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Kapsel zur kontrollierten Freigabe von Arzneimitteln, Verfahren zu
ihrer Herstellung und -ihre Verwendung Die Erfindung betrifft ein Kapsel, welche
zur kontrollierten Freisetzung von hierin enthaltenen Arzneimitteln geeignet ist,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
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Obwohl es sehr oft wünschenswert ist, Arzneiwirkstoff abgebende Präparationen
vorliegen zu haben, welche das therapeutische Mittel bei konstanter Rate im Verlauf
einer vorbestimmten Zeitspanne freisetzen oder freigeben, sind bekanntermaßen auf
dem pharmazeutischen Gebiet die meisten, therapeutischen Mittel in Form von flüssigen
Arzneimitteln erhältlich oder sie sind zu Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen
formuliert, die mehr
oder weniger unmittelbar nach der Applikation
zerfallen. Bei diesen verschiedenen Präparationen ist die Geschwindigkeit der Arzneiwirkstoff-Freigabe
nicht kontrolliert, und ein hoher Arzneiwirkstoffpegel wird in den Körperflüssigkeiten
unmittelbar nach der Eingabe oder nach einer bestimmten Zeitspanne erreicht, wonach
dieser allmählich im Verlauf einer relativ langen Zeitspanne abnimmt.
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Manchmal werden Kapseln verwendet, die aus einem Material hergestellt
sind, welches die Wirkung des therapeutischen Mittels verzögert. Jedoch verzögern
diese Kapseln lediglich den Zeitpunkt, bei welchem das therapeutische Kittel freigesetzt
oder freigegeben wird, und zum Zeitpunkt der Auflösung der Kapsel ist die Situation
die gleiche, als wenn keine Kapsel vorhanden gewesen wäre. Als Folge hiervon ist
die Geschwindigkeit der Freisetzung oder Freigabe in einem solchen Fall ebenfalls
nicht konstant.
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Arzneiwirkstoffe freisetzende Präparationen mit I>arm-Eigenschaften
oder Darm-Wirkungen sind ebenfalls bekannt. tiblicherweise werden solche Präparationen
in einem Träger eingekapselt, der sich in den sauren Säften des Magens nicht auflöst,
der sich jedoch in den basischen Säften des Intestinaltraktes auflöst.
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Jedoch ist es bei der Applikation von zahlreichen, therapeutischen
Plitteln vorteilhaft, eine kontrollierte und konstante Freisetzung des therapeutischen
Mittels im gesamten gastrointestinalen Trakt zu erreichen, d. h. sowohl im Magen
wie auch im Intestinaltrakt, wodurch ein kontinuierlicher und wirksamer Pegel oder
Wert der Arzneiwirkstoff-Freisetzung im Körper für die längstmögliche Zeitspanne
aufrecht erhalten werden kann.
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Versuche, eine verlängerte Freisetzung eines Arzneiwirkstoffes zu
erreichen, die auf einem Vermischen des Arzneiwirkstoffes
mit einem
neutralen Träger beruhen, der entweder langsam zerfällt oder ein Netzwerk bildet,
aus welchem der Arzneiwirkstoff in Lösung diffundieren muß, sind bekannt. Die Freisetzung
des Arzneiwirkstoffes aus solchen Präparationen ist jedoch nicht konstant. Ebenfalls
ist das Einkapseln in Mikrokapseln als eine Annäherung an eine kontrollierte Arzneiwirkstoff~
Freisetzung bekannt. In beiden Fällen ist jedoch der Diffusionsträger, welcher die
konstante freisetzung ermöglicht, keine Kapsel, wie bei der vorliegenden Erfindung.
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Aufgabe der Erfindung war es daher, eine Präparationsart zu finden,
die einen solchen Freisetzungsmechanismus aufweist, durch welchen die oben genannten
Nachteile im wesentlichen überwunden werden und durch welche die Applikation eines
therapeutischen Mittels in einer solchen Weise kontrolliert werden kann, daß eine
konstante Rate der Freisetzung für eine vorbestimmte Zeitspanne in sowohl basischen
als auch sauren Körperflüssigkeiten, wie sie im gastro-intestinalen Trakt von sowohl
Menschen als auch Tieren gefunden werden, aufrechterhalten werden kann.
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Die Erfindung betrifft daher eine Kapsel, die für eine kontrollierte
Freisetzung oder Freigabe von hierin enthaltenen, therapeutischen Mitteln durch
die Kapselwände geeignet ist, wobei sich die Kapsel dadurch auszeichnet, daß die
Kapselwand eine vernetzte Gelatine enthält, die in basischen und sauren Körperflüssigkeiten
unlöslich ist.
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Die Erfindung betrifft weiterhin eine Präparation mit kontrollierter
Arzneiwirkstoff-Freigabe, welche ein therapeutisches Mittel in einer aus vernetzter
Gelatine hergestellten Kapsel enthält, wobei diese Kapsel sowohl in basischen als
äuoh sauren Körperflüssigkeiten unlöslich ist und in der Lage ist, die kontrollierte
Freisetzung oder Freigabe dieses Mittels durch
die Kapselwände zu
ermöglichen, weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer
Kapsel mit kontrollierter Arzneiwirkstoff-Freigabe oder Freisetzung, welches das
Umsetzen der Hülle einer Gelatinekapsel mit einem Vernetzungsmittel umfaßt, wodurch
eine Kapsel hergestellt wird, die in der Lage ist, die kontrollierte Freigabe oder
Freisetzung eines therapeutischen Mittels hieraus zu ermöglichen und wobei diese
Kapsel sowohl in basischen als auch in sauren Körperflüssigkei ten unlöslich ist.
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Aus der USA-Patentschrift 3 710 795 ist eine Präparation zur Arzneiwirkstoffversorgung
für die kontinuierliche und kontrollierte Applikation eines Arzneiwirkstoffes während
einer verlängerten Zeitspanne bekannt. Diese Präparation umfaßt im wesentlichen:
(a) einen Arzneiwirkstoff; (b) eine feste, innere Matrix, in welcher dieser Arzneiwirkstoff
dispergiert ist; und (c) eine durch Hitze geschrumpfte, gereckte, äußere, polymere
Membran, die eine umgekehrte, elastische Erholungsspannung aufweist.
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Eine solche Präparation weist jedoch den Nachteil auf, daß die Freisetzungsrate
des Arznriwirkstoffeß durch zwei verschiedene Substanzen beherrscht wird, nälich
durch die Matrix und durch die Plembran.
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Die Aufgabe der festen Matrix ist es als llassenübertraguagslei ter
für den Arzneiwirkstoff zu wirken, und das System ist auf solche Kombinationen von
Matrix und Membran beschränkt, welche ein spezifisches Verhältnis der Diffusionsrate
hierzwischen aufweisen und dessen Bestandteile beide für die Wirkung solcher
Präparationen
zur Arzneiwirkstoffversorgung wesentlich sind.
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Darüber hinaus wird in dieser Patentschrift eine Präparation als bevorzugt
beschrieben, welche insbesondere zur Verwendung von Arzneiwirkstoffen geeignet ist,
von denen eine kleine Menge im Verlauf einer relativ langen Zeitspanne freigesetzt
werden soll, d. h. auf Implantate, da die beschriebenen, bevorzugten, äußeren, polymeren
Membrane wie Polyäthylen als geschwindigkeitskontrollierende Barriere wirken und
in der Tat geeignet sind, eine in/"g/h meßbare Freisetzungsrate zu ermöglichen,
so daß sie nicht für eine orale Applikation von Arzneiwirkstoffen geeignet sind,
die eine sehr viel höhere Freisetzungsrate, die in mg/h meßbar ist, erfordern.
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Zwei andere Versuche zur Ausbildung von Präparat ionen mit kontrollierter
ArzneiwirkstoffFreigabe wurden ebenfalls beschrieben, die auf einem Arzneiwirkstoff
beruhen, der von einer unlöslichen, polymeren Diffusionsbarriere umgeben ist. Im
ersten Fall ist in der DX-OS 23 28 580 eine Präparation mit einer kontrollierten
Aufenthaltszeit im Magen beschrieben, die einen mit unlöslichen, polymeren wHaterialien
überzogenen Arzneiwirkstoff enthält.
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Im zweiten Fall, der D-OS 23 50 193, ist eine Präparation beschrieben,
die aus einem porösen Überzug besteht, der auf dem therapeutischen Mittel durch
mechanischen Druck aufgebracht wurde.
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Trotzdem daher auf dem Fachgebiet die Verwendung von polymerem Material
wie Polyäthylen und von hydrophilen Polymeren wie Hgdroxyestern von Nethacrylsäure,
Polyvinylalkohol und partiell hydrolysiertem Polyvinylacetat bei verschiedenen Arzneiwirkstoffe
freisetzenden Präparationen beschrieben wurde, wurde
bislang trotz
der großen Notwendigkeit für pharmazeutisch annehmbare, leicht herzustellende Präparationen
mit kontrollierter Arzneiwirkstoff-Freigabe noch nicht die einfache jedoch überraschend
wirksame Lösung unter Verwendung von Gelatinekapseln für eine solche Verwendung
vorgeschlagen.
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In der USA-Patentsehrift 3 028 308 ist ein im wesentlichen trockener,
pharmazeutischer Träger beschrieben, der für eine orale Applikation geeignet ist
und ein Copolymerisat von hydrolysierter Gelatine und Glyoxal umfaßt und von etwa
2,5 bis 7 Gew.-% Glyoxal, bezogen auf das Gewicht der Gelatine, enthält, jedoch
ergibt sich aus dieser Patentschrift, daß sie tatsächlich auf die Herstellung von
Tabletten gerichtet ist, welche sich langsam in den Verdauungsflüssigkeiten des
gastro-intestinalen Traktes zersetzen. Darüber hinaus wird die erfindungsgemäße
Lehre durch diese Patentschrift nicht vorweggenommen oder nahegelegt, sondern diese
Patentschrift führt von der erfindungsgemäßen Lehre sogar weg, da in dieser Patentschrift,
Spalte 3, Zeilen 58 - 62 ausdrücklich angegeben ist, daß andere, feste Präparationen
wie z. B. Pillen, Pellets und dergleichen mit äquivalenten, physikalischen Eigenschaften
ebenfalls zufriedenstellend sind, und daß diese letztgenannten Präparationen als
solche oder gegebenenfalls eingeschlossen in konventionellen Gelatinekapseln verwendet
werden können.
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Ein Hauptvorteil und Hauptfortschritt der vorliegenden Erfindung gegenüber
Präparationen des Standes der Technik ist ein direktes Ergebnis der Tatsache, daß
die Technologie der Herstellung von konventionellen Gelatinekapseln bereits vvit
entwickelt ist, und daß nur eine relativ geringe Modiiikation der vorhandenen Herstellungsarbeitsweisen
erforderlich ist, um Kapseln mit kontrollierter Arzneiwirkstoff-Freisetzung,
weiche
insbesondere für eine orale Applikation geeignet sind, gemäß der Erfindung herzustellen.
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Da weiterhin nicht-modifizierte Gelatinekapseln bereits auf dem pharmazeutischen
Gebiet anerkannt sind, ist die Aufnahmebereitschaft des Marktes für erfindungsgemäße
Produkte ein wichtiger Faktor zu deren Gunsten.
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Selbstverständlich wurde das Vernetzen von Gelatine an sich bereits
zuvor in verschiedenen Druckschriften vorbeschrieben, z. B. im Zusammenhang mit
der Herstellung von fotografischen Siiberhaiogenidgelatine-Emulsionen, jedoch wurde
bislang noch nicht vorgeschlagen, daß Gelatinekapseln selbst unter Bildung von Kapseln
vernetzt werden könnten, die besonders gut für eine orale Applikation geeignet sind
und für eine kontrollierte Freisetzung oder Freigabe von hierin enthaltenen, therapeutischen
Mitteln durch die Kapselwände verwendet werden können, wobei die Kapseln im gastro-intestinalen
Trakt unlöslich sind.
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Die konventionelle Rolle von Gelatine besteht bekanntermaßen darin,
als Verpackungsmaterial für verschiedene Arzneiwirkstoffe bei oralen Applikationen
zu dienen. Der Arzneiwirkstoff liegt üblicherweise in Pulverform vor und wird in
eine ICapselhälfte eingefüllt, welche mit der anderen Hälfte mechanisch versiegelt
oder verschlossen wird. Diese Art von Gelatinekapsel wird als "Hartgelatinekapsel"
bezeichnet. Ein anderer Typ sind Weichgelatinekapseln, welche Arzneiwirkstoffe in
flüssiger Form oder in einer fluiden Suspension enthalten können. Weichgelatinekapseln
enthalten Glyzerin und andere Zusatzstoffe in der Kapselwand und sie werden, nachdem
der Arzneiwirkstoff hierin eingeführt wurde, während des Herstellungsprozesses versiegelt
oder verschlossen. In beiden Fällen löst sich die Gelatinewand
im
Magen in etwa 15 bis 30 Minuten auf, und ihre einzige Aufgabe besteht darin, den
Arzneiwirkstoff leichter zu verschlucken, wobei ein unangenehmer Geschmack vermieden
wird, oder diesem eine geeignete Form zu erteilen.
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Die erfindungsgemäßen Gelatinekapseln erfüllen eine vollständig andere
Aufgabe. Sie lösen sich nicht im Magen oder im Intestinum auf, sondern sie ermöglichen
die Diffusion des Arzneiwirkstoffes durch die Kapselwände in den gastro-intestinalen
Trat, danach verläßt die leere Gelatinekapsel den Eörper unversehrt.
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Die erfindungsgemäßen, vernetzten Gelatinekapseln- quellen beim Eintritt
in das System zu einem gewissen Ausmaß auf, wodurch die Eindiffusion von Wasser
in die Kapseln ermöglicht wird.
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Das Wasser löst den Arzneiwirkstoff auf und bildet eine konzentrierte
oder eine gesättigte Lösung. Solange die Lösung gesättigt ist, wird der Arzneiwirkstoff
oder das Arzneimittel mit konstanter Geschwindigkeit freigesetzt, welche durch die
Arzneiwirkstoffkonzentration im Kapsel inneren bestimmt wird. Unter dem Sättigungswert
nimmt die Freisetzungsrate ab.
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Die Freisetzungsrate des Arzneiwirkstoffes aus den erfindungs gemäßen
Kapseln ist eine Funktion der Löslichkeit des Arzneiwirkstoffes, der Größe der Kapsel
und des Ausmaßes des Quellens der vernetzten Gelatine, wobei die letztgenannte Eigenschaft
im Hinblick auf den verwendeten, spezifischen Arzneiwirkstoff und die gewünschte
Freisetzungsrate gesteuert und ausgewählt werden kann, unter anderem durch die Bedingungen
des Vernetzungsmittels, wie in der folgenden Tabelle I gezeigt.
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Tabelle I Ausmaß des Quellens von Gelatinemembranen als Funktion
des Vernetzens (Wasseraufnahme) Konzentration von Temperatur und Grad des Quellens
Glutardialdehyd Dauer des Vernetzens der vernetzten Membrane 1 0% (in Puffer) 2
h bei Zimmertemp. 72 Gew.-% Zunahme 5 % " " 68" " 10 % lt lt 65 2' 15 % " " -20
% 11 lt 60 " " 25 % 2 h bei Zimmertemp. 60 "" und 3 h bei 50 C 57 " 11 Bei der Erfindung
anwendbare Vernetzungsmittel sind pharmazeutisch annehmbare, multifunktionelle Reagenzien,
welche zur Immobilisierung von Proteinen oder Enzymen verwendet werden, z. B.: Glutardialdehyd,
Formaldehyd, Di-(N-hydroxysuccinimidester) von D-Weinsäure (TDN), Di-CN-hydroxysuccinimidester)von
Polyäthylenoxiddiglykolat (n # 57) (MX-170), Diazobenzidin, Diazobenzldin-3,3'-dianisidin,
1,5-Difluor-2,4-dinitrobenzol, 4s4'-Diisothiocyanatobipheny1-2,2'-tisulfonsäure,
N,N' -Hexamethglen-bis-jodacetamid, Hexamethylen-diisocyanat, Diazobenzidin-2,2'-disulfonsäure,-3'3'-disulfonsäure,
Diazobenzidin-3, 3' -dicarbonsäure wie auch die in der israelischen Patentschrift
47468 beschriebenen Vernetzungsmittel.
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Das Vernetzen kann entweder in Lösung oder in der Dampfphase durchgeführt
werden. Bei der Durchführung in Lösung werden die vorfabrizierten Kapseln in das
Vernetzungsbad eingetaucht, das verschiedene Mengen des Vernetzungsmittels in Abhängigkeit
von dem zu erreichenden Vernetzungsausmaß enthalten kann. Die
Kontaktzeit
mit dem Vernetzungsmittel besitzt ebenfalls einen Einfluß auf das Ausmaß des Vernetzens,
ebenso die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird. Die Kontaktzeiten
können zwischen Minuten und Stunden variieren. Die Temperaturen können zwischen
Zimmertemperatur bis 60 °C variieren. Die vernetzten Kapseln werden vorzugsweise
mit Tris-(hydromethyl) aminomethanpuff er bei pH = 7 gespült, um das nicht-umgesetæte
Vernetzungsmittel zu entfernen. Die Kapseln werden zusätzlich mit Alkohol gespült
und bei Zimmertemperatur getrocknet. Sie werden mit einem Arzneiwirkstoff oder Arzneimittel
gefüllt, wo bei dies ein aktives Mittel und ein Füllstoff (Lactose, Stärke usw.)
sein kam. Die zwei Kapselhälften werden zusammengefügt und entweder mit einem Klebstoff
(Silikon oder Epoxyverbindung) verklebt oder mittels einem medizinischen Silikonkautschuk
umhüllt und getrocknet. Falls eine Weichgelatinekapsel verwendet wird, welche bereits
den Arzneiwirkstoff oder das Arzneimittel enthält, wird das Vernetzen vorzugsweise
in der Dampfphase durchgeführt. Die Kapseln werden in einen Exsiccator, welcher
einen offen 3ehälter mit Glutardialdehyd enthält, eingesetzt. Der Aldehyd besitzt
einen hoben Dampfdruck und verdampft. Das Vernetzen ist innerhalb von Stunden abgeschlossen.
Das in den Weichgelatinekapseln enthaltene Glyzerin stört den Vernetzangsvorgang
nicht.
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Wie bereits beschrieben, sind die erfindungsgemäßen Kapseln insbesondere
für die orale Applikation von Arzneiwirkstoffen und insbesondere von solchen Arzneiwirkstoffen,
die rasch im Körper metabolisiert werden und solcher Arzneiwirkstoffe, deren therapeutischer
Pegel (Blatpegel des wirksamen Arzneiwirkstoffes) und derer toxischer Pegel (Blutpegel
des Arneiwirkstoffes, der für den Patienten vo=nsch ist) sehr nahe beieinander liegen,
geeignet.
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Die Kapseln sind ebenfalls für die Applikation von Arzneiwirkstoffen
brauchbar, die häufig zur Behandlung von temporären oder langanhaltenden Krankheiten
genommen werden müssen, z.B.
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für Antibiotika einerseits und Psychopharmaka oder krampflösende Mittel
wie Diphenylhydantoin andererseits.
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So sind geeignete, therapeutische Mittel zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen,
Arzneimittel bzw. Arzneiwirkstoffe freisetzenden Präparationen z. B.: Antibiotika
wie Penicillin und Streptomycin, entündungshemmende Mittel wir Hydrocortisonpho
sphat, Nydriatica einschlieBlich Atropinsulfat, Tranquilizer einschließlich Chlorpromazin,
Sedativa und Hypnotika wie Natriumpentobarbital, Phenobarbital, Natriunse cobarb
ital und Codein, Antipyretika einschließlich Aspirin und Natriumsalicylat, Antihistamine
wie Diphenhydraminhydrochlorid, Tripelennaminhydrochlorid, L-dopa zur Behandlung
der Parkinson'schen Krankheit und Nährstoffe und Vitamine, um nur einige Substanzen
zu nennen.
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Die therapeutischen Mittel sind vorzugsweise wasserlöslich, jedoch
können Mittel mit geringer Wasserlöslichkeit ebenfalls für eine Verwendung durch
Zugabe von pharmazeutisch annehmbaren Solubilisatoren oder Zusatzstoffen wie Zitronensäure
geeignet gemacht werden.
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Die Erfindung wird im folgenden anhand bestimmter, bevorzugter Ausführungsformen
in den Beispielen beschrieben, ohne daß sie auf diese besonderen Ausführungsformen
beschränkt ist. Für den Fachmann sind aufgrund dieser Angaben ohne weiteres Alternativen
und Modifikationen möglich.
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Beispiel 1 Handelsübliche, leere Gelatinekapseln (Parke Davis, Nr.
2) wurden durch eine Behandlung mit einer 1 %eigen Lösung von
Glutardialdehyd
in 0,05 M Phosphatpuffer bei pH = 7 insolubilisiert. Die leeren Kapseln wurden in
dem Glutardialdehy-dbad für 2 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Sie wurden
dann mit Tris-(hydromethyl)-aminomethanpuffer, pH = 7, und mit Äthanol gespült.
Die Kapseln wurden bei Zimmertemperatur getrocknet und mit 37 mg Amintriptylinhydrochlorid
gefüllt.
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Die zwei Kapselhälften wurden mit einem Epoxyharz miteinander verklebt.
Nach einem 24-stündigen Trocknen wurde ein Auflösungsversuch durchgeführt. Die folgenden
Mengen des Arzneiwirkstoffes wurden im Wasser freigesetzt: nach Gesamtmenge des
freigesetzten Arzneiwirkstoffes 30 Min. 0,5 mg 60 n 1,52 90 2 2,76 lt 120 3,95 "
150 lt 5,62 II 180 tt 6,97 210 lt 8,87 tt 270 " 12,70 330 " 15,87 " 390 " 19,94
" Im Durchschnitt wurden daher 3,5 mg des Arzneiwirkstoffes pro Stunde freigesetzt.
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Beispiel 2 Es wurden die gleichen Gelatinekapseln wie in Beispiel
1 verwendet, jedoch war das Vernetzungsmittel in diesem Fall Glutardialdehyd von
0,1 %, und die Vernetzungszeit betrug 1 Stunde.
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Die vernetzten Kapseln wurden wie zuvor beschrieben, gespült und getrocknet.
Eine Kapselhälfte wurde mit 31 mg des Arzneiwirkstoffes wie zuvor gefüllt. Die andere
Hälfte wurde zum Verschließen verwendet, und die beiden Hälften wurden mit einem
Silikonklebstoff (RTV 108 von General Electric) miteinander verklebt. Nach 24-stündigem
Trocknen wurden die Kapseln auf
die Geschwindigkeit der Freigabe
in Wasser untersucht. Es wurden die folgenden Mengen des Arzneiwirkstoffes in Abhängigkeit
von der Zeit freigesetzt: nach freigesetzte Gesamtmenge 0,5 h 2,25 mg 1 " 1,5 "
11,7 2 " 15,9 2,5 " 20,2 3,5" 26 " 4,5 " t. 28,5 5,5 " 29,4 " 6,5 " 29,9 Eine zweite
Kapsel, welche 41 mg Arzneiwirkstoff zum Zeitpunkt Null enthielt, zeigte folgende
Freisetzungsraten: nach Gesamtmenge an freigesetztem Arzneiwirkstoff 0,5 h 2,9 mg
1 " 8 1,5 1 13 2 " 18 2,5 " 23,2 3,5 n 33,4 4 " 37 5,5 " 38,7 " 6,5 " 39,5 " Beispiel
3 Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß die Vernetzungszeit
in 0,1 %igen Glutardialdehyd nur 30 Minuten betrug.
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Die verarbeiteten Kapseln enthielten 37,9 mg Amitriptylinhydrochlorid.
Es wurden die folgenden Freisetzungsraten in Wasser erhalten: nach Gesamtmenge an
freigesetztem Arzneiwirkstoff 0,5 h 1 " 10 " 1,5 " 15,8
2 " 22
" 2,5 " 28 3 tt 33s4 4 n 36,4 5 tt 37 6 " 37 Beispiel 4 Handelsübliche, leere Gelatinekapseln
(Parke Davis Nr. 2) wurden durch eine Behandlung mit einer 1 %igen Glutardialdehydlösung
insolubilisiert. Die Gelatinekapseln wurden mit dem Vernetzungsmittel für 16 Stunden
in Kontakt gebracht. Nach dieser Zeitspanne wurden sie mit Wasser und mit Äthanol
gespült und 2 Tage bei Zimmertemperatur getrocknet. Eine Kapselhälfte wurde mit
50 mg Thioridazinhydrochlorid gefüllt, und die zweite Hälfte wurde hiermit mit einem
Silikonklebstoff (RTV 108 von General Electric) verklebt. Nach 24-stündigem Trocknen
an Luft setzten die Kapseln die folgenden Mengen des Arzneiwirkstoff es in Wasser
frei: 0,25 mg erste Stunde 1 " zweite Stunde 1,1 It dritte Stunde 1,5 " vierte Stunde
Eine zweite Kapsel, welche 50 mg des gleichen Arzneiwirkstoffes enthielt, setzte
im Durchschnitt 1,25 mg/h während 8 Stunden frei.
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Beispiel 5 Hartgelatinekapseln wurden in Glutardialdehyd 25 % für
3 Stunden bei Zimmertemperatur und zusätzlich für 3 Stunden bei 50 oO vernetzt.
Die Kapseln wurden mit Puffer und Äthanol gespült und getrocknet. Die Kapseln wurden
mit 37 mg Atnitriptylinhydro chlorid gefüllt und mit Silikonklebstoff miteinander
verklebt.
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Es wurden die folgenden Freisetzungsraten in Wasser erhalten:
nach
Gesamtmenee an freigesetztem Arzneiwirkstoff 0,5 h 4,37 mg mg 1 " 5,98 1,5 t' 6,95
2 n 8,14 2,5 " 9,35 3 II 10,63 4 " 12,47 5 " 14,02 6 " 15,29 " Beispiel 6 Hartgelatinekapseln
(Nr. 2) wurden in einer Glutardialdehyd dampfphase vernetzt. Der Glutardialdehyd
wurde in einem offenen Behälter in einen Exsiccator angeordnet. Die Kapseln wurden
auf einem Netz oberhalb des Vernetzungsmittels angeordnet.
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Die Luft wurde evakuiert, und der Exsiccator blieb für 21,5 Stunden
verschlossen. Die Kapseln veränderten ihre Färbung zu dunkelgelb, was anzeigt, daß
das Vernetzen stattfindet. Die vernetzten Kapseln wurden mit 37 mg des Arzneiwirkstoffes
wie zuvor gefüllt.
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Ein typisches Freisetzungsmuster war wie folgt: nach Gesamtmenge an
freigesetztem Arzneiwirkstoff Q,5 h 0,22 mg 1 " 0w96 1,5 " 1,85 n 2 2 2,75 " 2,5
l 3,71 3 tt 4,73 4 11 6,51 5 ?t 8,44 " Beispiel 7 Die Arbeitsweise von Beispiel
6 wurde mit dem einzigen Unterschied wiederholt, daß die eine Kapsel 33 mg des Arzneiwirkstoffes
und 67 mg Stärke als Füllstoff enthielt, und daß die zweite Kapsel 31,6 mg Amitriptylinhydrochlorid
und 69,3 mg
Lactose als Füllstoff enthielt. Es wurden die folgenden,
durchschnittlichen Frei setzungsraten erhalten: 1,4 mg/h für die erste Kapsel 1,3
mg/h für die zweite Kapsel.
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Beispiel 8 Eine Gelatinekapsel wurde in der Dampfphase wie in Beispiel
6 vernetzt und mit 40 mg Antipyrin gefüllt.
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Die folgenden Freisetzungsraten wurden-erhalten: nach Gesamtmenge
von freigesetztem Arzneiwirkstoff Ih 8 2 lw 16 3 " 22,4 4 " 28,4 5" 32,4 6" 35 "
Beispiel 9 Es wurden in vivo Vergleichsversuche mit zwei Gelatinekapseln durchgeführt,
welche Li2CO3 als therapeutisches Mittel enthielten. Die eine Kapsel war eine handelsübliche
Gelatinekapsel ohne irgendeine Behandlung, und die zweite Kapsel war die gleiche
Gelatinekapsel (Parke Davis Nr. 2), vernetzt mit 1 %igem Glutardialdehyd für 1 Stunde
bei Zimmertemperatur. Die erste (lösliche) Gelatinekapsel enthielt 350 mg Li2CO3,
während die vernetzte Kapsel 365 mg Li2C03 enthielt. Beide Kapseln wurden von der
gleichen Person an verschiedenen Tagen verschluckt und ergaben die folgenden Blutpegelwerte
für Lithium, die durch Analyse von Blutproben mittels Atomabsorptionsspektroskopie
bestimmt wurden. Die Einzelheiten der in-vivo-Versuche sind in den folgenden Tabellen
I und. II angegeben:
Tabelle I: Lösliche Kapsel Zeit (h) Li im
Blut (mäq/l) o O 1 0,35 2 0,45 3 0,35 4 0,34 6 0,21 8 0,21 24 0,03 Tabelle II: Vernetzte
KaPsel Zeit (h) Li im Blut (mäg/1) 0 0 1 0,006 3 0,156 4 0,21 5 0,21 6 0,21 8 0,20
24 0,079 Beispiel 10 Gelatinekapseln CNr. 2) wurden mittels einer Lösung von 40
g (NE4)2S04+10 ccm Formaldehyd (40 geige Lösung) + 7,45 g konsentrierter H2804 (das
Volumen wurde auf 100 ccm mit Wasser aufgefüllt) während 2 Stunden bei Zimmertemperatur
vernetzt. Die Kapseln wurden mit 100 mg Lithiumcarbonat gefüllt und mit einem Klebstoff
in Form eines Silikonkautschuks (RTV von General Electric) verklebt. Die Freisetzung
in Wasser bei 37 oO war konstant. Die durchschnittliche Freisetzungsrate betrug
16,4 mg/h.
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mg Beispiel 11 Gelatinekapseln (Nr. 2) wurden in TDN 1 % in Phosphatpuffer
während 1 Stunde vernetzt. Die Kapselhälften wurden gespült, getrocknet, mit 100
mg Li2C03 gefüllt und miteinander verklebt.
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Die Freisetzungsrate des Arzneiwirkstoffes betrug 9,3 mg/h während
8 Stunden.
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Beispiel 12 Gelatinekapseln wurden mit PK-170 8 % in Wasser für 0,5
Stunden vernetzt. Die Freisetzungsrate von Li2003 betrug 6,5 mg/h.
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Beispiel 13 Eine Gelatinekapsel wurde mit Glutardialdehyd 5 % in Puffer
von pH = 7 für 1 Stunde vernetzt. Die vernetzten Kapseln wurden gespült, getrocknet
und mit 10 mg Benzochinolin gefüllt.
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Die Freisetzungsrate betrug 0,1 mg/h.
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Beispiel 14 Die Arbeitsweise von Beispiel 13 wurde wiederholt, jedoch
wurden zusätzlich zu dem Benzochinolin 20 mg Zitronensäure eingefüllt. Die Freisetzungsrate
betrug 0,9 mg/h.
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Beispiel 15 Handelsübliche, leere Gelatinekapseln (Parke Davis, ir.
2) wurden durch eine Behandlung mit einer Lösung von 0,1 % Glutardialdehyd in Phosphatpuffer,
0,1 M bei pH = 7 für 1 Stunde insolutilisiert. Danach wurden die Kapseln mit Wasser,
Tris-(nydroxymethyl)-aminomethanpuffer, pH = 7, Wasser und Äthanol gespült. Die
Kapseln wurden in einem Exsiccator bei einer relativen Feuchtigkeit von 35 % getrocknet.
Nach dem Trocknen wurden sie mit 100 mg L-p-cetamidphenylpropylenglykolyIpiperazinyl-o-anisol-hydrochlorìd
(RO 10-2676/001) gefüllt. Die zwei Kapselhälften wurden dann mit einem Silikonklebstofl
(RTV 108 von General Electric) miteinander verklebt. Nach 24-stündigem Trocknen
wurden die folgenden Freisetzungsraten in Phosphatpuffer,~0,1 M, pH = 7,5 , erhalten:
h nach Beginn mg an freigesetztem Arzneiwirkstoff 0,5 0,7 1 2,3 1,5 3,8 2 5,8 2,5
7,7 3 9,4 4 13,1 5 16,3 6 19,6 7 22,7 8 25,5
Die Durchschnittsrate
betrug 3,4 mg/h.
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Die gleiche Kapsel mit der gleichen Menge an Arzneiwirkstoff gab folgende
Freisetzungsrate in Wasser bei pH = 5: h nach Beginn mg an freigesetztem Arzneiwirkstoff
0,5 1,2 1 4,3 1,5 7,9 2 11,5 2,5 15,5 3 19,9 3,5 24,3 4 28,0 5 35,° 6 41,8 Beispiel
16 Gelatinekapseln Nr. 2 wurden in einer Glutardialdehyddampfphase vernetzt. Der
Glutardialdehyd wurde in einem Exsiccator in einem offenen Behälter angeordnet.
Die Kapseln wurden auf einem Netz oberhalb vom Behälter in dem geschlossenen Exsiccator
für 48 Stunden angeordnet. Die Kapseln wurden entsprechend der Arbeitsweise von
Beispiel 15 gespült und getrocknet. Sie wurden mit 30 mg Octahydro-9-methoxy-10b-methylphenantridin-hydrochlorid
(RO-6-3200) gefüllt. Die zwei Rapselhälften wurden mit einem Epoxyharz miteinander
verklebt. Nach 24-stündigem Trocknen wurde ein Auflösungs versuch in Wasser durchgeführt:
h nach Beginn mg an freigesetztem Arzneiwirkstoff 0,5 0,24 1,5 2,34 2,5 5,19 3,5
8,2 4,5 11,26 5,5 14,00 6,5 17,75 7,5 21,12 8,5 23,28 Die Durchschnittsrate betrug
3 mg/h.
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Beispiel 17 Hartgelatinekapseln (Parke Davis, Nr. 2) wurden durch
Behandlung mit einer Lösung von 25 % Glutardialdehyd während 2 Stunden bei Zimmertemperatur
und 3 Stunden bei 50 0C insolubilisiert. Nach dieser Zeitspanne wurden sie mit Wasser,
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethanpuffer, pH = 7, Wasser und Äthanol gespült. Eine
Kapsel, welche 25 mg des oben genannten Arzneiwirkstoffes enthielt, gab folgende
Mengen des Arzneiwirkstoffes in Wasser frei: h nach Beginn mg an freigesetztem Arzneiwirkstoff
1 3,28 2 8,36 3 13,16 4 17,19 5 21,39 6 23,04 7 23,70 8 23,87 24 24,90 Beispiel
18 Kapseln, die entsprechend den Angaben von Beispiel 17 verarbeitet worden waren,
wurden mit 75 mg Procainamid-hydrochlorid gefüllt. Die durchschnittliche Freisetzungsrate
in Phosphatpuffer von 0,1 M bei pH = 7,5 und 37 OC betrug 15 mg/h in den ersten
4 Stunden, dann nahm die Rate ab.
-
Eine zweite Kapsel, welche 75. mg Procainamid-hydrochlorid und 75
mg Natriumcarboxymethylcellulose (Mol.-Gew. = 30000) enthielt, ergab eine durchschnittliche
Freisetzungsrate in Phosphatpuffer von 0,1 fl bei pH = 7,5 und 37 0C von 7 mg/h
für 8 Stunden, wobei die Freisetzungsrate während dieser Zeitspanne überprüft wurde.
-
Kapseln der zuvor genannten Art, welche 150 mg Procainamidhydrochlorid
enthielten, ergaben folgende Freisetzung aus diesen Kapseln in Phosphatpuffer, 0,1
M, pE = 7,5 bei 37 °C: h nach Beginn mg an freigesetztem Ärzneiwirkstoff 0,5 2,13
1 12,49 2 40,53 3 8,60 4 101,07 5 122,79 6 135,74 7 145,86 Die Freisetzung aus den
oben angegebenen Kapseln in 0,1 M HCl bei 37 0C war wie folgt: h nach Beginn mg
an freigesetztem Arzneiwirkstoff 0,5 6,25 1 17,82 2 70,30 3 105.43 4 123,50 5 124,21
6 128,57 7 131,84