DE69131129T2

DE69131129T2 - Abgabevorrichtung

Info

Publication number: DE69131129T2
Application number: DE69131129T
Authority: DE
Inventors: Massoud Bakhshaee; Abdul Rashid; Howard Norman Ernest Stevens
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1990-03-02
Filing date: 1991-03-01
Publication date: 1999-10-14
Anticipated expiration: 2011-03-02
Also published as: HU9202810D0; GB2241485B; EP0517771A1; DE69131129D1; RU2094044C1; EP0517771B1; GR3030007T3; EP0878190A1; NZ237290A; PT96921A; CA2077342A1; ZA911526B; JP3247693B2; HU218675B; ES2130136T3; DK0517771T3; PT96921B; NO923397L; AU7443891A; GB9104321D0

Description

Die Erfindung betrifft neue Abgabevorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs an eine wäßrige Umgebung, insbesondere zur Freisetzung eines pharmazeutisch aktiven Arzneimittels an den menschlichen oder den tierischen Körper. Speziell betrifft die Erfindung eine hohle Vorrichtung, die vorgesehen ist zur Freisetzung ihres Inhalts über einen verhältnismäßig kurzen Zeitraum nach einer kontrollierten Verzögerung nach der Verabreichung.
Eine große Vielfalt von Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Arzneimitteln ist bekannt. Eine der einfachsten ist die Hartgelatine-Kapsel, enthaltend einen aktiven Wirkstoff, der sehr kurz nach der Verabreichung freigesetzt wird, da sich die Gelatine schnell löst. Die Vorrichtungen, die angegeben sind, um die Freisetzung zu verzögern, besitzen eine komplizierte Konstruktion, die ihre Anwendung stark eingeschränkt hat.
Es wurde jetzt eine neue Vorrichtung entwickelt, die eine kontrollierte Verzögerung nach der Verabreichung ergibt, nach der der Inhalt der Vorrichtung freigesetzt wird. Derartige Vorrichtungen umfassen eine wasserundurchlässige Kapsel mit mindestens einer Öffnung, bei der die Öffnung verschlossen ist durch Einfügen eines vorgepreßten (vorverdichteten) Stopfens, der in Wasser löslich oder erodierbar ist. Derartige Vorrichtungen können einfach und wirtschaftlich aufgebaut sein und ermöglichen es, daß die gepulste Freisetzung in kontrollierter und reproduzierbarer Weise erreicht wird.
Daher liefert die Erfindung nach einem Aspekt eine Vorrichtung zur gepulsten Freisetzung, um den Inhalt der Kapsel an ein wäßriges Medium freizusetzen, umfassend eine undurchlässige Kapsel mit mindestens einer Öffnung, wobei die Öffnung mit einem in Wasser löslichen oder durch Wasser erodierbaren Stopfen verschlossen ist, der so ausgebildet ist, daß er die Öffnung verschließt.
Der in Wasser lösliche oder erodierbare vorgepreßte Stopfen ist vorzugsweise so ausgebildet, daß er eine kontrollierte Verzögerung zwischen dem Einbringen der Vorrichtung in eine wäßrige Umgebung und dem Freisetzen des Inhalts des Hohlraums an die Umgebung ergibt.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind vorzugsweise so aufgebaut, daß der Bereich ihrer äußeren Oberfläche, die löslich oder dispergierbar ist, nur einen sehr kleinen Teil der gesamten Fläche der äußeren Oberfläche der Vorrichtung ausmacht. Allgemein bestehen nicht mehr als 40% und vorzugsweise weniger als 20% der Oberfläche aus wasserlöslichen oder dispergierbaren Materialien.
Die Bereiche aus dem wasserlöslichen oder dispergierbaren Material sind normalerweise ausreichend, um ein schnelles Eindringen von Wasser in den Hohlraum zu erlauben, wenn das Material gelöst oder dispergiert ist, d. h. mindestens 5% und insbesondere mindestens 10% des Oberflächenbereichs. Es kann jedoch einen kleineren Prozentsatz ausmachen, und bei einigen Vorrichtungen kann ein solches Merkmal bevorzugt sein. Vorrichtungen, bei denen der Bereich aus dem wasserlöslichen Material weniger als 5% und sogar weniger als 1% des gesamten Oberflächenbereichs der Vorrichtung ausmacht, liegen im Rahmen der Erfindung.
Der wasserundurchlässige Anteil der Wände kann aus einer Vielfalt von Materialien bestehen. Sie können homogen sein, oder sie können laminiert sein. Die Materialien, die für die Wände verwendet werden, können undurchlässig sein, aber durchlässige Materialien können angewandt werden, soweit der gesamte Aufbau das Eindringen von nennenswerten Mengen an Wasser vor dem Lösen oder Dispergieren des löslichen Anteils der Wand nicht ermöglicht. Beispiele für undurchlässige Materialien, die angewandt werden können, umfassen Polyethylen, Polypropylen, Poly(methylmethacrylat), Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polyurethan, Polytetrafluorethylen, Nylon-Arten, Polyformaldehyde, Celluloseacetat und Nitrocellulose.
Im Falle von oralen Dosierungsformen zur Verabreichung von pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen sollten die zum Aufbau der Vorrichtung verwendeten Materialien biologisch und medizinisch verträglich sein, nicht allergen und unlöslich in und nicht reizend für Körperflüssigkeiten und Gewebe. Sie können aus einem solchen Material gebildet sein, das biologisch abbaubar ist.
Das wasserlösliche oder dispergierbare Material ist vorzugsweise ein solches, das leicht zu der Form geformt werden kann, die für eine spezielle Vorrichtung erforderlich ist. Derartige Materialien oder Gemische von Materialien, die anwendbar sind zum Formen durch direktes Pulververpressen oder durch Naßgranulation und Verpressen oder andere derartige Techniken sind erfindungsgemäß bevorzugt. Solche Materialien, von denen bekannt ist, daß sie geeignet sind als Exzipientien in pharmazeutischen Tabletten, sind allgemein geeignet zur Verwendung bei der Herstellung der Stopfen, die für die erfindungsgemäßen Vorrichtungen geeignet sind. Beispiele für derartige Materialien umfassen Zucker, wie Lactose, Saccharose, Dextrose, Sorbit und Mannit; Dextrine; Polycarbonsäuren, wie Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Citronensäure und Weinsäure; Polyethylenglykole; Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat. Alle diese Materialien können verpreßt werden, um geeignete Stopfen zu bilden.
Eine weitere Gruppe von Materialien, die angewandt werden können, sind solche, die zu einer Form verarbeitet werden können, die, wenn sie einer wäßrigen Umgebung ausgesetzt werden, erodieren. Beispiele für Materialien, die angewandt werden können, umfassen anorganische Salze, wie Calcium- und Magnesiumcarbonate, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Celluloseverbindungen und Derivate, wie mikrokristalline Cellulose, mikrofeine Cellulose und Ethylcellulose, hydrolysierte Stärken, Wachse, Glyceride und hydrierte pflanzliche Öle. Sie können zu einer abbaubaren Form verarbeitet werden durch Einbau eines wasserlöslichen Materials (einschließlich Materialien, wie den oben angegebenen) oder durch Einbau eines Zerfallmittels oder durch eine Kombination dieser Vorgehensweisen. Materialien, die als Zerfallmittel geeignet sind, umfassen alle solchen, wie sie auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie bekannt sind, insbesondere Stärke, Carboxymethylstärke, vernetztes PVP und Alginsäure, und umfassen solche, die unter den Handelsnamen Polyplasdon und Acdisol verkauft werden.
Die Verzögerung der Freisetzung des Inhalts des Hohlraums variiert mit der Art des zur Bildung des vorgepreßten Stopfens verwendeten Materials und mit der Art, in der dieser Stopfen geformt ist. Die tatsächliche Länge der Verzögerung, die durch einen speziellen Stopfen in einer speziellen Vorrichtung in einer kontrollierten Umgebung erzeugt wird, kann durch Routineversuche bestimmt werden. Es liegt innerhalb des fachmännischen Wissens, die Zubereitung und Herstellung der Stopfen so zu variieren, um die gewünschte zeitliche Verzögerung zu erreichen.
Diese löslichen oder abbaubaren Materialien, entweder einzeln oder in Kombination, können zu geeigneten Formen unter Anwendung klassischer pharmazeutischer Techniken geformt werden. Sie können ferner aufschäumende Materialien umfassen. Sie können mit pH- empfindlichen Materialien, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat und Polymethacrylat-Derivaten vermischt werden. Sie können einen Wirkstoff umfassen, der an die Umgebung abgegeben wird während der Zeit des Lösens oder Dispergierens vor der Freisetzung des Inhalts aus dem Inneren der Kapsel.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können in beliebiger bequemer Form geformt werden, z. B. kugelförmig, ellipsenförmig oder zylindrisch. Kapseln, die allgemein zylindrisch sind, sind bevorzugt. Eine bevorzugte Form einer Vorrichtung nach der Erfindung umfaßt einen Hohlzylinder, der an einem oder beiden Enden offen ist, mit einem für Wasser undurchläs sigen Aufbau, wobei die Vorrichtung einen vorgepreßten Stopfen aus einem in Wasser löslichen oder abbaubaren Material umfaßt, der so eingefügt ist, um das offene Ende bzw. die Enden zu verschließen. Derartige Vorrichtungen können leicht hergestellt werden, z. B. aus einem extrudierten Kunststoffröhrchen, das in entsprechende Längen geschnitten und gegebenenfalls an einem offenen Ende versiegelt worden ist.
Wahlweise kann die Kapsel gebildet werden durch Erzeugung eines Zylinders um einen Stab herum, Aufbringen einer Lösung von Polymer oder Organosol auf den zuerst genannten, Pressen oder Spritzgußformen eines geeigneten thermoplastischen Polymers, durch Pulververpressen oder durch direktes Reaktionsformen.
Die zylindrischen Vorrichtungen besitzen günstigerweise eine Größe, die geschluckt werden kann, und sie finden daher Anwendung als orale Dosierungsformen, insbesondere für Menschen aber auch für Tiere. Typischerweise liegt die Länge des Hohlzylinders im Bereich von 5 bis 100 mm, vorzugsweise 10 bis 30 mm, und der Außendurchmesser im Bereich von 1 bis 20 mm. Typischerweise besitzen die Vorrichtungen Außendimensionen entsprechend denjenigen bekannter oraler Dosierungsformen, z. B. Kapseln mit Größen im Bereich von dreifach Null bis Null und von 1 bis 8. Bei einer anderen Ausführungsform können die Vorrichtungen nach der Erfindung deutlich kleiner sein, um den Einschluß einer Mehrzahl von Vorrichtungen in einer einzigen Dosierungsform, z. B. einer Kapsel, zu ermöglichen. Das ermöglicht es, unterschiedliche Freisetzungsmuster zu erreichen.
Die Öffnung in der Wand der Kapsel kann eine beliebige günstige Form annehmen, aber in einem bevorzugten Falle besitzt sie einen kreisförmigen Querschnitt und ist gleichförmig in ihrer Tiefe. So können Öffnungen leicht durch das Einfügen eines geraden zylinderförmigen Stopfens verschlossen werden. Die Verzögerung in der Freisetzung des Inhalts der Kapsel hängt ab von der Tiefe eines speziellen vorgepreßten Stopfens. Die Vorrichtung ist so aufgebaut, um sicherzustellen, daß die Tiefe der Wände an der Öffnung mindestens gleich ist der Tiefe des Stopfens, der da hineinpassen muß. Bei der bevorzugten Ausführungsform können die Stopfen eine Tiefe von 0,5 bis 10,0 mm, insbesondere 1,0 bis 5,0 mm, aufweisen. Der Stopfen ist vorzugsweise so angeordnet, daß seine freiliegende Oberfläche in einer Ebene mit der Außenwand der Kapsel liegt.
Der Inhalt der Vorrichtung kann die Form des Wirkstoffs als solchen annehmen, z. B. als teilchenförmiger Feststoff, oder er kann die Form irgendeiner anderen günstigen Dosierungsform annehmen. Zum Beispiel kann der Wirkstoff mit einem üblichen Exzipiens kombiniert und in die Vorrichtung als Pulver oder als flüssige Lösung oder Suspension eingefüllt sein (mit der Maßgabe, daß das flüssige Medium nicht nennenswert mit den zur Herstellung der Wände der Vorrichtung verwendeten Materialien in Wechselwirkung tritt), oder es kann die Form von verpreßten Tabletten aus Exzipiens und Träger annehmen. Entweder eine einzelne Tablette oder eine Mehrzahl derartiger Tabletten kann eingebracht werden. Eine weitere Alternative besteht darin, den Wirkstoff in einer modifizierten Dosierungsform, z. B. als überzogenes Material, einzubringen, wie es in der GB-PS 2 112 730 angegeben ist. Das ermöglicht es, das Freisetzungsprofil der Vorrichtung zu modifizieren, z. B. wenn ein kristallines aktives Material angewandt wird, wird es als einzelner scharfer Puls des aktiven Materials freigesetzt, während, wenn eine modifizierte Dosierungsform angewandt wird, diese Form an die Umgebung nach einer vorbestimmten Verzögerung abgegeben wird und das anschließende Freisetzungsprofil das der modifizierten Dosierungsform ist. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Vorrichtungen nach der Erfindung eine Freisetzung in mehreren Stößen ergeben. Derartige Vorrichtungen umfassen eine Mehrzahl von Hohlkammern, die jeweils voneinander durch eine lösliche oder dispergierbare Wand getrennt und so angeordnet sind, daß der Inhalt der äußersten Kammer vor der Wand der nächsten Kammer der wäßrigen Umgebung ausgesetzt wird. Ein Beispiel für eine solche Vorrichtung ist eine Hohlkapsel, enthaltend abwechselnde Schichten aus aktivem Material und vorgepreßten Stopfen, die aus löslichen oder abbaubaren Materialien gebildet sind. Irgendeine Kombination dieser Alternativen kann angewandt werden.
Die Vorrichtungen nach der Erfindung finden verbreitete Anwendung in medizinischen, einschließlich tiermedizinischen, Zusammenhängen und im Gartenbau und der Landwirtschaft sowie außerhalb dieser Bereiche.
Spezielle Klassen von Arzneimitteln, die als aktives Material in einer Vorrichtung mit gepulster Freisetzung nach der Erfindung angewandt werden können, umfassen Hypnotika (Schlafmittel), Sedativa, Tranquiliser, Anti-Fiebermittel, entzündungshemmende Mittel, Anti- Histamine, Anti-Hustenmittel, Anti-Krampfmittel, anti-asthmatische Mittel, Muskelrelaxantien, Anti-Tumormittel, z. B. solche zur Behandlung von bösartigen Neubildungen, Lokalanästhetika, Anti-Parkinson-Mittel, topische oder dermatologische Mittel, Diuretika, z. B. solche, enthaltend Kalium, wie Kaliumiodid, Zubereitungen zur Behandlung von metalen Krankheiten, z. B. Zubereitungen, enthaltend Lithium zur Verwendung bei der Behandlung von manischer Depression, oder enthaltend Prostaglandine zur Behandlung von Schizophrenie, anti-spasmische Mittel, Anti-Ulkusmittel, β-Blocker, wie Atenolol und Metoprolol, Calciumantagonisten, wie Nifedipin und Nitrendipin, ACE-Hemmer, wie Enalapril und Captopril, β&sub2;-Antagonisten, wie Salbutamol und Terbutalin, Zubereitungen, enthaltend verschiedene Substanzen zur Behandlung von Infektionen durch Pathogene, einschließlich Anti-Pilzmittel, z. B. Metronidazol, Anti-Parasitenmittel und andere anti-mikrobiologische Mittel, Anti-Malariamittel, Herzkreislaufmittel, Zubereitungen, enthaltend Hormone, z. B. Androgene, Östrogene und progestative Hormone, vor allem Steroide, wie Östradiol, sympathomimetische Mittel, hypoglykämische Mittel, Contrazeptiva, Nährstoffe, Peptide und Proteine, Nitrate, wie Isorbiddinitrat, Mononitrat und GTN, Xanthine, wie Theophyllin, NSAID's, wie Piroxicam und Diclofenac, Benzodiazepine, wie Triazolam und Zopiclon, α-Blocker, wie Prazosin und Alfuzosin, Anti-Virenmittel, wie Acyclovir, Zidövudin und Ampligen, Cephalosporine, wie Cefaclor, anti-spasmotische Mittel, wie Alverin, und Salicylate, wie 5-Aminosalicylsäure, Zubereitungen, enthaltend Enzyme verschiedener Arten von Aktivität, z. B. Chymotrypsin, Zubereitungen, enthaltend Analgetika, z. B. Aspirin, und Mittel mit vielen anderen Wirkungsarten, einschließlich Nematozide und andere Mittel zur Anwendung in der Tiermedizin. Gemische von aktiven Substanzen können in die Vorrichtung zur gesteuerten Freisetzung eingebaut werden.
Die Vorrichtungen mit gesteuerter Freisetzung nach der Erfindung sind auch geeignet zur Behandlung von Diabetes und pernizöser Anämie, wo z. B. die gesteuerte Freisetzung von Insulin bzw. Cobalamin ausgenutzt werden kann.
Darüberhinaus sind die Abgabevorrichtungen nach der Erfindung geeignet zur Behandlung, sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch, von tropischen Erkrankungen, z. B. Malaria, Lepra, Bilharziose und Leberegelkrankheit. Beispiele für Arzneimittel, die als biologisch aktive Substanzen in Abgabevorrichtungen nach der Erfindung zur Behandlung dieser und anderer tropischer Erkrankungen verwendet werden können, umfassen Chinin, Sulfonamide, Rifamycin, Clofazimin, Thiabutasin, Chlorphenyl-Derivate, Chlorguamid, Cycloguanil, Pyrimethamin, Sulfadiazin, Trimethoprim, Chinolin-Derivate, wie Pamachin, Chlorchin, Pentachin, Primachin und Amodichin, Pararosanilin, Sulfamethiazol, Chinacrin, Dapson, Natrium, Sulfoxon, Sulfetron, Natriumhydnocarpat und Natriumchaulmoograt. Arzneimittel von besonderer Wirksamkeit sind Cycloguanil, Pyrimethamin und Sulfadiazin.
Die Abgabevorrichtungen nach der Erfindung sind auch sehr gut geeignet für tiermedizinische Anwendungen. Beispiele umfassen Zubereitungen von Antibiotika mit allgemeiner antibakterieller Aktivität sowie zur Behandlung von Anaplasmose bei Rindern; Zubereitungen zur Lieferung eines weiten Spektrums an Aktivitäten gegen sowohl Ectoparasiten, z. B. Termiten, als auch Endoparasiten, einschließlich Anthropoden, Larvenstadien von Nematoden, Lungenwürmern und allgemein Strongyloiden: diese können Avermectine umfassen; Zuberei tungen zur Erzeugung von Aktivität gegen Tremotoden, Cestoden und Rundwurminfektionen: diese können Amoscanat und Praziquantel umfassen; Zubereitungen zur Erzeugung von Aktivität gegen Theileria bei Rindern: diese können biologisch aktive Naphthochinone umfassen, wie Menocton; Zubereitungen zur Erzeugung von Aktivität gegen Babesiose bei Rindern, Pferden und Hunden: diese können Berenil, Amidocarb und Diampron umfassen; Zubereitungen zur Lieferung von Aktivität gegen Leberegel bei Schafen und Rindern und gegen Haemonchus-Arten: diese können Closantel umfassen.
Die Vorrichtungen nach der vorliegenden Erfindung können auch mit anderen Dosierungsformen kombiniert werden, wodurch das Freisetzungsprofil der neuen Vorrichtungen mit demjenigen der anderen Dosierungsform kombiniert wird. So können z. B. zwei getrennte Vorrichtungen nach der Erfindung Ende an Ende miteinander verbunden werden, so daß die aktiven Materialien durch eine Wand oder einen vorverpreßten Stopfen getrennt sind. Wahlweise kann eine Vorrichtung nach der Erfindung mit irgendeiner anderen Vorrichtung zur gesteuerten Freisetzung (mit entsprechenden Dimensionen) verbunden werden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform nach der Erfindung umfaßt Vorrichtungen, die mit einem enteralen bzw. darmlöslichen Überzug überzogen sind, so daß sie durch den Magen hindurchgehen und das aktive Material im Darm freisetzen. Derartige Vorrichtungen können so ausgebildet sein, daß sie den Wirkstoff eine bestimmte Zeit, nach dem sie aus dem Magen ausgetreten sind, freisetzen. Sie können so ausgebildet sein, daß sie (den Wirkstoff) in dem Colon freisetzen. Irgendein üblicher darmlöslicher Überzug kann angewandt werden, z. B. Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Polymethacrylat-Derivate.
Bei einem bevorzugten Aufbau wird ein undurchlässiger Überzug angewandt, um das Äußere der Kapsel aus einem wasserlöslichen Material zu bedecken. Der Überzug kann günstigerweise gebildet werden durch Eintauchen einer Kapsel in eine Lösung irgendeines der oben erwähnten Materialien, um eine Schicht zu bilden, die für Wasser undurchlässig ist. Die Kapsel kann auch durch Besprühen mit Lösungen der obigen Materialien überzogen werden, wobei bei der Anwendung das Äußere einen undurchlässigen Überzug aufweist und das Innere teilweise überzogen sein kann. Eine bevorzugte Klasse von Kapseln sind die üblichen Hartgelatine-Kapseln, die mit einem Polyvinylchlorid oder einem Polyvinylchlorid/Acetat-Copolymer oder einer Ethylcellulose-Lösung überzogen sind. Derartige Vorrichtungen sind vorteilhaft, indem sie einfach herzustellen sind und indem sich ihr lösliches Inneres in dem wäßrigen Medi um löst und nur den dünnen flexiblen Überzug zurück läßt, der aus dem Körper ausgeschieden wird.
Bei der Anwendung können die erfindungsgemäßen Vorrichtungen so modifiziert sein, daß sie an bekannte Kapseln erinnern. Insbesondere können die zylindrischen Vorrichtungen der bevorzugten Ausführungsformen mit einer Halbkapsel kombiniert sein, die z. B. aus Hartgelatine hergestellt ist, um eine derartige Vorrichtung zu bilden.
Die Erfindung wir durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Es wurden zwei Kapseln hergestellt aus Hohlzylindern aus flexiblem PVC, die an einem Ende verschlossen waren. Die Kapseln hatten eine Länge von 17 mm und einen Innendurchmesser von 6,3 mm. Eine Charge teilchenförmigen Salbutamolsulfats wurde in das Innere jeder Kapsel eingebracht. Die offenen Enden wurden mit einer Tablette verschlossen, die hergestellt worden war durch Verpressen von Eudragit L100-55 (ein Warenzeichen für eine Methacrylsäure/Ethylacrylat-Copolymer von Rohm-Pharma Company). Im ersten Falle wurden 56 mg Eudragit in einer Form mit einem Durchmesser von 7,18 mm verpreßt, um eine Tablette mit einer Dicke von 1,27 mm herzustellen. Im zweiten Falle wurden 47 mg Eudragit in der gleichen Form verpreßt zur Bildung einer Tablette mit einer Dicke von 1,07 mm.
Das Freisetzungsprofil für diese Vorrichtungen in Wasser wurde gemessen unter Anwendung eines Auflösungsbades nach US-Pharmacopeia, bei dem das wäßrige Medium eine Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7,6 war. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 angegeben, wobei die Ergebnisse für die erste Vorrichtung als X angegeben sind und die für die zweite als P.

Beispiel 2

Zwei Abgabevorrichtungen für mehrere Stöße wurden hergestellt unter Verwendung einer Kapsel, die aus flexiblem PVC hergestellt worden war, das mit demjenigen identisch war, das in Beispiel 1 verwendet wurde, und die gefüllt war mit abwechselnden Schichten von Salbutamolsulfat und verpreßten Tabletten aus Eudragit L100-55 unter Anwendung der in der folgenden Tabelle angegebenen Menge (die Zusammensetzungen sind in aufsteigender Reihenfolge angegeben, beginnend mit der Schicht, die sich am Boden an dem geschlossenen Ende der Kapsel befindet). Tabelle 1
Das Freisetzungsprofil wurde nach dem gleichen Verfahren untersucht, wie in Beispiel 1 angegeben. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 angegeben (die erste Vorrichtung ist als 5 angegeben und die zweite als +).

Beispiel 3

Drei Vorrichtungen zur gepulsten Freisetzung wurden zusammengestellt unter Verwendung einer Kapsel, hergestellt aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE) mit einer Gesamtlänge von 18 mm, einem Innendurchmesser von 6,33 mm und einer Wanddicke von 20 Tausendstel Inch, die gefüllt war mit Natriumchlorid und Salbutamolsulfat, die so angeordnet waren, daß sich das Arzneimittel unmittelbar unter dem löslichen Stopfen befand. Der lösliche Stopfen wurde hergestellt durch Verpressen eines Gemisches von Lactose (98,5 Gew.-%), Aerosil 200 (1 Gew.-%) und Magnesiumstearat (0,5 Gew.-%) auf einer Tablettiervorrichtung vom Manesty-Typ F3. Details sind unten in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
Das Freisetzungsprofil wurde in Wasser unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind grafische in Fig. 3 gezeigt.

Beispiel 4

Es wurden verschiedene Vorrichtungen zusammengestellt unter Verwendung der gleichen Komponenten (d. h. der gleichen Kapsel, der gleichen Stopfen-Zubereitung) wie in Beispiel 3, aber die Dicke und das Gewicht des Stopfens wurden variiert. Die Vorrichtungen wurden wie in Beispiel 3 untersucht, und die mittleren Ergebnisse sind in den Fig. 4, 5 und in Tabelle 3 unten angegeben. Tabelle 3

Beispiel 5

Es wurden vier Vorrichtungen hergestellt unter Verwendung einer Kapsel, die mit der in Beispiel 4 verwendeten identisch war. Die löslichen Stopfen wurden hergestellt durch Verpressen eines Gemisches aus Lactose (70 Gew.-%), Polyvinylpyrrolidon (MG 700000) (20 Gew.-%) und Magnesiumstearat (1 Gew.-%) auf einer Tablettiervorrichtung vom Manesty F3-Typ. Die Details sind unten in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4
Die Freisetzungsprofile wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Fig. 6 und 7 angegeben.

Beispiel 6

Es wurden sechs Vorrichtungen hergestellt unter Verwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Kapsel. Der Stopfen wurde hergestellt durch Verpressen eines Gemisches aus Lactose (79 Gew.-%), Polyethylenglykol Mn 8000 (20 Gew.-%) und Magnesiumstearat (1 Gew.-%) auf einer Tablettiervorrichtung vom Manesty F3-Typ. Die Details sind unten in Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5
Das Freisetzungsprofil wurde wie in Beispiel 3 beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse grafisch in Fig. 8 angegeben.

Beispiel 7

Eine Reihe von Vorrichtungen wurde hergestellt unter Verwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Kapsel. Eine Reihe von Tabletten wurde hergestellt unter Verwendung der folgenden Exzipientien.
Lactose (LAC)
Aerosil 2000 (AER)
PVP (Polyvinylpyrrolidon MG. 700000) - (PVP)
CUTINA HR (CUT)*
Magnesiumstearat (MgSt)
* ein hydriertes pflanzliches Öl von Henkel Company.
Die entsprechenden Mengen der Exzipientien wurden in einem Becherglas abgewogen. Das Becherglas wurde mit einem Deckel versehen und der Inhalt unter Anwendung eines Turbula-Mischers während der in der Tabelle angegebenen Zeit vermischt. Das Gemisch wurde dann zu Tabletten mit verschiedenem Gewicht unter Anwendung einer Manesty F3-Tablettiervorrichtung verpreßt. Das offene Ende der Kapsel wurde geschlossen, indem die Tablette so eingefügt wurde, daß sie mit dem Ende der Kapsel in einer Ebene lag, und die Auflösungszeit wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 1

Beispiel 8

Eine Reihe von Vorrichtungen wurde auf die in Beispiel 7 angegebene Weise hergestellt unter Verwendung der folgenden Exzipientien.
CUTINA (CUT)
EMCOSOY (EMCO)*
EXPLOTAB (EXPLO)+
* ein Sojapolysaccharid-Exzipient von Forum Chemicals Ltd.
+ ein Natriumstärkeglykolat-Zerfallmittel von Forum Chemicals Ltd.
Die Zusammensetzungen der Tabletten und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2
MgSt in beiden Fällen zugesetzt zu 0,5% des Gesamtgewichts

Claims

1. Kapsel für eine gepulste Freisetzung, die zur oralen Verabreichung an Menschen geeignet ist, mit einer wasserundurchlässigen äußeren Oberfläche und einer Öffnung, die durch einen Stopfen verschlossen ist, wobei durch die Öffnung der Inhalt der Kapsel in dem menschlichen Körper freigesetzt werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel und der Stopfen zusammen einen Hohlraum bilden und die Öffnung verschlossen ist mit einem in Wasser löslichen oder durch Wasser erodierbaren vorverdichteten Stopfen, gebildet aus einem pharmazeutisch annehmbaren Material, das sich nach einer Zeit in dem menschlichen Körper löst oder erodiert wird, um eine gepulste Freisetzung des Kapselinhalts zu ermöglichen, wobei die Fläche des in Wasser löslichen oder erodierbaren Materials ausreichend ist, um den schnellen Eintritt von Wasser in den Hohlraum zu ermöglichen, wenn das Material gelöst oder erodiert worden ist.

2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form eines Hohlzylinders mit einer Öffnung an einem oder beiden Enden hat.

3. Kapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Länge von 10 bis 30 mm hat.

4. Kapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die freiliegende Fläche des Stopfens nicht mehr als 40% der gesamten äußeren Oberfläche der Kapsel ausmacht.

5. Kapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die freiliegende Oberfläche des Stopfens mit dem Ende der Kapsel in einer Ebene liegt.

6. Kapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Stopfen eine Tiefe von 0,5 bis 10,0 mm hat.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei der Stopfen eine Tiefe von 1,0 bis 5,0 mm hat.

8. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Trägermaterial ein Zucker ist.

9. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Trägermaterial eine Celluloseverbindung oder ein Cellulosederivat ist.

10. Kapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Stopfen durch Preßverdichten des pharmazeutisch annehmbaren Materials gebildet ist.

11. Kapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, gebildet aus einem wasserundurchlässigen Material, ausgewählt aus Polyethylen, Polypropylen, Poly(methylmethacrylat), Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polyurethanen, Polytetrafluorethylen, Nylonarten, Polyformaldehyden, Polyestern, Celluloseacetat und Nitrocellulose.

12. Kapsel nach Anspruch 11, wobei das wasserundurchlässige Material ein thermoplastisches Material ist.

13. Kapsel nach Anspruch 11 oder 12, wobei das wasserundurchlässige Material Polyethylen niederer Dichte ist.

14. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Kapsel aus einem wasserlöslichen Material gebildet ist, das mit einem wasserundurchlässigen Material überzogen ist.

15. Kapsel nach Anspruch 14, wobei das wasserlösliche Material Gelatine oder Stärke ist.

16. Kapsel nach Anspruch 14 oder 15, wobei der undurchlässige Überzug Polyvinylchlorid ist.

17. Kapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Verbindung.

18. Kapsel nach Anspruch 17, wobei der Wirkstoff ein teilchenförmiger Feststoff ist.

19. Kapsel nach Anspruch 18, wobei der Wirkstoff als modifizierte Dosierungsform mit einem Freisetzungsprofil, das anders ist als das eines einzelnen Pulses, vorliegt.

20. Kapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, die eine äußere Oberfläche aufweist, die mit einem enterischen oder darmlöslichen Überzug versehen ist.

21. Verfahren zur Herstellung einer Kapsel für eine gepulste Freisetzung, umfassend die Stufen eines Einsetzens eines vorverdichteten in Wasser löslichen oder erodierbaren Stopfens, gebildet aus einem pharmazeutisch annehmbaren Material, das sich nach einer Zeit im menschlichen Körper in Wasser löst oder erodiert wird, in die Öffnung einer Kapsel mit einer wasserundurchlässigen Oberfläche, wobei der Stopfen und die Kapsel zusammen einen Hohlraum bilden, der den Inhalt der Kapsel enthält, wobei die Fläche des wasserlöslichen oder erodierbaren Materials ausreicht, um den schnellen Eintritt von Wasser in den Hohlraum zu ermöglichen, wenn das Material gelöst oder erodiert worden ist.