FI108400B - Annosteluvõline ja menetelmõ sen valmistamiseksi - Google Patents

Description

χ 108400

Annosteluväline ja menetelmä sen valmistamiseksi Doseringsmedel och förfarande för dess framställning

Oheisen keksinnön kohteena ovat uudet välineet aktiivisen aineen hallituksi vapauttamiseksi vesipitoiseen ympäristöön, erityisesti farmaseuttisesti aktiivisen lääkeaineen vapauttamiseksi ihmisen tai eläimen elimistöön sekä menetelmä tällaisten valmistamiseksi. Keksinnön kohteena ovat erityisesti ontot välineet, jotka on suunniteltu siten, että ne vapauttavat sisältönsä suhteellisen lyhyen ajanjakson aikana antamisen jälkeen seuraavan hallitun viivejakson jälkeen.

Alalla on ehdotettu lukuisia erilaisia välineitä lääkeaineiden hallituksi vapauttamiseksi. Eräs yksinkertaisimmista on kova gelatiinikapseli, jonka sisältämä aktiivinen aine vapautuu hyvin pian antamisen jälkeen, koska gelatiini liukenee nopeasti. Välineet, joita on ehdotettu tämän vapautumisen viivästyt-tämiseksi, ovat olleet rakenteeltaan hyvin monimutkaisia, mikä on rajoittanut voimakkaasti niiden käyttöä.

Oheiset keksijät ovat nyt keksineet uuden välineen, jolla saadaan aikaan hallittu viive antamisen jälkeen, minkä jälkeen välineen sisältö vapautuu. Tällaiset välineet käsittävät vettä ' · läpäisemättömän kapselin, jossa on vähintään yksi aukko, joka aukko on suljettu siihen sijoitetulla, veteen liukenevalla tai dispergoituvalla tulpalla. Näiden välineiden valmistus on yksinkertaista ja taloudellista, ja niiden avulla voidaan toteuttaa sysäyksittäin tapahtuva vapautuminen hallitulla ja toistettavalla tavalla.

▼ - 9 Näin ollen oheisen keksinnön erään piirteen mukaisesti aikaan saadaan sysäyksittäin vapauttava väline kapselin sisällön vapauttamiseksi vesipitoiseen väliaineeseen, tämän välineen käsittäessä vettä läpäisemättömän kapselin, jossa on vähintään yksi aukko, joka aukko on suljettu siihen sijoitetulla, veteen 1 u liukenevalla tai veteen dispergoituvalla tulpalla, joka on sovitettu siten, että se sulkee mainitun aukon.

2 "08400 Tämä veteen liukeneva tai dispergoituva tulppa on suunniteltu edullisesti siten, että se saa aikaan hallitun viivejakson sillä aikavälillä, joka alkaa välineen sijoittamisesta vesipitoiseen ympäristöön, ja joka päättyy onkalon sisällön altistumisesta tälle ympäristölle.

Keksinnön mukaiset välineet on muodostettu edullisesti siten, että niiden ulkopinnan liukoinen tai dispergoituva alue on vain pieni osa välineen ulkopinnan kokonaispinta-alasta. Yleensä korkeintaan 40 % ja edullisesti vähemmän kuin 20 % pinta- alasta on muodostettu veteen liukenevista tai veteen dispergoi-tuvista materiaaleista.

Veteen liukenevaa tai dispergoituvaa materiaalia olevat alueet ovat tavallisesti riittäviä siihen, että vesi pääsee nopeasti onkaloon, kun tämä materiaali on liuennut tai dispergoitunut, tämän alueen ollessa esimerkiksi vähintään 5 % ja edullisemmin vähintään 10 % pinta-alasta. Tämän alueen prosentuaalinen osuus voi kuitenkin olla myös pienempi ja joissain välineissä tällainen piirre voi olla edullinen. Välineet, joissa veteen liukenevaa materiaalia oleva alue on vähemmän kuin 5 % ja jopa vähemmän kuin 1 % välineen ulkopinnan kokonaispinta-alasta, kuuluvat myös oheisen keksinnön piiriin.

Seinämien vettä läpäisemätön osa on voitu muodostaa monista erilaisista materiaaleista. Seinämät voivat olla rakenteeltaan homogeenisia tai ne voivat olla laminoituja. Seinämien muodostamiseen käytetyt materiaalit voivat olla läpäisemättömiä, mutta myös läpäiseviä materiaaleja voidaan käyttää, kunhan vain rakenne on kokonaisuudessaan sellainen, ettei merkittävien vesimäärien sisäänpääsy ole mahdollista ennen seinämän liukoisen osan liukenemista tai dispergoitumista. Esimerkkeinä käyttökelpoisista materiaaleista voidaan mainita polyeteeni, polypropeeni, poly(metyylimetakrylaatti), polyvinyylikloridi, polystyreeni, polyuretaanit, polytetrafluorieteeni, nailonit, polyformaldehydit, selluloosa-asetaatti ja nitroselluloosa.

3 108400

Kun kysymyksessä ovat suun kautta annettavat annostelumuodot farmaseuttisesti aktiivisten aineosien antamiseksi, niin väli- neen valmistukseen käytettyjen materiaalien tulisi olla biolo gisesti ja lääketieteellisesti hyväksyttäviä; allergiaa aiheuttamattomia sekä elimistön nesteisiin ja kudoksiin liukenemattomia ja niitä ärsyttämättömiä. Ne on voitu muodostaa tällaisesta materiaalista, joka on biologisesti hajoavaa.

Veteen liukeneva tai dispergoituva materiaali on edullisesti sellaista, että siitä voidaan muodostaa helposti kyseessä olevassa välineessä tarvittu ulkomuoto. Niinpä oheisessa keksinnössä käytetään edullisesti sellaisia materiaaleja tai materiaaliseoksia, joita voidaan muovata suoralla jauhepuris-tuksella tai märkärakeistuksella ja puristuksella tai muilla tällaisilla tekniikoilla. Ne materiaalit, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia täyteaineita farmaseuttisissa tableteissa, soveltuvat yleensä keksinnnön mukaisissa välineissä käyttökelpoisten tulppien muodostamiseen. Esimerkkeinä näistä materiaaleista voidaan mainita sokerit kuten laktoosi, sakkaroosi, dekstroosi, sorbitoli ja mannitoli; dekstriinit; poly-karboksyylihapot kuten askorbiinihappo, omenahappo, fumaari-happo, sitruunahappo ja viinihappo; polyetyleeniglykolit, polyvinyylipyrrolidoni sekä polyvinyyliasetaatti. Näistä kaikista materiaaleista voidaan muodostaa sopivia tulppia kokoon-- puristamalla.

Käyttökelpoisten materiaalien erään toisen ryhmän muodostavat ne materiaalit, jotka voidaan saattaa sellaiseen muotoon, joka dispergoituu tai hajoaa vesipitoiseen ympäristöön joutuessaan. Esimerkkeinä käyttökelpoisista materiaaleista voidaan mainita epäorgaaniset suolat kuten kalsium- ja magnesiumkarbonaatti, • * 1 kalsiumfosfaatti, kalsiumsulfaatti, selluloosayhdisteet ja -johdannaiset kuten mikrokiteinen selluloosa, erittäin hienojakoinen selluloosa ja etyyliselluloosa, hydrolysoidut tärkkelykset, vahat, glyseridit ja hydratut kasviöljyt. Ne voidaan saattaa dispergoituvaan muotoon sisällyttämällä niihin vesi-. - liukoista ainetta (mukaan lukien edellä luetellut aineet) tai sisällyttämällä niihin hajottavaa ainetta tai näiden kahden 4 j 108400 lähestymistavan yhdistelmää. Hajottavina aineina käyttökelpoisista materiaaleista voidaan mainita kaikki tällaiset farmaseuttisen teknologian alalla tunnetut aineet, erityisesti tärkkelys, karboksimetyylitärkkelys, silloittunut PVP ja alginiini-happo sekä ne, joita markkinoidaan tavaramerkkeinä Polyplasdo-ne ja Acdisol.

Onkalon sisällön vapautumisen viivästyminen vaihtelee riippuen tulpan muodostukseen käytetyn materiaalin luonteesta sekä siitä tavasta, jolla tulppa on muodostettu. Tietyssä välineessä olevan tietyn tulpan aikaansaaman viivejakson todellinen pituus sääädetyssä ympäristössä voidaan määrittää rutiinikokein. Alan tietämyksen avulla tulpan koostumusta ja valmistusta voidaan vaihdella siten, että päästään toivottuun viiveai-kaan.

Näistä liukoisista tai dispergoituvista materiaaleista, joita käytetään joko yksinään tai yhdessä, voidaan muodostaa sopivia ulkomuotoja perinteisillä farmaseuttisilla tekniikoilla. Ne voivat käsittää myös kuohumista aiheuttavia materiaaleja.

Niihin voidaan sekoittaa pH-herkkiä materiaaleja kuten sellu-loosa-asetaattiftalaattia, hydroksipropyyli-metyyliseliuioosa-ftalaattia, polyvinyyliasetaattiftalaattia ja polymetakrylaat-tijohdannaisia. Ne voivat käsittää aktiivista materiaalia, ^ . joka vapautuu lähiympäristöön liukenemisen tai dispergoitumi-sen aikana ennen kapselin sisätilan sisällön vapautumista.

Keksinnön mukaiset välineet voidaan muovata mihin tahansa tarkoituksenmukaiseen muotoon, joka voi olla esimerkiksi pallomainen, ellipsoidaalinen tai sylinterimäinen. Edullisia ovat yleensä sylinterimäiset kapselit. Keksinnön mukaisen välineen *· edullinen muoto käsittää onton sylinterin, jonka yksi tai molemmat päät ovat avoimet, ja joka on rakenteeltaan vettä läpäisemätön, johon välineeseen on istutettu veteen liukenevaa tai dispergoituvaa materiaalia oleva tulppa siten, että se sulkee avoimen pään tai avoimet päät. Tällaisia välineitä . , voidaan muodostaa helposti esimerkiksi suulakepuhalletusta ja 5 108400 pätkiksi leikatusta muoviputkesta, joiden pätkien yksi pää on valinnaisesti suljettu.

Tämä kapseli voidaan muodostaa vaihtoehtoisesti muodostamalla sylinteri tangon ympärille; pinnoittamalla malline polymeeri-liuoksella tai organosoolilla; sopivaa termoplastista polymeeriä muottiin puristamalla tai ruiskuttamalla; puristamalla jauheesta tai suoralla reaktiomuovauksella.

Nämä sylinterimäiset välineet ovat tarkoituksenmukaisesti kooltaan sellaisia, että ne voidaan nielaista, ja näin ollen niitä voidaan käyttää suun kautta erityisesti ihmiselle, mutta myöskin eläimille annettavissa annostelumuodoissa. Onton sylinterin pituus on tyypillisesti 5-10 mm, edullisesti 10-30 mm, ja niiden ulkohalkaisija on alueella 1-20 mm. Tyypillisessä tapauksessa väline vastaa ulkomitoiltaan tunnettuja, suun kautta annettavia annostelumuotoja, esimerkiksi kapseleita, joiden koko vaihtelee alueella kolmesta nollasta nollaan ja alueella 1-8. Eräässä toisessa suoritusmuodossa keksinnön mukaiset välineet voivat olla merkittävästi pienempiä helpottamaan lukuisten välineiden sisällyttämistä vain yhteen annoste-lumuotoon, esimerkiksi kapseliin. Tällä tavalla päästään erilaisiin vapautumis kuvioi hi n.

*·.' Kapselin seinämässä olevaan aukkoon voi sopia mikä tahansa tarkoituksenmukainen ulkomuoto, mutta edullisessa tapauksessa tämän ulkomuodon poikkileikkaus on pyöreä ja yhtäsuuri koko ulkomuodon syvyyden suhteen. Tällaiset aukot voidaan sulkea helposti istuttamalla niihin suora sylinterimäinen tulppa. Kapselin sisällön vapautumiseen liittyvä viive riippuu kulloinkin käytetyn erityisen tulpan syvyydestä. Välinettä muodostet-

• i K

taessa huolta on pidetty siitä, että aukon seinämien syvyys on vähintään yhtäsuuri kuin aukkoon sijoitettavan tulpan syvyys. Edullisessa suoritusmuodossa tulppien syvyys voi olla 0,5-10,0 mm, edullisemmin 1,0-5,0 mm. Tulppa sijoitetaan edullisesti siten, että sen paljaaksi jäänyt pinta on samalla tasolla kapselin ulkoseinämän kanssa.

6 108400 Välineen sisältö voi olla aktiivisen aineen luontaisessa muodossa, esimerkiksi hiukkasmaisena kiintoaineena, tai sisältö voi ollla missä tahansa muussa tarkoituksenmukaisessa annoste-lumuodossa. Aktiivinen aine on esimerkiksi voitu yhdistää tavanomaiseen täyteaineeseen ja se on voitu laittaa välineeseen jauheena tai juoksevana liuoksena tai suspensiona (edellyttäen, ettei juoksevalla väliainella ole merkittävää vuorovaikutusta välineen seinämien muodostamiseen käytettyjen materiaalien kanssa), tai se voi olla täyteainetta ja kantajaa sisältävinä puristettuina tabletteina. Välineeseen voidaan laittaa joko vain yksi tällainen tabletti tai lukuisia tällaisia tabletteja. Toisena vaihtoehtona on aktiivisen aineen sisällyttäminen muunnetussa annostelumuodossa, esimerkiksi pinnoitettuna materiaalina, kuten brittiläisessä patenttijulkaisussa GB 2112730 on kuvattu. Tällä tavalla välineen vapauttamisprofii-lia voidaan muuntaa, esimerkiksi kiteistä aktiivista ainetta käytettäessä se vapautuu vain yhtenä aktiivisen aineen terävänä sysäyksenä, kun taas muokattua annnostelumuotoa käytettäessä tämä muoto vapautuu ympäristöön ennalta määrätyn viive-jakson kuluttua, jolloin saatava vapautumisprofiili on tämän muokatun annostelumuodon vapautumisprofiili. Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa keksinnön mukaisilla välineillä voidaan saada aikaan monta sysäystä käsittävä vapautuminen.

Tällaiset välineet käsittävät lukuisia onttoja osastoja, jotka on erotettu toisistaan liukoisella tai dispergoituvalla seinällä, ja jotka sijaitsevat siten, että uloimman ososton sisältö vapautuu ennen seuraavan osaston seinän paljastumista vesipitoiselle ympäristölle. Esimerkkinä tällaisesta välineestä voidaan mainita ontto kapseli, joka sisältää vuorotellen aktiivisen aineen kerroksia ja liukenevista tai dispergoituvista materiaaleista muodostettuja tulppia. Näiden vaihtoehtojen 4 4 mitä tahansa yhdistelmää voidaan käyttää.

Keksinnön mukaisia välineitä voidaan käyttää laajasti lääketieteellisissä, eläinlääketiede mukaan lukien, sovellutuksissa sekä puutarhanhoidossa ja maanviljelyksessä sekä näiden alojen * ulkopuolella.

7 108400

Keksinnön mukaisessa sysäyksittäin vapauttavassa laitteessa aktiivisena aineena käyttökelpoisten lääkeaineiden erityisistä - luokista voidaan mainita hypnoosilääkkeet, erilaiset rauhoit tavat lääkkeet (sedatives, tranquilisers), kuumelääkkeet, . tulehduslääkkeet, antihistamiinit, yskänlääkkeet, kouristus - lääkkeet, astmalääkkeet, lihaksia laukaisevat aineet, syöpälääkkeet, esimerkiksi aineet, joita käytetään pahanlaatuisten kasvaimien hoitoon, paikallisesti puuduttavat aineet, Parkinson: in tautiin käytetyt lääkkeet, tooppiset tai dermatologiset aineet, virtsan erittymistä lisäävät aineet, esimerkiksi kaliumia kuten kaliumjodidia sisältävät aineet, mielisairauksien hoitoon tarkoitetut valmisteet, esimerkiksi litiumia sisältävät valmisteet maanisen depression hoitamiseksi, tai prostaglandiineja sisältävät aineet jakomielitaudin hoitamiseksi, kouristusten vastalääkkeet, haavaumalääkkeet, β-salpaajat kuten atenololi ja metoprololi; kalsiumantagonistit kuten nifedipii-ni ja nitrendipiini, ACE-inhibiittorit kuten enalapriili ja captopriili, 3=-agonistit kkuten salbutamoli ja terbutaliini, valmisteet, jotka sisältävät erilaisia aineita patogeenien aiheuttamien infektioiden hoitamiseksi, mukaan lukien sieniä torjuvat aineet, esimerkiksi metronidatsoli, loisia torjuvat aineet ja muut mikrobeja torjuvat aineet, malarialääkkeet, sydän- ja verisuonilääkkeet, hormoneja kuten mieshormonia, naishormonia ja keltarauhashormonia sisältävät valmisteet, . . erityisesti steroidit kuten oestradioli, sympatomimeettiset « * aineet, hypoglykeemiset aineet, hedelmöittymistä estävät ai neet, ravinteet, peptidit ja proteiinit, nitraatit kuten isor-bididinitraatti, mononitraatti ja GTN; ksantiinit kuten teo-fylliini; NSAID-aineet kuten piroxikaami ja diklofenak; bent-sodiatsepiinit kuten triatsolaami ja zopikloni; a-salpaajat kuten pratsosiini ja alfutsosiini; viruslääkkeet kuten asyklo-vir, tsidovudiini ja ampligeeni, sefalosporiinit kuten cefaclor, kouristusten vastalääkkeet kuten aiveriini ja salisylaa-* tit kuten 5-aminosalisyylihappo; valmisteet, jotka sisältävät aktiivisuudeltaan erilaisia entsyymejä, ja joista voidaan mainita kymotrypsiini, kipulääkkeitä sisältävät valmisteet . , kuten aspiriini, vaikutukseltaan hyvin monenlaiset andagentit, nematosidit mukaan lukien sekä muut eläinlääketieteellisiin so- 8 1 Q 8 4 00 vellutuksiin tarkoitetut aineet. Tähän hallitusti vapauttavaan välineeseen voidaan sisällyttää myös aktiivisten aineiden seoksia.

t

Keksinnön mukaisia hallitusti vapauttavia välineitä voidaan käyttää myös sokeritaudin ja pahanlaatuisen anemian hoitoon, jossa voidaan käyttää tällöin esimerkiksi insuliinin ja kobala-miinin, vastaavasti, hallittua vapautumista.

Lisäksi keksinnön mukaisia vapauttavia välineitä voidaan käyttää trooppisten sairauksien, esimerkiksi malarian, lepran, bilhartsiataudin (schistosomiasis) ja maksajuotikastartunnan (clonorchiasis) ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Esimerkkeinä niistä lääkeaineista, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa vapauttavassa välineessä biologisesti aktiivisena aineena näiden mainittujen ja muiden trooppisten sairauksien hoitamiseksi, voidaan mainita kiniini, sulfonamidit, rifamysiini, klofatsimiini, tiambutasiini, kloorifenyylijohdannaiset, kloo-riguamidi, sykloguaniili, pyrimetamiini, sulfadiatsiini, tri-metoprim, kinoliinij ohdannaiset kuten pamakiini, kloorikiini, pentakiini, primakiini ja amodikiini, pararosaniliini, sulfa-metitsoli, kinakriini, dapsoni, natriums ui f oksoni, sulfetroni, natriumhydnokarpaatti ja natriumkaulmoograatti. Erityisen tehokkaita lääkeaineita ovat sykloguaniili, pyrimetamiini ja V sulfadiatsiini.

Oheisen keksinnön mukaiset vapauttavat välineet soveltuvat myös erittäin hyvin eläinlääketieteellisiin sovellutuksiin. Esimerkkeinä niistä voidaan mainita antibioottivalmisteet bakteereja yleisesti torjuvan aktiivisuuden aikaansaamiseksi sekä nautakarjassa esiintyvän anaplasmoosin hoitamiseksi; valmisteet, joilla pyritään saamaan aikaan laajaspektristä aktiivisuutta sekä ektoparasiittejä, esimerkiksi termiittejä, että endoparasiitteja, joista voidaan mainita antropodit, nematodien pidättyneet toukkavaiheet, keuhkomadot ja tavalliset sukkulamadot (strongylus) vastaan: ne voivat käsittää avermektiinejä; valmisteet, joilla pyritään saamaan aikaan aktiivisuutta tremotodin, sestodin ja suolinkaisen aiheuttamia 9 108400 infektioita vastaan: nämä voivat käsittää amoskanaattia ja pratsikvantelia; valmisteet, joilla pyritään saamaan aktiivi-< suutta nautakarjassa esiintyvää theileriaa vastaan; ne voivat käsittää biologisesti aktiivisia naftokinoneita kuten menokto-nia; valmisteet, joilla pyritään saamaan aikaan aktiivisuutta nautakarjassa, hevosissa ja koirissa esiintyvää babesiosis -sairautta vastaan: ne voivat käsittää bereniiliä, amidokarbia ja diampronia; valmisteet, joilla pyritään saamaan aikaan aktiivisuutta lampaissa ja nautakarjassa esiintyvää maksamatoa ja Haemonchus-lajia vastaan: ne voivat käsittää klosantelia.

Oheisen keksinnön mukaiset välineet voidaan myös yhdistää johonkin muuhun annostelumuotoon, jolloin näillä uusilla välineillä saavutettava vapautumisprofiili saadaan yhdistetyksi tämän muun annostelumuodon vapautumisprofiiliin. Täten esimerkiksi, kaksi erillistä keksinnön mukaista välinettä voidaan liittää päät vastakkain siten, että seinä tai tulppa erottaa aktiiviset aineet toisistaan. Vaihtoehtoisesti, keksinnön mukainen väline voidaan liittää mihinkä tahansa toiseen, hallitusti vapauttavaan välineeseen (jonka mitat ovat sopivat).

Tämän keksinnön erään muun edullisen suoritusmuodon muodostavat välineet, jotka on pinnoitettu enteerisellä (suolistossa hajoavalla) pinnoitteella siten, että ne kulkevat mahan läpi . . ja vapauttavat aktiivisen aineen ohutsuolessa. Tällaiset väli- • I ‘ * neet voidaan suunnitella siten, että aktiivinen aine vapautuu asetetun ajanjakson kuluttua sen jälkeen, kun välineet ovat poistuneet mahasta. Ne on voitu suunnitella siten, että vapautuminen tapahtuu paksusuolessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista enteeristä pinnoiteainetta, esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaatti-, polyvinyyliase-taattiftalaatti-, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti-ja polymetakrylaattijohdannaisia.

Edullisessa rakenteessa käytetään läpäisemätöntä pinnoitetta veteen liukenevasta materiaalista muodostetun kapselin ulko-. pinnan peittämiseksi. Tämä pinnoite voidaan tarkoituksenmukai sesti muodostaa upottamalla kapseli jonkin edellä mainitun 1 08 400 ίο materiaalin liuokseen siten, että muodostuu vettä läpäisemätön kerros. Kapseli voidaan myös pinnoittaa sumuttamalla sen päälle edellä mainittujen materiaalien liuoksia, jolloin kapselin ulkopinnalle saadaan läpäisemätön pinnoite, kapselin sisäpinnan ollessa mahdollisesti osittain pinnoitettu. Edullisen kapseliluokan muodostavat tavanomaiset kovat gelatiinikapse-lit, jotka on pinnoitettu polyvinyylikloridin tai polyvinyy-likloridiasetaatti-sekapolymeerin tai etyyliselluloosan liuoksella. Nämä välineet ovat edullisia siinä suhteessa, että niiden muodostaminen on helppoa, ja koska niiden liukoinen sisäosa liukenee vesipitoiseen väliaineeseen, niin vain ohuen taipuisan pinnoitteen täytyy poistua elimistöstä.

Käytössä keksinnön mukaisia välineitä voidaan muokata siten, että ne saadaan muistuttamaan tunnettuja kapseleita. Erityisesti edullisten suoritusmuotojen mukaiset sylinterimäiset välineet voidaan yhdistää esimerkiksi kovasta gelatiinista muodostettuun kapselin puolikkaaseen tällaisen välineen valmistamiseksi.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1

Kaksi kapselia valmistettiin taipuisaa PVC: tä olevista ontois-" ta sylintereistä, joiden yksi pää oli umpinainen. Näiden kapselien pituus oli 17 mm ja niiden sisähalkaisija oli 6,3 mm. Kummankin kapselin sisään laitettiin annos hiukkasmaista sal-butamolisulfaattia. Avoimet päät suljettiin tabletilla, joka oli valmistettu kokoonpuristamalla tuotteesta Eudragit L100-55 (yhtiön Rohm-Pharma yksinmyyntioikeudella markkinoima metak-ryylihapon ja etyyliakrylaatin sekapolymeeri). Ensimmäisen kapselin tapauksessa 56 mg Eudragit-tuotetta puristettiin muotissa, jonka halkaisija oli 7,18 mm, paksuudeltaan 1,27 mm olevan tabletin saamiseksi. Toisen kapselin tapauksessa 47 mg Eudragit-tuotetta puristettiin samassa muotissa paksuudeltaan - 1,07 mm olevan tabletin saamiseksi.

i 108400 n Näiden välineiden vapauttamisprofiili vedessä määritettiin käyttämällä US-farmakopeian mukaista liuotushaudetta, jossa vesipitoisena väliaineena oli puskuriliuos, jonka pH oli 7,6.

Tulokset on esitetty kuviossa 1, jossa ensimmäisellä välineellä saadut tulokset on merkitty symbolilla X ja toisella välineellä saadut tulokset symbolilla V.

Esimerkki 2

Kaksi useina sysäyksinä vapauttavaa välinettä valmistettiin käyttäen taipuisasta PVC: stä muodostettua, esimerkissä 1 kuvatun kaltaista kapselia, joka täytettiin muodostamalla vuorotellen kerroksia salbutamolisulfaatista ja Eudragit L100-55-tuotteesta puristetusta tabletista, käyttäen seuraavassa taulukossa esitettyjä määriä (luetellen koostumukset nousevassa järjestyksessä, alkaen kapselin pohjalle eli sen umpinaiseen päähän sijoitetusta kerroksesta).

Taulukko 1 Väline 1_Väline 2

Salbutamoli 10, 1 mg 9, 5 mg

Eudragit 48, 8 mg 49, 3 mg

Salbutamoli 9, 7 mg 9, 9 mg

Eudragit 49,7 mg 50,3 mg

Salbutamoli 9,3 mg 10,2 mg

Eudragit 49,1 mg 50,0 mg

Salbutamoli 9, 4 mg 9, 8 mg

Eudragit 48, 5 mg 51, 1 mg

Vapauttamisprofiili testattiin käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää. Tulokset on esitetty kuviossa 2 (ensimmäinen väline on merkitty symbolilla D ja toinen väline on merkitty symbolilla + ).

12 1 08 400

Esimerkki 3

Kolme sysäyksittäin vapauttavaa välinettä koottiin käyttäen pienitiheyksisestä polyeteenistä (LDPE) valmistettua kapselia, jonka kokonaispituus oli 18 mm, sisähalkaisija 6,33 mm ja seinämän paksuus 20 tuuman tuhannesosaa (noin 0,51 mm), ja jotka täytettiin natriumkloridilla ja salbutamolisulfaatilla, sijoittaen nämä aineet siten, että lääkeaine joutui juuri liukoisen tulpan alle. Liukoinen tulppa valmistettiin kokoonpu-ristamalla seosta, joka sisälsi laktoosia (98,5 paino-%), Aerosil 200-tuotetta (1 p-%) ja magnesiumstearaattia (0,5 p-%), Manesty Type F3-tabletointikoneessa. Yksityiskohdat on esitetty alla olevassa taulukossa 2.

Taulukko 2 Välineen numero:_4_5_6

Salbutamoli (mg) 9, 2 9, 1 10, 1

Natriumkloridi (mg) 504, 8 516, 3 514, 9

Liukoinen tulppa

Halkaisija (mm) 6,4 6, 4 6,4

Paksuus (mm) 2,81 2,81 2,81

Paino (mg) 120 120 120 >

Vapauttamisprofiili määritettiin vedessä käyttäen esimerkissä 1 kuvattua toimenpidettä. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 3.

Esimerkki 4

Useita välineitä koottiin käyttämällä samoja komponentteja (eli samaa kapselia, samaa tulppaseosta) kuin esimerkissä 3, mutta muuttamalla tulpan paksuutta ja painoa. Välineet testattiin esimerkissä 3 esitetyllä tavalla ja keskimääräiset tulokset on esitetty kuvioissa 4 ja 5 sekä alla olevassa taulukossa 3.

13 1 08400 ' Taulukko 3 * Tabletin Tabletin Sysäyksen paino (mg) paksuus (mm) kesto (h) __( keskimäärin)_ 100 2, 3 2, 25 120 2, 81 3, 00 140 3, 16 3, 50 170 3, 82 4, 30

Esimerkki 5

Neljä välinettä valmistettiin käyttäen kapselia, joka samanlainen kuin esimerkissä 4 käytetty kapseli. Liukoiset tulpat valmistettiin puristamalla kokoon seosta, joka sisälsi laktoosia (70 paino-%), polyvinyylipyrrolidonia (mol. paino 700 000; 20 p-%) ja magnesiumstearaattia (1 p-%) Manesty F3-tyyppisellä tabletointikoneella. Yksityiskohdat on esitetty alla olevassa taulukossa 4.

Taulukko 4 Välineen numero:_1_2_3_4_

Natriumkloridi (mg) 505, 2 504, 7 515, 0 513,0

Salbutamolisulf aatti (mg) 10,4 10,2 9,7 10,5

Liukoinen tulppa

Halkaisija (mm) 6, 4 6, 4 6, 4 6,4

Paksuus (mm) 3, 06 3, 10 4, 26 4, 23 ; Paino (mg) 118, 7 120, 5 169, 1 167,6

Vapauttamisprofiili määritettiin käyttäen esimerkissä 3 kuvattua toimenpidettä. Tulokset on esitetty kuvioissa 6 ja 7.

Esimerkki 6

Kuusi välinettä valmistettiin käyttäen esimerkissä 5 kuvattua 14 1 08400 kapselia. Tulppa valmistettiin puristamalla kokoon seosta, joka sisälsi laktoosia (79 paino-%), polyetyleeniglykolia (Mn 8000; 20 p-%) ja magnesiumstearaattia (1 p-%) Manesty F3-tyyp- pisellä tabletointikoneella. Yksityiskohdat on esitetty alla olevassa taulukossa 5.

Taulukko 5 Välineen numero: 1 2 3 4 5 6 _a_+_0_Δ_x_7_

Natrium- 610, 4 609,7 609, 4 545,6 545, 6 545,5 kloridi (mg)

Salbutamoli- 9,6 9, 4 9, 9 9,5 10, 3 10,2 sulfaatti (mg)

Liukoinen tulppa

Halkaisija (mm) 6,4 6, 4 6, 4 6, 4 6, 4 6,4

Paksuus (mm) 2,2 2,2 2,2 3,8 3,8 3,8

Paino (mg) 98,0 98,0 98, 0 166, 5 166, 5 166,5

Vapauttamisprofiili määritettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 8.

Esimerkki 7

Joukko välineitä valmistettiin käyttäen esimerkissä 3 kuvattua ' kapselia. Joukko tabletteja valmistettiin käyttäen seuraavia täyteaineita.

Laktoosi (LAC)

Aerosil 2000 (AER) PVP (polyvinyylipyrrolideeni, mp. 700 000) (PVP) CUTINA HR (CUT)1

Magnesiumstearaatti (MgSt)

Sopiva määrä täyteaineita punnittiin lasiastiaan. Astia sul jettiin kannella ja astian sisältöä sekoitettiin käyttäen * Turbula-sekoitinta taulukossa esitetyn ajanjakson ajan. Sitten

Yhtiön Henkel Company markkinoima hydrattu kasviöljy.

is 1 08400 tästä seoksesta puristettiin tabletteja, joiden paino vaihte-li, käyttäen Manesty F3-tabletointikonetta. Kapselin avoin pää suljettiin sijoittamalla tabletti siten, että sen paljas pinta joutui samalle tasolle kapselin pinnan kanssa, ja liukenemi-saika määritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

» 16 1 08400

C

CD

C

:cd ^

¢-( C -C

:CD CD w mOOLn<\J**tf*0^^“VOCOVOOCO·— CM

:C0C0 ^i-CO^-^J-UOOOCQ·— ΙΛ OO C7i w r> w ^^5? co^r^rLnr^CTtinooo'icnp^m^j*·— r—

H >S D f— CM CO

:C0 3 CD CO 4-1

0 >s *H

CO CL

S

E

^ udcmo^vo*— ^fcMuocooOLnLncncoco •h · cd »— corruocMr~'VOr*-r~-cocMvovovovovo 4-1 ε 3 ................

0 HD rOrorOCsICOOOCsJCOrOCOrOCNiCMCMCNjCNJ

rH ^ 0 XJ CD 0 0 0 f— J* CL

CT

C E • H · -—'

"01 ^ _ — Ocn'S-CMI^-tMlTJCMniOmi^-OO

UJ '“I w ..··,...·.··· ^H-^c ooocntnooo^'— o^toO'—ooo

_Q 0 Ή ^h-lDf-^l^iNJVOpslO^CsJtNJCMCJCNJ

H- JC Q.

0 3 4—1 H ^ trjLnininotOLnoooooo

O 0 C ^ ·— I— CM «— *— CO lO VO lO VO VO

J* J* H

0 ή ε LO 0 w M3 o ^ c J* 0

3 *H

4-i tn tn 3 4-11 ·

CD C CL O LO

h- 0 ^ ^ 5 ^ ^ = O ^ LO = ^

° ω LO CM CO «— CM CM C\J LO

O-“O . v, ^ ^ \ = . -^ = = E _c oo en vo co oo co oo co q 3 o> r> o> en o> en o o*» ^ 0

✓"N

UJ

oo

_J

M

tn ° +J 4J -M Z>

03 oo to c/> S

tn ·— •h t5 CJ σ* jj s: s: s: -m £ 4J to to O' CL I— 13 uj=>Z3=Cn en Ή C O. O Σ. _ Σ ca O CJ O o”””__"o k- e e e < <:

_I _I I _I —I

17 1 08400

Esimerkki 8

Joukko välineitä valmistettiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla, käyttäen seuraavia täyteaineita: CUTINA (CUT) EMCOSOY (EMCO)* EXPLOTAB (EXPLO)* * * Yhtiön Forum Chemicals Ltd. markkinoima, soijan polysakkaridia oleva täyteaine.

** Yhtiön Forum Chemicals Ltd. markkinoima, natriumtärkkelys- glykollaattia oleva hajottava aine.

Tablettien koostumus ja saadut tulokset on koottu taulukkoon 7.

f > » 18 1 08400

C

<U

C

• I—! :CD ^ u C JZ _ ;S S~ ε .y cn vo r·» ,

Ή >s D

DsC :co D 03 t/1 -4—i 03 ><-H Y ® Q.

p—s ε ε c m «n

•H · CO «3 VO

h E o · 0 -h 3 n n '—1 ^ co xi co c* to Φ co h- o.

en e ε _ H . w H Ξ tn

0 Ή O .— OJ

H Di C »— — xi tn ή en ω m i— -X ΟΙ en n h in in

•H CM OJ

o co e

L* J* H

no -n ε LO CO '— O ®

χ CO

v e en

"X CD -H

,h ·η — tn ™ n Hi s? — m hi ♦ · n • " e cl tn o co -- 03 ^ *- «NJ Q.

C ö O “ o 03 r~. co h

CL ~U

ε x on m ϋ: en w

•H CO

ε h ε en

03 O H C O -H

; ε co x :h en en h -h o u ^ 2

03 y era C

en 2 en o • H . O H -*

i O H 1—I O

_u O o. V

M z: x 03 UI UI 4>,a D' x i— »— ^ CO CD CD OI ~

— <_> <_3 Ζ O

Claims (17)

108400

1. Menetelmä sysäyksittäin vapauttavan kapselin valmistamiseksi, joka kapseli soveltuu ihmiselle suun kautta annettavaksi ja käsittää vettä läpäisemättömän ulkopinnan ja tulpalla suljettavan aukon, jolloin tulppa ja kapseli yhdessä määrittävät onkalon, joka sisältää kapselin sisällön, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet sisällön sijoittamiseksi kapseliin aukon kautta ja veteen liukenevan tai syöpyvän tulpan aukkoon sijoittamiseksi, joka tulppa on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävästä materiaalista, joka jonkin ajan kuluttua ihmiskehossa liukenee tai syöpyy veteen, jolloin aukko sallii veden nopean sisäänpääsyn onkaloon, kun tulppa-materiaali on liuennut tai syöpynyt täten sallien kapselin sisällön sysäyksittäisen vapautumisen kapselista.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tulppa on muodostettu ennakolta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että tulppa on esikokoonpuristettu.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tulpan materiaali on valmistetaan ve-teen liukenevaan tai syöpyvään muotoon käyttämällä veteen liukenevaa materiaalia ja/tai hajottavaa ainetta.

5. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tulpan altistuva pinta-ala muodostaa korkeintaan 40 % kapselin ulkopinnan kokonaispinta-alasta. * · 1 Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseli muodostetaan vettä läpäisemättömästä materiaalista, joka on valittu polyeteenin, polypropeenin, poly(metyylimetakrylaatin) , polyvinyyliklori- 20 1 08 400 din, polystyreenin, polyuretaanien, polytetrafluorieteenin, nailoneiden, polyformaldehydien, polyestereiden, selluloosa-asetaatin ja nitroselluloosan joukosta.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapseli muodostetaan veteen liukenevasta materiaalista, joka on pinnoitettu vettä läpäisemättömällä materiaalilla.

8. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapselissa on ulkopinta joka on varustettu enteerisellä (suolistossa hajoavalla) pinnoitteella .

9. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kapselin sisältö käsittää hiukkasmaista kiintoainetta.

10. Sysäyksittäin vapauttava kapseli, käytettäväksi jossakin patenttivaatimuksen 1-9 mukaisessa menetelmässä, joka kapseli käsittää vettä läpäisemättömän ulkopinnan ja tulpalla suljettavan aukon tulpan ja kapselin yhdessä määrittäessä onkalon kapselin sisällön vastaanottamiseksi, ja jonka aukon kautta kapselin sisältö voidaan sijoittaa kapseliin ja voi myöhemmin e < . - vapautua ihmiskehoon, tunnettu siitä, että tulppa on veteen liukeneva tai syöpyvä tulppa, joka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävästä materiaalista, joka on muuta kuin farmaseuttisesti aktiivista materiaalia ja joka jonkin ajan kuluttua ihmiskehossa liukenee tai syöpyy' veteen sallien kapselin sisällön sysäyksittäisen vapautumisen, jolloin aukko sal-. : : lii veden nopean sisäänpääsyn onkaloon, kun materiaali on liuennut tai syöpynyt.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen sysäyksittäin vapauttava kapseli, tunnettu siitä, että tulppa on muodostettu ennakolta. 2i 1 08 400

12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen sysäyksittäin va- S pauttava kapseli, tunnettu siitä, että tulppa on esi-kokoonpuristettu.

13. Jonkin patenttivaatimuksen 10-12 mukainen sysäyksittäin vapauttava väline, tunnettu siitä, että tulpan materiaali on valmistettu veteen liukenevaan tai syöpyvään muotoon käyttämällä veteen liukenevaa materiaalia ja/tai hajottavaa ainetta.

14. Jonkin patenttivaatimuksen 10-13 mukainen sysäyksittäin vapauttava väline, tunnettu siitä, että tulpan altistuva pinta-ala muodostaa korkeintaan 40 % kapselin ulkopinnan kokonaispinta-alasta .

15. Jonkin patenttivaatimuksen 10-14 mukainen sysäyksittäin vapauttava kapseli, tunnettu siitä, että kapseli on muodostettu vettä läpäisemättömästä materiaalista, joka on valittu polyeteenin, polypropeenin, poly(metyylimetakrylaatin), po-lyvinyylikloridin, polystyreenin, polyuretaanien, polytetra-fluorieteenin, nailoneiden, polyformaldehydien, polyesterei-den, selluloosa-asetaatin ja nitroselluloosan joukosta.

16. Jonkin patenttivaatimuksen 10-15 mukainen sysäyksittäin va-pauttava kapseli, tunnettu siitä, että kapseli on muodostettu veteen liukenevasta materiaalista, joka on pinnoitettu vettä läpäisemättömällä materiaalilla.

17. Jonkin patenttivaatimuksen 10-16 mukainen sysäyksittäin vapauttava kapseli, tunnettu siitä, että kapselissa on • ulkopinta, joka on varustettu enteerisellä (suolistossa hajoa valla) pinnoitteella. 103400