JP3247693B2 - 徐放性製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性物水を水性環境に調整放出するための
製剤、特に薬学的に活性な薬剤を人間又は動物の体内に
放出するための新規な製剤に関する。さらに詳しくは、
本発明は、投与後、一定の遅れの後、内容物を比較的短
期間に放出するようにした中空製剤に関する。

この技術分野では、薬剤を調整放出するための様々な
製剤が提案されてきた。最も簡単なものの１つは、投与
したすぐ後、ゼラチンが急速に溶解するにつれて放出さ
れる活性物質を含有する、硬質ゼラチンカプセルであ
る。放出を遅らせるために提案されてきた製剤は、それ
らの用途が厳しく限定される複雑な構造のものであっ
た。

このたび本出願人等は、投与後、一定の遅れの後、製
剤の内容物が放出される新規な製剤を見いだした。その
ような製剤は、水に可溶性又は分散性の栓を差し込むこ
とによって開口部が閉じられる少なくとも１つの開口部
を持つ水不透過性カプセルからなる。そのような製剤
は、簡単にかつ経済的につくることができ、そして制御
されたかつ再現性のあるパルス放出が可能である。

従って、本発明の１つの態様は、カプセルの開口部
が、この開口部を閉じるように適合させた水溶性又は分
散性の栓で閉じられる、少なくとも１つの開口部を持つ
水不透過性カプセルよりなる、カプセルの内容物を水性
媒体に放出するためのパルス放出製剤を提供するもので
ある。

水溶性又は分散性の栓が、製剤の水性環境への導入と
キャビティの内容物の水性環境への露出との間に一定の
遅れをもたらすようにするのが好ましい。

本発明の製剤は、可溶性又は分散性の外面の面積が、
製剤の外面の全面積より少ない割合となるようにつくる
のが好ましい。一般に、40％以下、好ましくは20％未満
の表面積を水溶性又は分散性物質で形成する。

水溶性又は分散性物質の領域は通常、その物質が溶解
又は分散したとき、水がキャビティに急速に入るのに十
分な大きさ、例えば表面積の少なくとも５％、さらに好
ましくは少なくとも10％である。しかしながら、これよ
り少ない割合であってもよく、製剤によってはその方が
好ましいことがある。水溶性物質の面積が製剤の外面の
面積全体の５％未満の製剤及び１％未満もの製剤も本発
明の範囲に含まれる。

壁の水不透過性部分は各種材料から形成しうる。これ
らは均一の構造のものであっても、積層構造のものでも
よい。壁の形成に用いる材料は不透過性のものである
が、全体の構造が、壁の可溶性部分が溶解性又は分散す
る前は、相当量の水の進入が不可能な透過性物質を用い
てもよい。用いうる不透過性物質の例には、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリ（メチルメタクリレート）、
ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリテ
トラフルオロエチレン、ナイロン、ポリホルムアルデヒ
ド、酢酸セルロース及びニトロセルロースがある。

薬学的に活性な成分を経口投与する場合、製剤の製造
に用いる物質は生物学的及び薬学的に適合するものでな
ければならない；体液及び組織に対して非アレルゲン性
及び不溶性でありそして非刺激性のものである。これら
は生分解性の材料から形成しうる。

水溶性又は分散性物質は、個々の製剤に必要な形状に
容易に形成しうるものであるのが好ましい。従って、直
接粉末圧縮によって又は湿式粒状化及び圧縮又は他のそ
のような技術によって形成しやすい物質又は配合物を本
発明で用いるのが好ましい。タブレットの賦形剤として
有用であることが知られているこれらの物質は、本発明
の製剤に有用な栓の形成に一般に適している。そのよう
な物質の例には、ラクトース、サッカロース、デキスト
ロース、ソルビトール及びマンニトールのような糖類；
デキストリン；アスコルビン酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸及び酒石酸のようなポリカルボン酸；ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びポリ酢
酸ビニルがある。これらの物質はいずれも圧縮して適当
な栓に形成することができる。

用いうる物質の別のグループは、水性環境にさらした
とき、分散したり浸食される形に加工することができる
ものである。これらの物質の例は、無機塩、例えば炭酸
カルシウム及びマグネシウム、燐酸カルシウム、硫酸カ
ルシウム、セルロース化合物及び誘導体、例えば微結晶
性セルロース、極微小セルロース及びエチルセルロー
ス、加水分解デンプン、ワックス、グリセリド及び水素
化植物油である。これらは、水溶性物質（上記のような
物質を含む）の混和により、又は砕解物の混和により、
又はこれらの２つの方法を組み合わせることにより、分
散可能な形に加工することができる。砕解物として有用
な物質には、薬剤技術分野で公知のもの、特にデンプ
ン、カルボキシメチルデンプン、架橋PVP及びアルギン
酸等があり、ポリプラスドン（Polyplasdone）及びアク
ジソール（Acdisol）の商標名で販売されているものも
含まれる。

キャビティの内容物の放出の遅延は、栓の形成に用い
た物質の性質及び栓を形成した方法によって変わる。調
整された環境における個々の製剤の個々の栓によっても
たらされる遅延の実際の長さは、日常試験によって決定
しうる。好ましい時間の遅延が得られるように栓の配合
及び製造法を変えることは、当業者には明らかなことで
ある。

これらの可溶性又は分散性物質は別々に又は一緒に、
従来の製薬技術を用いて、適当な形態に形成しうる。こ
れらはさらに、沸騰性の物質を含んでいてもよい。これ
らはpHに敏感な物質、例えば酢酸フタル酸セルロース、
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルアセテートフタレート及びポリメタクリレート誘導
体と混合してもよい。これらは、カプセル内部の内容物
が放出される前の溶解又は分散中に、まわりの環境に放
出される活性物質を含んでいてもよい。

本発明の製剤は、一般的な形、例えば球形、楕円形又
は円筒形に形成しうる。一般に円筒形の形のカプセルが
好ましい。本発明の製剤の好ましい形は、水不透過性の
構造を有する、一端又は両端が開いた中空円筒形であ
り、この製剤は一端又は両端の開口部を閉じるように差
し込まれた水溶性又は分散性物質の栓を有している。そ
のような製剤は、例えば適当な長さにカットしそして任
意に一端を封じた押し出しプラスチック管から、容易に
形成しうる。

あるいは、カプセルはロッドのまわりに円筒形部を形
成することによって；重合体溶液又はオルガノゾルを前
記のものに被覆することによって；適当な熱可塑性重合
体の圧縮又は射出成形によって；粉末圧縮によって又は
直接反応成形によって形成しうる。

円筒形製剤は飲み下すことができる大きさであると都
合がよく、それ故、これらは特に人間用であるが、動物
用としても、経口投与製剤として用いうる。一般に、中
空円筒の長さは５−100mm、好ましくは10−30mmであ
り、外径は１−20mmの範囲である。一般に、製剤の外寸
は公知の経口投与形態のもの、例えばトリプルゼロない
しゼロ及び１−８の大きさのカプセルに相当する。別の
具体例では、本発明の製剤はこれより著しく小さく、そ
のため、多数の製剤をカプセルのような単一投与形態の
ものに包含させるのが容易となる。こうすることによっ
て様々な放出パターンを得ることができる。

カプセルの壁の開口部は都合のよいどのような形態で
もよいが、断面が円形であり、深さ全体が均一であるの
が好ましい。そのような開口部は真っすぐな円筒形の栓
を差し込むことによって容易に閉じられる。カプセルの
内容物の放出の遅延は、個々の栓の深さによる。製剤
は、開口部の壁の深さが確実に、適応させる必要のある
栓の深さと少なくとも同じになるようにする。好ましい
具体例では、栓の深さは0.5−10.0mm、より好ましくは
1.0−5.0mmである。栓は、その露出面がカプセルの外壁
と同一平面にあって平坦となるように配置するのが好ま
しい。

製剤の内容物は、粒状固体のような活性物質の形態で
も、あるいは他の都合のよい投与形態であってもよい。
例えば、活性物質は一般的な賦形剤と混合したり、粉末
として、溶液又は懸濁液（但し、液体媒体は、製剤の壁
の形成に用いた物質と有為に相互作用しないものであ
る）として製剤に導入しても、又は賦形剤及び担体の圧
縮タブレットの形にしてもよい。単一のタブレット又は
多数のそのようなタブレットを導入してもよい。あるい
はまた、活性物質を変形した投与形態、例えば英国特許
第2112730号に記載のような被覆物質に導入してもよ
い。これによって製剤の放出分布を変えることができ
る。例えば、結晶性活性物質を用いると、これは活性化
合物の単一なシャープなパルスとして放出されるが、変
形投与形態を用いると、これは予め決められた遅延の
後、環境に放出され、そしてその後の放出分布は変形投
与形態の分布となる。別の好ましい具体例では、本発明
の製剤は複合パルス放出となる。そのような製剤は、そ
れぞれが可溶性又は分散性の壁で互いに分離され、そし
て最も外側の室の内容物が、次の室の壁が水性環境にさ
らされる前に、放出されるように配置された、多数の中
空室からなる。そのような製剤の例は、活性物質と、可
溶性又は分散性物質から形成された栓が交互になった層
を含む中空カプセルである。これらの交互になる物質は
どのような組み合わせも用いうる。

本発明の製剤は獣医学を含めた医学、園芸及び農業並
びにこれらの分野以外の用途に広く用いられる。

本発明のパルス放出製剤中の活性物質として用いられ
る薬剤の具体的な種類は、睡眠薬、鎮静剤、精神安定
薬、解熱薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗け
いれん薬、抗ぜん息薬、筋肉弛緩薬、抗腫瘍薬、例えば
悪性新生物治療用薬剤、局所麻酔剤、抗パーキンソン
薬、局所的又は全身的皮膚病薬、利尿薬、例えばヨウ化
カリウムのようなカリウム含有薬剤、精神病治療用製
剤、例えば躁鬱病治療用のリチウム含有製剤又は精神分
裂病治療用のプロスタグランジン含有製剤、抗攣薬、抗
潰瘍薬、アテノロール及びメトプロロールのようなβ遮
断薬；ニフェジピン及びニトレンジピンのようなカルシ
ウム抗拮薬、エナラプリル及びカプトプリルのようなAC
E阻害剤、サルブタモール及びテルブタリンのようなβ
_２作用薬、メトロニダゾールのような抗真菌剤を含めた
病原体による感染症治療用の様々な物質を含有する製
剤、駆虫薬及び他の抗菌剤、抗マラリア薬、心臓血管
薬、アンドロゲン、エストロゲン及びプロゲストロンホ
ルモン、とりわけエストラジオールのようなステロイド
のようなホルモン含有製剤、交換神経作用薬、低血糖症
薬、避妊薬、栄養剤、ペプチド及びタンパク室、硝酸
塩、例えばイソルビド二硝酸塩、モノ硝酸塩及びGTN;テ
オフィリンのようなキサンチン；ピロキシカム及びジク
ロフェナックのようなNSAID;トリアゾラム及びゾピクロ
ンのようなベンゾジアゼピン；プラゾシン及びアルフゾ
シンのようなα遮断薬、抗ウイルス薬、例えばアシクロ
ビール、ジドブジン及びアンプリゲン、セファクロール
のようなセファロスポリン、抗けいれん薬、例えば、ア
ルベリン及び５アミノサリチル酸のようなサリチル酸
塩；チモトリプシンのような様々な種類の活性の酵素を
含有する製剤、アスピリンのような鎮痛薬含有製剤、抗
線虫薬を含めた他の様々な種類の作用を有する薬剤及び
獣医学用の他の薬剤である。活性物質の混合物を調整放
出製剤に混和させてもよい。

本発明の製剤はまた、糖尿病及び悪性貧血症の治療に
も有用であり、例えばインシュリン及びコバラミンをそ
れぞれ調整放出して用いうる。

さらに、本発明の放出製剤は、マラリア、ライ病、住
血吸虫症及び肝ジストマ病のような熱帯病の予防及び治
療に適している。これらの及び他の熱帯病の治療用の本
発明の放出製剤中に生物学的に活性な物質として用いう
る薬剤の例は、キニーネ、スルホンアミド、リファマイ
シン、クロファジミン、チアムブトシン、クロルフェニ
ル誘導体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメタ
ミン、スルファジアジン、トリメトプリム、キノリン誘
導体、例えばパマキン、クロロキン、ペンタキン、プリ
マキン及びアモジキン、パラローザニリン、スルファメ
チゾール、キナクリン、ダプソン、ナトリウムスルホキ
ソン、スルフェトロン、ヒドノカルピン酸ナトリウム、
カウルムグラ酸ナトリウムである。特に効果的な薬剤は
シクログアニル、ピリメタミン及びスルファジアジンで
ある。

本発明の放出製剤はまた、獣医学的用途にも非常に適
している。それらの例を次に示す：一般的な抗菌活性用
の抗生物質製剤及びまたウシのアナプラスマ症の治療に
おける抗生物質製剤；シロアリのような体外寄生性生
物、成長を停止した幼虫段階の線虫、肺虫及び一般的な
円虫を含めた内部寄生性生物のような寄生性生物に対し
て広範囲な活性を有する製剤：これらはアベルメクチン
からなる；吸虫、条虫及び回虫感染症に対する活性を有
する製剤：これらはアモスカネート及びプラジキカテル
からなる；ウシのタイレリア症に対して活性を有する製
剤：これらはメノクトンのような生物学的に活性なナフ
トキノンからなる；ウシ、ウマ及びイヌのバベシア症に
対して活性を有する製剤：これらはベレニル、アミドカ
ルブ及びジアムプロンからなる；ヒツジ及びウシの肝ジ
ストマに対してそして捻転胃虫種に対して活性を有する
製剤：これらはクロサンテルからなる。

本発明の製剤はまた、別の投与形態と組み合わせても
よく、これらは、新規な製剤の放出分布と他の投与形態
の放出分布とを組み合わせたものとなる。従って、例え
ば、本発明の２種の別の製剤の端と端と結合し、活性物
質を壁又は栓で分離するようにしてもよい。あるいは、
本発明の製剤を（適当な寸法の）他の放出製剤に結合し
てもよい。

本発明のさらに好ましい具体例は、胃を通過しそして
腸で活性物質が放出されるように、腸用性コーティング
で被覆した製剤からなる。そのような製剤は、胃から出
た後の設定期間に活性物質を放出するようにすることが
できる。これらは結腸で放出するようにすることもでき
る。一般的な腸用コーティング剤のどのようなものも用
いることができ、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリ
酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース及びポリメタクリレート誘導体がある。

好ましい構造では、不透過性コーティングを用いて、
水溶性物質から形成したカプセル外部をおおう。コーテ
ィングは、水不透過性の層が形成するように、カプセル
を上記物質の溶液に浸すことによって形成すると都合が
よい。カプセルに上記物質の溶液を噴霧被覆してもよ
く、外部は不透過性コーティングにしそして内部は部分
コーティングしてもよい。好ましい種類のカプセルはポ
リ塩化ビニル又は塩化ビニル／酢酸ビニル共重合体又は
エチルセルロース溶液で被覆した一般的な硬質ゼラチン
カプセルである。そのような製剤は、製造が簡単であ
り、内部が可溶性である限りは水性媒体中で溶解して、
薄い軟質のコーティングが本体から除かれる点で有利で
ある。

使用の際、本発明の製剤は公知のカプセルに似たよう
に変形してもよい。特に、好ましい具体例の円筒製剤
は、例えば硬質ゼラチンで形成された、半カプセルと組
み合わせてそのような製剤を形成してもよい。

本発明を次の実施例によって説明する。

実施例１ ２種類のカプセルを、一端が閉じられた軟質PVCの中
空円筒から製造した。カプセルの長さは17mm、内径は6.
3mmであった。粒状のサルブタモールスルフェートを各
カプセルの内部に入れた。開いた端を、ユードラギット
（Eudragit）L100−55（メタクリル酸／アクリル酸エチ
ル共重合体の商標名であり、ローム−ファーマ社から販
売されている）を圧縮することによって形成したタブレ
ットで閉じた。第１の場合は、56mgのユードラギットを
直径7.18mmのダイ中で圧縮して厚さ1.27mmのタブレット
を形成した。第２の場合は、47mgのユードラギットを同
じダイ中で圧縮して厚さ1.07mmのタブレットを形成し
た。

これらの製剤の水中における放出分布は、水性媒体が
pH7.6の緩衝液である米国薬局方溶解浴を用いて測定し
た。結果は図１に示す。第１の製剤の結果は×、第２の
結果は▽として示してある。

実施例２ 以下の表に示す量（組成はカプセルの閉じた端である
底に位置する層から出発して上の方に向かう順序の組成
を示す）のサルブタモールスルフェートとユードラギッ
トL100−55からつくった圧縮タブレットとの交互の層で
満たされた、実施例１で用いたものと同じ軟質PVCから
形成したカプセルを用いて、２種類の複合パルス放出製
剤を製造した。

放出分布を実施例１と同じ方法を用いて試験した。結
果は図２に示す（第１の製剤は□、第２製剤は＋として
示してある）。

実施例３ 薬剤が可溶性の栓のすぐ下に位置するように、塩化ナ
トリウム及びサルブタモールスルフェートを満たした、
全長18mm、内径6.33mm及び壁厚1/20000インチの低密度
ポリエチレン（LDPE）でできたカプセルを用いて、３種
類のパルス放出製剤をつくった。可溶性の栓は、ラクト
ース（98.5重量％）、アエロシル200（１重量％）及び
ステアリン酸マグネシウム（0.5重量％）の混合物を、
マネスティ（Manesty）タイプF3タブレット成形機で圧
縮することによって製造した。詳細は以下の表２に示
す。

放出分布は、実施例１と同じ方法を用いて水中で測定
した。結果は図３にグラフで示す。

実施例４ 栓の厚さ及び重量を変えた他は、実施例３と同じ成分
（すなわち、同じカプセル、同じ栓配合）を用いること
によって、枢種類の製剤をつくった。これらの製剤を実
施例３と同様に試験した。平均の結果を以下の図４、５
及び表３に示す。

実施例５ 実施例４と同じカプセルを用いて、４種類の製剤を製
造した。ラクトース（70重量％）、ポリビニルピロリド
ン（分子量700,000）（20重量％）及びステアリン酸マ
グネシウム（１重量％）の混合物をマネスティF3タイプ
タブレット成形機で圧縮することによって、可溶性の栓
を製造した。詳細は以下の表４に示す。

放出分布は実施例３と同じ方法で測定した。結果は図
６及び７に示す。

実施例６ 実施例５に記載のカプセルを用いて、６種類の製剤を
製造した。ラクトース（79重量％）、ポリエチレングリ
コールMn8000（20重量％）及びステアリン酸マグネシウ
ム（１重量％）の混合物をマネスティF3タブレット成形
機で圧縮することによって、栓を製造した。詳細は以下
の表５に示す。

放出分布は実施例３と同じ方法で測定した。結果は図
８にグラフで示す。

実施例７ 一連の製剤を、実施例３に記載のカプセルを用いて製
造した。一連の栓を以下の賦形剤を用いて製造した。

ラクトース（LAC） アエロシル2000（AER） PVP（ポリビニルピロリデン、分子量700,000）−（PV
P） CUTINA HR （CUT）＊ ステアリン酸マグネシウム（Mg St） ＊ ヘンケル社販売の水素化植物油 適当な量の賦形剤をグラスジャー中で計量した。ジャ
ーに蓋をし、内容物をターブラ混合機を用いて表に示す
時間混合した。次に、混合物をマネスティF3タブレット
成形機を用いて様々な重量の栓に圧縮した。栓を同一平
面の位置に置くことによってカプセルの開いた端を閉
じ、溶解時間を実施例１の方法で測定した。結果は以下
の表に示す。

実施例８ 一連の製剤を、以下の賦形剤を用いて、実施例７に記
載の方法で製造した： CUTINA（CUT） EMCOSOY（EMCO）＊ EXPLOTAB（EXPLO）＋ ＊ フォルム（Forum）・ケミカル社販売の大豆多糖
類賦形剤。

＋ フォルム・ケミカル社販売のナトリウムデンプン
グリコラート砕解物。

タブレットの組成及び得られた結果は、表２にまとめ
てある。

Mg Stは両ケースにおける全体重量の0.5％として加えた

フロントページの続き (72)発明者 ラシッド，アブドゥール イギリス国グラスゴー ジー41・３エイ ブイ，キャンフィル・アベニュー 25 (72)発明者 バフシェイ，マスッド イギリス国グラスゴー ジー64・２エス エヌ，パーク・アベニュー ８ (56)参考文献 特開 昭63−10719（ＪＰ，Ａ) 特公 昭39−26559（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許4898733（ＵＳ，Ａ) 英国特許1346609（ＧＢ，Ｂ) 英国特許1346610（ＧＢ，Ｂ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/48

Claims (19)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】水不透過性外表面とカプセルの内容物が人
   体中に放出されるための栓で閉じられた開口部とを有す
   る、人間の経口投与に適したパルス的放出カプセルであ
   って、 そのカプセル及び栓がともにキャビティを形成し、 その開口部が、薬学的に許容される物質からなる水溶性
   又は水侵食性の事前に成形された栓で閉塞されており、
   その物質が、溶解又は侵食され、人体の水性環境へのカ
   プセルの進入とそのカビティ内容物のその環境への露出
   との間に調整された遅延をもたらしてカプセル内容物の
   パルス的放出を行い、その際にその水溶性又は水侵食性
   物質が溶解又は侵食された時に、その物質の領域が、キ
   ャビティ中に水を急速に進入させるのに十分なものであ
   ることを特徴とするカプセル。
2. 【請求項２】栓が圧縮により成形される請求項１に記載
   のカプセル。
3. 【請求項３】栓が薬学的に許容される担体から形成され
   ることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のカプ
   セル。
4. 【請求項４】その担体が水溶性物質である請求項３に記
   載のカプセル。
5. 【請求項５】担体が糖である請求項４に記載のカプセ
   ル。
6. 【請求項６】栓の物質が、水溶性物質及び／又は崩壊性
   物質の混入により水溶性又は侵食性の形式に加工されて
   いる請求項１乃至請求項５のいずれかに記載のカプセ
   ル。
7. 【請求項７】その加工された物質が、無機塩類、セルロ
   ース化合物類及びその誘導体、加水分解された澱粉類、
   ワックス類、グリセリド類、並びに水素化された植物油
   類から選ばれる請求項６に記載のカプセル。
8. 【請求項８】その崩壊性物質が、澱粉、カルボキシメチ
   ル澱粉、架橋PVP又はアルギン酸である請求項６又は請
   求項７記載のカプセル。
9. 【請求項９】栓の物質がセルロース化合物又は誘導体で
   ある請求項１乃至請求項８のいずれかに記載のカプセ
   ル。
10. 【請求項１０】そのカプセルが、ポリエチレン、ポリプ
    ロピレン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ塩化ビ
    ニル、ポリスチレン類、ポリウレタン類、ポリテトラフ
    ルオロエチレン、ナイロン類、ポリホルムアルデヒド
    類、ポリエステル類、酢酸セルロース及びニトロセルロ
    ースよりなる群から選ばれる水不透過性物質から成形さ
    れる請求項１乃至請求項９のいずれかに記載のカプセ
    ル。
11. 【請求項１１】その水不透過性物質が熱可塑性である請
    求項10に記載のカプセル。
12. 【請求項１２】その水不透過性物質が低密度ポリエチレ
    ンである請求項10又は請求項11に記載のカプセル。
13. 【請求項１３】そのカプセルが、水不透過性物質でコー
    ティングされた水溶性カプセルから形成される請求項10
    乃至請求項12のいずれかに記載のカプセル。
14. 【請求項１４】その水溶性物質がゼラチン又は澱粉であ
    る請求項13に記載のカプセル。
15. 【請求項１５】その水不透過性コーティングがポリ塩化
    ビニルである請求項10乃至請求項14のいずれかに記載の
    カプセル。
16. 【請求項１６】そのカプセルが薬学的に活性な化合物を
    含有する請求項１乃至請求項15のいずれかに記載のカプ
    セル。
17. 【請求項１７】その活性物質が粒状個体又は変形投与形
    態である請求項16に記載の製剤。
18. 【請求項１８】外表面が腸用性コーティングを有する請
    求項１乃至請求項17のいずれかに記載のカプセル。
19. 【請求項１９】開口部を有する水不透過性カプセルを成
    形し、その開口部を薬学的に許容される物質からなる水
    溶性又は水侵食性の栓で閉塞し、その物質が、体内の水
    性環境へのカプセルの進入とそのキャビティ内容物のそ
    の環境への露出との間に調整された遅延をもたらすよう
    に体内で溶解又は分散することからなる、人間又は動物
    への経口投与に適したパルス放出カプセルを製造する方
    法であって、 そのカプセルが、パルス的に放出される内容物を収容す
    るためのキャビティを有し、且つその水溶性又は水分散
    性物質の領域は、その物質が溶解又は分散してカプセル
    内容物のパルス的放出を行う時に、キャビティ中に水を
    急速に進入させるのに十分なものであることを特徴とす
    る方法。