JPH05506845A - 徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 徐放性製剤 本発明は、活性物質を水性環境に調整放出するための製剤、特に薬学的に活性な 薬剤を人間又は動物の体内に放出するための新規な製剤に関する。さらに詳しく は、本発明は、投与後、一定の遅れの後、内容物を比較的短期間に放出するよう にした中空製剤に関する。

この技術分野では、薬剤を調整放出するための様々な製剤が提案されてきた。

最も簡単なものの１つは、投与したすぐ後、ゼラチンが急速に溶解するにつれて 放出される活性物質を含有する、硬貫ゼラチンカプセルである。放出を遅らせる ために提案されてきた製剤は、それらの用途が厳しく限定される複雑な構造のも のであった。

このたび本出願人等は、投与後、一定の遅れの後、製剤の内容物が放出される新 規な製剤を見いだした。そのような製剤は、水に可溶性又は分散性の栓を差し込 むことによって開口部か閉じられる少なくとも１つの開口部を持つ水不透過性カ プセルからなる。そのような製剤は、簡単にかつ経済的につくることができ、そ して制御されたかつ再現性のあるパルス放出か可能である。

従って、本発明の１つの態様は、カプセルの開口部が、この開口部を閉じるよう に適合させた水溶性又は水分散性の栓で閉じられる、少なくとも１つの開口部を 持つ水不透過性カプセルよりなる、カプセルの内容物を水性媒体に放出するため のパルス放出製剤を提供するものである。

水溶性又は分散性の栓が、製剤の水性環境への導入とキャビティの内容物の水性 環境への露８との間に一定の遅れをもたらすようにするのが好ましい。

本発明の製剤は、可溶性又は分散性の外面の面積が、製剤の外面の全面積より少 ない割合となるようにつくるのが好ましい。一般に、４０％以下、好ましくは２ ０％未満の表面積を水溶性又は分散性物質で形成する。

水溶性又は分散性物質の領域は通常、その物質が溶解又は分散したとき、水がキ ャビティに急速に入るのに十分な大きさ、例えば表面積の少なくとも５％、さら に好ましくは少なくとも１０％である。しかしなから、これより少ない割合であ ってもよく、製剤によってはその方が好ましいことがある。水溶性物質の面積が 製剤の外面の面積全体の５％未満の製剤及び１％未満もの製剤も本発明の範囲に 含まれる。

壁の水不透過性部分は各種材料から形成しつる。これらは均一の構造のものであ っても、積層構造のものでもよい。壁の形成に用いる材料は不透過性のものであ るが、全体の構造が、壁の可溶性部分が溶解又は分散する前は、相当量の水の進 入が不可能な透過性物質を用いてもよい。用いうる不透過性物質の例には、ポリ エチレン、ポリプロピレン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ塩化ビニル、 ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン、ポリホ ルムアルデヒド、酢酸セルロース及びニトロセルロースかある。

薬学的に活性な成分を経口投与する場合、製剤の製造に用いる物質は生物学的及 び薬学的に適合するものでなければならない：体液及び組織に対して非アレルゲ ン性及び不溶性でありそして非刺激性のものである。これらは生分解性の材料か ら形成しうる。

水溶性又は分散性物質は、個々の製剤に必要な形状に容易に形成しうるものであ るのが好ましい。従って、直接粉末圧縮によって又は湿式粒状化及び圧縮又は他 のそのような技術によって形成しやすい物質又は配合物を本発明で用いるのが好 ましい。タブレットの賦形剤として有用であることが知られているこれらの物質 は、本発明の製剤に有用な栓の形成に一般に適している。そのような物質の例に は、ラクトース、サブ力ロース、デキストロース、ソルビトール及びマンニトー ルのような糖類、デキストリン：アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、クエ ン酸及び酒石酸のようなポリカルボン酸、ポリエチレングリコール、ポリビニル ピロリドン及びポリ酢酸ビニルがある。これらの物質はいずれも圧縮して適当な 栓に形成することができる。

用いうる物質の別のグループは、水性環境にさらしたとき、分散したり浸食され る形に加工することができるものである。これらの物質の例は、無機塩、例えば 炭酸カルシウム及びマグネシウム、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロー ス化合物及び誘導体、例えば微結晶性セルロース、極微小セルロース及びエチル セルロース、加水分解デンプン、ワックス、グリセリド及び水素化植物油である 。これらは、水溶性物質（上記のような物質を含む）の混和により、又は砕解物 の混和により、又はこれらの２つの方法を糾み合わせることにより、分散可能な 形に加工することができる。砕解物として有用な物質には、蓄剤技術分野で公知 のもの、特にデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ＰＶＰ及びアルギン醸 等があり、ポリプラストン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）及びアクシソール（Ａ ｃｄｉｓｏｌ）の商標名で販売されているものも含まれる。

キャビティの内容物の放出の遅延は、栓の形成に用いた物質の性質及び栓を形成 した方法によって変わる。調整された環境における個々の製剤の個々の栓によっ てもたらされる遅延の実際の長さは、日常試験によって決定しうる。好ましい時 間の遅延か得られるように栓の配合及び製造法を変えることは、当業者には明ら かなことである。

これらの可溶性又は分散性物質は別々に又は−緒に、従来の製薬技術を用いて、 適当な形態に形成しうる。これらはさらに、沸騰性の物質を含んでいてもよい。

これらはｐＨに敏感な物質、例えば酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート及びポリメタク リレート誘導体と混合してもよい。これらは、カプセル内部の内容物が放出され る前の溶解又は分散中に、まわりの環境に放出される活性物質を含んでいてもよ い。

本発明の製剤は、一般的な形、例えば球形、楕円形又は円筒形に形成しうる。

一般に円筒形の形のカプセルか好ましい。本発明の製剤の好ましい形は、水不透 過性の構造を有する、−ｉ又は両端か開いた中空円筒形であり、この製剤は一端 又は両端の開口部を閉じるように差し込まれた水溶性又は分散性物質の栓を有し ている。そのような製剤は、例えば適当な長さにカットしそして任意に一端を封 じた押し出しプラスチック管から、容易に形成しうる。

あるいは、カプセルはロッドのまわりに円筒形部を形成することによって：重合 体溶液又はオルガノゾルを前記のものに被覆することによって、適当な熱可塑性 重合体の圧縮又は射出成形によって、粉末圧縮によって又は直接反応成形によっ て形成しうる。

円筒形製剤は飲み下すことができる大きさであると都合がよく、それ故、これら は特に人間用であるが、動物用としても、経口投与製剤として用いうる。一般に 、中空円筒の長さは５−１５−１Ｏ０，好ましくは１０−３０　ｍｍであり、外 径は１−２０ｍｍの範囲である。一般に、製剤の外寸は公知の経口投与形態のも の、例えばトリプルゼロないしゼロ及び１−８の大きさのカプセルに相当する。

別の具体例では、本発明の製剤はこれより著しく小さく、そのため、多数の製剤 をカプセルのようなニー投与形態のものに包含させるのが容易となる。こうする ことによって様々な放出パターンを得ることができる。

カプセルの壁の開口部は都合のよいどのような形態でもよいが、断面が円形であ り、深さ全体が均一であるのか好ましい。そのような開口部は真っすぐな円筒形 の栓を差し込むことによって容易に閉じられる。カプセルの内容物の放出の遅延 は、個々の栓の深さによる。製剤は、開口部の壁の深さが確実に、適応させる必 要のある栓の深さと少なくとも同じになるようにする。好ましい具体例では、栓 の深さは０．　５−１０．　Ｏｒｎｍ、より好ましくは１，０７５．Ｏｍｍであ る。

栓は、その露出面かカプセルの外壁と同一平面にあって平坦となるように配置す るのが好ましい。

製剤の内容物は、粒状面体のような活性物質の形態でも、あるいは他の都合のよ い投与形態であってもよい。例えば、活性物質は一般的な賦形剤と混合したり、 粉末として、溶液又は懸濁液（但し、液体媒体は、製剤の壁の形成に用いた物質 と有為に相互作用しないものである）として製剤に導入しても、又は賦形剤及び 担体の圧縮タブレットの形にしてもよい。単一のタブレット又は多数のそのよう なタブレットを導入してもよい。あるいはまた、活性物質を変形した投与形態、 例えば英国特許第２１１２７３０号に記載のような被覆物質に導入してもよい。

これによって製剤の放出分布を変えることができる。例えば、結晶性活性物質を 用いると、これは活性化合物の単一なシャープなパルスとして放出されるが、変 形投与形態を用いると、これは予め決められた遅延の後、環境に放出され、そし てその後の放出分布は変形投与形態の分布となる。別の好ましい具体例では、本 発明の製剤は複合パルス放出となる。そのような製剤は、それぞれが可溶性又は 分散性の壁で互いに分離され、そして最も外側の室の内容物が、次の室の壁が水 性環境にさらされる前に、放出されるように配置された、多数の中空室からなる 。

そのような製剤の例は、活性物質と、可溶性又は分散性物質から形成された栓が 交互になった層を含む中空カプセルである。これらの交互になる物質はどのよう な組み合わせも用いうる。

本発明の製剤は獣医学を含めた医学、園芸及び農業並びにこれらの分野以外の用 途に広く用いられる。

本発明のパルス放出製剤中の活性物質として用いられる薬剤の具体的な種類は、 睡眠薦、鎮静剤、精神安定薬、解熱薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗 けいれん薬、抗ぜん患部、筋肉弛緩薬、抗腫傷薬、例えば悪性新生物治療用薬剤 、局所麻酔剤、抗パーキンソン薬、局所的又は全身的皮膚病薬、利尿藁、例えば ヨウイヒカリウムのようなカリウム含有薬剤、精神病治療用製剤、例えばｍＷ病 治療用のリチウム含有製剤又は精神分裂病治療用のプロスタグランジン含有製剤 、抗彎藁、抗潰瘍薬、アテノロール及びメトプロロールのようなβ遮断薬：ニフ ェジピン及びニトレンジピンのようなカルシウム抗拮薬、エナラプリル及びカプ トプリルのようなＡ、ＣＥ阻害剤、サルブタモール及びテルブタリンのようなβ ２作用薬、メトロニダゾールのような抗真菌剤を含めた病原体による感染症治療 用の様々な物質を含有する製剤、駆虫薬及び他の抗菌剤、抗マラリア薬、心臓血 管薬、アンドロゲン、エストロゲン及びプロゲストロンホルモン、とりわけエス トラジオールのようなステロイドのようなホルモン含有製剤、交換神経作用藁、 低血糖症薬、避妊薬、栄養剤、ペプチド及びタンパク質、硝酸塩、例えばイソル ビドニ硝酸塩、モノ硝酸塩及びＧＴＮ、テオフィリンのようなキサンチン、ピロ キシカム及びシクロフェナックのようなＮ５ＡＩＤ；ｌ−リアプラム及びゾビク ロンのようなベンゾシアセビン、ブラヅシン及びアルフヅシンのようなα遮断薬 、抗ウィルス藁、例えばアシクロビール、シトプシン及びアンドロゲン、セファ クロールのようなセファロスポリン、抗けいれん薬、例えば、アルベリン及び５ アミノサリチル酸のようなサリチル酸塩：チモトリブシンのような様々な種類の 活性の酵素を含有する製剤、アスピリンのような鎮痛薬含有製剤、抗線虫薬を含 めた他の様々な種類の作用を有する薬剤及び獣医学用の他の薬剤である。活性物 質の混合物を調整放出製剤に混和させてもよい。

本発明の製剤はまた、糖尿病及び悪性貧血症の治療にも有用であり、例えばイン シュリン及びコバラミンをそれぞれ調整放出して用いうる。

さらに、本発明の放出製剤は、マラリア、ライ病、住血吸虫症及び肝ジストマ症 のような熱帯病の予防及び治療に適している。これらの及び他の熱帯病の治療用 の本発明の放出製剤中に生物学的に活性な物質として用いうる薬剤の例は、キニ ーネ、スルホンアミド、リファマイシン、クロルアミド、チアムブトシン、クロ ルフェニル誘導体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメタミン、スルファ ジアジン、トリメトプリム、キノリン誘導体、例えばパマキン、クロロキン、ペ ンタキン、プリマキン及びアモシキン、バラローザニリン、スルファメチゾール 、キナクリン、ダブソン、ナトリウムスルホキソン、スルフニトロン、ヒトツカ ルピン酸ナトリウム、カウルムグラ酸ナトリウムである。特に効果的な薬剤はシ クログアニル、ピリメタミン及びスルファジアジンである。

本発明の放出製剤はまた、獣医学的用途にも非常に適している。それらの例を次 に示す　一般的な抗菌活性用の抗生物質製剤及びまたウシのアナプラスマ症の治 療における抗生物質製剤、シロアリのような体外寄生性生物、成長を停止した幼 虫段階の線虫、肺虫及び一般的な円虫を含めた内部寄生性生物のような寄生性生 物に対して広範囲な活性を有する製剤　これらはアベルメクチンからなる：吸虫 、条虫及び回虫感染症に対する活性を有する製剤：これらはアモスカネート及び ブラジキカテルからなる；ウシのタイシリア症に対して活性を有する製剤：これ らはメックトンのような生物学的に活性なナフトキノンからなる。ウシ、ウマ及 びイヌのバベシア症に対して活性を有する製剤・これらはベレニル、アミドカル ブ及びシアムプロンからなる；ヒツジ及びウシの肝ジストマに対してそして捻転 胃虫種に対して活性を有する製剤：これらはクロサンチルからなる。

本発明の製剤はまた、別の投与形態と組み合わせてもよく、これらは、新規な製 剤の放出分布と他の投与形態の放出分布とを紹み合わせたものとなる。従って、 例えば、本発明の２種の別の製剤の端と端と結合（５、活性物質を壁又は栓で分 離するようにしてもよい。あるいは、本発明の製剤を（適当な寸法の）他の放出 製剤に結合してもよい。

本発明のさらに好ましい具体例は、胃を通過しそして腸で活性物質か放出される ように、腸用性コーティングで被覆した製剤からなる。そのような製剤は、胃か ら出た後の設定期間に活性物質を放出するようにすることができる。これらは結 腸で放出するようにすることもできる。一般的な腸用コーティング剤のどのよう なものも用いることができ、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸 ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリメタクリレート 誘導体がある。

好ましい構造では、不透過性コーティングを用いて、水溶性物質から形成したカ プセル外部をおおう。コーティングは、水不透過性の層が形成するように、カプ セルを上記物質の溶液に浸すことによって形成すると都合がよい。カプセルに上 記物質の溶液を噴霧被覆してもよく、外部は不透過性コーティングにしそして内 部は部分コーティングしてもよい。好ましい種類のカプセルはポリ塩化ビニル又 は塩化ビニル／酢酸ビニル共重合体又はエチルセルロース溶液で被覆した一般的 な硬質ゼラチンカプセルである。そのような製剤は、製造が簡単であり、内部が 可溶性である限りは水性媒体中で溶解して、薄い軟質のコーティングが本体から 除かれる点で有利である。

使用の際、本発明の製剤は公知のカプセルに似たように変形してもよい。特に、 好ましい具体例の円筒製剤は、例えば硬質ゼラチンで形成された、半カプセルと 組み合わせてそのような製剤を形成してもよい。

本発明を次の実施例によって説明する。

実施例１ ２種類のカプセルを、−ｍが閉じられた軟質ＰＶＣの中空円筒から製造した。

カプセルの長さは１７ｍｍ、内径は６．３ｍｍであった。粒状のサルブタモール スルフェートを各カプセルの内部に入れた。開いた端を、ニードラギット（Ｅｕ ｄｒａｇｉ　ｔ）Ｌｌｏｏ−５５（メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体の 商標名であり、ロームーファーマ社から販売されている）を圧縮することによっ て形成したタブレットで閉じた。第１の場合は、５６ｍｇのニードラギットを直 径７．１８ｍｍのダイ中で圧縮して厚さ１．２７ｍ、ｍのタブレットを形成した 。第２の場合は、４７ｍｇのニードラギットを同じダイ中で圧縮して厚さ１．０ ７ｍｍのタブレットを形成した。

これらの製剤の水中における放出分布は、水性媒体がｐＨ７，６の緩衝液である 米国薬局方溶解塔を用いて測定した。結果は図１に示す。第１の製剤の結果は× 、第２の結果はとして示しである。

実施例２ 以下の表に示す量（組成はカプセルの閉じた端である底に位置する層から出発し て上の方に向かう順序の組成を示す）のサルブタモールスルフェートとニードラ ギ’ｚ）ＴＩ−１００−５５からつくった圧縮タブレットとの交互の層で満たさ れた、実施例１で用いたものと同じ軟質ＰＶＣから形成したカプセルを用いて、 ２種類の複合パルス放出製剤を製造した。

スルブタモール　１０．　１ｍｇ　９．　５ｒｎｇユードラギット　４８．８ｍ ｇ　４９．３ｍｇスルブタモール　９．　７ｍｇ　９．　９ｍｇニードラキット 　４９．７ｍｇ　５０．３ｍｇスルブタモール　９．３ｍｇ　１０．２ｍｇニー ドラキット　４９．１ｍｇ　５０．０ｍｇスルブタモール　９．　４ｍｇ　９． 　８ｍｇニードラキット　４８．５ｍｇ　５１．１ｍｇ放出分布を実施例１と同 じ方法を用いて試験した。結果は図２に示す（第１の製剤は口、第２製剤は十と して示しである）。

実施例３ 薬剤が可溶性の栓のすぐ下に位置するように、塩化ナトリウム及びサルブタモー ルスルフェートを満たした、全長１８ｍｍ、、内径６．３３ｍｍ及び壁厚１／２ ００００インチの低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）でできたカプセルを用いて、 ３種類のパルス放出製剤をつくった。可溶性の栓は、ラクトース（９８，５重量 ％）、アエロジル２００　（１重量％）及びステアリン酸マグネシウム（０，５ 重量％）の混合物を、マネスティ　（Ｍａｎｅｓｔｙ）タイプＦ３タブレット成 形機で圧縮することによって製造した。詳細は以下の表２に示す。

青ス 製剤番号 サルブタモール　９．　２　９．　１　１０．　１塩化ナトリウム　５０４．８ 　５１６．３　５１４．９可溶性の栓 直径（ｍｍ）　６．　４　６．　４　６．　４厚さ　（ｍｍ）　２，８１　２． ８１　２．８１１重量ｍｇ）　１２０　１２０　１２０　’放出分布は、実施例 １と同じ方法を用いて水中で測定した。結果は図３にグラ栓の厚さ及び重量を変 えた他は、実施例３と同じ成分（すなわち、同じカプセル、同じ栓配合）を用い ることによって、数種類の製剤をつくった。これらの製剤を実施例３と同様に試 験した。平均の結果を以下の図４．５及び表３に示す。

嚢ｌ タブレットの　平均の　平均パルス 平均重量　厚さ　時間 （ｍｇ）　（ｍｍ）　（時） １００　２．３　２．２５ １２０　２、　８１　３．　００ １４０　３、　１６　３．　５０ １７０　３、　８２　４．　３０ 実施例５ 実施例４と同じカプセルを用いて、４種類の製剤を製造した。ラクトース（７０ 重量％）、ポリビニルピロリドン（分子ｊ１７００，０００）（２０重量％）及 びステアリン酸マグネシウム（１重量％）の混合物をマネスティＦ３タイプタブ レット成形機で圧縮することによって、可溶性の栓を製造した。詳細は以下の表 製剤番号 塩化す１−ＩＪウラム０５．２　５０４．７　５１５．０　５１３．０（ｍｇ） サルブタモールス ルフェート（ｍｇ）　１０．４　１０．２　９．７　１０．５可溶性の栓 直径（ｍｍ）　６．　４　６．　４　６．　４　６．　４厚さ　（ｍｍ）　３， ０６　３．１０　４，２６　４．２３３重量ｍｇ）　１１８．　７　１２０．　 ５　１６９．　１　１６７、　６放出分布は実施例３と同じ方法で測定した。結 果は図６及び７に示す。

実施例６ 実施例５に記載のカプセルを用いて、６種類の製剤を製造した。ラクトース（７ ９重量％）、ポリエチレングリコールＭｎ、８０００（２０重量％）及びステア リン酸マグネシウム（１重量％）の混合物をマネスティＦ３タブレット成形機で 圧縮することによって、栓を製造した。詳細は以下の表５に示す。

返ｊ 製剤番号 塩化ナトリウム　６１０．４　６０９．７　６０９．４　５４５．６　５４５゜ ６　５４５．５（ｍｇ） ルフエート（ｍｇ）　９．６　９．４　９．９　９，５　１０，３　１０．２可 溶性の栓 直径（ｍｍ）　６．４　６．４　６．４　６．４　６．４　６．４厚さ　（ｍｍ 、）　２．２　２．２　２．２　３．８　３．８　３．８重量（ｍｇ）　９８． ０　９８．０　９８．０　１６６．５　１６６．５　１６６．５放出分布は実施 例３と同じ方法で測定した。結果は図８にグラフで示す。

実施例７ 一連の製剤を、実施例３に記載のカプセルを用いて製造した。一連の栓を以下の 賦形剤を用いて製造した。

ラクトース（ＬＡＣ） アエロジル２０００　（ＡＥＲ） ＰＶＰ　（ポリビニルピロリドン、分子量７００，０００）−（ＰＶＰ）ＣＵＴ ＩＮＡ　ＨＲ（ＣＵＴ）＊ ステアリン酸マグネシウム（Ｍｇ　ｓｔ）＊　ヘンケル社販売の水素化植物油 適当な量の賦形剤をグラスシャー中で計量した。シャーに蓋をし、内容物をター ブタ混合機を用いて表に示す時間混合した。次に、混合物をマネスティＦ３タブ レット成形機を用いて様々な重量の栓に圧縮した。栓を同一平面の位！に置くこ とによってカプセルの開いた端を閉じ、溶解時間を実施例１の方法で測定した。

結果は以下の表に示す。

」２ タブレット　成分比　混合時間　タブレットの　タブレットの　平均パルス配合 　（重量％）　（分）　平均重量（ｍｇ）　平均厚さくｍ耐　時間Ｃ時）ＬＡＣ ／ＡＥＲ／１［ＧＳｔ　９８．５／１１０．５　１５　１４０　３．１６　３． ４３１５　１７０　３．８２　４ＪＯ ＬＡＣ／ＰＶ′Ｐ／ＭＧＳｔ　７９／２０／１　１５　１５０．Ｌ　３．４９　 ４．４ＯＬＡＣ／ＣＵＴ／１［ｇＳｔ　９６／３／１　１５　１１９．０　２． ６６　５．４５９８／１／１　２０　１４５．３　３，２１　７．５２ＬＡ、Ｃ ／Ｉｇｓｔ　９８／２　１５　１７０．４　３，７４　９．０４１５　１２０． ２　２．６２　５．００９８．２５／１／７５　３０　１６９．７　３．７５　 ８．３４６０　１７１．２　：１７８　１１４ ９８／２　６０　１６９．５　３−８０　９．５６６０　１４５．２　３．２０ 　７．８８６０　１２０．３　２．６５　５．９６ＬＡＣ／Ｉ［ｇ　Ｓｔ （複合パルス＞　９８．５／１．５　６０　１２１．５　２．６５　４．４６１ ２０．５　２．６３　１１．５８ １２０．７　２．６３　２１．７１ １２０．８　２．６３　３１．９２ 実施例８ 一連の製剤を、以下の賦形剤を用いて、実施例７に記載の方法で製造した：ＣＵ ＴＩＮＡ　（ＣＵＴ） ＥＭＣＯ５ＯＹ　（ＥＭＣＯ）＊ ＥＸＰＬＯＴＡＢ　（ＥＸＰＬＯ）＋ ＊　フォルム（Ｆｏｒｕｍ）　・ケミカル社販売の大豆多糖類賦形剤。

＋　フォルム・ケミカル社販売のナトリウムデンプングリコラート砕解物。

タブレットの組成及び得られた結果は、表２にまとめである。

配合　（重量％）　（分）　平均重量（ｍｇ）　平均厚さく１ｆｆｌ）時間Ｃ時 ）ＣＵＴ／Ｅｉ［ＣＯ，ＬＡＣ７０・ｔｓ：ｉｓ　２５　１１４．３　３．６５ 　６．４２）−ｉｇ、４・ パルス時間（時） Ｆｔｇ、５・ パルス時間／タブレ・ット重さ 要約書 水膨潤性又は水分散性の栓によって閉じられている少なくとも１つの開口部を宵 する水不透過性カプセルから成る人に対する経口投与形態として特に有用なコン トロールされた放出製剤。特に、そのカプセルは、一端において閉じられている ポリエチレン等で形成された円筒形のものである。その開口端は、ラクトースの ような医薬結合剤を直接圧縮することなどにより形成されたタブレットで閉じら れている。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　４年　９月　２日 特許庁長官　麻　生　渡　殿　Ｐ暫 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＧＢ９１１００３１７ ２、発明の名称 徐放性製剤 ３、特許出願人 住所　イギリス国ロンドン、ニスイード６ビーユー。

ニューイントン・コーズウエイ　１ｏ１／名　称　ブリティッシュ・テクノロジ ー・グループ・リミテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 請求の範囲 １、　開口部が水溶性又は水分散性の栓で閉じられていることを特徴とする、少 なくとも１つの開口部を有する水不透過性カプセルよりなる、カプセルの内容物 を水性媒体中に放出するのに有用な経口投与形態の製剤。

２６　カプセルが、開口端が１つの栓又は複数の栓で閉じられている中空円筒よ りなることを特徴とする請求項１の製剤。

３４　カプセルが１つの開口端を有することを特徴とする請求項２の製剤。

４、　カプセルの長さが１０−３０ｍｍであることを特徴とする請求項１−３の いずれかの製剤。

５、　水に可溶性又は分散性の製剤の外面の面積が、製剤の全外面の面積の４０ ％以下よりなることを特徴とする請求項１−４のいずれかの製剤。

６゜　栓の外面とカプセルの外壁とか同一平面にあって平坦であることを特徴と する請求項１−５のいずれかの製剤 ７、　栓の深さが０．　５−１０．　０ｍｒｐであることを特徴とする請求項］ −−６のいずれかの製剤。

８、　栓の深さがＬ　Ｏ〜５．０ｍｍであることを特徴とする請求項７の製剤。

９４　栓か薬学的に許容される担体から形成されることを特徴とする請求項１− ８のいずれかの製剤。

１０、担体か水溶性物質であることを特徴とする請求項９の製剤。

１１、担体が糖であることを特徴とする請求項１０の製剤。

１２、担体か水分散性物質であることを特徴とする請求項９の製剤。

１３、担体がセルロース化合物又は誘導体であることを特徴とする請求項１２の 製剤。

１４、栓か担体を圧縮することによって形成されることを特徴とする請求項９− １３のいずれかの製剤。

１□ｗａｋｅｄ　Ａ詐−−、、ＰＣＴ／ＧＢ　９１１００３１７国際調査報告

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．開口部が水溶性又は水分散性の栓で閉じられていることを特徴とする、少な くとも１つの開口部を有する水不透過性カプセルよりなる、カプセルの内容物を 水性媒体中に放出するためのパルス放出製剤。
2. ２．カプセルが、開口端が１つの栓又は複数の栓で閉じられている中空円筒より なることを特徴とする、請求項１の製剤。
3. ３．カプセルが１つの開口端を有することを特徴とする、請求項２の製剤。
4. ４．カプセルの長さが１０−３０ｍｍであることを特徴とする、請求項１−３の いずれかの製剤。
5. ５．水に可溶性又は分散性の製剤の外面の面積が、製剤の全外面の面積の４０％ 以下よりなることを特徴とする、請求項１−４のいずれかの製剤。
6. ６．栓の外面とカプセルの外壁とが同一平面にあって平坦であることを特徴とす る、請求項１−５のいずれかの製剤
7. ７．栓の深さが０．５−１０．０ｍｍであることを特徴とする、請求項１−６の いずれかの製剤。
8. ８．栓の深さが１．０−５．０ｍｍであることを特徴とする、請求項７の製剤。
9. ９．栓が薬学的に許容される担体から形成されることを特徴とする、請求項１− ８のいずれかの製剤。
10. １０．担体が水溶性物質であることを特徴とする、請求項９の製剤。
11. １１．担体が糖であることを特徴とする、請求項１０の製剤。
12. １２．担体が水分散性物質であることを特徴とする、請求項９の製剤。
13. １３．担体がセルロース化合物又は誘導体であることを特徴とする、請求項１２ の製剤。
14. １４．栓が担体を圧縮することによって形成されることを特徴とする、請求項９ −１３のいずれかの製剤。
15. １５．カプセルが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（メチルメタクリレー ト）、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチ レン、ナイロン、ポリホルムアルデヒド、ポリエステル、酢酸セルロース及びニ トロセルロースよりなる群から選ばれる水不透過性物質から形成されることを特 徴とする、請求項１−１４のいずれかの製剤。
16. １６．水不透過性物質が熱可塑性であることを特徴とする、請求項１３の製剤。
17. １７．水不透過性物質が低密度ポリエチレンであることを特徴とする、請求項１ ５又は１６の製剤。
18. １８．カプセルが、水不透過性物質で被覆された水溶性カプセルから形成される ことを特徴とする、請求項１−１４のいずれかの製剤。
19. １９．水溶性物質がゼラチン又はデンプンであることを特徴とする、請求項１８ の製剤。
20. ２０．不透過性コーティングがポリ塩化ビニルであることを特徴とする、請求項 １８又は１９のいずれかの製剤。
21. ２１．カプセルが薬学的に活性な化合物を含有することを特徴とする、請求項１ −２０のいずれかの製剤。
22. ２２．活性物質が粒状固体であることを特徴とする、請求項２１の製剤。
23. ２３．活性化合物が変形投与形態として存在することを特徴とする、請求項２１ の製剤。
24. ２４．外面が腸用性コーティングを有することを特徴とする、請求項１−２３の いずれかの製剤。
25. ２５．実質的に前記実施例に記載のような調整放出製剤。