotabTM；离子交换树脂像DowexTM或AmberliteTM；微晶纤维素像AvicelTM；淀粉和预胶化淀粉像Starch1500TM、Sepistab ST200TM和福尔马林-酪蛋白像Plas-VitaTM。可以使用这些物质中的一种或它们的任何组合或混合物，但是应该考虑任何酸性物质的使用是不适当的。
延迟时间控制层
延迟时间控制层为含有耐水的聚合物的半透膜，该膜对于水溶液如肠液是半透性的。适当的聚合物为乙酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯乙酸酯、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、丙烯酸共聚物如EudragitTMRS或RL。该聚合物可任选含有孔形成剂，如水溶性物质像蔗糖、盐；或水溶性聚合物像聚乙二醇。也可以含有药学上可接受赋形剂如填充剂和膜强度调节剂如滑石粉、气溶胶或硅酸铝钠。
本发明剂型中存在至少一种延迟时间控制层。以半透膜形式构建位于所述内芯物质最近的延迟时间控制层以使其在摄取后在所需时间内破裂。
通过调节延迟时间控制层的组成和厚度可以调节所需的延迟时间。形成此类破裂性半透膜即延迟时间控制层的物质的量一般为0.5至20％(基于包括溶胀物质或溶胀层的芯物质的重量计算)。优选该延迟时间控制层即破裂性半透膜的量为2至20％(重量)。
优选的破裂性半透膜即延迟时间控制层由乙基纤维素和滑石粉的混合物组成。最优选该混合物含有10至80％(w/w)滑石粉。
任选将任何另外延迟时间控制层构建为破裂性半透膜。
肠包衣层和隔离层
在将肠包衣层涂于成层的丸或片上之前，可任选用一种或多种隔离层覆盖它们，所述隔离层含有药学上可接受赋形剂，任选包括碱性化合物如pH-缓冲化合物。该隔离层可以将成层的丸或片与外肠包衣层分开。
通过在适当的设备如包衣锅、包衣颗粒机、离心颗粒机或流化床设备(包括Wurster型)中，采用水和/或有机溶剂包衣过程进行包衣或成层步骤来进行隔离层以及其它类型的层(如溶胀层和延迟时间控制层)的成层。通过粉末包衣或压制包衣技术也可以制备其它的层。
用于任选的隔离层中的适当物质为药学上可接受化合物，如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，它们可单独使用或混合使用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填充剂、抗粘剂和抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉、pH缓冲物质以及其它的添加剂也可以包括于隔离层中。
当将任选的隔离层涂于成层的丸或片上时，它可能具有一可变化的厚度。任选的隔离层的最大厚度正常情况下仅受加工条件的限制。所述隔离层也可以作为分散阻挡层，并可以作为pH缓冲区。任选的隔离层可以提高活性物质的化学稳定性和/或剂型的物理性能。
最后采用适当的包衣技术将所述成层的丸或片覆盖以一层或多层肠包衣层。该肠包衣层物质可以分散于或溶解于水或适当的有机溶剂中。作为肠包衣层聚合物可以使用一种或多种(单独或组合)下列物质：如甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、1，2，4-苯三酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其它适当的肠包衣层聚合物的溶液或分散液。
所述肠包衣层中也可以包括添加剂如分散剂、着色剂、颜料、另外的聚合物如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗粘和防沫剂。可以加入其它的化合物以增加膜厚度并减少酸性胃液扩散进入酸不稳定的物质中。所述肠包衣层的厚度至少约为10μm、优选大于20μm。使用的肠包衣层的最大厚度通常仅受加工条件的限制。
任何含有聚合物的层并且特别是肠包衣层也可以含有药学上可接受的增塑剂以获得所需的机械性能。此类增塑剂为如(但不限于)甘油三乙酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、十六烷醇、聚乙二醇、甘油单酯、聚山梨酸酯或其它的增塑剂。相对于选择的聚合物、选择的增塑剂以及所述聚合物的使用的量而言，对于每种配方优选使增塑剂的量最佳化。
最终剂型
将任选与片剂赋形剂混合的制备的成层丸填充于胶囊中或者压制为多单位片剂剂型。或者所述剂型为多层片剂。任选用膜形成剂覆盖制备的片剂以获得具有光滑表面的片剂，并增加片剂包装和运输中的稳定性。此类片剂包衣层还可含有添加剂如抗粘剂、着色剂和颜料以及其它添加剂以获得具有良好外观的片剂。
本发明的剂型适合口服给药。剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度。该剂量也随具体患者的年龄、体重和反应而变化。儿童和具有肝疾病的患者以及进行长期治疗的患者的剂量一般比平均剂量稍低较有利。在治疗其它疾病时可采用比平均剂量高的剂量。
质子泵抑制剂如1-500mg的剂型最好每天给药一次。适当的剂量包括如约5-100mg所述物质，更优选10-80mg。该剂型可以与其它适当的药物如抗菌化合物、NSAIDs、动力刺激药和/或抗酸药一起给予。
实施例
下列实施例更详细描述本发明，而不限制本发明。
实施例1
含有S-奥美拉唑的镁盐的脉冲单剂量延迟释放成层丸(丸强度约为44mg/g)
制备芯物质(用药物成层的球)
根据下列组成制备含有药物的悬浮液：
S-奥美拉唑镁盐               100g
HPMC,6cps                    15g
聚山梨酸酯80                   2g
净化水                       323g
在搅拌下将HPMC溶解于水中，随后加入聚山梨酸酯80和药物。在流化床上将该悬浮液喷雾于290g糖球(Non-pareil)上。获得的产物重395g。
包溶胀层
根据下列组成制备含有水可溶胀物质的悬浮液(不含水)：
低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)    162g
羟丙基纤维素LF(HPC-LF)         74g
滑石粉                         354g
乙醇(99.5％)                   3100g
在搅拌下将HPC-LF溶解于乙醇中，随后加入滑石粉和溶胀剂L-HPC。将该悬浮液在Wurster流化床上喷雾于175g得自上述的芯物质上。获得的产物重711g。
包延迟时间控制层(半透膜)
根据下列配方制备包衣悬浮液：
乙基纤维素，10cps             10g
滑石粉                        23g
乙醇(99.5％)                  1000g
在搅拌下将乙基纤维素溶解于乙醇中，然后加入滑石粉。
在Wurster流化床上将该悬浮液喷雾于150g得自上述的溶胀层成层的丸(过筛得到0.61-0.71mm的丸)上。获得的丸重176g。
用美国药典溶出装置第2号(桨法)，于100rpm、37℃下，用pH6.8的磷酸盐缓冲液对丸(相当于约10mg活性物质)进行分析。在活性物质溶出后于292nm处在缓冲液中、用0.5cm的flow-through compact室测定吸收度。于292nm测定的溶出分布图如图1所示。
实施例2
含有S-奥美拉唑的镁盐的脉冲单剂量延迟释放成层丸(丸强度约为43mg/g)
芯物质的制备(用药物成层的球)
根据下列组成制备含有药物的悬浮液：
S-奥美拉唑镁盐               100g
HPMC，6cps                   15g
聚山梨酸酯80                 2g
净化水                       323g
在搅拌下将HPMC溶解于水中，随后加入聚山梨酸酯80和药物。在流化床上将该悬浮液喷雾于290g糖球上(Non-pareil)。包衣后获得的产物重395g 。
包溶胀层
根据下列组成制备含有水可溶胀物质的悬浮液(不含水)：
低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)   162g
羟丙基纤维素LF(HPC-LF)        74g
滑石粉                        354g
乙醇(99.5％)                  3100g
在搅拌下将HPC-LF溶解于乙醇中，随后加入滑石粉和溶胀剂L-HPC。将该悬浮液在Wurster流化床上喷雾于175g得自上述的丸上。获得的产物重711g。
包延迟时间控制层(半透膜)
用下列悬浮液对100g上述获得的溶胀层成层的丸进行包衣以获得延迟时间控制层：
乙基纤维素，10cps             8g
滑石粉                        9g
硬脂酸镁                      2g
乙醇(99.5％)                  620g
通过在搅拌下将乙基纤维素溶解于乙醇中制备悬浮液，然后加入其它的化合物。在Wurster流化床上将该悬浮液喷雾于丸上。获得的丸重116g。
根据实施例1所述方法分析这些丸。溶出分布图如图2所示。
实施例3
含有S-奥美拉唑的镁盐的单剂量延迟成层丸，即肠包衣脉冲单剂量延迟释放丸(丸强度约为37mg/g)
包肠包衣层
在流化床上用根据下列的包衣分散液对得自实施例1的丸进行肠包衣：
Eudragit L30 D-55(30％w/w分散液)  73.3g
柠檬酸三乙酯(TEC)                 6.6g
甘油单硬脂酸酯(GMS)               0.3g
聚山梨酸酯80                      0.03g
净化水                            40.4g
通过将聚山梨酸酯80和甘油单硬脂酸酯溶解于水中制备均匀的包衣分散液。将柠檬酸三乙酯溶解于Eudragit分散液中，此后将上述两种分散液混合得到包衣分散液。
用Wurster流化床将包衣分散液成层于120g得自实施例1的丸上。成层丸的重量为140g。
用美国药典溶出装置第2号(桨法)，于100rpm、37℃下分析丸(相当于约10mg活性物质)。首先将这些丸浸没于0.1M HCl(pH为1.2)中2小时，此后加入磷酸盐缓冲组分使pH为6.8。根据实施例1所述测定溶出分布图，示于图3。检查这些丸对酸的抗性。与0.1M HCl接触2小时后，96％的活性物质仍保持完整。
实施例4
含有S-奥美拉唑的镁盐的单剂量成层丸，即肠包衣脉冲单剂量延迟释放丸(丸强度约为35mg/g)
芯物质的制备(用药物成层的球)
根据下列组成制备含有药物的悬浮液：
S-奥美拉唑镁盐            100g
HPMC，6cps                15g
聚山梨酸酯80              2g
净化水                    323g
在搅拌下将HPMC溶解于水中，随后加入聚山梨酸酯80和药物。在流化床上将该悬浮液喷雾于290g糖球(Non-pareil)上。包衣后，获得的产物重395g。
包溶胀层
根据下列组成制备含有水可溶胀物质的悬浮液(不含水)：
低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)  162g
羟丙基纤维素LF(HPC-LF)       74g
滑石粉                       354g
乙醇(99.5％)                 3100g
在搅拌下将HPC-LF溶解于乙醇中，随后加入滑石粉和溶胀剂L-HPC。将该悬浮液在Wurster流化床上喷雾于175g得自上述的芯物质上。获得的产物重711g。
包延迟时间控制层(半透膜)
用下列悬浮液对上述获得的120g溶胀层成层的丸(过筛获得的0.61mm-0.71mm的部分)进行包衣：
乙基纤维素，10cps             8g
滑石粉                        18g
乙醇(99.5％)                  810g
在搅拌下将乙基纤维素溶解于乙醇中制备悬浮液。然后加入滑石粉。在Wurster流化床上将该悬浮液喷雾于丸上。获得的产物重137g。
包肠包衣层
用根据下列的肠包衣溶液对得自上述步骤的120g丸进行包衣：
HPMCP(HP-55)               33g
十六醇                     2.4g
丙酮                       353g
乙醇(99.5％)               151g
在搅拌下将HPMCP和十六醇溶于溶剂的混合物中制备包衣溶液。在Wurster流化床上用该包衣溶液包衣。成层丸的重量为149g。
在0.1M HCl中检查该成层丸对酸的抗性。酸抗性为97％。
实施例5
含有S-奥美拉唑的镁盐的单剂量成层片剂即肠包衣脉冲单剂量成层延迟释放片剂(片强度约为16mg)
颗粒
根据下列组成制备均匀片芯的颗粒：
S-奥美拉唑镁盐                             229g
微晶纤维素Avicel pH 101                    151g
微晶纤维素Avicel pH 102sp.coarse grade     400g
L-HPC                                      256g
PVP-XL                                     302g
十二烷基硫酸钠(SLS)                          30g
净化水                                     1060g
通过将SLS溶于460g净化水中制备制粒溶液。
将上述粉末在混合器中混合，然后流加上述溶液。此后在持续混合下加入约600g水，得到令人满意地均匀团块。
于50℃将该团块在干燥箱中干燥过夜。
片芯的制备
通过1.0mm的筛粉碎后，将获得的颗粒与片剂润滑剂、氯化钠和另外量的可溶胀物质根据下列组成混合：
片芯颗粒                   400g
氯化钠(过0.3mm)            80g
硬脂基富马酸钠(Pruv)     8g
交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL) 20g
在Kenwood混合器中进行混合至均匀。
在单冲压片机(Diaf)上将上述混合物压制为6mm直径的片剂，平均片重为126mg。
包延迟时间控制层(半透膜)
用下列组成的包衣悬浮液在Wurster流化床包衣设备中对前面步骤获得的片剂进行包衣：
EtOH 99.5％(w/v)         291重量份
乙基纤维素N-10           11重量份
微粉化滑石粉             7重量份
                   总量：309重量份
用200g片剂进行，持续包衣至平均片重为134mg。
包肠包衣层
在与前面包衣步骤相同的设备上用肠包衣层对前面步骤获得的片剂进行包衣。该包衣溶液组成如下：
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55)  16重量份
十六醇                               1重量份
丙酮                                 151重量份
乙醇(95％w/v)                        65重量份
                               总量：233重量份
用100g片剂进行，持续包衣至平均片重为148mg。
采用配有固定篮的美国药典溶出装置第2号(桨法)并于100rpm和37℃下操作分析各片剂。首先将片剂与0.1M HCl接触两小时(pH1.2)，此后将溶出介质换为pH为6.8的磷酸盐缓冲液。
根据实施例1所述方法得到溶出分布图，在图4中可以看出。
实施例6
多剂量成层片剂即肠包衣双脉冲多释放片剂(片强度约为2×15mg)
颗粒
根据下列组成制备片芯颗粒：
S-奥美拉唑镁盐                            229g
微晶纤维素Avicel pH 101                   151g
微晶纤维素Avicel pH 102 sp.coarse grade   400g
L-HPC                                     256g
PVP-XL                                    302g
十二烷基硫酸钠(SLS)                         30g
净化水                                    1060g
通过将SLS溶于460g净化水中制备制粒溶液。
将上述粉末在混合器中混合，然后流加上述溶液。此后在连续混合下加入约600g水，得到令人满意地均匀团块。
于50℃将该团块在干燥箱中干燥过夜。
片芯的制备
通过1.0mm的筛粉碎后，将获得的颗粒与片剂润滑剂、氯化钠和另外量的可溶胀物质根据下列组成混合：
均匀片芯颗粒               400
氯化钠(过0.3mm)            80
硬脂基富马酸钠(Pruv)     8
交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL) 20
在Kenwood混合器中进行混合至均匀。
在单中压片机(Diaf)上将上述混合物压制为6mm直径的片剂，平均片重为126mg。
包延迟时间控制层(半透膜)
用下列组成的包衣悬浮液在Wurster流化床包衣设备中对前面步骤获得的片剂进行包衣：
EtOH 99.5％(w/v)         291重量份
乙基纤维素N-10           11重量份
微粉化滑石粉             7重量份
                   总量：309重量份
用200g片剂进行，持续包衣至平均片重为134mg。
包含药层
用下列组成的包衣悬浮液在与上述相同的设备中对前面步骤获得的片剂进行包衣：
S-奥美拉唑镁盐          20重量份
羟丙基甲基纤维素6cps    13重量份
乙醇99％                128重量份
净化水                  128重量份
                  总量：289重量份
用99g片剂进行，持续包衣至平均片重为162mg。
包肠包衣层
在与前面包衣步骤相同的设备上用肠包衣层对前面步骤获得的片剂进行包衣。该包衣溶液组成如下：
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55)   16重量份
十六醇                              1重量份
丙酮                                153重量份
乙醇(95％w/v)                       65重量份
                              总量：235重量份
用119g片剂进行，持续包衣至平均片重为173mg。
采用配有固定篮的美国药典溶出装置第2号(桨法)并于100rpm和37℃下操作分析各片剂。首先将片剂与0.1M HCl接触两小时，此后将溶出介质换为pH为6.8的磷酸盐缓冲液。
根据实施例1所述方法得到溶出分布图，在图5中可以看出。检查片剂的抗酸性，结果为98％。
实施例7
与延迟释放的肠包衣片混合的肠包衣丸形式的含有(2×20)mg奥美拉唑的多剂量胶囊制剂。
悬浮液成层
奥美拉唑镁盐                  5kg
糖球芯(0.25-0.355mm)直径      10kg
羟丙基甲基纤维素              0.8kg
净化水                        20kg
隔离层
含药芯(上述)                           14.6kg
羟丙基纤维素                           1.5kg
滑石粉                                 2.5kg
硬脂酸镁                               0.2kg
净化水                                 29kg
肠包衣
丸(上述)                               9kg
甲基丙烯酸共聚物(30％悬浮液)           15kg
柠檬酸三乙酯                           1.4kg
一甘油酯和二甘油酯(NF)                 0.2kg
聚山梨酸酯80                           0.02kg
净化水                                 9kg
外包衣(over-coating)
肠包衣丸                           9kg
羟丙基甲基纤维素                   0.2kg
硬脂酸镁                           0.005kg
净化水                             3.6kg
在流化床设备上进行悬浮液成层。从含有溶解的粘合剂的水悬浮液中将奥美拉唑镁盐喷雾到惰性糖球芯上。
在流化床设备上，将含有甲基丙烯酸共聚物、一甘油酯和二甘油酯、柠檬酸三乙酯和聚山梨酸酯的肠包衣液喷雾到内包衣(sub-coated)丸上。在相同类型的设备上用羟丙基甲基纤维素/硬脂酸镁悬浮液对肠包衣丸进行包衣。通过过0.71mm筛对外包衣的丸进行分类。
分析该产物，发现每克含有209mg奥美拉唑镁盐。
单剂量成层片剂即含有奥美拉唑镁盐的肠包衣延迟释放片剂(片剂强度约为16mg)
颗粒
根据下列组成制备片芯颗粒(重量份)：
奥美拉唑镁盐                              229g
微晶纤维素Avicel pH 101                   145g
微晶纤维素Avicel pH 102 sp.coarse grade   400g
L-HPC                                    251g
PVP-XL                                   302g
羟甲基纤维素6cps                          11g
十二烷基硫酸钠(SLS)                       30g
净化水                                    960g
通过将SLS溶于460g净化水中制备制粒溶液。
将上述粉末在混合器中混合，然后流加上述溶液。此后在连续搅拌下加入约500g水，得到令人满意地均匀团块。
于50℃将该团块在干燥箱中干燥过夜。
片芯的制备
通过1.0mm的筛粉碎后，将获得的颗粒与片剂润滑剂、氯化钠和另外量的可溶胀物质根据下列组成混合：
片芯颗粒                    400g
氯化钠(过0.3mm)             80g
硬脂基富马酸钠(Pruv)       8g
交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)  20g
在Kenwood混合器中进行混合至均匀。
在单冲压片机(Diaf)上将上述混合物压制为6mm直径的片剂，平均片重为126mg。
包延迟时间调节层(半透膜)
用下列组成的包衣悬浮液在Wurster流化床包衣设备中对前面步骤获得的片剂进行包衣：
EtOH 99.5％(w/v)           291重量份
乙基纤维素N-10             11重量份
微粉化滑石粉               7重量份
                     总量：309重量份
用200g片剂进行，持续包衣至平均片重为134mg。
包肠包衣层
在与前面包衣步骤相同的设备上用肠包衣层对前面步骤获得的片剂进行包衣。该包衣溶液组成如下：
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55)  16重量份
十六醇                               1重量份
丙酮                                 151重量份
乙醇(95％w／v）                      65重量份
                               总量：233重量份
用100g片剂进行，持续包衣至平均片重为148mg。
填充胶囊
将0.10g上述制备的丸和上述获得的成层片之一装填于1号硬明胶胶囊中。
实施本发明的最佳模式为根据实施例6的描述进行的模式。

Claims (29)

1．提供H+、K+-ATP酶抑制剂不连续释放的肠包衣药用剂型，其特征在于H+、K+-ATP酶抑制剂的释放是以至少两个0.5-12小时的时间间隔的连续脉冲形式进行的，并且该剂型的至少一个部分为脉冲的延迟释放，而另一个部分则立即释放，所述H+、K+-ATP酶抑制剂为具有式Ⅰ的化合物、化合物Ⅰ的碱性盐、化合物Ⅰ的单一对映体或化合物Ⅰ的单一对映体的碱性盐：
Figure 9881374000021
其中
Het1为
Figure 9881374000022
其中
苯并咪唑部分的N指任选由R6-R9取代的环碳原子之一可以替换为无任何取代基的氮原子；
R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5相同或不同，选自氢、烷基和芳基烷基；
R6’为氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；
R6-R9相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代-烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基和三氟烷基，或相邻的基团R6-R9形成进一步被取代的环结构；
R10为氢或与R3一起形成亚烷基链，和
R11和R12相同或不同，选自氢、卤素或烷基。
2．权利要求1的剂型，其特征在于所述H+、K+-ATP酶抑制剂为奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐、奥美拉唑的(-)-对映体或奥美拉唑的(-)-对映体的碱性盐。
3．权利要求2的剂型，其特征在于所述碱性盐为镁盐。
4．权利要求1的剂型，其特征在于H+、K+-ATP酶抑制刹为兰索拉唑、其碱性盐、其单一对映体或碱性盐。
5．权利要求1-4中任何一项的剂型，其特征在于它包括
a)含有一部分H+、K+-ATP酶抑制剂、可水溶胀的物质以及任选的药学上可接受的赋形剂的芯物质，
b)以下列顺序覆盖所述芯物质的层
b1)延迟时间控制层，
b2)含有第二部分的H+、K+-ATP酶抑制剂的至少另外一层，和
b3)肠包衣层。
6．权利要求1-4中任何一项的剂型，其特征在于它包括
a)含有一部分H+、K+-ATP酶抑制剂和任选的药学上可接受的赋形剂的芯物质，
b)以下列顺序覆盖所述芯物质的层
b1)含有可水溶胀的物质的溶胀层，
b2)延迟时间控制层，
b3)含有第二部分的H+、K+-ATP酶抑制剂的至少另外一层，和
b4)肠包衣层。
7．权利要求1-4中任何一项的剂型，其特征在于它含有至少两个总体(population)的丸或片或它们的任何组合，其特征在于它包括
a)第一总体，它具有含有一部分H+、K+-ATP酶抑制剂、可水溶胀的物质以及任选的药学上可接受的赋形剂的芯物质，其中所述芯物质被延迟控制层和肠包衣层所覆盖，和
b)丸或片的第二总体，它具有含有第二部分H+、K+-ATP酶抑制剂和任选的药学上可接受的赋形剂的芯物质，并且所述第二芯物质被肠包衣层所覆盖。
8．权利要求1-4中任何一项的剂型，其特征在于它含有至少两个总体的丸或片或它们的任何组合，其特征在于它包括
A)第一总体，它具有含有一部分H+、K+-ATP酶抑制剂以及任选的药学上可接受的赋形剂的芯物质，其中所述芯物质被含有可水溶胀物质的溶胀层、延迟控制层和肠包衣层所覆盖，和
b)丸或片的第二总体，它具有含有第二部分H+、K+-ATP酶抑制剂和任选的药学上可接受的赋形剂的芯物质，并且所述第二芯物质被肠包衣层所覆盖。
9．权利要求7和8中任何一项的剂型，其特征在于将含有另外一部分H+、K+-ATP酶抑制剂的一层或多层置于所述第一总体a)的肠包衣层下。
10．权利要求1-9中任何一项的剂型，其特征在于所述H+、K+-ATP酶抑制剂的两个部分以0.5-4小时的时间间隔的两个不连续的脉冲释放。
11．权利要求5-10中任何一项的剂型，其特征在于所述H+、K+-ATP酶抑制剂还包括碱性添加剂的混合物。
12．权利要求5-10中任何一项的剂型，其特征在于所述可水溶胀的物质选自低取代的羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羟乙酸淀粉钠。
13．权利要求5-10中任何一项的剂型，其特征在于所述延迟时间控制层包括防水膜，该膜为水溶液如肠液的半透膜。
14．权利要求13的剂型，其特征在于所述延迟时间控制层为破裂半透膜。
15．权利要求13的剂型，其特征在于所述延迟时间控制层的重量占基于芯物质重量计算的0.5-25％，所述芯物质包括水可溶胀物质或溶胀层。
16．权利要求7-10中任何一项的剂型，其特征在于将两个或多个总体的丸或片或它们的任何组合装填于胶囊中。
17．权利要求7-10中任何一项的剂型，其特征在于将两个或多个总体的具有不同H+、K+-ATP酶抑制剂释放类型的丸或片与药学上可接受的赋形剂混合并压制成多单位片剂剂型。
18．权利要求5-10中任何一项的剂型，其特征在于在所述肠包衣层下存在隔离层。
19．权利要求5-10中任何一项的剂型，其特征在于所述芯物质包括用H+、K+-ATP酶抑制剂成层的晶核。
20．权利要求1-6中任何一项定义的剂型的成层的丸或片，其特征在于所述丸或片包括含有一部分H+、K+-ATP酶抑制剂、可水溶胀物质以及任选的药学上可接受的赋形剂的芯物质，其中所述芯物质被一个延迟时间控制层和一个肠包衣层所覆盖，任选将含有另一部分H+、K+-ATP酶抑制剂的至少另外一层置于所述肠包衣层之下。
21．权利要求1-6中任何一项定义的剂型的成层的丸或片，其特征在于所述丸或片包括含有一部分H+、K+-ATP酶抑制剂和任选的药学上可接受的赋形剂的芯物质，其中所述芯物质被一个含有可水溶胀的物质的溶胀层、一个延迟时间控制层和一个肠包衣层所覆盖，任选将含有另一部分H+、K+-ATP酶抑制剂的至少另外一层置于所述肠包衣层之下。
22．制备含有H+、K+-ATP酶抑制剂的肠包衣剂型的方法，其中在剂型中所述抑制剂化合物存在于以至少两个间隔的脉冲释放提供H+、K+-ATP酶抑制剂的至少两部分中，所述方法包括下列步骤：
a)将芯物质制成一定的形状，该芯物质含有一部分H+、K+-ATP酶抑制剂、可水溶胀的物质以及任选的药学上可接受的赋形剂，
b)用下列层覆盖所述芯物质：
b1)延迟时间控制层，
b2)含有第二部分H+、K+-ATP酶抑制剂的层，和
b3)所述肠包衣层。
23．制备含有H+、K+-ATP酶抑制剂的肠包衣剂型的方法，其中在剂型中所述抑制剂化合物存在于以至少两个间隔的脉冲释放提供H+、K+-ATP酶抑制剂的至少两部分中，所述方法包括下列步骤：
a)将芯物质制成一定的形状，该芯物质含有任选与药学上可接受的赋形剂混合的一部分H+、K+-ATP酶抑制剂，
b)用下列层覆盖所述芯物质：
b1)含有可水溶胀的物质的溶胀层，
b2)延迟时间控制层，
b3)含有第二部分H+、K+-ATP酶抑制剂的层，和
b4)所述肠包衣层。
24．制备权利要求22或23中任何一项的剂型的方法，其中在制备肠包衣层之前先制备含有H+、K+-ATP酶抑制剂的另外的一层。
25．权利要求1-19中任何一项的肠包衣药用剂型用于药物中。
26．权利要求1-19中任何一项所定义的肠包衣药用剂型在生产具有提高抑制胃酸分泌的药物中的用途。
27．权利要求1-19中任何一项所定义的肠包衣药用剂型在生产治疗与过多胃酸分泌有关的胃肠疾病中具有提高的治疗作用的药物中的用途。
28．提高抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要的患者权利要求1-19中任何一项所定义的口服药用剂型。
29．在治疗与过多胃酸分泌有关的胃肠疾病时提高治疗作用的方法，该方法包括给予需要的患者权利要求1-19中任何一项所定义的口服药用剂型。
CNB988137402A 1997-12-22 1998-12-17 口服药用脉冲释放剂型 Expired - Fee Related CN1245155C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9704870A SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 New pharmaceutical formulation I
SE97048706 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1284868A true CN1284868A (zh) 2001-02-21
CN1245155C CN1245155C (zh) 2006-03-15

Family

ID=20409572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988137402A Expired - Fee Related CN1245155C (zh) 1997-12-22 1998-12-17 口服药用脉冲释放剂型

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6610323B1 (zh)
EP (1) EP1043977B1 (zh)
JP (1) JP4907765B2 (zh)
KR (1) KR100616027B1 (zh)
CN (1) CN1245155C (zh)
AR (1) AR017202A1 (zh)
AT (1) ATE252379T1 (zh)
AU (1) AU759311B2 (zh)
BG (1) BG65008B1 (zh)
BR (1) BR9814389A (zh)
CA (1) CA2315927C (zh)
CZ (1) CZ299227B6 (zh)
DE (1) DE69819205T2 (zh)
DK (1) DK1043977T3 (zh)
DZ (1) DZ2686A1 (zh)
EE (1) EE04417B1 (zh)
EG (1) EG23875A (zh)
ES (1) ES2209240T3 (zh)
HK (1) HK1034668A1 (zh)
HR (1) HRP20000381B1 (zh)
HU (1) HUP0200618A3 (zh)
ID (1) ID27040A (zh)
IL (1) IL136823A (zh)
IS (1) IS2184B (zh)
MA (1) MA26577A1 (zh)
MY (1) MY130765A (zh)
NO (1) NO20003219L (zh)
NZ (1) NZ505135A (zh)
PL (1) PL341565A1 (zh)
PT (1) PT1043977E (zh)
RU (1) RU2205028C2 (zh)
SE (1) SE9704870D0 (zh)
SK (1) SK284545B6 (zh)
TN (1) TNSN98230A1 (zh)
TR (1) TR200001982T2 (zh)
TW (1) TWI240637B (zh)
UA (1) UA69396C2 (zh)
WO (1) WO1999032093A1 (zh)
YU (1) YU36600A (zh)
ZA (1) ZA9811234B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105796531A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 中国药科大学 一种右旋兰索拉唑择时脉冲控释微丸制剂及其制备方法

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
ES2262335T3 (es) 1998-08-12 2006-11-16 Altana Pharma Ag Forma de administracion oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-bencimidazoles.
JP2000128779A (ja) * 1998-10-20 2000-05-09 Mitsui Chemicals Inc 薬物放出制御型製剤
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
GB9923436D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
KR20020059653A (ko) 1999-10-29 2002-07-13 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 서방성 하이드로코돈 제형
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US7157095B2 (en) * 2000-10-13 2007-01-02 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
HU230686B1 (en) 2000-10-30 2017-08-28 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone compositions
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
US7316819B2 (en) * 2001-03-08 2008-01-08 Unigene Laboratories, Inc. Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
EP2596792A1 (en) 2002-10-16 2013-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
WO2004039361A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
CA2511540A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Celltech Americas, Inc. Acid labile drug compositions
JP2004231520A (ja) * 2003-01-28 2004-08-19 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 保存安定性及び溶出速度に優れた医薬組成物
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
EP1607088B1 (en) 2003-03-17 2019-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004258953B2 (en) 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AU2004270170B2 (en) * 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023229A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kapsel enthaltend wirkstoffpellets mit unterschiedlichen freisetzungsprofilen
AU2004273830B2 (en) 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
KR20060115860A (ko) * 2003-09-26 2006-11-10 알자 코포레이션 활성 제제의 서방성 전달을 위한 ｏｒｏｓ 푸시-스틱
US20070259033A1 (en) * 2003-09-26 2007-11-08 Evangeline Cruz Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
AU2004314693B2 (en) 2003-09-26 2011-04-07 Alza Corporation Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
WO2005030181A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005272347A (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 固形製剤の製造方法
BRPI0509135A (pt) * 2004-03-26 2007-08-28 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica de liberação controlada e método para produzir a mesma
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
AU2011205024B2 (en) * 2004-06-16 2012-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
US8541026B2 (en) * 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
US7226454B2 (en) * 2004-12-07 2007-06-05 Arizant Healthcare Inc. Warming device with varied permeability
WO2006111853A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of acid labile drug
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
EP1754471A1 (de) * 2005-08-18 2007-02-21 ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung
JPWO2007037259A1 (ja) * 2005-09-29 2009-04-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
SG184754A1 (en) 2005-12-28 2012-10-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
MY151470A (en) * 2005-12-28 2014-05-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
KR101784001B1 (ko) 2006-04-04 2017-10-23 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
RU2467747C2 (ru) * 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US20100105738A1 (en) * 2006-10-06 2010-04-29 Mitsuru Mizuno Extended release formulations of a proton pump inhibitor
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
EP1970056A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Polichem S.A. Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms
WO2008115979A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Isp Investments Inc. Meltable binder for melt granulation and/or pelletization
MX2010001071A (es) * 2007-07-27 2010-03-09 Depomed Inc Formas de dosificacion retentivas gastricas pulsatiles.
WO2009049160A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Takeda Pharmaceuticals North America Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
WO2009118756A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Lupin Limited Delayed release compositions of duloxetine
BRPI0918492A2 (pt) 2008-09-09 2015-12-01 Astrazeneca Ab uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
SG176724A1 (en) 2009-06-25 2012-01-30 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
EP2445344A4 (en) * 2009-06-25 2013-01-23 Pozen Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A PATIENT REQUIRED BY ASPIRIN THERAPY
GB201003734D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
GB201003766D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
WO2012051495A2 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 The Research Foundation Of State University Of New York Compositions and methods for enhancing the biological response to chemical agents and physical stimuli
US9539214B2 (en) 2011-12-28 2017-01-10 Pozen Inc. Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
JP6905972B2 (ja) * 2016-02-23 2021-07-21 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
KR101884230B1 (ko) * 2016-02-29 2018-08-01 주식회사 유영제약 에소메프라졸을 포함하는 제제
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP6915258B2 (ja) * 2016-10-21 2021-08-04 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
CN109125282B (zh) * 2018-09-05 2020-07-14 珠海润都制药股份有限公司 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5330982A (en) 1986-12-17 1994-07-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith
ES2043270T3 (es) 1989-02-16 1993-12-16 British Tech Group Dispositivo distribuidor.
GB8903564D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Rashid Abdul Drug dispensing device
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
JPH04273816A (ja) * 1991-02-26 1992-09-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd パルス放出型有核錠
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
JPH072650A (ja) 1993-06-18 1995-01-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出部位制御型製剤
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
HUT78132A (hu) * 1994-07-08 2000-06-28 Astra Aktiebolag Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma
DK0723436T3 (da) 1994-07-08 2001-11-26 Astrazeneca Ab Tabletteret flerenhedsdoseringsform
JPH08157392A (ja) * 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US6132768A (en) 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SE9600071D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
WO1997047285A1 (en) * 1996-06-10 1997-12-18 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105796531A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 中国药科大学 一种右旋兰索拉唑择时脉冲控释微丸制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL136823A0 (en) 2001-06-14
AU759311B2 (en) 2003-04-10
EG23875A (en) 2007-11-27
NO20003219D0 (no) 2000-06-21
MA26577A1 (fr) 2004-12-20
EE200000395A (et) 2002-02-15
HRP20000381A2 (en) 2000-12-31
DZ2686A1 (fr) 2003-03-29
KR20010033427A (ko) 2001-04-25
PT1043977E (pt) 2004-03-31
CN1245155C (zh) 2006-03-15
AU1991399A (en) 1999-07-12
DK1043977T3 (da) 2004-02-09
ZA9811234B (en) 1999-06-22
UA69396C2 (uk) 2004-09-15
IL136823A (en) 2005-08-31
TWI240637B (en) 2005-10-01
NO20003219L (no) 2000-08-22
BG104619A (en) 2001-04-30
KR100616027B1 (ko) 2006-08-28
HK1034668A1 (en) 2001-11-02
DE69819205T2 (de) 2004-08-26
US6610323B1 (en) 2003-08-26
IS2184B (is) 2006-12-15
PL341565A1 (en) 2001-04-23
ES2209240T3 (es) 2004-06-16
ID27040A (id) 2001-02-22
HUP0200618A3 (en) 2003-04-28
CZ20002313A3 (cs) 2000-11-15
HRP20000381B1 (en) 2004-12-31
SK8082000A3 (en) 2001-02-12
WO1999032093A1 (en) 1999-07-01
EP1043977B1 (en) 2003-10-22
BG65008B1 (bg) 2006-12-29
YU36600A (sh) 2003-01-31
EE04417B1 (et) 2005-02-15
TR200001982T2 (tr) 2001-02-21
IS5541A (is) 2000-06-19
HUP0200618A2 (hu) 2002-07-29
MY130765A (en) 2007-07-31
CA2315927A1 (en) 1999-07-01
SK284545B6 (sk) 2005-06-02
CZ299227B6 (cs) 2008-05-21
ATE252379T1 (de) 2003-11-15
TNSN98230A1 (fr) 2005-03-15
NZ505135A (en) 2002-06-28
JP4907765B2 (ja) 2012-04-04
BR9814389A (pt) 2000-10-10
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22
EP1043977A1 (en) 2000-10-18
JP2001526213A (ja) 2001-12-18
RU2205028C2 (ru) 2003-05-27
CA2315927C (en) 2008-03-18
DE69819205D1 (de) 2003-11-27
AR017202A1 (es) 2001-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1245155C (zh) 口服药用脉冲释放剂型
CN1080125C (zh) 含有质子泵抑制剂和抗酸剂或藻酸盐的口服药物剂型
CN1182841C (zh) 新的药物制剂及其制备方法
CN1171582C (zh) 口服药用延释剂型
CN1098104C (zh) 新的口服药用剂型
CN1142792C (zh) 含质子泵抑制剂和促动力剂的口服药物剂型
CN1152671C (zh) 含有质子泵抑制剂的多单元药物制剂
CN1212838C (zh) 含唑吡坦或其盐的控释剂型
CN1334731A (zh) 新的药用制剂
CN1202815C (zh) 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
CN1230167C (zh) 环加氧酶－2抑制剂的二元释放组合物
CN1149077C (zh) 快速崩解固体制剂
CN100335043C (zh) 片剂化多重单元泡腾剂剂型口服药物组合物及其生产方法
CN1230162C (zh) 改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药的药用组合物
CN1282456C (zh) 帕罗西汀控释组合物
CN1642530A (zh) 基于微囊的改变释放的片剂
CN87103284A (zh) 用作口服的新的药用制剂
CN101036633A (zh) 一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法
CN1434713A (zh) 环加氧酶－2抑制剂的缓释制剂
CN1277550A (zh) 非甾体抗炎药物(NSAIDs)的改进释放的复合型组合物
CN1571659A (zh) 含大量酸不稳定药物的颗粒
CN1649571A (zh) 控制活性成分释放的治疗系统
CN1723021A (zh) 稳定的口服固体药物组合物
CN1263450C (zh) 奥美拉唑及其衍生物的口腔崩解片及其制备工艺
CN1823805A (zh) 一种地红霉素肠溶微丸及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060315

Termination date: 20141217

EXPY Termination of patent right or utility model