DE69014092T2

DE69014092T2 - Kombination einer Kapsel und Kaplet.

Info

Publication number: DE69014092T2
Application number: DE69014092T
Authority: DE
Inventors: Gerard - Avon Road Frunzi; F Henry Shawnee Path Merkle; Mahesh Patell; Thomas Tencza
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-12-29
Filing date: 1990-12-12
Publication date: 1995-06-01
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: CA2033414A1; EP0435726A3; EP0435726A2; ZA9010045B; PL288513A1; JPH04210626A; MY104586A; HUT57578A; ES2063317T3; EP0435726B1; HU908508D0; PL165772B1; KR910011233A; JP2926276B2; IL96795A0; DE69014092D1; NZ236595A; ATE113826T1

Description

Die vorliegende Erfindung betriftt Medikamente und insbesondere mißbrauchsichere Kapseln für die orale Verabreichung therapeutischer Mittel sowie Verfahren zur Herstellung derartiger Kapseln.
Gegenwärtig werden viele pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Kapseln dispensiert. Derartige Kapseln sind normalerweise länglich, zylindrisch und werden oftmals aus Gelatine, Stärke, Methylcellulose, Zucker-Gelatine oder Gelatine-Glyzerin hergestellt. Die Kapseln werden aus zwei separaten Teilen gefertigt (Halbkapseln oder Kappe und Gehäuse), so daß sie mit der pharmazeutischen Zusammensetzung getüllt werden können, die normalerweise ein Pulver oder eine Flüssigkeit ist, wobei die zwei Teile zusammengebracht und verschlossen werden.
Gegenüber vielen anderen Formen medizinischer Darreichungseinheiten, wie beispielsweise Tabletten, Kaplets (längliche Tabletten) oder Flüssigkeiten werden Kapseln bevorzugt. Kapseln sind deshalb verbreitet, weil sie keinerlei Geschmack haben und mühelos geschluckt werden. Demgegenüber kann eine Flüssigkeit einen bitteren oder unangenehmen Gesclirnack haben, und einige Personen haben Mühe beim Schlucken von Tabletten oder Kaplets. Ferner können Kapseln in einer Vielzahl von Farben und Größen ausgeführt werden und werden unter Einsatz automatischer Maschinen hergestellt und mit Hilte automatischer Kapsel-Füllmaschinen gefüllt.
Die US-P-4 820 524, "Gelatin Coated Caplets and Process far Making Same" ("Gelatine-beschichtete Kaplets und Verfahren zu ihrer Herstellung"), diskutiert die verbreitete Vorliebe der Verbraucher für Kapseln. Ebenfalls wird ausgeführt, daß derartige, mit Pulver gefüllte Kapseln nicht automatisch mißbrauchsicher sind und das Medikament in der Kapsel böswillig durch schädliche, ähnlich aussehende Substanzen ausgewechselt werden kann. In dieser Patentschrift wird vorgeschlagen, daß ein Kaplet hergestellt werden kann, das ähnlich wie eine Kapsel aussieht und sich ähnlich anfühlt, indem es mit einem gelatinehaltigen Auftrag beschichtet wird.
Die US-P-4 591 500, "Tablet Having the Shape of a Capsule, Process and Device for Its Preparation" ("Tablette in Form einer Kapsel, Verfahren und Vorrichtung zu ihrer Herstellung"), beschreibt ein Kaplet, das die Form einer Gelatinekapsel hat. Das Kaplet enthält Körnchen oder Mikrokörnchen einer wirksamen Substanz und wird durch Komprimieren der Zusammensetzung an den Kopfseiten hergestellt, d.h. in Längsrichtung.
Die US-P-4 851 230, "Capsule Shaped Tablets" ("Kapselförmige Tabletten"), stellt eine pharmazeutische Tablette (Kaplet) dar, die in die Form einer Kapsel gepreßt wird, die zwei Köpfe (Ogiven) und eine Stufe an der Verbindung der zwei Halbkapseln besitzt.
Auf die vorgenannten Patentschriften wird hiermit Bezug genommen.
Die US-P-3 702 653, "Package Means" ("Verpackungsmittel"), zeigt eine Einheitsdosisverpackung, die eine Kapsel und im Inneren der Kapsel ein Pharmazeutikum aufweist, das darin unabhängig beweglich ist und z.B. aus einer Kapsel gebildet wird.
Die US-P-2 155 444, "Hexylresorcinol Capsule" ("Hexylresorcinal-Kapsel"), zeigt eine Hexylresorcinol- Kapsel, die einen Hexylresorcinol-Kern aufweist, beschichtet mit einem inerten Material und in einer Gelatinekapsel eingeschlossen, wobei das inerte Material als eine Barriere zwischen Hexylresorcinol und der Gelatine wirkt.
Normalerweise werden Kaplets gebildet, indem die Zusammensetzungen in der Richtung ihrer Breite (horizontal) komprimiert werden, wodurch ein über das Kaplet hinausragendes Band zurückgelassen wird. Ebenfalls wurde vorgeschlagen, daß Kaplets in der Richtung ihrer Länge (vertikal) komprimiert werden können, wodurch an den Enden zwei Abschnitte in Form eines vorstehenden Randes zurückgelassen werden.
Es wäre möglich, ein konventionelles Kaplet einfach in eine Kapsel einzusetzen. Diese kombinierte Kaplet-Kapsel ist nicht mißbrauchsicher, weil die Kapsel mühelos geöffnet und das Kaplet durch ein solches ersetzt werden kann, das ähnlich, aber schädlich ist.

Zusammenfassung

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Kapsel-Kaplets- Kombinationen geschaffen, bei denen die Außenwandung eines Kaplets im Inneren einer Kapsel an der Innenwandung der Kapsel gebunden ist, die relativ mißbrauchsicher sind und dennoch bei relativ niedrigen Kosten hergestellt werden können. Ebenfalls werden Verfahren zur Herstellung derartiger Kaplet-Kapsel-Kombinationen unter Anwendung konventioneller automatischer Tablettiermaschinen und Kapsel-Füllmaschinen gewährt. Das Kapsel-Kaplet läßt sich mühelos schlucken wie andere Kapseln und kann ein dünndarmlösliches Material enthalten, wodurch das Medikament den Magen passieren und im Darmbereich wirken kann.
Gemäß einer Ausführungsform schafft die vorliegende Erfindung eine mißbrauchsichere, medizinische Darreichungsform, umfassend:
ein komprimiertes Kaplet, welches mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält, welches Kaplet ein längliches Teil mit einem zylindrischen Gehäuseabschnitt und einer Außenwandung ist;
eine längliche, leicht schluckbare Kapsel, umfassend zwei Halbkapseln, bzw. Kapselkappe und Kapselgehäuse, die jede eine röhrförmige Innenwandung haben, welche Kapsel das Kaplet enthält; und
dadurch gekennzeichnet, daß das Kaplet, welches die Kapsel im wesentlichen ausfüllt, über seine Außenwandung mit den Innenwandungen beider Halbkapseln im wesentlichen verbunden ist, um dadurch eine mißbrauchsichere, das Kaplet enthaltende Kapsel (30) zu schaffen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform schafft die vorliegende Erfindung eine mißbrauchsichere, medizinische, orale Darreichungsform, umfassend:
ein Kaplet, das mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält;
eine genießbare, wasserdampfdurchlässige, nichttoxische Schicht, die das Kaplet im wesentlichen vollständig umhüllt;
dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner ein hygroskopisches Bindemittel aufweist, welches zwischen dem Kaplet und der Schicht angeordnet ist, um Feuchtigkeit von der oder durch die Schicht zu absorbieren und um die nichttoxische Schicht an der Oberfläche des Kaplet im wesentlichen zu binden und anzupassen, wodurch das Kaplet aus der Darreichungsform nicht entfernt werden kann, ohne die Schicht und die Kapletoberfläche zu beschädigen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Verfahren zum Bilden einer medizinischen Darreichungseinheit, umfassend:
ein komprimiertes Kaplet, welches mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält, welches Kaplet ein längliches Teil mit einem zylindrischen Gehäuseabschnitt und einer Außenwandung ist;
eine längliche, leicht schluckbare Kapsel, umfassend zwei Halbkapseln, bzw. Kapselkappe und Kapselgehäuse, die jede eine röhrförmige Innenwandung haben, welche Kapsel das Kaplet enthält; und
dadurch gekennzeichnet, daß das Kaplet, welches die Kapsel im wesentlichen ausfüllt, über seine Außenwandung mit den Innenwandungen beider Halbkapseln im wesentlichen verbunden ist, um dadurch eine mißbrauchsichere, das Kaplet enthaltende Kapsel zu schaffen;
welches Verfahren die Schritte umfaßt:
(a) Zubereiten eines komprimierten Kaplets, welches mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält;
(b) Einsetzen des komprimierten Kaplets in den ersten Teil einer zweiteiligen, vorgeformten Kapsel, Schließen des zweiten Teils der Kapsel, um dadurch das Kaplet, das die Kapsel im wesentlichen ausfüllt, im Inneren der Kapsel einzuschließen; und
(c) Binden der Außenwandung des Kaplets an den Innenwandungen beider Teile der Kapsel, um eine mißbrauchsichere Darreichungsform zu bilden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Bilden einer mißbrauchsicheren, oralen Darreichungseinheit, umfassend:
ein Kaplet, das mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält;
eine genießbare, wasserdampfdurchlässige, nichttoxische Schicht, die das Kaplet im wesentlichen vollständig umhüllt;
dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner ein hygroskopisches Bindemittel aufweist, welches zwischen dem Kaplet und der Schicht angeordnet ist, um Feuchtigkeit von der oder durch die Schicht zu absorbieren und um die nichttoxische Schicht an der Oberfläche des Kaplet im wesentlichen zu binden und anzupassen, wodurch das Kaplet aus der Darreichungsform nicht entfernt werden kann, ohne die Schicht und die Kapletoberfläche zu beschädigen;
welches Verfahren die Schritte umfaßt:
(a) Zubereiten eines Kaplets, welches mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält;
(b) Bilden einer Schicht aus hygroskopischem Material auf der Außenfläche des Kaplets;
(c) Umhüllen des Kaplets mit der genannten nichttoxischen Schicht und
(d) Absorbieren von Feuchtigkeit durch die Schicht, so daß das hygroskopische Material eine Bindung zwischen dem Kaplet und der Innenwandung der Schicht bildet.
Der aktive medikamentöse Bestandteil wird Materialien zur Bildung einer komprimierbaren (auch bezeichnet als "preßbaren") Masse gemischt. In einer Ausführungsform wird die Pulvermasse an ihren Enden zur Bildung eines Kaplets ohne ein Band komprimiert. Das Kaplet wird mit einem hygroskopischen wasserlöslichen Material beschichtet, welches adhäsive Eigenschaften aufweist, und wird in die eine Hälfte einer vorgeformten Kapsel (Gehäuse) eingesetzt, z.B. eine wasserdampfdurchlässige Halbkapsel. Das Kaplet und die Kapselgrößen werden so gewählt, daß zwischen der Außenwandung des Kaplets und der Innenwandung der Kapsel Kontakt besteht. Die andere Hälfte der Kapsel wird sodann auf die erste Hälfte gesetzt, indem die Kapsel verschlossen wird. In einer der Ausführungsformen der Erfindung wird die Kapsel mit ihrem inneren Kaplet einer Atmosphäre mit hoher Feuchtigkeit ausgesetzt und bewirkt, daß die hygroskopische Beschichtung des Kaplets Feuchtigkeit absorbiert und an der Innenwandung der Kapsel adhäriert und dadurch eine Bindung zwischen der Außenwandung des Kaplets und der Innenseite der Kapsel bildet. Das fertiggestellte Kapsel-Kaplet ist ein einstückiges Produkt, welches sich nicht öffnen läßt, ohne die Kapselschale oder das Kaplet zu zerbrechen, wodurch Mißbrauch offenkundig wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Die nachfolgende detaillierte Beschreibung der Erfindung ist im Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen zu verwenden.
Es zeigen:
Fig. 1 eine Seitenansicht eines Kaplets nach dem Stand der Technik, bei der das äußere Band dargestellt ist;
Fig. 2A eine Seitenansicht des in einer der Ausführungformen der vorliegenden Erfindung verwendeten Kaplets;
Fig. 2B eine Draufsicht auf das Kaplet von Fig. 2A;
Fig. 3 eine Querschnittansicht von der Seite der zum Komprimieren des in den Fig. 2A und 2B gezeigten Kaplets verwendeten Maschine;
Fig. 4 eine auseinandergezogene perspektivische Ansicht einer Kapsel;
Fig. 5 eine Seitenansicht des Kaplets nach Fig. 2A im Inneren einer Halbkapsel und
Fig. 6 eine Seitenansicht einer vollständigen Kaplet-Kapsel nach einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Entsprechend der Darstellung in Fig. 1 ist das konventionelle Kaplet 10 nach dem Stand der Technik ein längliches festes Teil, das aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung gebildet wird. Es kann in einer konventionellen automatischen Tablettenmaschine gebildet werden. Das Kaplet wird normalerweise durch Maschinen geformt, bei denen der Druck auf den Seiten entsprechend den dargestellten Feilen A und B aufgebracht wird. Dieses führt zu der Bildung eines vorstehenden Bandes 11, bei dem es sich um einen ringförmigen Vorsprung um die Längsseiten des Kaplets handelt.
Das in einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwendete Kaplet 12 ist in Fig. 2A und 2B dargestellt.
Das Kaplet 12 wird auf automatischen Tablettiermaschinen gebildet, wie sie in Fig. 3 dargestellt sind. Der Druck wird vertikal an den oberen und unteren Kappenteilen 13 bzw. 14 entsprechend den gezeigten Pfeilen C bzw. D aufgebracht. Das Kaplet 12 hat kein vorstehendes Band auf seiner Außenwandung wie das in Fig. 1 gezeigte Kaplet. Das Kaplet 12 hat aufgrund des Verfahrens der Bildung zwei kreisförmige flache, vorstehende Ringteile 15 bzw. 16, die an ihren gegenüberliegenden Kappenteilen 13 bzw. 14 gebildet werden. Entsprechend der Darstellung in Fig. 3 hat das Formwerkzeug 20 eine zylindrische Bohrung 21, in welche die Pressenteile 22, 23 zum Komprimieren der Pulvermasse zu einem Kaplet eingesetzt werden. Diese vertikal komprimierten Kaplets könnten so bemessen werden, daß sie in unterschiedlich großen Hartmantel-Gelatinekapseln eng ansitzen, die in verschiedenen Größen von #000 (die größte) bis 00, 0, 1, 2, ,3 & 4 (die kleinste) regulären oder länglichen Größen verfügbar sind.
Die vertikal komprimierten Kaplets werden bevorzugt so gebildet, daß ihre Außendurchmesser den Innenabmessungen der Kapseln stark angenähert sind. Dadurch wird verhindert, daß die Kapselschale während des Bindens und der Verpackungsprozesse verzerrt wird und etwaige Hohlräume und Lockerung des Sitzes eliminiert werden.
Die Größe der Kaplets wird sowohl hinsichtlich ihres Aussendurchmessers als auch ihrer Länge so ausgewählt, daß sie sich der Größe der Kapseln anpassen, in die sie eingesetzt werden sollen.
Die flachen Ringteile 15, 16 beeinträchtigen nicht das Funktionieren der Kaplet-Kapsel und stellen für die Verbraucher-Akzeptanz kein Problem dar, da sich das Kaplet 12 innerhalb einer Kapsel befindet.
Die Kaplets der vorliegenden Erfindung werden entweder mit einem hygroskopischen oder wasserlöslichen Pulver als einem ihrer Bindemittel gebildet oder zu Kaplets geformt und sodann mit einer hygroskopischen oder wasserlöslichen bindenden Schicht überzogen.
Es sind viele hygroskopische Materialien verfügbar, die Wasser absorbieren und zum Ausfüllen des Hohlraums zwischen der Außenwandung des Kaplets und der Innenwandung der Kapsel quellen und dazwischen eine Bindung bilden. Die gleichen Materialien können als Komponenten in dem Kaplet selbst eingesetzt werden, so daß sich das gesamte Kaplet in den Hohlraum ausdehnt und das Kaplet in die Kapsel einbindet. Die am meisten verbreiteten Materialien dieser Art sind Cellulosederivate, obgleich hochmolekulare Proteine und synthetische Polymere ebenfalls eingesetzt werden können. Typische verwendbare Materialien, die in der Praxis der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen: Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, verfügbar als "Methocel" (Warenzeichen der Dow Chemical, Midland, Michigan); Hydroxypropylcellulose, verfügbar als "Klucel" (Warenzeichen der Aqualon Co); Povidon; Natriumcarboxymethylcellulose; Carboxymethylcellulose; "Carbopol" (Warenzeichen), wasserlösliches, gelbildendes Polyacrylharz, verfügbar bei B.F. Goodrich Chemical Co., und Sorbitol.
Vorzugsweise wird das hygroskopische, zerfließbare Bindemittel als eine äußere Beschichtung auf dem Kaplet ausgebildet. Im Bedarfsfall kann das hygroskopische Material auch ein dünndarmlösliches Material sein oder es kann mit einem dünndarmlöslichen Material gemischt werden, oder die hygroskopischen und Dünndarm-löslichen Materialien können in separaten Schichten auf dem Kaplet gebildet werden. Die dünndarmlösliche Beschichtung wird verwendet, um zu verhindern, daß das Kaplet im Magen auf gebrochen wird und den Magen in den Darm passiert, wo es sich auflöst. In der Erfindung kann eine Reihe bekannter dünndarmlöslicher Materialien eingesetzt werden, wie beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und "Aquateric" oder Pseudo-Ethylcellulose. Ein bevorzugtes dünndarmlösliches Material ist Eudragit L30D (Warenzeichen), das ein Copolymer mit anionischem Charakter ist und auf Polymethacrylsäure und Acrylsäureestern beruht. Es wird durch die folgende Formel beschrieben:
darin sind:
n eine Zahl
R Wasserstoff oder CH&sub3; und
R&sub1; CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5;.
Das Verhältnis von freier Carboxyl-Gruppe zu Ester-Gruppen beträgt 1:1 und die mittlere relative Molekülmasse des Polymers etwa 250.000.Es ist verfügbar bei Rohm Pharma GmbH. Eudragit L30D (Warenzeichen) ist ebenfalls hygroskopisch.
Das hygroskopische Material und das eventuell eingesetzte dünndarmlösliche Material können auf dem Kaplet unter Anwendung konventioneller Beschichtungsverfahren aufgetragen werden. Beispielsweise können die hygroskopischen und dünndarmlöslichen Beschichtungen aus Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen durch Tauchen der Kaplets in derartige flüssige Materialien oder durch Aufsprühen der Flüssigkeiten auf die Kaplets abgeschieden werden. Wenn es sich bei den hygroskopischen und dünndarmlöslichen Materialien um Pulver handelt, können sie auf die Kaplets auf gepudert und danach im Bedarfsfall befeuchtet werden.
Wenn das Kaplet mit einem dünndarmlöslichen Material beschichtet werden soll, wird es vorzugsweise zunächst mit einer nichtreaktionsfähigen Filmschicht beschichtet, beispielsweise mit Methylcellulose, um eine chemische Reaktion zwischen der dünndarmlöslichen Beschichtung und den Materialien des Kaplets zu vermeiden.
In einer Ausführungsform wird das Kaplet mit einem trockenen, hygroskopischen Bindemittel beschichtet, beispielsweise durch Beschichten oder Aufpudern oder mit Hilfe anderer bekannter Verfahren. Sodann wird es während des Prozesses des Einsetzens in eine Gelatine-Halbkapsel (die Hälfte einer Kapsel) mit Hilfe einer automatischen Kapsel-Füllmaschine mit einem Lösemittel besprüht, geeigneterweise Alkohol/Wasser. Sodann wird die andere Halbkapsel mit Hilfe der automatischen Maschine auf die zusammengesetzte Kaplet-Halbkapsel aufgesetzt, um das Kaplet in der Kapsel vollständig einzuschließen. Wenn die Dämpfe die Kapsel durchdringen, wird die Alkohol/Wasser-Lösung trocknen und eine Bindung zwischen dem Kaplet und den Halbkapseln bilden.
Die in Fig. 4 gezeigte Kapsel 30 besteht aus zwei Halbkapseln 31, 32, die jeweils einen geraden, zylindrischen, rohrförmigen Gehäuseabschnitt aufweisen und aus konventionellen Kapselmaterialien bestehen können. Ein für eine Kapsel geeignetes Material ist Gelatine, obgleich andere geeignete Kapseln aus anderen Materialien gefertigt werden können, einschließend Gelatine-Glyzerin, Stärke, Gelatine-Zucker und Methylcellulose.
Das für die Bildung der Kapsel ausgewählte Material kann als Quelle für Wasser zur Reaktion mit dem hygroskopischen Material dienen oder kann wasserdurchlässig sein. Wie bekannt ist, enthalten viele hochmolekulare Proteine, wie beispielsweise Gelatine oder Kohlenhydrate, wie z.B. Stärken, die zur Bildung der Kapseln verwendet werden, entweder absorbiertes Wasser oder Wasser der Hydratation. Viele von ihnen lassen sich zu wasserdampfundurchlässigen Kapseln mit Hilfe bekannter Verfahren formen.
Die Kapseln können jede beliebige ausgewählte Farbe oder Kombinationen von Farben haben. Beispielsweise kann eine Halbkapsel blau sein und ihre angefügte Halbkapsel durchsichtig.
Die Lösung des hygroskopischen Materials muß mit dem Kaplet kompatibel sein und kann aufgesprüht oder auf andere Weise auf dem Kaplet aufgetragen werden. Ein bevorzugtes bindendes Lösemittel ist eine Mischung aus Wasser und Alkohol in den folgenden Mischbereichen; Alkohol:Wasser von 70:30 bis 95:5 und mehr bevorzugt von 80:20 bis 90:10. Wahlweise kann das hygroskopische Bindemittel in dem Lösemittel oder einem anderen flüssigen Träger aufgelöst oder gemischt werden und danach auf das Kaplet in einem einzelnen Schritt aufgetragen werden.
Nach dem die zusammengesetzte Kaplet-Kapsel die Kapsel- Füllmaschine verlassen hat, wird sie zum Binden des Kaplets mit der Kapsel behandelt. Ein derartiges Binden wird vorzugsweise durch Exponieren an einer feuchten Atmosphäre erzielt, vorzugsweise unter gleichzeitigem Erhitzen. Die gewählten Wärme- und Feuchtigkeitsbedingungen hängen hauptsächlich von den Eigenschaften der verwendeten Bindemittel und dem Material ab, aus dem die Kapsel gebildet wird, z.B. die Geschwindigkeit des Wasserdurchsatzes, wenn es wasserdampfdurchlässig ist, oder die Geschwindigkeit, mit der es das absorbierte Wasser oder Hydratationswasser freisetzt. Bei den meisten, bei der Zubereitung der versiegelten Kapseln eingesetzten Materialien liegen typische Bedingungen im Bereich von etwa 25 ºC bis etwa 75 ºC bei einer spezifischen Feuchtigkeit von etwa 30 % bis etwa 100 % während einer Dauer von etwa 2 bis etwa 24 Stunden. Die bevorzugten Bereiche liegen bei etwa 40 ºC bis etwa 45 ºC bei einer spezifischen Feuchtigkeit von etwa 75 % bis etwa 85 % während einer Dauer für etwa 8 bis etwa 12 Stunden.
In einer alternativen Ausführungsform, nachfolgend veranschaulicht in Beispiel I, wird, nachdem die zusammengesetzte Kaplet-Kapsel die Kapsel-Füllmaschine verlassen hat, ein Streifen einer Wasser/Alkohol-Lösung auf einen Ring an der freien Kante der äußeren Halbkapsel (Kapselkappe) aufgetragen. Die Lösung fließt durch Kapillarwirkung zur Verbindung der Kaplet-Außenwandung und Kapsel-Innenwandung, befeuchtet das hygroskopische Material und verbindet das Kaplet mit in den Innenwandungen der beiden Halbkapseln. Zusätzlich breitet sich die Lösung durch Kapillarwirkung zu den überlappenden Abschnitten der zwei Halbkapseln aus und bindet diese überlappenden Abschnitte beim Trocknen. Ein derartiges Verbinden der zwei Halbkapseln fördert, die Kaplet-Kapsel mißbrauchsicher zu machen. Der Streifen der Wasser/Alkohol- Lösung kann durch Modifizieren kommerziell verfügbarer automatischer "Banding-Einrichtung" aufgetragen werden.

Beispiel I

Es wurde eine Mischung von analgetischen Bestandteilen, bestehend aus 500 mg Acetaminophen und 65 mg Koffein zu einem geraden Zylinder mit runden Enden unter Anwendung eines speziellen Kapselformwerkzeugs verpreßt. Die Kapletabmessungen waren: 20,98 mm (0,826 inch) Länge und 6,55 mm (0,262 inch) Durchmesser. Diese Tablettenform wurde ausgewählt, um einen exakten Sitz zum Zusammenpassen der Innenabmessungen einer Hartmantel-Gelatinekapsel der Größe #0 zu gewähren. Die Kaplets (Kernkaplets) wurden sodann mit einem Film aus Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet und von Hand in das Kapselgehäuse eingesetzt. Die geschlossene Kapsel wurde sodann unter Anwendung einer Hartgelatine- Kapsel-Banding-Maschine Elanco-Labor, Modell "Quali-Seal" (Warenzeichen), und unter Verwendung einer 80: 20-Ethanol/Wasser-Lösung gebunden. Die Lösung wurde mit Hilfe der "Banding"-Maschine an der Verbindung von Kappe und Gehäuse aufgebracht. Durch Kapillarwirkung floß die Lösung zwischen dem Kaplet und Kappe und Gehäuse und ebenfalls zwischen den überlappenden Abschnitten der Kappe und des Gehäuses.
Eine Alternative zur Wasser/Alkohol-Lösung ist die Verwendung von einfachem Wasser in der gleichen Weise, daß eine kleine Menge Tensid (1/4 bis 1 % Tween 20) enthält, oder Bindemittel, wie beispielsweise Povidon, Methocel oder Glyzerin (1 bis 5 %). Die Lösung wurde mit Hilfe der Maschine an der Verbindung der zwei Halbkapseln aufgetragen, d.h. an der Verbindung der Kappe und des Gehäuses, und floß durch Kapillarwirkung in der gleichen Weise wie die vorstehend beschriebene Alkohol/Wasser-Lösung.
Unmittelbar nach dem Auftragen der Bindemittellösung wurden die Kapseln für eine kurze Zeit der trocknenden Wirkung eines Mikrowellenofens ausgesetzt. Es wurde für 40 Sekunden ein Litton-Generation II-Ofen (näherurgsweise 1 ft³) bei einer hohen Leistungseinstellung verwendet. Durch diese Behandlung in einem Mikrowellenofen werden die Halbkapseln (Kappe und Gehäuse) und das Kernkaplet an den Innenflächen des Kapselmantels gebunden, wobei der Kapselmantel schrumpft und es unmöglich wird, das Kernkaplet ohne Zerstörung der Darreichungseinheit zu separieren und entfernen.
Die resultierenden, gebundenen und versiegelten Gelatinekapseln, die in diesem Beispiel hergestellt wurden, sind als pharmazeutisch einwandfrei mit den stofflichen Attributen und Aussehen einer Hartgelatine-Kapsel und dem zusätzlichen Vorteil eines festen Kernkaplets mit einer gebundenen Gelatinebeschichtung eingestuft worden.
Das vorstehend beschriebenen Trocknen erfolgt in einem Mikrowellenofen. Wahlweise kann das Trocknen bei der kommerziellen Herstellung durch andere Trocknungsprozesse erzielt werden, wie beispielsweise Fließbetttrocknen oder Ofentrocknen.
In einer alternativen Ausführungsform, veranschaulicht in dem nachfolgenden Beispiel II, wurde der Feuchtigkeitsgehalt der Halbkapseln erhöht und führte zu einer Expansion der Innendurchmesser der Halbkapseln. Der Feuchtigkeitsgehalt kann erhöht werden, indem das mit Kapseln gefüllte Kaplet in eine Umgebung von etwa 25 ºC bis etwa 75 ºC und einer relativen Luftfeuchtigkeit von etwa 30 % bis etwa 100 % während einer Dauer von etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden gebracht wird. Die bevorzugten Bereiche liegen bei etwa 30 ºC bis etwa 45 ºC und einer relativen Feuchtigkeit von etwa 75 % bis etwa 30 % während einer Dauer von etwa 6 Stunden bis etwa 12 Stunden. Der Feuchtigkeitsgehalt der Gelatinehalbkapsel kann beispielsweise von seiner Gleichgewichtsfeuchtigkeit von 14 % ... 16 % bis etwa 18 % erhöht werden. Die Kaplets werden in die unbehandelten Halbkapseln eingesetzt, die Halbkapseln geschlossen und der Feuchtigkeitsgehalt der Kaplet-Kapseln erhöht, was zu einer Schrumpfung der Kapsel um das Kaplet führte, und sodann bis auf ihren Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt getrocknet, so daß die Kapseln an ihren Kaplets hafteten und diese eng umschlossen.

Beispiel II

Es wurde eine Mischung von analgetischen Bestandteilen, bestehend aus 500 mg Acetaminophen und 65 mg Coffein, zu einem Zylinder mit runden Enden unter Anwendung von speziellem Formwerkzeug verpreßt. Die Kapletabmessungen betrugen: 20,98 mm (0,826 inch) Länge und 6,55 mm (0,262 inch) Durchmesser. Diese Kapletform wurde so bemessen, um einen exakten Sitz zum Zusammenpassen der Innenabmessungen einer Hartmantel-Gelatinekapsel der Größe #0 zu gewähren.
Sowohl die unbeschichteten als auch die befilmten Kernkaplets wurden von Hand in leere Hartmantel-Gelatinekapseln eingesetzt und die Kappen- und Gehäusemäntel unter Bildung geschlossener Kapseln verschlossen. Die Filmbeschichtung bestand aus Hydroxypropylmethylcellulose und anderen geringfügigen filmbildenden Zusätzen. Die verschlossenen Kapseln wurden sodann einer Außenbedingung von 90 % relativer Luftfeuchtigkeit bei 30 ºC in einer Temperatur/Feuchtigkeitskammer für eine Dauer von 12 Stunden ausgesetzt. Diese Behandlung ermöglichte den Kaplet-gefüllten Gelatinemänteln ihre Feuchtigkeit auf einen höheren Feuchtigkeitsgehalt von näherungsweise 18 % zu erhöhen.
Die behandelten Kapseln wurden aus der Temperatur/Feuchtigkeitskammer entfernt und konnten auf einem Labortisch ihr Gleichgewicht auf Außentemperatur und Feuchtigkeitsbedingungen wieder herstellen. Dieser Prozeß der Wiederherstellung des Gleichgewichts oder Trocknens bewirkte, daß die Kapselmäntel sich zusammenzogen und auf die Konturen des Kernkaplets schrumpften und eine permanente Bindung zwischen den Innenseiten des Kapselmantels und des Kernkaplets zur Folge hatten sowie ein Binden der überlappenden Kappen- und Gehäuseabschnitte des Kapselmantels.
In der vorliegenden Erfindung können ebenfalls Kaplets verwendet werden, die ein in Längsrichtung vorstehendes Band haben. Beispielsweise kann der Zwischenraum zwischen dem bandfreien Abschnitt der Außenwandung des Kaplets und der Innenwandung der Kapsel mit dem im Wasser expandierten hygroskopischen Material ausgefüllt sein.
Obgleich die vorliegende Erfindung hauptsächlich unter Anwendung auf Kaplets, wie beispielsweise Kaplet 12, beschrie-ben wurde, ist dem Fachmann offensichtlich, daß sie gleichermaßen auf Kaplets anwendbar ist, wie beispielsweise Kaplet 10, welches ein in Längsrichtung vorstehendes Band aufweist.
Bei Bedarf kann ein Streifen aus Gelatine oder anderem schluckbaren Material an der Kappe/Gehäuse-Verbindung der mit dem Kaplet gefüllten Kapsel befestigt werden, um zusätzliche Mißbrauchsicherung zu schaffen. Im Falle des Mißbrauchs wurde die Entfernung des Bandes von einer Kapsel vom Verbraucher leicht erkannt werden.
Darüber hinaus können die Kapseln transparent hergestellt werden, so daß Informationen wie Namen, Code und Logos, die auf den Kaplets aufgedruckt oder aufgeprägt sind, von den Verbrauchern gelesen werden können.

Claims

1. Mißbrauchsichere, medizinische Darreichungsform, umfassend:

ein komprimiertes Kaplet (12), welches mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält, welches Kaplet ein längliches Teil mit einem zylindrischen Gehäuseabschnitt und einer Außenwandung ist;

eine längliche, leicht schluckbare Kapsel (30) umfassend zwei Halbkapseln (31, 32), bzw. Kapselkappe und Kapselgehäuse, die jede eine röhrförmige Innenwandung haben, welche Kapsel das Kaplet (12) enthält; und

dadurch gekennzeichnet, daß das Kaplet (12), welches die Kapsel im wesentlichen ausfüllt, über seine Außenwandung mit den Innenwandungen beider Halbkapseln (31, 32) im wesentlichen verbunden ist, um dadurch eine mißbrauchsichere, das Kaplet (12) enthaltende Kapsel (30) zu schaffen.

2. Mißbrauchsichere, medizinische, orale Darreichungsform, umfassend:

ein Kaplet (12), das mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält;

eine genießbare, wasserdampfdurchlässige, nichttoxische Schicht, die das Kaplet (12) im wesentlichen vollständig umhüllt;

dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner ein hygroskopisches Bindemittel aufweist, welches zwischen dem Kaplet und der Schicht angeordnet ist, um Feuchtigkeit von der oder durch die Schicht zu absorbieren und um die nichttoxische Schicht an der Oberfläche des Kaplet im wesentlichen zu binden und anzupassen, wodurch das Kaplet aus der Darreichungsform nicht entfernt werden kann, ohne die Schicht und die Kapletoberfläche zu beschädigen.

3. Darreichungsform nach Anspruch 1 und umfassend ein hygroskopisches Material, um die Außenwandung des Kaplets mit den Innenwandungen der Kapsel zu verbinden.

4. Darreichungsform nach Anspruch 2 oder 3, bei welcher das hygroskopische Material in dem Kaplet als ein Bindemittel beigemengt ist.

5. Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, bei welcher das Kaplet mit einer Schicht aus dünndarmlöslichem Material beschichtet ist.

6. Verfahren zum Bilden einer medizinischen Darreichungseinheit nach Anspruch 1, bei welchem ein Kaplet (12), welches mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält, in einer genießbaren Kapsel (30) eingeschlossen ist, umfassend die Schritte:

(a) Zubereiten eines komprimierten Kaplets, welches mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält;

(b) Einsetzen des komprimierten Kaplets in den ersten Teil einer zweiteiligen, vorgeformten Kapsel (31, 32), Schließen des zweiten Teils der Kapsel, um dadurch das Kaplet, das die Kapsel im wesentlichen ausfüllt, im Inneren der Kapsel einzuschließen; und

(c) Binden der Außenwandung des Kaplets an den Innenwandungen beider Teile der Kapsel, um eine mißbrauchsichere Darreichungsform zu bilden.

7. Verfahren nach Anspruch 6, bei welchem Schritt (a) im Bilden eines länglichen Kaplets (12) mit einer imaginären Achse, einem geraden, zylindrischen Gehäuseabschnitt und zwei gegenüberliegenden Enden (13,14) besteht, indem eine den medikamentös wirksamen Bestandteil enthaltende Pulvermasse in eine geschlossene Form (20) gegeben wird, deren Innenwandung zylindrisch ist und den Kaplet-Gehäuseabschnitt bildet; sowie Komprimieren der Pulvermasse entlang der Kaplet-Achse an den Kaplet-Enden, um das komprimierte Kaplet zu bilden.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, ferner einschließend den Schritt des Zusetzens eines hygroskopischen Materials zur Pulvermasse vor der Kompression.

9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, ferner einschließend den Schritt des Auftragens eines hygroskopischen Materials auf dem komprimierten Kaplet.

10. Verfahren zum Bilden einer mißbrauchsicheren, oralen Darreichungseinheit nach Anspruch 2, bei welchem ein den medikamentös wirksamen Bestandteil enthaltendes Kaplet eingeschlossen ist in einer genießbaren, wasserdampfdurchlässigen und nichttoxischen Schicht, umfassend die Schritte:

(a) Zubereiten eines Kaplets, welches mindestens einen medikamentös wirksamen Bestandteil enthält;

(b) Bilden einer Schicht aus hygroskopischem Material auf der Außenfläche des Kaplets;

(c) Umhüllen des Kaplets mit der genannten nichttoxischen Schicht und

(d) Absorbieren von Feuchtigkeit durch die Schicht, so daß das hygroskopische Material eine Bindung zwischen dem Kaplet und der Innenwandung der Schicht bildet.

11. Verfahren nach Anspruch 6 oder 10 und einschließend den Schritt des Auftragens eines dünndarmlöslichen Materials auf die Oberfläche des Kaplets, nachdem es komprimiert wurde.