DE69001831T2

DE69001831T2 - Wirkstoffabgabevorrichtung.

Info

Publication number: DE69001831T2
Application number: DE9090301617T
Authority: DE
Inventors: Marion Eileen Mcneill; Abdul Rashid Abdul Rashid; Howard Norman Ernest Stevens
Original assignee: British Technology Group Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1989-02-16
Filing date: 1990-02-15
Publication date: 1993-09-16
Anticipated expiration: 2010-02-16
Also published as: PT93170B; JPH0818971B2; PT93170A; NO913081D0; HU207940B; CA2047738C; EP0458887A1; GB9003503D0; CA2047738A1; KR0141473B1; RU2104084C1; HUT58509A; ATE90202T1; WO1990009168A1; DE69001831D1; ES2043270T3; KR920700617A; NO303618B1; GB2230442A; DK0384646T3

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe eines aktiven Materials, insbesondere eines pharmazeutisch wirksamen Arzneimittels. Insbesondere betrifft die Erfindung Vorrichtungen, die dazu eingerichtet sind, das aktive Material nach einer Verzögerung nach Verabreichung während eines relativ kurzen Zeitraums zu verabreichen - eine Vorrichtung mit gepulster Abgabe.
Zur gesteuerten Abgabe von Arzneimitteln wurde eine Vielzahl von Vorrichtungen vorgeschlagen. Diese Dosierungsformen, die als Formen der "fortwährenden Abgabe" bzw. Freisetzung, "zeitgesteuerten Abgabe", "verlängerten Abgabe" oder "gesteuerten Abgabe" bezeichnet werden, sind so aufgebaut, daß sie das Arzneimittel auf gesteuerte, reproduzierbare Art abgeben. Vorliegende Versuche zum Erreichen einer Abgabe in einem kurzen Stoß während eines Zeitraums in der Größenordnung von Minuten, beispielsweise wie in der USP 3 952 741 beschrieben, waren nicht erfolgreich beim Steuern der Verzögerung, vor der die gepulste Abgabe des aktiven Materials erfolgt.
Es wurde nun eine neue Vorrichtung gefunden, die eine gepulste Abgabe von aktivem Material nach einer reproduzierbaren Zeitverzögerung ergibt, wobei das aktive Material in einer Kapsel enthalten ist, die aus mindestens zwei ineinander eindringenden Stücken gebildet ist, von denen ein Vaterstück aus einem wasserquellbaren Material gebildet ist, welches beim Befeuchten quillt und das Mutterstück freisetzt bzw. sich davon löst.
Dementsprechend stellt die Erfindung gemäß einem Aspekt eine Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe zur Verfügung, die eine Kapsel aufweist, die aktives Material enthält, wobei diese Kapsel aus mindestens zwei ineinander eindringenden Stücken gebildet ist, von denen das Vaterstück aus einem wasserquellbaren Material gebildet ist und so quillt, daß es sich vom Mutterstück löst, wenn es einem wässrigen Medium ausgesetzt wird.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist die Vorrichtung eine Kapsel mit mindestens einer sich durch die Kapselwand erstrekkenden Öffnung bzw. Mündung auf, wobei die Öffnung mit einem wasserquellbaren Stopfen verschlossen ist, so daß dieser Stopfen beim Eintauchen in ein wässriges Medium quillt und sich von der Kapsel trennt.
Überraschend wurde gefunden, daß unter der Voraussetzung, daß das Vaterstück aus einem Material besteht und solche Abmessungen aufweist, daß sein Quellen zu seinem Auswerfen aus der Öffnung in der Kapselwand führt, dieses Auswerfen nach einer reproduzierbaren Zeitspanne stattfindet, nachdem die Vorrichtung einem wässrigen Medium ausgesetzt wurde. Danach wird der Kapselinhalt in das umgebende Medium abgegeben. Die Vorrichtungen sind bevorzugt als orale Dosierungsform für den menschlichen Gebrauch ausgebildet, weil sie es ermöglichen, daß eine maximale Menge des aktiven Materials in eine Kapsel jeder gegebenen Größe eingebracht werden kann.
Wenn beabsichtigt ist, die Vorrichtung als orale Dosierungsform einzusetzen, kann das Mutterstück (der Stopfen) aus jedem beliebigen wasserquellbaren Material aufgebaut sein, welches biologisch und medizinisch verträglich, nicht allergen, unlöslich in Körperflüssigkeiten und in Geweben ist und darauf keinen Reiz ausübt. Ein Hydrogel als wasserquellbares Material ist bevorzugt.
Die Auswahl des Materials, welches zum Herstellen des wasserquellbaren Stücks bei jeder einzelnen Vorrichtung verwendet wird, hängt von einer Anzahl von Parametern ab, die sich auf die gewünschte Verzögerung nach dem Eintauchen in das wässrige Medium auswirken, bevor der Inhalt freigesetzt wird. Die Quellrate und das Ausmaß des Quellens des Materials sind wichtige Parameter beim Festlegen der Verzögerung, die man mit einer Vorrichtung im Einzelfall erhält. Das Material sollte immer so geartet sein, daß es beim Ausbilden als Vaterstück in geeigneter Abmessung zum Einsatz für eine Vorrichtung im Einzelfall während der Verzögerungsperiode einen im wesentlichen wasserdichten Sitz zwischen dem Vater- und dem Mutterteil aufrechterhält. Für ein gegebenes Stück ist die Verzögerungszeit vor dem Auswerfen des Stopfens aus der Öffnung umgekehrt proportional zur Quellgeschwindigkeit des Materials, aus dem es gebaut ist.
Die Abmessungen des Stopfens können ebenfalls zum Verändern bzw. Variieren der Verzögerungszeit verwendet werden. Insbesondere ist diese Verzögerungszeit proportional der Länge des Teils des Mutterstücks, welches zwischen den Klemmbacken liegt, die die Öffnung des Mutterstücks definieren, d.h. bei der bevorzugten Ausführungsform die Länge des Stopfens innerhalb der Öffnung.
Die Lage des Stopfens in der Öffnung kann ebenso dazu verwendet werden, die Verzögerungszeit bis zum Auswerfen des Stopfens zu regulieren. Insbesondere dann, wenn die äußere Oberfläche des Stopfens ausgenommen ist und unterhalb des Niveaus der Mündung der Öffnung liegt, wird das Auswerfen des Stopfens um eine Zeit verzögert, die eine Funktion der Tiefe der Ausnehmung ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Rückhalteeinrichtung auf, die auf der inneren Fläche der Mündung gelegen ist. Diese Einrichtung, die in einfacher Weise eine Rücken- oder Leistenbegrenzung aufweisen kann, steht mit dem Stopfen in Eingriff und begrenzt die Tiefe, mit der er in die Öffnung eingeschoben werden kann.
Aus den vorangegangenen Erläuterungen ist zu verstehen, daß für jede beliebige einzelne erfindungsgemäße Vorrichtung die Verzögerungszeit nach dem Eintauchen in ein wässriges Medium bis zum Auswerfen des Stopfens dadurch variiert werden kann, daß man einen oder mehrere der obigen Parameter empirisch eingestellt. Die Verzögerungszeit kann in weiten Bereichen variieren, d.h. nach Maßgabe der Anwendung innerhalb irgendwelcher Werte von 0,5 bis 12 Stunden, kann sich jedoch über wesentlich größere Zeitintervalle erstrecken, beispielsweise bis hin zu 7 oder 14 Tagen oder länger bei Anwendungen, bei denen solche langen Verzögerungen vorteilhaft sind. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung so aufgebaut, daß der Stopfen ausgeworfen wird, während dessen innere Oberfläche trocken bleibt, d.h. bevor irgendeine bedeutsame Wassermenge in die Kapsel eintritt. Eine solche Vorrichtung wird gebaut, um sicherzustellen, daß der Stopfen in der Öffnung eine wasserdichte Abdichtung aufrechterhält und daß keine wesentliche Wassermenge durch den Stopfen eindringt, bevor er ausgeworfen wird.
Wenn beabsichtigt ist, die Vorrichtung als orale Dosierungsform einzusetzen, können die Wände des Mutterstücks der Kapsel wiederum aus irgendeinem Material gebildet sein, welches biologisch und medizinisch verträglich, nicht allergen und unlöslich in Körperflüssigkeiten und in Geweben ist und darauf keinen Reiz ausübt. Die Wände können aus einem bioabbaubaren Material gebildet sein, vorausgesetzt, das Material behält seine strukturelle Unversehrtheit mindestens während der Verzögerungszeit. Die Wände des Mutterstücks der Kapsel sind bevorzugt so gebaut, daß sie gegenüber dem Durchtritt von Wasser undurchlässig sind. Wenn wasserdurchlässige Materialien eingesetzt werden, sollte die Vorrichtung bevorzugt so gebaut sein, daß der Durchlaß einer wesentlichen Wassermenge in das Innere der Kapsel vor dem Auswerfen des Stopfens aus der Öffnung verhindert wird.
Die Wände des Mutterstücks sind bevorzugt aus einem Material hergestellt, welches nicht wasserquellbar ist. Wenn die Wände der Kapsel nicht einheitlich gebaut sind, ist bevorzugt derjenige Teil davon, der die Klemmbacken der Öffnung definiert, aus einem Material gebaut, welches nicht wasserquellbar ist. Wenn irgendein Teil des Mutterstücks und insbesondere dasjenige, welches die Klemmbacken der Öffnung definiert, aus wasserquellbarem Material gebaut ist, besitzen die bevorzugten Materialien eine kleinere Quellgeschwindigkeit und quellen in geringerem Ausmaß als die, die zum Bilden des Vaterstücks verwendet werden. Die Vorrichtung ist bevorzugt so gebaut, daß sichergestellt ist, daß die Verbindung zwischen dem Vaterstück und dem Mutterstück wasserdicht bleibt. Die Wände der Kapsel sind so gebaut, daß die Aufrechterhaltung ihrer strukturellen Unversehrtheit mindestens so lange sichergestellt ist, bis die Kapsel sich in zwei Teile trennt.
Die Kapsel kann in jeder beliebigen geeigneten Form gebildet sein, beispielsweise sphärisch, ellipsoid oder zylindrisch. Im wesentlichen zylindrische Kapseln sind bevorzugt. Eine bevorzugte Form der erfindungsgemäßen Vorrichtung weist einen hohlen Zylinder auf, der an einem oder an beiden Enden offen ist und im bzw. in den offenen Ende(n) einen Stopfen aus wasserquellbarem Material aufweist. Solche Vorrichtungen sind einfach herzustellen, beispielsweise aus einem extrudierten Plastikrohr, welches in Längenabschnitte zerschnitten wurde und wahlweise an einem Ende abgedichtet und am bzw. an den offenen Ende(n) durch Einschieben eines Stopfens oder von Stopfen verschlossen ist. Alternativ kann die Kapsel durch Formen eines Zylinders um einen Stab hergestellt werden; durch Aufbeschichten einer Lösung eines Polymers oder Organosols auf ein Formstück; durch Formpressen oder Spritzgießen eines geeigneten thermoplastischen Polymers; durch Kompression von Pulver oder durch direktes Reaktionsgießen.
Der Stopfen kann so eingeschoben sein, daß sein Oberteil mit der Endfläche des Rohrs fluchtet oder kann auf größere Tiefe eingeschoben sein, so daß sich die Zylinderwände außerhalb der äußeren Oberfläche des Stopfens erstrecken. Die Länge des Stopfens und dessen Einschiebtiefe wird zur Steuerung der Verzögerung bis zum Auswerfen des Stopfens festgelegt. Der Stopfen hat eine im wesentlichen zylindrische Gestalt, und solche Gestalten können in einfacher Weise von Stabmaterial abgeschnitten werden. Der Stopfen kann andere Geometrien annehmen, wie beispielsweise konische Bereiche. Das Verhältnis der Länge dieser zylindrischen Stopfen zu ihrem Durchmesser liegt bevorzugt im Bereich von 0,1:1 bis 20:1 und bevorzugter im Bereich von 0,2:1 bis 2:1.
Die zylindrischen Teile sind zweckmäßigerweise von einer Größe, die geschluckt werden kann und finden deshalb Verwendung als orale Dosierungsform, insbesondere beim Menschen, jedoch auch bei Tieren. Die Länge des hohlen Zylinders liegt typisch im Bereich von 5 bis 100 mm, bevorzugt 10 bis 30 mm, und der Außendurchmesser liegt im Bereich von 1 bis 20 mm. Die Vorrichtungen haben typischerweise äußere Abmessungen, die denen der bekannten oralen Dosierungsformen entsprechen, zum Beispiel Kapseln mit Größen im Bereich von 000 bis 0 (triple zero; zero) und von 1 bis 8. Die Länge des Stopfens beträgt bevorzugt 1 bis 5 mm. Der Stopfen kann bevorzugt auf eine Tiefe von nicht mehr als 5 mm ausgenommen bzw. zurückgesetzt sein, bevorzugt nicht mehr als 2 mm. Bei einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Vorrichtungen wesentlich kleiner sein, um auf diese Weise den Einschluß mehrerer Vorrichtungen in einer einzelnen Dosierungsform, beispielsweise einer Kapsel, zu erleichtern. Damit können unterschiedliche Abgabemuster erhalten werden.
Der Inhalt der Vorrichtung kann die Form des aktiven Materials als solches annehmen, beispielsweise die Form eines teilchenförmigen Feststoffs, oder kann die Form jeder beliebigen anderen zweckmäßigen Dosierungsform annehmen. Beispielsweise kann das aktive Material mit einem herkömmmlichen Arzneistoffträger gemischt und in die Vorrichtung als Pulver oder als Fluidlösung oder Suspension eingeführt werden (vorausgesetzt, daß das Fluidmedium nicht entscheidend mit den Materialien in Wechselwirkung tritt, die zur Herstellung der Kapsel verwendet werden), oder es kann die Form von gepreßten Tabletten aus Arzneimittelträger und Trägerstoff annehmen. Es können entweder eine einzelne Tablette oder mehrere solcher Tabletten eingeführt werden. Eine weitere Alternative besteht darin, das aktive Material in modifizierter Dosierungsform einzuführen, beispielsweise als beschichtetes Material, wie es in dem britischen Patent 2 112 730 beschrieben ist. Dies erlaubt ein Modifizieren des Abgabeprofils; wenn beispielsweise ein teilchenförmiges aktives Material eingesetzt wird, wird es als Puls aus aktivem Material abgegeben, wogegen bei Einsatz einer modifizierten Dosierungsform diese Form in die Umgebung nach einer vorbestimmten Verzögerung abgegeben werden kann und das darauf folgende Abgabeprofil dasjenige der modifizierten Dosierungsform sein wird. Eine Kombination dieser Alternativen kann eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen finden breite Anwendung im Rahmen der Medizin unter Einschluß der Veterinärmedizin und für den Gartenbau und die Landwirtschaft, wie auch außerhalb dieser Bereiche.
Spezielle Klassen von Arzneimitteln, die als aktives Material für die erfindungsgemäße Vorrichtung zur gepulsten Abgabe eingesetzt werden können, sind beispielsweise Hypnotika, Sedativa, Tranquilizer, Antipyretika, Mittel zur Entzündungshemmung, Antihistamine, Antitussiva, Antikonvulsiva, Antiasthmatika, Muskelrelaxanzien, Antitumormittel, beispielsweise solche zur Behandlung maligner Neoplasie, Lokalanästhetika, Anti-Parkinson-Mittel, topische oder dermatologische Mittel, Diuretika, beispielsweise solche, die Kalium enthalten, wie beispielsweise Kaliumiodid, Zubereitungen zur Behandlung von Geisteskrankheiten, beispielsweise Zubereitungen, die Lithium enthalten zur Verwendung bei der Behandlung manischer Depressionen, oder die Prostaglandine enthalten zur Behandlung von Schizophrenie, Antispasmodika, Antiulkusmittel, ß-Blocker wie beispielsweise Atenolol und Metoprolol; Calciumantagonisten wie beispielsweise Nifedipin und Nitrendipin, ACE-Inhibitoren wie beispielsweise Enalapril und Captopril, ß&sub2;-Agonisten wie beispielsweise Salbutamol und Terbutalin, Zubereitungen, die unterschiedliche Substanzen zur Behandlung von Infektionen durch Pathogene enthalten, unter Einschluß von Antifungus-Mitteln, beispielsweise Metronidazol, Antiparasiten-Mittel und andere antimicrobielle Mittel, Antimalaria-Mittel, kardiavaskuläre Mittel, Zubereitungen, die Hormone enthalten, beispielsweise Androgene, Östrogene und progestationale Hormone, insbesondere Steroide wie beispielsweise Östradiol, sympathomimetische Mittel, hypoglykämische Mittel, Kontrazeptiva, Nährstoffmittel, Peptide und Proteine, Nitrate wie beispielsweise Isorbiddinitrat, -mononitrat und GTN; Xanthine wie beispielsweise Theophyllin; NSAID-Mittel wie beispielsweise Piroxicam und Diclofenac; Benzodiazepine wie beispielsweise Triazolam und Zopiclon; a-Blocker wie beispielsweise Prazosin und Alfuzosin; antivirale Mittel wie beispielsweise Acyclovir, Zidovudin und Ampligen, Cephalosporine wie beispielsweise Cefaclor, Antispasmotika wie Alverin und Salicylate wie beispielsweise 5-Aminosalicylsäure; Zubereitungen, die Enzyme mit unterschiedlicher Aktivität enthalten, wie beispielsweise Chymotrypsin, Zubereitungen, die Analgetika enthalten, wie beispielsweise Aspirin, und Mittel mit anderen Wirkungen unter Einschluß von Nematoziden und anderen Mitteln der veterinärmedizinischen Anwendung. Gemische von aktiven Substanzen können in die Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe eingeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen zur gesteuerten Abgabe sind auch brauchbar bei der Behandlung von Diabetes und der perniziösen Anämie, wo beispielsweise die gesteuerte Abgabe von Insulin bzw. von Cobalamin eingesetzt werden kann.
Weiterhin eignet sich die erfindungsgemäße Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe zur Behandlung - sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch - von tropischen Krankheiten; beispielsweise Malaria, Lepra, Schistosomiasis und Clonorchiasis. Beispiele für Arzneimittel, die als biologisch aktive Substanzen in erfindungsgemäßen Abgabevorrichtungen zur Behandlung dieser und anderer tropischer Krankheiten verwendet werden können, sind Chinin, Sulphonamide, Rifamycin, Clofazimin, Thiambutasin, Chlorphenylderivate, Chlorguamid, Cycloguanil, Pyrimethamin, Sulphadiazin, Trimethoprim, Chinolinderivate, wie beispielsweise Pamaquin, Chloroquin, Pentaquin, Primaquin und Amadoquin, Pararosanilin, Sulphamethiazol, Quinacrin, Dapson, Natriumsulphoxon, Sulphetron, Natriumhydrocarpat und Natriumchaulmoograt. Arzneimittel mit besonderer Wirksamkeit sind Cycloguanil, Pyrimethamin und Sulphadiazin.
Die erfindungsgemäßen Abgabevorrichtungen eignen sich auch sehr für veterinärmedizinische Anwendungen. Beispiele sind Zubereitungen von Antibiotika für die allgemeine antibakterielle Aktivität und auch für die Behandlung von Anaplasmose beim Rind; Zubereitungen zum Bereitstellen eines breiten Aktivitätsspektrums sowohl gegen Ektoparasiten, beispielsweise Termiten, als auch Endoparasiten unter Einschluß von Anthropoden, eingeschlossene Larvenstadien von Nematoden, Lungenwürmer und allgemein Strongylen: diese können Avermektine enthalten; Zubereitungen zum Bereitstellen von Aktivität gegen Tremotoden-, Cestoden- und Rundwurminfektionen: diese können Amoscanat und Praziquantel enthalten; Zubereitungen zum Bereitstellen von Aktivität gegen Theileria beim Rind: diese können biologisch aktive Naphthachinone enthalten wie beispielsweise Menocton; Zubereitungen zum Bereitstellen von Aktivität gegen Babesiosis beim Rind, Pferd oder Hund: diese können Berenil, Amidocarb und Diampron enthalten; Zubereitungen zum Bereitstellen von Aktivität gegen Leberwürmer beim Schaf und beim Rind und gegen die Spezies Haemonchus: diese können Closantel enthalten.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann auch mit einer anderen Dosierungsform kombiniert werden, die das Abgabeprofil der neuen Vorrichtung mit dem der anderen Dosierungsform kombiniert. So können beispielsweise zwei getrennte erfindungsgemäße Vorrichtungen als End/End-Verbindung gestaltet sein, so daß die aktiven Materialien durch eine Wand getrennt sind. Alternativ können zwei getrennte Mutterstücke mit einem einzigen Vaterstück oder Stopfen verschlossen sein. Man kann beispielsweise zwei getrennte zylindrische Stücke auf entgegengesetzten Seiten eines Stabs aus wasserquellbarem Material anbringen. Durch Steuern der Eindringtiefe des Stabs in jedes zylindrische Stück ist es möglich, entweder gleichzeitige oder sequentielle Abgabe des Inhalts der zylindrischen Stücke zu erreichen. Ebenso kann eine erfindungsgemäße Vorrichtung mit einer anderen Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe (von geeigneten Abmessungen) verbunden oder kombiniert werden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt Vorrichtungen, die mit einer enteralen Beschichtung bzw. Darmbeschichtung beschichtet sind, so daß sie den Magen passieren und das aktive Material im Intestinum abgeben. Solche Vorrichtungen können so gebaut sein, daß sie das aktive Material nach einer festgesetzten Zeitspanne abgeben, nachdem sie aus dem Magen austreten. Sie können so gebaut sein, daß sie im Dickdarm abgeben. Beispiele für geeignete Darmbeschichtungsmittel, die eingesetzt werden können, sind Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, pH-empfindliche Polyacrylat- und Polymethylacrylat-Derivate und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt diejenigen Vorrichtungen, bei denen der Pfropfen eine aktive Substanz enthält, die während einer Zeitspanne in ein wässriges Medium diffundiert. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform sind diejenigen Vorrichtungen, bei denen der Pfropfen aus einem Hydrogel gebildet ist, der eine aktive Substanz enthält, wie es beispielsweise in unseren britischen Patenten 2 047 093 und 2 047 094 beschrieben ist. Solche Vorrichtungen ergeben eine gesteuerte Abgabe eines aktiven Materials während der Zeit vor dem Austreiben des Pfropfens (wobei die Abgabe falls gewünscht nach dieser Zeit bestehen bleiben kann). Es ist so zu erkennen, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung so gestaltet werden kann, daß sie eine Vielzahl von Abgabe- bzw. Freisetzungsprofilen zur Verfügung steht. Diese sind dadurch charakterisiert, daß sie einen scharfen Puls des aktiven Materials entweder als solches und/oder in modifizierter Dosierungsform nach einer vorbestimmten Verzögerungszeit abgeben. Dieses Merkmal ermöglicht den Bau von Vorrichtungen, die gepulste oder gesteuerte Abgabeprofile oder eine Kombination der beiden zur Verfügung stellen. Durch Kombinieren dieser charakteristischen Merkmale beispielsweise mit einem Stopfen, der mit einem Arzneimittel beladen ist, kann während der Verzögerungszeit eine andauernde Abgabe der aktiven Substanz erreicht werden. Durch Kombinieren einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Vorrichtungen in einzelner Dosierungsform kann man eine Vorrichtung herstellen, die diese Profile kombiniert oder sie überlagert, um neue Vorrichtungen zur Verfügung zu stellen, die verbesserte Abgabeprofile aufweisen.
Die Wände des Mutterteils der Kapsel können aus einer breiten Vielzahl von Materialien gebildet sein. Sie können einen homogenen Aufbau haben oder sie können laminiert sein. Beispiele für geeignete Materialien zur Verwendung bei der Erzeugung der Wände sind Polyethylen, Polypropylen, Poly(methylmethacrylat), Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polyurethane, Polytetrafluorethylen, Nylonarten, Polyformaldehyde, Polyester, Celluloseacetat und Nitrocellulose.
Eine bevorzugte Konstruktion verwendet eine undurchlässige Beschichtung zum Bedecken des Äußeren einer Kapsel, die aus einem wasserlöslichen Material hergestellt ist. Die Beschichtung kann zweckmäßigerweise hergestellt werden, indem man eine Kapsel in eine Lösung irgendeiner der vorstehend erwähnten Materialien taucht, um so eine Schicht zu bilden, die gegenüber Wasser undurchlässig ist. Die Kapsel kann auch mit Lösungen der vorstehend erwähnten Materialien sprühbeschichtet werden, wobei bei dieser Verwendung das Äußere eine undurchlässige Beschichtung aufweist und das Innere teilweise beschichtet werden kann. Eine bevorzugte Kapselart sind herkömmliche Kapseln aus Hartgelatine oder Stärke, die mit einer Lösung aus Polyvinylchlorid oder einem Polyvinylacetatcopolymer oder einer Ethylcelluloselösung (falls nötig weichmacherhaltig) überzogen sind. Eine weitere bevorzugte Kapselart sind solche, die mit einem Film aus bioabbaubarem Polymer beschichtet sind, wie beispielsweise gewisse Hydroxybuttersäurecopolymere. Solche Vorrichtungen sind deswegen vorteilhaft, weil sie einfach aufzubauen sind und insoweit, als ihr lösliches Inneres sich im wässrigen Medium auflöst und entweder eine dünne flexible Beschichtung hinterläßt, die vom Körper auszuscheiden ist oder eine Beschichtung, die vom Körper abgebaut werden kann.
Das für die erfindungsgemäße Vorrichtung verwendete Vaterstück (d.h. bei der bevorzugten Ausführungsform der Stopfen) kann aus einer breiten Vielzahl wasserquellbarer Materialien hergestellt sein. Die Eignung eines Materials zum Einsatz für eine Vorrichtung im Einzelfall hängt ab von dessen Quellfähigkeit, seiner Quellgeschwindigkeit beim Eintauchen in ein wässriges Medium, der Durchlässigkeit des Materials und der Abhängigkeit dieser Parameter von den Abmessungen der Vorrichtung und der bis zum Auswerfen des Stopfens benötigten Verzögerungszeit. Die Eignung eines speziellen Materials kann in sehr einfacher Weise mit empirischen Mitteln bestimmt werden.
Eine bevorzugte Klasse hydrophiler Materialien, aus denen die Stopfen hergestellt werden können, sind Hydrogele. Beispiele für geeignete synthetische Hydrogele, die für erfindungsgemäße Vorrichtungen eingesetzt werden können, sind Poly(hydroxyethylmethacrylat); Poly(N-vinylpyrolidon), Poly(acrylamid); Poly(acrylsäure); Poly(vinylalkohol) und Poly(methacrylsäure). Eine besonders bevorzugte Klasse von Hydrogelen sind vernetzte hydrophile Polymere, die Polyethylenoxidreste enthalten, bevorzugt solche, die kristalline Bereiche enthalten und eine Kristallschmelztemperatur (Tm) von -10 bis +70ºC haben. Chemisches Vernetzen kann auf an sich bekannte Weise bewirkt werden. Wenn das hydrophile Polymer funktionelle Gruppen mit einem aktiven Wasserstoffatom aufweist, kann das chemische Vernetzen erreicht werden mit Hilfe eines Di- oder Polyisocyanats [wie beispielsweise Bis-(4-isocyanatophenyl)methan oder Bis-(4-isocyanatocyclohexyl)methan] oder eines di- oder polylinearen oder cyclischen olefinisch ungesättigten Esters (wie beispielsweise tetrameres Acrolein), wie es beispielsweise in unseren UK-Patenten 2 047 093, 2 047 094 und 2 108 517 offenbart ist, aus denen deutlich wird, daß bei Verwendung eines Diisocyanats oder eines diolefinisch ungesättigten Esters ebenfalls ein Reaktand zugegen sein muß, der mindestens drei aktive Wasserstoffatome aufweist, damit chemisches Vernetzen sichergestellt ist.
Es kann knäuelnde Vernetzung eingesetzt werden, insbesondere wenn das hydrophile Polymer ein hohes Molekulargewicht hat (beispielsweise n größer als 100.000), indem man mindestens ein Monomer mit einer Funktionalität von größer als 2 in innigem Gemisch mit dem hydrophilen Polymer chemisch vernetzt. Beispiele für solche Monomere sind di- und polyolefinisch ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Divinylbenzol und di- und polyolefinisch ungesättigte Ester oder Ether, wie beispielsweise tetrameres Acrolein, Triallylcyanurat oder Glycoldimethacrylat.
Bevorzugte hydrophile Polymere, die Polyethylenoxidreste enthalten, haben ein Zahlenmittel des Molekulargewichts n des Polyethylenoxids von größer als 1500, bevorzugt größer als 3000, beispielsweise von 4000 bis 12000 oder höher.
Das hydrophile Polyiner kann ein Homopolymer oder ein randomisiertes, alternierendes oder Blockcopolymer sein, speziell ein Homopolymer oder ein randomisiertes oder Blockcopolymer von Ethylenoxid mit beispielsweise einem Homologen wie Propylenoxid oder Oxetan.
Das hydrophile Polymer - beispielsweise Polyethylenoxid - kann auch auf an sich bekannte Weise geschäumt werden. Beispielsweise kann man Polyethylenoxid mit Hilfe eines Di- oder Polyisocyanats in Anwesenheit von Wasser chemisch vernetzen; das Polyethylenoxid kann auch durch direktes Einspritzen eines Pneumatogens geschäumt werden, wie beispielsweise eines Fluorkohlenwasserstoffs, wie beispielsweise Fluortrichlormethan (zum Beispiel "ARCTON" ex ICI Ltd: "ARCTON" ist ein eingetragenes Warenzeichen).
Die Kapselwände können ebenfalls aus solchen Hydrogelen gebildet sein. Sie sind jedoch bevorzugt nicht aus dem gleichen Hydrogel hergestellt, das für die Herstellung des Stopfens eingesetzt werden kann. Sie haben bevorzugt eine kleinere Quellgeschwindigkeit als der Stopfen, weil dies der Aufrechterhaltung einer wasserdichten Abdichtung förderlich ist. Die Hydrogele sind gegenüber Wasser permeabel, und die Vorrichtungen können bei dieser Ausführungsform so gestaltet sein, daß sie das Eindringen von Wasser in das Kapsel innere gestatten, bevor der Stopfen ausgeworfen wird.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Es wurde eine Serie der Vorrichtung hergestellt, die eine zylindrische Kapsel aufwiesen, wobei das offene Ende mit einem Stopfen verschlossen ist. Das Kapselinnere wurde mit 9,6 mg Salbutamolsulfat beschickt. In allen Fällen wurde die Kapsel mit einem Stopfen von geeignetem Durchmesser verschlossen und war aus einem Hydrogel gebildet, welches durch Massenpolymerisation (Batchpolymerisation) von zwei Teilen Desmodur W [ein geschütztes Bis-(4-isocyanatocyclohexyl)methan] mit 1,2 Teilen Hexantriol und 1 Teil eines Polyethylenglycols mit Mn 8000 unter Verwendung von Eisen(III)chlorid als Katalysator hergestellt worden war. Das Abgabeprofil jeder Vorrichtung wurde in Wasser von 37ºC getestet, wobei ein US-Pharmacopoeia-Lösungsbad verwendet wurde. Die Menge des freigesetzten Arzneimittels wurde mit Hilfe von UV-Spektroskopie aufgezeichnet. Es wurde die Zeit festgehalten, bei der das Arzneimittel abgegeben war.
Die Zusammensetzung der Vorrichtungen ist in nachfolgender Tabelle zusammengefaßt: Kapselmaterial Äußerer Durchmesser Innerer Durchmesser Stopfendurchmesser Stopfenlänge Ausnehmungstiefe Abgabezeit Kapselmaterial Äußerer Durchmesser Innerer Durchmesser Stopfendurchmesser

Beispiel 2

Es wurde eine Serie Hydrogelzylinder hergestellt durch Massenpolymerisation (Batchpolimerisation) von 5,5 Teilen Desmodur W mit 3 Teilen Hexantriol und 1 Teil eines Polyethylenglycols mit Mn 3830 unter Verwendung von Eisen(III)chlorid als Katalysator. Die Polymerisation wurde in einer geeigneten Form durchgeführt, in die vorher zum Bilden der hohlen Zylinder ein Formgeber eingesetzt worden war.
Es wurde eine Serie Hydrogelstäbe hergestellt durch Massenpolymerisation (Batchpolimerisation) von 3,8 Teilen Desmodur W, 1,2 Teilen Hexantriol und 1 Teil eines Polyethylenglycols mit Mn 8000 unter Verwendung von Eisen(III)chlorid als Katalysator.
Die Stäbe wurden in geeignete Längen geschnitten, um Stöpfe zu bilden, die zur Bildung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung in einen Zylinder geeigneter Größe eingesetzt wurden. Jeder Zylinder enthielt eine gewisse Menge Salbutamolsulfat. Das Abgabeprofil jeder Vorrichtung wurde in Wasser von 37ºC getestet, wobei ein US-Pharmacopoeia-Lösungsbad verwendet wurde. Es wurde die Zeit festgehalten, bei der das Arzneimittel abgegeben war.
Die Einzelheiten dieser Vorrichtungen und die erhaltenen Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengefaßt: Nr. der Vorrichtung Kapsellänge Gewicht d. Arzneimittels Stopfenlänge Stopfendurchmesser Stopfenausnehmung Mittlere Abgabezeit * Ausnehmung des Stopfens gesteuert durch einen Rücken auf dem Inneren der Kapsel.

Beispiel 3

Zwei Hydrogelstäbe mit gleichem Durchmesser wurden hergestellt durch Polymerisieren von (a) 1 Teil Polyethylenglycol (Mn 4000), 3 Teilen Hexantriol und 5,5 Teilen Desmodur W und (b) 1 Teil Polyethylenglycol (Mn 4000), 2 Teilen Hexantriol und 4 Teilen Desmodur W. Die Stäbe (a) und (b) zeigten beim Eintauchen in Wasser unterschiedliche Quellgeschwindigkeiten, wobei (a) geringes Quellen und (b) mäßiges Quellen zeigte. Abschnitte dieser Stäbe wurden als Stopfen für zwei identische Kapseln verwendet, die aus einem festen thermoplastischen Material hergestellt worden waren, welches 10 mg Sulbutamolsulfat enthielt. Das Abgabeprofil jeder Vorrichtung wurde gemessen, wobei die im vorangehenden Beispiel beschriebene Arbeitstechnik verwendet wurde.
Die Freisetzungszeiten waren:
(a) 5,3 h und (b) 4,8 h.

Beispiel 4

Es wurde eine Kapselserie aus hohlen Zylindern aus unterschiedlichen Materialien hergestellt, die an einem Ende geschlossen und mit einem Hydrogelzylinder verstopft waren, der die gleiche Zusammensetzung wie die in Beispiel 1 eingesetzte hatte. Die Vorrichtungen wurden mit Salbutamolsulfat beschickt, und ihr Abgabeprofil wurde gemessen, wobei das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet wurde. Die Beispiele waren die folgenden: Nr. der Vorrichtung Kapselmaterial Wanddicke Kapsellänge Innerer Kapseldurchm. Stopfenlänge Stopfendurchmesser Stopfenausnehmung Mittlere Abgabezeit Festes PVC Flexibles PVC Halbflexibles PVC PVC-beschichtete Gelatine+ Gelatinekapsel Größe 1
*LDPE ist ein Weichpolyethylen
+ Gelatinekapsel, 18-mal eintauchbeschichtet mit einer 5-prozentigen Lösung aus PVC ohne Weichmacher

Beispiel 5

Es wurden zwei Serien zylindrischer Vorrichtungen hergestellt. Alle diese Vorrichtungen verwendeten eine LDPE-Kapsel, die identisch mit der in Beispiel 4 eingesetzten war, wobei jedoch die Kapsellänge 18 mm betrug. Die erste Serie von drei Vorrichtungen verwendeten einen Stopfen mit einer Länge von 5 mm, und die zweite Serie von drei Vorrichtungen einen Stopfen mit einer Länge von 7 mm. Alle Stopfen waren aus einem Hydrogel gebildet, welches die gleiche Zusammensetzung wie die in Beispiel 1 eingesetzte hatte. Die Abgabeprofile der sechs Vorrichtungen wurden auf die in Beispiel 1 berichtete Weise gemessen.
Die mittleren Abgabezeiten waren:
Erste Serie 3,3 h
Zweite Serie 4,2 h

Beispiel 6

Es wurden zwei Vorrichtungen hergestellt, die identisch zu denen waren, die bei der ersten Serie von Beispiel 5 verwendet wurden, wobei jedoch die Stopfen bis zu einer Tiefe von 1 mm und 2 mm ausgenommen waren. Die Abgabezeiten dieser Vorrichtungen betrugen 3,6 h und 7,3 h.

Claims

1. Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe, aufweisend eine Kapsel, die mindestens ein aktives Material enthält, wobei die Kapsel aus mindestens zwei ineinander eindringenden Stücken gebildet ist, wobei das Vaterstück aus einem wasserquellbaren Material gebildet ist, welches so quillt, daß es sich vom Mutterstück löst, wenn es einem wässrigen Medium ausgesetzt wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel aus einem ersten Stück gebildet ist, welches mindestens eine sich durch die Wand erstreckende Öffnung aufweist, wobei die Öffnung mit einem wasserquellbaren Stück verschlossen ist.

3. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück ein im wesentlichen zylindrisches Rohr ist, welches an einem Ende geschlossen und am anderen Ende offen ist.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück ein im wesentlichen zylindrisches Rohr ist, welches an beiden Enden offen ist.

5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück einen im wesentlichen zylindrischen Stopfen oder im wesentlichen zylindrische Stopfen aufweist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Oberfläche des Stopfens mit der Wand der Kapsel fluchtet.

7. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Oberfläche des Stopfens ausgenommen ist und unterhalb der Wand der Kapsel liegt.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Stopfen auf eine Tiefe von nicht mehr als 5 mm ausgenommen ist.

9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück aus einem Hydrogel gebildet ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel von einem Homo- oder Copoly(alkylenoxid) abgeleitet ist, welches durch Umsetzung mit Isocyanat oder ungesättigten cyclischen Ethergruppen vernetzt ist.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel eine aktive Substanz enthält.

12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück so aufgebaut ist, daß es gegenüber dem Durchtritt von Wasser undurchlässig ist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück aus einem wasserundurchlässigen Material gebildet ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserundurchlässige Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polypropylen, Poly(methylmethacrylat), Polyvenylchlorid, Polystyrol, Polyurethanen, Polytetrafluorethylen, Nylons, Polyformaldehyden, Polyestern, Celluloseacetat und Nitrocellulose.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück aus einem Thermoplast gebildet ist.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserundurchlässige Material Weichpolyethylen ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück aus einem wasserlöslichen Material aufgebaut ist, dessen äußere Oberfläche mit einer undurchlässigen Beschichtung bedeckt ist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Material Gelatine oder Stärke ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die undurchlässige Beschichtung Polyvinylchlorid ist.

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück aus einem wasserdurchlässigen Material gebildet ist.

21. Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserdurchlässige Material ein Hydrogel ist.

22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Mutterstück aus einem Homo- oder Copolyalkylenoxid gebildet ist, welches durch Umsetzung mit Isocyanat oder ungesättigten cyclischen Ethergruppen vernetzt ist.

23. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Material pharmazeutisch aktiv ist.

24. Vorrichtung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Material ein teilchenförmiger Feststoff ist.

25. Vorrichtung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Material in einer modifizierten Dosierungsform vorliegt.

26. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zum Gebrauch als orale Dosierungsform zur Verwendung beim Menschen eingerichtet ist.

27. Vorrichtung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel eine Länge von 10 bis 30 mm und einen Außendurchmesser von 1 bis 20 mm aufweist.

28. Vorrichtung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenoberfläche mit einer Darmbeschichtung versehen ist.