PT93170B

PT93170B - Processo para a preparacao de dispositivos distribuidores nomeadamente, de capsulas contendo um ingrediente activo

Info

Publication number: PT93170B
Application number: PT93170A
Authority: PT
Inventors: Howard Norman Ernest Stevens; Abdul Rashid; Marion Eileen Mcneill
Original assignee: British Tech Group
Priority date: 1989-02-16
Filing date: 1990-02-15
Publication date: 1996-12-31
Also published as: KR0141473B1; AU5163290A; CA2047738C; CA2047738A1; IE900556L; IE64761B1; AU629915B2; ATE90202T1; FI913880A0; GB2230442B; GB9003503D0; RU2104084C1; NO913081D0; ES2043270T3; JPH04505004A; WO1990009168A1; NO303618B1; HU207940B; DE69001831T2; EP0384646B1

Description

DESCRIÇÃO

“DISPOSITIVOS EM CÁPSULA PARA A LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE UM INGREDIENTE A CTIVO ”

A presente invenção refere-se a um dispositivo em cápsula para a libertação controlada de um ingrediente activo, especialmente, um produto farmaceuticamento activo. Mais particularmente, esta invenção refere-se a dispositivos em cápsula que são adaptados para administrar o ingrediente activo durante um intervalo de tempo relativamente curto depois de um atraso a seguir à administração - um dispositivo de libertação intermitente.

Foi proposto um grande número de dispositivos para libertação controlada de medicamentos. Estas formas de dosagem, que podem ser denominadas como formas de dosagem de libertação sustida”, libertação temporizada, “libertação prolongada” ou “libertação controlada”, têm como finalidade fornecer o medicamento de uma forma reprodutivelmente controlada. As tentativas anteriormente realizadas para se obter uma libertação num curto período da tempo da ordem de grandeza de minutos como por exemplo, as que foram descritas na patente norte-americana número 3 952 741, não obtiveram êxito no controlo do atraso antes de ocorrer a libertação intermitente do ingrediente activo.

A Requerente descobriu agora um novo dispositivo em cápsula de libertação controlada que permite fazer a libertação intermitente do ingrediente activo após um retardamento reprodutível no qual o ingrediente activo é contido no interior de uma cápsula, formada por, pelo menos, duas peças que se interligam, uma das quais - a peça-macho - é feita de um material inchável por acção da água, o qual quando é molhado, incha e faz desprender, a peça-femea.

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Com efeito, a presente invenção proporciona, de acordo com um dos seus aspectos, um dispositivo de libertação controlada de um ingrediente activo que compreende uma cápsula que contém esse ingrediente activo sendo a mencionada cápsula formada por, pelo menos, duas partes que se interpenetram, uma das quais - a peça-macho - é de um material inchável por acção da água e incha de forna que, depois da sua exposição a um meio aquoso, a peça-fêmea se desprende.

Numa forma de realização preferida, a invenção refere-se a uma cápsula que possuí, pelo menos. um orifício que se prolonga através da parede da citada cápsula, sendo esse orifício fechado por um tampão inchável por acção da água de forma tal que, ao ser mergulhado num meio aquoso, o referido tampão incha e separa-se da clápsula.

Surpreendentemente a Requerente descobriu que, se a peça-macho for feito de um material e tiver dimensões tais que o seu inchamento tem com resultado a sua ejecção do orifício formado na parede da cápsula, esse ejecção acontece após um intervalo de tempo reprodutível a seguir à exposição do referido dispositivo a um meio aquoso. Seguidamente, os ingredientes contidos na cápsula são libertados para o meio envolvente. Os dispositivos de acordo com a invenção são particularmente vantajosos como formas de dosagem unitária oral para utilização em seres humanos, uma vez que possibilitam que se incorpore uma quantidade máxima de ingredientes activos numa cápsula de qualquer dimensão.

Quando se pretende que o dispositivo em cápsula de libertação controlada de ingrediente (s) activo(s) seja utilizado como forma de dosagem unitária oral, a peça-macho (o tampão) pode ser feita de qualquer material inchável por acção da água que seja biológica e medicamente compatível, não alergénico, insolúvel nos fluídos corporais e nos tecidos e seja não irritante em relação a esses tecidos. O material inchável sob a acção da água é preferenciaimente um hidrogel.

A escolha do material utilizado para formar a peça inchável por acção da água em qualquer dispositivo particular, varia de acordo com um número de parâmetros, os quais afectam o desejado período de retardamento após a imersão no meio aquoso antes de o conteúdo se libertar. A velocidade de inchamento e o grau de inchamento são parâmetros importantes na

determinação do retardamento obtido com um dispositivo particular. O material deve ser sempre de tal forma que, quando for transformado numa peça-macho de dimensões apropriadas para utilização num determinado dispositivo, mantenha um encaixe subatancialmente estanque à água entre a peça-macho e a peça-fêmea durante todo o período de retardamento. Para qualquer peça, a duração do retardamento antes de o tampão ter sido ejectado do orifício é inversamente proporcional à velocidade de inchamento do material de que é feito.

As dimensões do tampão podem também ser utilizadas para variar o tempo de retardamento.Em especial, esse retardamento é proporcional ao comprimento da parte dapeça-macho, que se situa entre as abas que definem o orifício da peça-fêmea, isto é, na forma de realização preferida, o comprimento do tampão dentro do orifício.

A posição do tampão dentro do orifício pode também ser utilizada para regular o tempo de retardamento antes de o tampão ser ejectado. Em especial, quando a superficie exterior do tampão é rebaixada de maneira a ficar situada abaixo do nível da boca do orifício, a ejecção do tampão sofre um retardamento durante um tempo que a função da profundidade do referido rebaixamento. Numa forma de realização preferida, os dispositivos de libertação controlada de acordo com a presenre invenção compreendem meios de retenção situados na face interior do orifício. Estes meios de retenção podem convenientemente incluir um ressalto ou uma saliência limite que encaixa no tampão e limita a profundidade a qual o tampão pode ser inserido no orifício.

Do que atrás foi exposto, deverá ser apreciado que, para qualquer dispositivo em cápsula de libertação controlada do ingrediente activo particular de acordo com a presente invenção, o tempo de retardamento após ter sido mergulhado num meio aquoso até que se verifique a ejecção do tampão, pode variar pelo ajustamento empírico de um ou mais parâmetros citados. O tempo de retardamento pode variar ao longo de um largo intervalo de tempo compreendido entre 0,5 e 12 horas de acordo com a aplicação mas pode prolongar-se por intervalos de tempo ainda muito maiores, como por exemplo, intervalos de tempo que podem ir até 7 ou mesmo até 14 dias ou mais, em aplicações em que se consideram vantajosos tempos de retardamento tão longos. Numa forma de realização preferida, o referido dispositivo será

construído de tal forma que o tampão é ejectado enquanto a sua superfície interior permanece seca, isto é, antes que qualquer quantidade significativa de água entre para dentro da cápsula. Esses dispositivos são construídos de modo que se assegure que o tampão mantém uma vedação estanque à água no interior do orifício e que nenhuma quantidade signfícativa de água penetre através do tampão antes de este ser ejectado.

Igualmente, quando o diapositivo tem como finalidade ser usado como uma forma de dosagem unitária para administração por via oral, as paredes da peça-fêmea da cápaula podem ser feitas de qualquer material que seja biológica e medicamento compatível com os fluídos e tecidos de organismo, bem como seja não alergénico, insolúvel e não irritante. As paredes podem ser formadas por um material biadegradável desde que o material retenha a sua integridade estrutural durante, pelo menos, o periodo de duração do tempo de retardamento. As paredes da peça-fêmea da cápsula são preferivelmente feitas de forma a serem impermeáveis à passagem de água. No caso de se utilizarem materiais permeáveis a água, o dispositivo de libertação controlada deverá preferencialmente ser construído de forma a evitar a entrada de qualquer quantidade significativa de água para o interior da cápsula antes de ejecção do tampão do orifício.

As paredes da peça fêmea da cápsula são construídas de um material que não é inchável por acção da água. Quando as paredes das cápsulas não são de construção uniforme, a respectiva parte que define os rebordos do orifício deve se preferencialmente feita de um material que não seja inchável por acção da água. Quando qualquer parte da peça fêmea e em especial a parte que define os rebordos do orifício, é feita de um material inchável por acção da água, os materiais preferidos possuem uma velocidade de inchamento e um grau de inchamento inferiores aos usados para formar a peça macho. O dispositivo de libertação controlada deve de preferência ser construído de forma a assegurar que a união entre a peça fêmea e a peça macho se mantenha estanque à acção da água. As paredes da cápsula são construídas de foram a assegurar que retenham a sua integridade estrutural, pelo menos, até que a cápsula se separe nas suas duas partes.

A cápsula pode ser formada de acordo com qualquer formato apropriado, por exemplo, esferoidal, elipsoidal ou cilíndrico. Preferem-se as cápsulas geralmente com a forma cilíndrica. Uma forma preferida para o dispositivo da presente invenção compreende um cilindro oco aberto numa ou em ambas as suas extremidades, possuindo um tampão feito de material inchável por acção da água na extremidade ou nas extremidades abertas. Esses dispositivos podem ser facilmente formados por exemplo, a partir de um tubo de plástico obtido por extrusão e cortado em comprimentos e, opcionalmente, vedado numa extremidade e fechado na extremidade ou extremidades abertas pela inserção de um tampão ou tampões.

Altemativamente, a cápsula pode ser preparada formando um cilindro em volta de uma haste cilíndrica; revestindo um molde com uma solução de polímero ou organossol; por moldação com injecção ou compressão, de um polímero termoplástico apropriado; por compressão de pós de moldar ou por moldação com reacção directa.

O tampão pode ser inserido de forma que a sua parte superior fíque alinhada com a face da extremidade, do tubo ou pode ser inserido até uma maior profundidade de forma que as paredes do cilindro se prolonguem para além da superfície exterior do tampão. O comprimento do tampão e a profundidade da sua inserção são pré-determinados de modo a controlar o retardamento antes de se verificar a ejecção do tampão. O tampão possui convenientemente uma forma cilíndrica, podendo ser facilmente cortado de uma vareta de material. O tampão pode ter outras formas geométricas, como por exemplo, secções cónicas. A proporção do comprimento destes tampões cilíndricos em relação ao seu diâmetro está preferencialmente compreenndida entre 0,1:1 e 20:1 e, mais preferencialmente, entre 0,2:1 e 2:1.

Os dispositivos cilíndricos possuem convenientemente um tamanho que permita que sejam engolidos e, desta forma são utilizáveis como forma de dosagem para administração por via oral em seres humanos, em especial, mas também em animais. Tipicamente, o comprimento do cilíndrico oco está compreendido entro 5 e 100 mm, preferencialmente, entre 10 e 30 mm e o seu diâmetro externo fica compreendido entre 1 e 20 mm. Tipicamente, os dispositivos de libertação controlada possuem dimensões externas que correspondem às conhecidas formas de dosagem para administração por via oral, como por exemplo cápsulas com dimensões compreendidas 000 e 0 e entre 1 a 8. De preferência, o comprimento do tampão está compreendido entre 1 e 5 mm. O tampão pode preferencialmente ficar a uma profundidade não superior a 5 mm e, preferencialmente, não superior a 2 mm. Noutra forma de realização, os dispositivos de acordo com a presente invenção podem ser significativamente mais pequenos de maneira a facilitar a inclusão de uma pluralidade de dispositivos de libertação controlada numa unica forma de dosagem, isto é, uma cápsula. Isto possibilita a obtenção diferentes formas de curvas de libertação.

O conteúdo do dispositivo de libertação controlada pode ter a forma do ingrediente activo como tal, como por exemplo, sob a forma de um produto sólido em partículas, ou pode ter a forma de qualquer outra forma de dosagem conveniente. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser associado com um excipiente convencional e ser introduzido no dispositivo sob a forma de uma solução ou de uma suspensão fluída (desde que o meio fluído não interactue significativamente com os materiais utilizados para formar a parede da cápsula) ou ter a forma de comprimidos de excipiente e ingrediente veicular. Pode(m) ser introduzido(s) ou um único comprimido ou uma pluralidade desses comprimidos. Uma outra alternativa é introduzir o ingrediente activo numa forma de dosagem modificada, como por exemplo um material revestido, tal como é descrito na Patente Britânica N°2 112 730. Isso possibilita que o perfil de libertação do dispositivo seja modificado por exemplo, quando se utiliza um ingrediente activo em partículas ele é libertado como um impulso de ingrediente activo, enquanto que, quando se utiliza uma forma de dossagem modificada, essa forma pode ser libertada para o ambiente depois de um tempo de retardamento pre-determinado e o perfil de libertação subsequente será igual ao da forma de dosagem modificada. Pode-se utilizar uma associação dessas formas alternativas.

Os dispositivos de acordo com a presente invenção, encontrarão uma ampla aplicação em contextos médicos, incluindo a medicina veterinária, e na horticultura e agricultura bem como em aplicações fora destas áreas.

As classes de medicamentos específicos que podem ser utilizados como ingrediente activo num dispositivo em cápsula de libertação por impulsos controlados de acordo com a inven-

ção, incluem hipnóticos, sedativos, tranquilizantes, antipiréticos, agentes anti-inflamatórios, agentes antí-histamínicos antitússicos, anticonvulsivos, antiasmáticos, relaxantes musculares, agentes antitumores, por exemplo, os que são utilizados para o tratamento de neoplasias malignas, agentes anestésicos locais, agentes antiparkinsónicos, agentes tópicos ou dermatológicos, diuréticos, por exemplo, os que contêm potássio como iodeto de potássio, preparações para o tratamento de doenças mentais, por exemplo, preparações contendo lítio para utilização no tratamento da depressão maniaca, ou contendo prostaglandinas para o tratamento da esquizofrenia, agentes antiespasmódicos, anti-ulcerosos, bloqueadores β tais como atenolol e metoprolol; agentes antagonistas do cálcio, tais como nifedipina e nitrenpina; inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE) tais como enalapril e captopril; agonistas β₂ tais como salbutamol e terbutalina; preparações contendo várias subatâncias para o tratamento de infecções provocados por agentes patogénicos, incluindo agentes antífungicos, por exemplo metrodinazole; agentes antiparasiticos e outros agentes antimicrobianos, agentes antimaláricos, agentes cardiovasculares; preparações contendo hormanas, como por exemplo, hormonas androgénicas, estrogénicas e progestagénicas, nomeadamente esteróides tais como estradiol; agentes simpaticomiméticos, agentes hipoglicémicos, contracepticos, agentes nutricionais, péptidos e proteínas, nitratos tais como mononitrado e dinitrato de isosorbido e GTN; xantinas tais como teofilina; agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como piroxicam e diclofenac; benzodiazepinas tais como triazolam e zoplicone; α-bloqueadores tais como prazosina e alfuzosina; agentes antivirais, tais como aciclovir, zidovudina e ampligene, cefalosporinas tais como cefaclor, antiespasmódicos tais como alverina e salicilatos como ácido 5-amino-salicílico; preparações contendo enzimas de vários tipos de actividade, como por exemplo quimotripsina; preparações contendo analgésicos, por exemplo, aspirina, e agentes com muitos outros tipos de acção, incluindo nematocidas e outros agentes de aplicação veterinária. Podem-se incorporar misturas de ingredientes activos no dispositivo em cápsulas para a libertação controlada.

Os dispositivos em cápsula para a libertação controlada de ingredientes activos da presente invenção é igualmente útil no tratamento de diabetes e anemias perniciosas em que, por exemplo, se pode utilizar a libertação controlada de insulina e cobalamina, respectivamente. Além disso, os dispositivos de libertação controlada de ingredientes activos de acordo com a presente invenção são apropriados para o tratamento, tanto profiláctico como tarapêutico, de doenças tropicais, como por oxemplo, malária, lepra, bilharzíose e clonorquíase. Exemplos de fármacos que podem ser utilizados como substâncias biologicamente activas em dispositivos em cápsulas para a libertação controlada de acordo com a presente invenção, para o tratamento destas e doutras doenças tropicais, incluem o grupo constituído por quinino sulfonamidas, rifamicina, clofazimina, tiambutasina, derivados de clorofenilo, clorguamida, cícloguanilo, pirímetamina, sulfadiazina, trimetoprím, derivados de quinolina, tais como pamaquina, cloroquina, pentaquína, primaquina e amodiaquina, para-rosanilina, sulfametizole, quínacrina, dapsona, sulfoxona de sódio sulfetrona, hidnocarpato de sódio e chaulmograto de sódio. Cicloguanilo, pirímetamina e sulfadiazina são fármacos particularmente eficazes.

Os dispositivos em cápsulas de libertação controtada de acordo com a presente invenção são igualmente muito apropriados para aplicações veterinárias. Os exemplos incluem preparações de antibióticos para actividade antibacteriana geral e também para o tratamento de anaplasmose no gado; preparações que proporcionam uma actividade de largo espectro quer contra ectoparasitas, como por exemplo térmites quer contra endoparasitas, que incluem artrópodes, estádios de larvas de nematodos, parasitas pulmonares e estongilos gerais. Estes podem compreender avermectinas; preparações preventivas de actividade contra tremátodos, céstodos e infecções provocadas por vermes redondos; estas podem compreender amoscanate, e praziquantel; preparações que proporcionam actividade contra a teileria no gado; estes podem compreender naftoquinonas biologicamente activas, tais como menoctona preparações que proporcionam actividade contra a babesiose no gado bovino, cavalos e cães: estas, podem compreender berenil, amidocarb e diampron; preparação que proporciona actividade contra fascíola hepática em gado ovino e bovino e contra a espécie Halmonchus: estas podem compreender closantel.

Os dispositivos de acordo com a presente invenção podem também ser associados com outras formas de dosagem, que combinam o perfil de libertação controlada dos novos dispositivos com o de outras formas de dosagem. Assim, por exemplo, dois dispositivos separados de acordo com a presente invenção, podem estar unidos extremidade com extremidade de forma que os ingredientes activos extremidade com estejam separados por uma parede. Altemativamente, duas peças-fêmeas separadas podem ser fechadas por uma única peça-macho ou tampão. Por exemplo, duas peças cilíndricas separadas podem ser montadas nas extremidades opostas de uma haste de material intumescível por acção da água. Controlando a profundidade a que a haste penetra em cada uma das peças cilíndricas, é possível alcançar uma libertação, quer simultânea quer sequencial, dos ingredientes activos contidos nas referidas peças cilíndricas. Pode-se igualmente unir ou associar um dispositivo de acordo com a presente invenção, com outro dispositivo de libertação controlada (com dimensões apropriadas).

Uma outra forma de realização preferida da presente invenção compreende dispositivos de acordo com a invenção revestidos com um revestimento entérico de modo a poderem passar através do estômago e libertar o ingrediente activo no intestino. Tais dispositivos podem ser concebidos de maneira a libertarem o ingrediente activo num determinado período, após terem saído do estômago. Exemplos de agentes de revestimento entérico apropriado que podem ser utilizados incluem o grupo constituído por acetato ftalato de celulose, acetato de ftalato de polivinilo, derivados de poliacrilato e derivados de polimetiacrilato sensíveis a pH e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose.

Uma outra forma de realização preferida da presente invenção compreende os dispositivos em que o tampão compreende uma substância activa que se difunde para um meio aquoso durante um período de tempo. Uma forma de realização especialmente preferida consiste em dispositivos em que o tampão é formado a partir de um hidrogel, que compreende uma substância activa como por exemplo se descreveu nas Patentes Britânicas N° 2 047093 e N° 2 047 094. Esses dispositivos proporcionam uma libertação controlada de um ingrediente activo durante o período de tempo anterior à expulsão do tampão (libertação essa que pode persistir para além desse período de tempo, se tal for pretendido). Deverá ser assim apreciado que os

dispositivos de libertação controlada de acordo com a presente invenção, podem ser concebidos para proporcionarem uma variedade de perfis de libertação. Eles caracterizam-se pelo facto de libertarem um nítido impulso de ingrediente activo quer como tal e/ou sob uma forma de dosagem modificada após um período de retardamento pré-determinado. Esta característica possibilita a obtenção de dispositivos de libertação controlada que proporcionam perfis de libertação por impulsos ou controlada, ou uma associação destas duas formas de libertação do ingrediente activo combinando estas propriedades características, podendo-se por exemplo obter, durante o período de tempo de retardamento, uma libertação prolongada do ingrediente activo com um tampão carregado com uma droga. Combinando um ou mais dispositivos com a forma de cápsula para a libertação controlada de acordo com a presente invenção numa única forma de dosagem unitária, pode-se preparar um dispositivo que combina estes perfis ou os sobrepõe para proporcionar novos dispositivos que têm perfis de libertação a perfeiçoados. As paredes da peça fêmea da cápsula podem ser feitas de uma grande variedade de materiais. Podem ser de construção homogénea ou podem ser laminadas. Os exemplos de materiais que são apropriados para utilização na construção das referidas paredes incluem polietileno, polipropileno, poli(metacrilato de metilo) cloreto de polivinilo, poliestireno, poliuretanos, politetrafluoretileno, náilones, poliformaldeídos, poliésteres, acetato de celulose e nitrocelulose. Uma construção preferida utiliza um revestimento impermeável para recobrir a parte exterior de uma cápsula formada de um material solúvel em água. O revestimento pode ser convenientemente formado mergulhando a cápsula numa solução de qualquer dos materiais acima indicados de maneira a formar uma camada que é impermeável a água. A cápsula pode também ser revestida por pulverização de soluções dos materiais acima referidos, em que a parte exterior fica com um revestimento impermeável e a parte interior, pode ser parcialmente revestida. Uma classe preferida de cápsulas é constituída pelas cápsulas convencionais de gelatina rígida ou de amido revestidas com uma solução de cloreto do polivinilo ou um copolímero de acetato de polivinilo ou uma solução de etil-celulose (com plastificante se necessário). Uma outra classe preferida de cápsulas é constituídas pelas cápsulas que são revestidas com uma película de um polímero biodegradável, tal como certos copolimeros de ácido hidroxi-

butírico. Esses dispositivos distribuidores possuem,vantagens visto que são fáceis de realizar e o seu conteúdo interior se dissolve no meio aquoso, deixando quer um fino revestimento flexível para ser eliminado do organismo ou um revestimento que pode ser degradável no organismo.

A peça macho (que, na forma de reallização preferida, é o tampão) utilizada nos dispositivos para a libertação controlada de acordo com a presente invenção, pode ser formada a partir de uma vasta variedade de materiais incháveis por acção da água. O facto de um material ser apropriado para ser utilizado num dispositivo de libertação controlada particular depende do seu grau de inchabilidade, da sua velocidade de inchamento quando é mergulhado num meio aquoso, da permeabilidade do referido material e da relação destes parâmetros com as dimensões do dispositivo e o tempo de retardamento que é necessário antes que o tampão seja ejectado. A conveniência de um material especial pode ser facilmente determinada por meios empíricos.

Uma classe preferida de materiais hidrófilos a partir dos quais se podem formar os tampões, é a dos hidrogeles. Exemplos de hidrogeles sintéticos apropriados que podem ser empregados nos dispositivos de libertação controlada da presente invenção incluem o grupo constituído por poli-metacrilato de hidroxietilo; poli-(N-vinil-pinolidone), poli-(acrilamida); poli-(ácido acrílico); poli-(álcool vinílico) e poli-(ácido metacrílico). Uma classe de hidrogeles particularmente preferidas é a dos polímeros hidrófilos reticulados conpreendendo resíduos de polióxido de etileno, preferivelmente, aqueles que contêm regiões cristalinas e têm uma temperatura de fusão cristalina (Tm) compreendida entre -10°C e +70°C. A reticulação química pode realizar-se de acordo com uma maneira de proceder conhecida per ££. Quando o polímero hidrófilo compreende grupos funcionais que incluem um átomo de hidrogénio activo, a reticulação química pode efectuar-se por meio de um diisocianato ou de um poliisocianato [tal como hÍS-(4-isocianatofenil)-metano ou bis-(4-isocianatociclo-hexilmetano)] ou por meio de um éter bilinear ou polilinear ou de um éter cíclico olefinicamente insaturado (como acroleína tetrâmera), como é por exemplo reivindicado na Patentes Britânicas N°s. 2 047 093, 2 047 094 e 2 108 517, depositadas pela Requerente, a partir das quais é evidente que, sempre

que se utiliza um diisocianato ou um éter diolefinicamente insaturado, tem igualmente de estar presente um reagente que compreende pelo menos três átomos de hidrogénio activos para assegurar a reticulação química.

Pode-se utilizar uma reticulação de emaranhamento, espeeialmente quando o polímero hidrófilo possui um peso molecular elevado (por exemplo, M_n maior do que 100 000), reticulando quimicamente, numa mistura íntima com o polímero hidrófilo, pelo menos um monómero de funcionalidade maior do que dois. Exemplos desses monómeros incluem hidrocarbonetos diolefinicamente ou poliolefinicamente insaturados, tais como divinilbenzeno e ésteres ou éteres diolifinicamente ou poliolefinicamente insaturados, tais como tetrâmero de acroleína, cianato de trialilo ou dimetacrilato de glicol.

Os polímeros hidrófilos preferidos que compreendem resíduos de polióxido de etileno, possuem um peso molecular médio em número, M_n, do polióxido de etileno maior do que 1 500, de preferência, maior do que 3 000; por exemplo, compreendido entre 4 000 e 12 000 ou maior.

O polímero hidrófilo pode ser um homopolímero ou um copolímero aleatório, alternado ou em bloco, espeeialmente um homopolímero ou um copolímero aleatório ou em bloco de óxido de etileno com, por exemplo, um homologo tal como óxido de propileno ou oxietano.

O polímero hidrofilo, por exemplo, polióxido de etileno pode igualmente ser expandido sob a forma de espuma, de uma maneira conhecida per sê. Por exemplo, o polióxido de etileno pode ser quimicamente reticulado por meio de um diisocianato ou de um poliisocianato na presença de água; o polióxido de etileno pode também ser expandido com formação de espuma mediante a injecção directa de um agente pneumatogéneo, como um fluorcarboneto, como por exemplo fluortriclorometano (por exemplo “ARCTON” da ICI LTD: “ARCTON” é uma marca registada)

Podem-se também formar as paredes da citada cápsula a partir desses hidrogeles. Conteúdo, elas preferivelmente não deverão ser construídas de um hidrogel idêntico ao que é utilizado na construção do tampão. Deverão preferivelmente possuir uma velocidade de inchamento inferior à do tampão visto que este facto contribuí para se manter uma vedação estanque a água. Os hidrogeles são permeáveis á água e, nesta forma de realização, os dispositivos de libertação controlada podem ser construídos de forma a possibilitarem a entrada de água no interior da cápsula antes da ejecção do tampão.

O processo da invenção é ilustrado pelos exemplos que se vão seguir.

EXEMPLO 1

Preparou-se uma série de dispositivos de libertação controlada que compreendem uma cápsula cilíndrica, em que a extremidade aberta é fechada com um tampão. O interior da cápsula foi cheio com 9,6 mg de sulfato de salbutamol. Em todos os casos a cápsula foi fechada com um tampão de diâmetro apropriado e formada a partir de um hidrogel produzido pela polimerização em cargas descontínuas de 2,8 partos de Desmodur, W [designação comercial registada de bis-(4-isocianato-ciclo-hexíl)-metano] com 1,2 partes de hexanotriol e 1 parte de um polietilenoglicol com um peso molecular Mn igual a 8 000, utilizando cloreto férrico como catalisador. O perfil de libertação de cada dispositivo de libertação controlada foi ensaiada em água à temperatura de 37°C utilizando um banho de dissolução de acordo com a Farmacopeia Norte-Americana. A quantidade de fármaco libertado foi controlada por espectroscopia de ultravioleta. O tempo ao fim do qual o fármaco foi libertado foi registado.

A composição dos dispositivos de libertação controlada está resumida na seguinte tabela:

	d)	(2)	(3)	(4)
Material da cápsula	PVC	PTFE	PVC	PTFE
Diâmetro exterior	8,0 mm	6,45 mm	6,0 mm	6,45 mm
Diâmetro interior	5,94 mm	4,75 mm	2,9 mm	4,75 mm
Diâmetro do tampão	6,2 mm	5,0 mm	3,0 mm	4,82 mm
Comprimento do tampão	4 mm	4,82 mm	3,0 mm	4,0 mm
Profundidade do recesso	0	0	0	0
Tempo de libertação	12,5 horas	1,75 horas	8,5 horas	2,0 horas
	(5)	(6)	(7)	(8)
Material da cápsula	PTFE	PTFE	PTFE	PTFE
Diâmetro exterior	6,45 mm	6,45 mm	6,45 mm	6,45 mm
Diâmetro interior	4,75 mm	4,75 mm	2,84 mm	2,84 mm
Diâmetro do tampão	4,8 mm	4,8 mm	3,0 mm	3,0 mm
Comprimento do tampão	5,0 mm	5,0 mm	4,0 mm	5,0 mm
Profundidade do recesso	1,78 mm	2,22 mm	0	0
Tempo de libertação	5,5 horas	9,25 horas	4,75 horas	6,75 horas

EXEMPLO 2

Preparou-se uma série de cilindros de hidrogel polimerizando 5,5 partes em peso de Desmodur W com 3 partes em peso de hexanotriol e uma parte em peso de um polietilenoglicol possuindo um peso molecular Mn igual a 3830, usando cloreto férrico como catalisador. A polimerização foi realizada num molde apropriado no qual se inseriu uma matriz de modo a formar os cilindros, ocos.

Preparou-se uma série de varetas de hidrogel polimerizando 2,8 partes em peso de Desmodur W, 1,2 partes em peso de hexanotriol e 1 parte em peso de um polietilenoglicol possuindo um peso molecular Mn igual a 8 000, usando cloreto férrico como catalizador.

Estas varetas foram cortadas em porções com comprimentos adequados para formar tampões que foram inseridos num cilindro apropriadamente dimensionado para formar um dispositivo de libertação controlada de acordo com a invenção. Cada cilindro continha uma quantidade de sulfato de salbutamol. O perfil de libertação de cada dispositivo de libertação controlada foi ensaiado em água à temperatura de 37°C, utilizando um banho de dissolução de acordo com a Farmacopeia Norte-Americana. Registou-se o tempo ao fim de que a droga se tinha libertado.

Os aspectos particulares destes dispositivos distribuidores a os resultados obtidos foram resumidos na seguinte tabela:

N°. dos Dispositivos	6	5	3*	3*
Comprimento da cápsula	12 mm	9 mm	9 mm	9 mm
Peso do fármaco	50 mg	25 mg	10 mg	10 mg
Comprimento do tampão	3 mm	3 mm	3 mm	3 mm
Diâmetro do tampão	3,25 mm	3,25 mm	3,4 mm	3,4 mm
Abaixamento do tampão	0,55 mm	0,55 mm	1 mm	2 mm
Tempo médio de distribuição	8,3 h	5,8 h	4,9 h	10,8 h

* O rebaixamento no tampão foi controlado proporcionando uma reentrância no interior do tampão.

EXEMPLO 3

Produziram-se duas varetas de hidrogel com o mesmo diâmetro mediante a polimerização de (a) I parte em peso de polietilenoglicol (peso molecular Mn igual a 4 000), 3 partes em peso de hexanotriol e 5,5 partes em peso de Desmodur We de (b) 1 parte em peso do polietilénoglicol (peso molecular Mn 4 000), 2 partes em peso de hexanotriol e 4 de partes em peso de Desmodur W. As varetas (a) e (b) mostraram velocidade de inchamento diferentes quando foram mergulhados em água sendo (a) de inchamento muito lento o (b) de inchamento moderado. Porções destas varetas foram utilizadas como tampões em duas cápsulas idênticas formadas de um termoplástico rígido que continha 10 'mg de sulfato de salbutamol. O perfil de libertação de cada dispositivo de libertação controlada foi medido utilizando a técnica descrita no exemplo anterior.

Os tempos de libertação foram:

(a) 5,3 horas e (b) 4,8 horas.

EXEMPLO 4

Fez-se uma série de cápsulas a partir de cilindros ocos de vários materiais fechados numa das suas extremidade e rolhados com um cilindro de hidrogel que tem a mesma composição da utilizada no Exemplo 1. Os dispositivos de libertação controlada foram cheios com sulfato de salbutamol tendo-se medido o seu perfil de distribuição utilizando o mesmo procedimento que se usou no Exemplo 1. Os resultados obtidos foram os seguintes:

N° de dispositivos 6

Material da Cápsula	PVC rígido PVC flexível (espessura das pa-redes: 0,64 mm = 0,025”)	PVC semi-flexível (espessura das paredes: 1 mm = 0,04”)
Comprimento da cápsula	17 mm	18 mm	18mm
Diâmetro interno da cápsula	5,33 mm	6,1 mm	5,3 mm
Comprimento do tampão	5,0 mm	3 mm	5 mm
Diâmetro do tampão	5,45 mm	6,35 mm	5,6 mm
Rebaixamento do tampão	0	0	0
Tempo médio de libertação	3,75 horas	2,75 horas	18,6 horas
N° de dispositivos	6	6
Material da Cápsula Comprimento da cápsula	LDPE*(espessura das paredes 0,5 mm = 0,02”) 17 mm	PVC revestido com gelatina + Dimensão da cápsula de Gelatina 1
Diâmetro interno da cápsula Comprimento do tampão	6,3 mm 5 mm	3,8 mm
Diâmetro do tampão	6,5 mm	6,45 mm
Rebaixamento do tampão	0	0
Tempo médio	2,5 horas	5,1 horas

* LDPE é Polietileno de Baixa Densidade + Cápsula de gelatina revestida por imersão 18 vezes em uma solução a 5% de PVC não plastificado.

EXEMPLO 5

Preparam-se duas séries de dispositivos de libertação controlada cilíndricos. Todos estes dispositivos utilizaram cápsulas de polietileno de baixa densidade idênticas às usadas no Exemplo 4, com excepção de o comprimento da cápsula ser igual a 18 mm. A primeira série de três dispositivos de libertação um tampão com um comprimento igual a 5 mm e a segunda série de três dispositivos de libertação controlada utilizaram controlada utilizaram um tampão com mm de comprimento. Todos os tampões foram formados a partir de um hidrogel tendo uma composição idêntica à utilizada no Exemplo l.Os perfis de libertação dos seis dispositivos de libertação controlada foi determinada da mesma maneira indicada no Exemplo 1.

Os tempos médios de libertação foram:

3,3 horas para a primeira série 4,2 horas para a segunda série

EXEMPLO 6

Prepararam-se dois dispositivos idênticos aos utilizados na primeira série do Exemplo 5, com excepção de os tampões serem rebaixados a uma profundidade entre 1 mm e 2 mm. Os tempos de libertação desses dispositivos foram de 3,6 horas e 7,3 horas.

Lisboa,

O Agente Oficial da Propriedade Industrial

Américo da Silva Carvalho

LAURA LOPES AZEVEDO Adjunto

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Dispositivo de libertação controlada que compreende uma cápsula contendo pelo menos um ingrediente activo, sendo a referida cápsula formada por duas peças que se interpenetram, caracterizado pelo facto de a respectiva peça-macho ser formada por um material inchável por acção da água que, depois da exposição a um meio aquoso, incha de maneira a desprender a peça-fêmea.
2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida cápsula ser formada por uma primeira peça que tem pelo menos um orifício que se prolonga através da respectiva parede, orifício esse que é fechado por uma peça inchável por acção da água.
3. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a peça-fêmea ser um tubo geralmente cilíndrico que é fechado numa extremidade e aberto na outra.
4. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a peça-fêmea ser um tubo geralmente cilíndrico que é aberto em ambas as extremidades.
5. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a peça-macho compreender um tampão ou vários tampões geralmente cilíndricos.
6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a superfície exterior do tampão ficar alinhada com a parede da cápsula.
7. Dispositivo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a superfície exterior do tampão ficar rebaixada e situada abaixo da parede da cápsula.
8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o tampão ficar rebaixado até uma profundidade não maior do que 5 mm.
9. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a peça-macho ser feita de um hidrogel.
10. Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o hidrogel derivar de um homo-(polióxido de alquileno) ou de um co-(polióxido de alquileno) reticulado por reacção com grupos isocianato ou grupos de éter cíclico insaturado.
11. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo facto de o hidrogel compreender uma substância activa.
12. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores , caracterizado pelo facto de a peça-fêmea ser construída de maneira a ser impermeável à passagem de água.
13. Dispositivo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de a peçafêmea ser formada de um material impermeável à água.
14. Dispositivo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o material impermeável à água ser escolhido do grupo que compreende polietileno, polipropileno, poli-(metacrilato de metilo), cloreto de polivinilo, poliestireno, poliuretanos, politetrafluoroetileno, náilones, poliformaldeídos, poliésteres, acetato de celulose e nitrocelulose.
15. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo facto de a peça-fêmea ser formada de um termoplástico.
16. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo facto de o material impermeável à água ser polietileno de baixa densidade.

if
17. Dispositivo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de a peçafêmea ser construída de um material solúvel em água que tem a sua superfície exterior coberta com um revestimento impermeável.
18. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de o material solúvel em água ser gelatina ou amido.
19. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo facto de o revestimento impermeável ser cloreto de polivinilo.
20. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de a peça-fêmea ser formada a partir de um material permeável à água.
21. Dispositivo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de o material permeável à água ser hidrogel.
22. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações 21 ou 22, caracterizado pelo facto de a peça-fêmea ser formada de um homo-(polióxido de alquileno) ou co(polióxido de alquileno) reticulado por reacção com grupos isocianato ou grupos de éter cíclico insaturado.
23. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser um produto farmaceuticamente activo.
24. Dispositivo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser um sólido em partículas.
25. Dispositivo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo estar presente sob uma forma de dosagem modificada.
26. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de ser adaptado de maneira a ser útil como uma forma de dosagem oral para utilização no homem.
27. Dispositivo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de a cápsula ter um comprimento compreendido entre 10 e 30 mm e um diâmetro exterior compreendido entre 1 e 20 mm.
28. Dispositivo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de a superfície exterior ser dotada com um revestimento entérico.