DE69221711T2

DE69221711T2 - Verabreichungsvorrichtung von Wirkstoffdispersionen mit kontrollierter Freisetzung

Info

Publication number: DE69221711T2
Application number: DE69221711T
Authority: DE
Inventors: James D Pipkin; Gerald S Rork
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 1998-03-12
Anticipated expiration: 2012-12-23
Also published as: EP0549331B1; BG98805A; YU111292A; RU2127586C1; MX9207541A; LV12082A; EP0549331A1; IL104189A0; CA2085871C; RU94031474A; AU660057B2; DE69221711D1; KR100281609B1; ATE157001T1; NO942430D0; CN1074368A; JPH05255071A; SK76994A3; HU219594B; PL171110B1

Description

Diese Erfindung betrifft eine sowohl nützliche als auch neue Arzneistoffabgabevorrichtung zur Abgabe eines Arzneistoffes an eine Nutzumgebung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein System, das einen Arzneistoff in einer gesteuerten Weise durch Erzeugung gelatineartiger mikroskopisch kleiner Polymerpartikel abgibt und dabei eine Arzneistoffdispersion zwischen den mikroskopisch kleinen Partikeln bildet. Die Dispersion wandert dann von der Oberfläche der Vorrichtung in die wäßrige Nutzumgebung
Die Vorrichtung besteht aus einem Kern, der ein nutzbringendes Mittel, wie z.B. ein Medikament, enthält, einem Polymer, das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Partikel bildet, und, falls erwünscht, einem hydratationsmodulierenden Mittel. Die Vorrichtung ist vollständig mit einem unlöslichen, undurchdringbaren Überzug überzogen. Der Überzug enthält Öffnungen, um diskrete Teile der Kernoberfläche freizulegen. Die Abgabegeschwindigkeit des Medikaments ist eine Funktion der Kernzusammensetzung sowie der Anzahl und Größe der Öffnungen.
In der Nutzumgebung berünrt biologisches Fluid die freigelegten Teile der Kernoberfläche, wodurch die Hydratation des Polymers an der Oberfläche beginnt. Wenn die Polymerpartikel an der freigelegten Oberfläche Wasser absorbieren, bildet sich eine gelatineartige mikroskopisch kleine Partikeldispersion. Vermischt mit und dispergiert in diesen mikroskopisch kleinen Partikeln sind die anderen Komponenten der Kemformulierung, wie z.B. ein Medikament.
Der freigelegte Teil der Kernoberfläche ist an allen Seiten durch den Überzug begrenzt. Die Hydratation des Polymers findet an der freigelegten Oberfläche des Kerns statt, was zur stationären Bildung einer Dispersion von gelatineartigen mikroskopisch kleinen Partikeln führt, worin der Arzneistoff dispensiert ist und die in die Nutzumgebung wandern.
Die Abgabegeschwindigkeit des nutzbringenden Mittels hängt nicht von der Löslichkeit des nutzbringenden Mittels in dem biologischen Fluid ab. Vielmehr ist die Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen abhängig von der Geschwindigkeit, mit der sich die Dispersion von gelatineartigen mikroskopisch kleinen Partikeln auf der freigelegten Oberfläche des Kerns der Vorrichtung bildet und aus der Vorrichtung ausströmt, wobei sie das nutzbringende Mittel und sämtliche anderen vorliegenden Hilfsstoffmaterialien des Kerns mitführt.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Notwendigkeit von Systemen, die irgendeinen Arzneistoff mit einer gesteuerten Abgabegeschwindigkeit über eine vorgegebene Zeitdauer an eine Nutzumgebung abgeben können, ist einwandfrei erwiesen.
Das US-Patent 4 814 182 offenbart die Verwendung von Stäben oder Tafeln von vorhydratisiertem und aufgequollenem Polyethylenoxid-Hydrogel. Das Polymer wird während des Hydratationsverfahrens mit einem biologisch wirksamen Mittel impragniert. Das hydratisierte Polymer wird dann getrocknet und teilweise mit einem undurchlässigen, unlöslichen Material überzogen. Wird es in eine wäßrige Umgebung gegeben, quillt das Polymer auf, löst sich aber nicht auf oder zerfällt. Der eingeschlossene Wirkstoff wird aus dem Polymer durch Diffusion abgegeben. Der Abgabemechanismus basiert auf der Fähigkeit des löslichen Arzneistoffes, durch das wieder hydratisierte Hydrogel zu diffundieren und in die wäßrige Umgebung zu wandern.
Das US-Patent 4 839 177 offenbart die Verwendung von Hydrogelen, die zu definierten geometrischen Formen verdichtet sind. Bei dieser Vorrichtung ist das Polymer mit biologisch wirksamen Bestandteilen vermischt, um einen Kern zu bilden, der an eine "Trägerplattform" aus einem unlöslichen Polymermaterial anhaftet. Bei der Hydratation dehnt sich das quellbare, gelierbare Hydrogel über die Vorrichtung hinaus aus und bildet eine Überstruktur, aus der der Wirkstoff entweder durch Diffusion, wenn der Wirkstoff löslich ist, oder durch Erosion, wenn der Wirkstoff unlöslich ist, abgegeben wird. Die Erzeugung und der Erhalt der Überstruktur ist für den ordnungsgemäßen Betrieb dieser Vorrichtung wichtig.
Eine Form mit osmotischer Dosierung, die eine semipermeable Wand mit wenigstens einem "Austrittsmittel", das durch die Wand führt, verwendet, die einen Kern umgibt, der ein osmotisches Mittel, ein neutrales und ionisierbares Hydrogel und einen Wirkstoff enthält, wird in US-Patent 4 971 790 gelehrt. Der Überzug dieser Vorrichtung ist für Wasser aus der Nutzumgebung durchlässig. Wasser wandert durch die semipermeable Wand in den Kern. Wenn es einmal in der Vorrichtung ist, macht das Wasser das osmotische Mittel löslich und hydratisiert die Hydrogele. Druck baut sich innerhalb der Vorrichtung auf. Schließlich werden das löslichgemachte Hydrogel, das das nutzbringende Mittel enthält, und andere Kernhilfstoffe unter Druck durch eine Austrittsmittel aus dem Kern und in die Nutzumgebung gepumpt.
Das US-Patent Nr. 4 327 725 beschreibt eine ähnliche Dosierform mit einer semipermeablen Wand, die eine Kammer umgibt, das einen Wirkstoff enthält, angrenzend zu einem Austrittsmittel in der Wand und einer Schicht eines ausdehnbaren, aus einem wasserquellbaren Hydrogel gebildeten Treibmittels, das entfernt von dem Austrittsmittel positioniert ist. Fluid, das von der Kammer aufgenommen wird, expandiert das quellbare Hydrogel, wodurch der Wirkstoff über das Austrittsmittel aus der Kammer getrieben wird.
Verwandte Dosierformen sind in der Europäischen Patentschrift Nr. 0 378 404-A beschrieben, die Vorrichtungen betrifft, die eine permeable Wand enthalten, die ein Fach umgeben, das den/die Wirkstoff(e) und Hydrogel enthält, wobei die Wand ein oder mehrere Löcher und/oder eine Vielzahl an Poren enthält.
Das US-Patent Nr. 4 915 954 und die Französische Patentschrift Nr. 2 620 025 beschreiben Dosierformen zur Abgabe eines Arzneistoffes mit zwei verschiedenen Geschwindigkeiten, die eine semipermeable Wand enthalten, die ein Fach umgibt. Das Fach enthält eine erste dünne Schicht mit einem nutzbringenden Mittel, das über ein Austrittsmittel in der Wand über einen kurzen Zeitraum abgegeben wird. Entfernt von dem Austrittsmittel befindet sich eine zweite dünne Schicht mit einem nutzbringenden Mittel, das über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.
Die bestehende Technologie ist begrenzt, da diffusionsgesteuerte Systeme nur wirksam sind, wenn lösliche Wirkstoffe abgegeben werden. Bei osmotisch gesteuerten Vorrichtungen beruht die Technologie auf einer Wand, die für den Durchlaß von in der Nutzumgebung vorhandenem Fluid permeabel ist. Darüber hinaus benötigen diese Vorrichtungen eine Wand mit genau gesteuerter Permeabilität.
Vorrichtungen, die auf der Ausbildung einer zusätzlichen Überstruktur der Vorrichtung beruhen, können während des in-vivo-Transports, z.B. im Magendarmkanal, verändert werden. Wenn Teile der Überstruktur abgetrennt werden, wird für die Umgebung eine größere Oberfläche freigelegt, und es kann zu einer unvorhersehbaren Abgabe des Wirkstoffes kommen.
Der Nutzen der oben beschriebenen Vorrichtungen würde gesteigert, wenn eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Verbesserung der Abgabe von Arzneistoffen unabhängig von ihrer Löslichkeit zur Verfügung gestellt werden würden, so daß die Diffusion aus einem aufgequollenen Polymer oder durch die Überstruktur einer Polymermatrix vermieden werden könnten. Weiteren Nutzen würde ein Verfahren ergeben, das eine Vorrichtung zur Verfügung stellt, worin die Erzeugung einer zusätzlichen Tablettenstruktur vermieden werden könnte und die trockenen Bestandteile in einem Schutzüberzug enthalten sein könnten, bis sie von der Vorrichtung abgegeben werden. Diese würde die Möglichkeit von vorzeitiger Erosion und unkontrollierter Abgabe des Wirkstoffes verhindern sowie verstärkte Stabilität für die Wirkstoffe ergeben, die in dem Fluid der Nutzumgebung labil sind.

BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 10 besitzt eine Kernzusammensetzung 11, bestehend aus einem nutzbringenden Mittel 12 und einem Polymer 13, das zur Bildung einer gelatineartigen mikroskopisch kleinen Partikeldispersion bei der Hydratation in der Lage ist. Der Kern kann gegebenenfalls ein die Polymerhydratation modulierendes Mittel 14 und andere tablettenbildende Hilfsstoffe 15 enthalten. Der Kern ist von einem unlöslichen, undurchlässigen Überzug 16 umgeben, der eine Vielzahl von Öffnungen 17 besitzt, die die Kernoberfläche für die Nutzumgebung freilegen.
Beim Betrieb berührt wäßrige Lösung aus der Nutzumgebung die Kernoberfläche, die durch die Öffnungen 17 freigelegt ist. Das verfügbare Wasser beginnt, das Polymer (13) zu hydratisieren, und gelatineartige mikroskopisch kleine Partikel bilden sich an der Kernoberfläche Falls vorhanden, wird das die Polymerhydratation modulierende Mittel 14 an der freigelegten Kernoberfläche löslich gemacht und bildet die Umgebung, die zur kontrollierten Polymerhydratation benötigt wird.
Wenn die Polymerpartikel 13 hydratisiert werden, wandern die gelatineartigen mikroskopisch kleinen Partikel von der Oberfläche ab. Zur selben Zeit befördern die gelatineartigen mikroskopisch kleinen Partikel auch das nutzbringende Mittel 12 von der umgebenden Oberfläche in die Umgebung. Diese Partikel nutzbringenden Mittels wandern in einer Dispersion mit den gelatineartigen mikroskopisch kleinen Partikeln von der Kernoberfläche in die Nutzumgebung. Dadurch regelt die Steuerung des Kernoberflächenbereichs, der der Nutzumgebung ausgesetzt ist, wirkungsvoll die Abgabegeschwindigkeit von Medikament an die Umgebung.
e Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Vorrichtung zur Abgabe eines wirksamen oder nutzbringenden Mittels (Arzneistoffs) in einer Dispersion zur Verfügung und erzeugt eine nutzbringende Wirkung, die die Nachteile in Verbindung mit den Vorrichtungen des Stands der Technik überwindet.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Vorrichtung zur Abgabe eines wirksamen oder nutzbringenden Mittels in situ als eine Dispersion mit einer gesteuerten Geschwindigkeit über einen bestimmten Zeitraum zur Verfügung, wobei die Abgabe durch die Auswahl von Komponenten der Vorrichtung und nicht von der Umgebung, die die Vorrichtung umgibt, gesteuert wird.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe eines nutzbringenden Mittels zur Verfügung, worin die Abgabegeschwindigkeit des nutzbringenden Mittels weder in Beziehung mit der Löslichkeit des nutzbringenden Mittels noch mit der in-vivo-Erzeugung einer zusätzlichen Tablettenüberstruktur steht.
Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe eines nutzbringenden Mittels zur Verfügung, worin die Abgabe von der Oberfläche der Vorrichtung und nicht vom Kerninneren erfolgt, so daß die Abgabegeschwindigkeit nicht von Diffusion des Wirkstoffes vom Inneren der Vorrichtung zu der Nutzumgebung abhängt.
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden den Fachleuten aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung ersichtlich werden, wenn diese zusammen mit den Zeichnungen und den begleitenden Ansprüchen betrachtet wird.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die neue Vorrichtung dieser Erfindung besteht im wesentlichen aus einer Arzneistoffabgabevorrichtung zur gesteuerten in-situ-Erzeugung und Abgabe einer Dispersion, die ein nutzbringendes Mittel enthält, bestehend im wesentlichen aus:
(A) einem komprimierten Kern, der aus einem Gemisch hergestellt ist, das
(i) eine therapeutisch wirksame Menge eines nutzbringenden Mittels und
(ii) ein Polymer, das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Partikel bildet, enthält,
(B) einem wasserunlöslichen, wasserundurchlässigen polymeren Überzug, der den Kern umgibt und daran anhaftet, wobei der Überzug eine Vielzahl von Öffnungen besitzt, die zwischen etwa 1% und etwa 75% der Kernoberfläche freilegen.
Mit "Arzneistoffabgabevorrichtung" ist eine Dosierform gemeint, die ein zweckmäßiges Mittel zur Abgabe eines Arzneistoffes an ein Subjekt zur Verfügung stellt. Das Subjekt kann ein Mensch oder irgendein anderes Tier sein. Die Vorrichtung ist dafür ausgelegt, zur Abgabe eines Arzneistoffes durch irgendein pharmazeutisch akzeptiertes Mittel, wie z.B. durch Verschlucken, Behalten im Mund, bis das nutzbringende Mittel abgegeben wurde, Plazieren innerhalb der Mundhöle oder dergleichen, geeignet zu sein.
Mit "gesteuerter" Erzeugung ist gemeint, daß die Geschwindigkeit der Abgabe des nutzbringenden Mittels, d.h. die Menge an nutzbringendem Mittel, die von der Vorrichtung an die Nutzumgebung abgegeben wird, einem vorbestimmten Muster folgt. Somit können relativ konstante oder vorhersehbar variierende Mengen des nutzbringenden Mittels über einen bestimmten Zeitraum abgegeben werden.
Die "gelatineartigen mikroskopisch kleinen Partikel" bestehen aus getrennten Partikeln von hydratisiertem Polymer. Sowohl die Größe als auch die Hydratationsgeschwindigkeit dieser gelatineartigen mikroskopisch kleinen Partikel sind für die einzelnen Polymere charakteristisch. Beispielhaft für diesen Polymertyp sind Natriumpolyacrylat, insbesondere jene Zusammensetzungen, die unter den Markennamen "AQUAKEEP J-550", "AQUAKEEP J-400", verkauft werden, die Markennamen für Natriumacrylatpolymer sind, das von Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Japan hergestellt wird. Die "AQUAKEEP "- Polymere sind allgemein in US-Patent 4 340 706 beschrieben. Ebenso beispielhaft für diesen Polymertyp sind Carboxypolymethylene, die hergestellt sind aus Acrylsäure, die mit Allylethern von Saccharose oder Pentaerythrit vernetzt ist, und unter den Markennamen "CARBOPOL 934P" und "CARBOPOL 974P" verkauft werden, die Markennamen fur zwei Polymere des Carbomertyps sind, hergestellt von B. F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio. Die letzteren Polymere sind allgemein in US-Patent 2 909 462 und in dem National Formulary XVII auf Seite 1911, CAS-Registriernummer 9003-01-4 beschrieben. Alle der vorhergehenden Druckschriften sind hierdurch durch Bezugnahme aufgenommen.
Im trockenen Zustand reicht die Partikelgröße von CARBOPOL 974P und CARBOPOL 934P von etwa 2 bis etwa 7 Mikrometer. Wenn diese Teilchen hydratisiert werden, werden gelatineartige mikroskopisch kleine Teilchen von etwa 20 Mikrometern erzeugt. Wenn AQUAKEEP -J-550- oder AQUAKEEP -J-400- Teilchen hydratisiert werden, kann die Größe des Durchmessers der gelatineartigen mikroskopisch kleinen Teilchen von 100 bis 1000 Mikrometer reichen.
Wenn sich die Arzneistoffabgabevorrichtung in der Nutzumgebung befindet, beginnt das Polymer des komprimierten Kerns, das der umgebenden wäßrigen Lösung an den Überzugsöffnungen ausgesetzt ist, zu hydratisieren und gelatineartige mikroskopisch kleine Teilchen zu bilden. Mit "in-situ- Erzeugung und Abgabe einer Dispersion" ist gemeint, daß während der Erzeugung der gelatineartigen mikroskopisch kleinen Teilchen lösliche und unlösliche Kernkomponenten, die sich nahe an den Polymerteilchen befinden, derart dispergiert und vermischt werden, daß eine gelatineartige Dispersion erzeugt wird. Diese Dispersion wandert von der Vorrichtung in das wäßrige Lösungsmittel, wobei das nutzbringende Mittel in die Nutzumgebung gebracht wird. Bei dieser neuen Vorrichtung wandern die Komponenten des komprimierten Kerns in die Nutzumgebung, wobei sie von den gelatineartigen mikroskopisch kleinen Teilchen mitgeführt werden und ständig neue Oberflächen zur weiteren Hydratation und Erzeugung der Dispersion freilegen.
Mit "gelatineartig" ist ein halbfestes System gemeint, das aus hydratisiertem Polymer besteht, das von dem wäßrigen Lösungsmittel der Nutzumgebung durchdrungen wird.
Mit "komprimierter Kern" ist gemeint, daß ein Gemisch aus Bestandteilen, das ein nutzbringendes Mittel, ein Polymer, das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Teilchen erzeugt, und andere Bestandteile enthält, die sich beliebig auf (1) die Geschwindigkeit der Erzeugung der Dispersion, (2) auf die Stabilität der Komponenten der Dosierform oder (3) auf die Misch- oder Komprimiereigenschaften der Mischung auswirken können, derart gemischt wird, daß ein gleichförmiges Material erzeugt wird. Dieses gleichförmige Material wird dann in einer Düse komprimiert, um eine erwünschte Form zu ergeben, normalerweise die Form einer Tablette, Kapsel oder eines Bolus.
Der komprimierte Kern enthält eine therapeutisch wirksame Menge eines nutzbringenden Mittels und ein Polymer, das bei der Hydratation zu gelatineartigen mikroskopisch kleinen Teilchen führt. Der Begriff "nutzbringendes Mittel" umfaßt allgemein irgendeinen Arzneistoff oder Mischungen davon, der/die von dem System abgegeben werden kann/können, um eine nutzbringende Wirkung zu erzielen. Der Arzneistoff kann in dem Fluid, das mit der freigelegten Oberfläche des Kerns in Kontakt kommt, löslich sein, oder er kann in dem Fluid im wesentlichen unlöslich sein. In der Beschreibung und den begleitenden Ansprüchen umfassen der Begriff "Arzneistoff" und seine Äquivalente irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die örtliche oder systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren hervorrufen. Der Begriff "Tier" umfaßt Säugetiere, Menschen und Primaten, wie z.B. Heim-, Haus-, Sport- oder Bauemhoftiere wie Schaf, Ziegen, Rind, Pferde und Schweine, Labortiere wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, Fische, Vögel, Reptilien und Zootiere.
Der wirksame Arzneistoff, der von der neuen Vorrichtung dieser Erfindung abgegeben werden kann, umfaßt anorganische und organische Verbindungen ohne Einschränkung, einschließlich Arzneistoffe, die auf die peripheren Nerven, die adrenergischen Rezeptoren, die cholinergischen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskeln, das Kardiovaskulärsystem, die glatten Muskeln, den Blutkreislaufsystem, die Synapsen, die Neuroeffektor- Verbindungsstellen, das endokrine und Hormonsystem, das Immunsystem, das Fortpflanzungssystem, die Skelettsysteme, die Autokoid-Systeme, die Verdauungs- und Ausscheidungssysteme, das inhibierende und Histamin-System, und solche Materialien, die auf das Zentralnervensystem wirken, wie z.B. Hypnotika und Sedativa.
Beispiele für nutzbringende Arzneistoffe sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Aufl., 1980, herausgegeben von Mack Publishing Co., Eaton, Pa., und in The Pharmacological Basis of Therapeutics von Goodman und Gilman, 6. Aufl., 1980, herausgegeben von der MacMillan Company, London, und in The Merk Index, 11. Auflage, 1989, herausgegeben von Merck & Co., Rahway, N.J. offenbart. Der aufgelöste Arzneistoff kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie z.B. geladene Moleküle, geladene Molekülkomplexe oder ionisierbare Salze. Annehmbare Salze sind u.a., ohne darauf beschränkt zu sein, Hydrochloride, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Malat, Succinat, Thrometamin, Tartrat, Oleat, Salicylat, Salze von Metallen und Ammen oder organischen Kationen, z.B. quartärem Ammonium.
Arzneistoffderivate, wie z.B. Ester, Ether und Amide, können, unabhängig von ihren Ionisierungs- und Löslichkeitseigenschaften, alleine oder mit anderen Arzneistoffen vermischt verwendet werden. Ebenso kann ein Arzneistoff in einer Form verwendet werden, die bei der Abgabe aus der Vorrichtung in die ursprüngliche Form oder in eine biologisch wirksame Form durch Enzyme überführt, durch Körper-pH oder durch andere metabolische Verfahren hydrolysiert wird.
Spezielle Beispiel von Arzneistoffen, die zur Verwendung hergerichtet werden können, sind u.a. Angiotensinkonversionsenzym(ACE)-Inhibitoren, wie z.B. Enalapril, Lisinopril und Captopril; Barbiturate, wie z.B. Natriumpentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital, Thiopental und Mischungen davon; heterocyclische Hypnothika, wie z.B. Dioxopiperidine und Glutarimide; Hypnotika und Sedativa, wie z.B. Amide und Harnstoffe, veranschaulicht durch Diethylisovaleramid und α-Bromisovalerylharnstoff; hypnotische und sedative Urethane und Disulfane; die Psyche stärkende Mittel, wie z.B. Isocarboxyzid, Nialamid, Imipramin, Amitryptylin-Hydrochlorid, Pargylen und Protryptylin- Hydrochlorid; Tranquilizer, wie z.B. Chlorpromazin, Promazin, Fluphenzain, Reserpin, Deserpidin und Meprobamat; Benzodiazepine, wie z.B. Diazepam und Chlordiazepoxid; Antikonvulsiva, wie z.B. Primidon, Phenytoin und Ethosuximid; Muskel-Relaxantien und Antiparkinsonmittel, wie z.B. Mephenesin, Methocarbomal, Cyclobenzaprin-Hydrochlorid, Trihexylphenidyl-Hydrochlorid, Levodopa/Carbidopa und Biperiden; Antihypertensiva, wie z.B. α-Methyldopa und der Pivaloyloxyethylester von α-Methyldopa; Calciumantagonisten, wie z.B. Nifedipin, Filodipin, Diltiazem-Hydrochlorid, Diltiazem-Malat und Verapamil- Hydrochlorid; Analgetika, wie z.B. Morphinsulfat, Codeinsulfat, Meperidin und Nalorphin; Antipyretika und Antiinflammatoria, wie z.B. Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen, Natriumindomethacin-Trihydrat, Salicylamid, Naproxen, Colchicin, Fenoprofen, Sulindac, Diflunisal, Diclofenac, Indoprofen und Natriumsalicylamid; lokale Anasthetika, wie z.B. Procain, Lidocain, Tetracain und Dibucain; Antispasmodika und Muskel-Kontraktantien, wie z.B. Atropin, Scopolamin, Methscopolamin, Oxyphenonium, Papaverin; Prostaglandine, wie z.B. PGE&sub1;, PGE&sub2;, PGE2a; antimikrobielle Mittel und Antiparasitika, wie z.B. Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Chloramphenicol, Thiabendazol, Ivermectin und Sulfonamide; Antimalariamittel, wie z.B. 4- Aminochinoline, 8-Aminochinoline und Pyrimethamin; Hormon- und Steroidmittel, wie z.B. Dexamethason, Prednisolon, Cortison, Cortisol und Triamcinolon; androgene Steroide, wie z.B. Methyltestosteron; östrogene Steroide, wie z.B. 17α-Östradiol, α-Östradiol, Östradiol, α-Östradiol-3-benzoat und 17- Ethinylöstradiol-3-methylether; progestationale Steroide, wie z.B. Progesteron; Sympathomimetika, wie z.B. Epinephrin, Phenylpropanolamin- Hydrochlorid, Amphetamin, Ephedrin und Norepinephrin; Hypotensiva, wie z.B. Hydralazin; kardiovaskuläre Arzneistoffe, wie z. B. Procainamid-Hydrochlorid, Amylnitrit, Nitroglycerin, Dipyridamol, Natriumnitrat und Mannitolnitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorthiazid, Acetazolamid, Methazolamid, Hydrochlorthiazid, Amilond-Hydrochlorid und Flumethiazid, Natriumethacrynat und Furosemid; Antiparasitika, wie z.B. Bephenium, Hydroxynaphthoat, Dichlorphen und Dapson; Antineoplastika, wie z.B. Mechlorethamin, Uramustin, 5- Fluoruracil, 6-Thioguanin und Procarbazin; β-Blocker, wie z.B. Pindolol, Proranolol, Metoprolol, Oxoprenolol, Timololmaleat, Atenolol; Hypoglykämika, wie z.B. Insulin, Isophaninsulin, Protamin-Zink-Insulin-Suspension, Globin- Zink-Insulin, gestreckte Insulin-Zink-Suspension, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid und Chlorpropamid; gegen Geschwüre wirksame Arzneistoffe, wie z.B. Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und Omeprazol; Nährmittel, wie z.B. Ascorbinsäure, Niacin, Nicotinamid, Folsäure, Cholin, Biotin, Panthotensäure; essentielle Aminosauren; essentielle Fette; Ophthalmologika, wie z.B. Timololmaleat, Pilocarpinnitrat, Pilocarpin-Hydrochlorid, Atropinsulfat, Scopolamin; Elektrolyte, wie z.B. Calciumgluconat, Calciumlactat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumfluorid, Eisen(II)-lactat, Eisen(II)- gluconat, Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-fumarat und Natriumlactat; und Arzneistoffe, die auf α-adrenerge Rezeptoren wirken, wie z.B. Clonidin- Hydrochlorid; Analgetikä, wie z.B. Acetaminophen, Oxycodon, Hydrocodon und Propoxyphen; Antihypercholesterin-Arzneistoffe, wie z.B. Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin und Gemfibrozil; infektionsverhindernde Arzneistoffe, wie z.B. Cefoxitin, Cefazolin, Cefotaxim, Ciprofloxacin, Cephalexin, Norfloxacin, Amprolium, Ampicillin, Amoxicillin, Cefador, Erythromycin, Nitrofurantoin, Minocyclin, Doxycyclin, Cefadroxil, Miconazol, Clotrimazol, Phenazopyridin, Clorsulon, Fludalanin, Pentizidon, Cilastin, Phosphonomycin, Imipenem; gastromtestinale Arzneistoffe, wie z.B. Bethanechol, Clidinium, Dicyclomin, Medizin, Prochlorperizin, Trimethobenzamid, Loperamid, Diphenoxylat und Metoclopramid; Antikoagulantia, wie z.B. Warfarin, Phenindion und Anisindion; 5α-Reduktase-Inhibitoren, wie z.B. PROSCAR , und andere Arzneistoffe, wie z.B. Trientin, Cambendazol, Ronidazol, Rafoxinid, Dactinomycin, Asparaginase, Nalorphin, Rifamycin, Carbamezapin, Metaraminolbitartrat, Allopurinol, Probenecid, Diethylpropion, dihydrogenierte Ergot-Alkanoide, Nystatin, Pentazocin, Phenylpropanolamin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Trimethoprim und Ivermectin.
Die obige Arzneistoffliste soll nicht erschöpfend sein. Sicherlich werden viele andere Arzneistoffe bei der vorliegenden Erfindung funktionieren.
Mit "therapeutisch wirksame Menge" ist gemeint, daß sich bei Untersuchungen mit dem nutzbringenden Mittel gezeigt hat, daß die Menge an nutzbringendem Mittel, die in dem Kern enthalten ist und die an die Nutzumgebung abgegeben werden kann, ausreichend ist, um die erwünschte Wirkung zu erzielen.
Andere Hilfsstoffe, wie z.B. Lactose, Magnesiumstearat, mikrokistalline Cellulose, Stärke, Stearinsäure, Calciumphosphat, Glycerinmonostearat, Saccharose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit, Mannit, Polyethylenglycol und andere Bestandteile, die üblicherweise als Stabilisierungsmittel oder als Hilfsmittel bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden, können ebenso im Kern vorhanden sein.
Der Arzneistoff kann als Dispersion, Teilchen, Granulat oder Pulver in dem Kern sein. Ebenso kann der Arzneistoff mit einem Bindemittel, einem Dispersionsmittel, einem Emulgator oder Benetzungsmittel und Farbstoffen vermischt werden.
Der Wirkstoff kann etwa 0,01% bis etwa 75% des Kerngewichts ausmachen. Im allgemeinen kann die Vorrichtung etwa 0,05 ng bis etwa 50 Gramm oder mehr Wirkstoff enthalten, wobei einzelne Vorrichtungen zum Beispiel etwa 25 ng, etwa 1 mg, etwa 5 mg, etwa 250 mg, etwa 500 mg, etwa 1,5 g, etwa 5 g oder dergleichen enthalten.
Das "Polymer, das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Teilchen bildet", das in der neuen Vorrichtung dieser Erfindung geeignet ist, umfaßt allgemein irgendein Polymer, das bei der Hydratation getrennte gelatineartige mikroskopisch kleine Teilchen bilden kann, die eine Dispersion mit dem nutzbringenden Mittel unterstützen können, wenn sie sich bildet. Das verwendete gelbildende Polymer muß auch derart von der Kernoberfläche aus wandern, daß das nutzbringende Mittel in die Nutzumgebung geführt wird. Bei der Hydratation müssen die gelatineartigen mikroskopisch kleinen Teilchen zuvor abgegeben werden, damit sie die Oberfläche verlassen und den Arzneistoff mitnehmen. Dies stellt einen konstanten freigelegten Oberflächenbereich für das Lösungsmittel der Nutzumgebung sicher und erhält die passende Abgabegeschwindigkeit aufrecht.
Polymere, die geeignete gelatineartige mikroskopisch kleine Teilchen bilden, sind u.a. die superabsorbierenden Polymere, wie z.B. AQUAKEEP J550, AQUAKEEP J400, CARBOPOL 974P und CARBOPOL 934P, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Mit "pharmazeutisch annehmbare Salze" der Polymere ist die Säureform des Polymers gemeint, die durch Umwandlung von allen oder von einem Teil der funktionellen Gruppen in Form freier Sauren in ihre Salzform neutralisiert ist. Der Kern der Vorrichtung enthält etwa 5 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% der trockenen gelatineartigen mikroskopisch kleinen Polymerteilchen.
Das "die Polymerhydratation modulierende Mittel", das bei der neuen Vorrichtung dieser Erfindung geeignet ist, umfaßt allgemein irgendeine wasserlösliche Verbindung, die die Geschwindigkeit der Hydratation des gelbildenden Polymers des Kerns inhibieren oder erhöhen kann. Unter den Verbindungsgruppen, die diese Wirkung ausüben können, sind Säuren, Basen und Salze von Säuren und Basen, wie z.B. Adipinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Succinsäure, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Betain- Hydrochlorid, Natriumcitrat, Arginin, Meglamin, Natriumacetat, Natriumphosphate, Kaliumphosphate, Calciumphosphat, Ammoniumphosphat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Natriumtartat, Tromethamin. Andere Verbindungen, die als die Polymerhydratation modifizierende Mittel verwendet werden können, sind u.a. Zucker, wie z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Pentaerythrit, Glukose und Dextrose. Polymere, wie z.B. mikrokristalline Cellulose und Polyethylenglycol sowie oberflächenaktive Mittel und andere organische und anorganische Salze können ebenso verwendet werden, um die Polymerhydratation zu modulieren.
Die hydratationsmodulierenden Mittel werden durch das wäßrige Medium der Umgebung löslich gemacht und erzeugen eine Umgebung, deren pH-Wert, Ionenstärke oder hydrophiler Charakter für die erwünschte Hydratationsgeschwindigkeit der gelatineartigen mikroskopisch kleinen Polymerteilchen geeignet ist. Zum Beispiel können diese die Hydratation modulierenden Mittel die Neutralisation von sauren funktionellen Gruppen am Polymer steigern oder verlangsamen, was die Hydratationsgeschwindigkeit beeinflußt.
Das Kernfach, das den Arzneistoff, das hydratationsmodulierende Mittel und das wie hierin beschriebene gelatineartige mikroskopisch kleine Polymerteilchen enthält, hat typischerweise die Form einer festen herkömmlichen Tablette. Im allgemeinen wird der Kern unter Verwendung einer Standard-Tablettenpreßmaschine in seine Endform gepreßt. Der Kern kann Preßhilfen und Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, enthalten, die die Erzeugung gepreßter Tabletten unterstützen. Der Kern kann aus einer Mischung von Mitteln bestehen, die kombiniert werden, um die erwünschten Herstellungsund Abgabeeigenschaften zu ergeben. Für die Anzahl der Mittel, die kombiniert werden können, um den Kern zu erzeugen, existiert im wesentlich keine Obergrenze, während die Untergrenze zwei Komponenten ist: das gelbildende Polymer und das nutzbringende Mittel.
Die bevorzugten Spezifikationen für den Kern sind nachstehend zusammengefaßt und sind u.a.:
1. Arzneimittelbeschickung des Kerns (Größe): Etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 75 Gew.% der gesamten Kernmasse oder etwa 0,05 Nanogramm bis etwa 50 Gramm oder mehr (einschließlich Dosierformen für Menschen und Tiere).
2. Polymerhydratationsmodulierendes Mittel: 0 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% der gesamten Kernmasse.
3. Gelbildendes Polymer: Etwa 5 Gew.-% bis etwa 75 Gew.-% der gesamten Kernmasse.
In Fällen, in denen der Arzneistoff, das gelbildende Polymer und das die Polymerhydratation modulierende Mittel die erwünschte Abgabegeschwindigkeit, Stabilität und Herstellungseigenschaften zeigen, gibt es keine entscheidende Ober- oder Untergrenze hinsichtlich der Arzneistoffmenge, die in eine Kernmasse eingearbeitet werden kann. Das Verhältnis von Arzneistoff zu Hilfsstoff wird von der erwünschten Zeitspanne und dem Abgabeprofil und von der pharmakologischen Wirksamkeit des Arzneistoffes vorgeschrieben.
Im allgemeinen wird der Kern 1 Gew.-% bis 50 Gew.-% eines nutzbringenden Mittels enthalten, das mit anderem/n gelöstem/n Stoff(en) vermischt ist. Repräsentative Zusammensetzungen von Stoffen, die von der Vorrichtung abgegeben werden können und als ein gelöster Stoff dienen können, sind, ohne darauf beschränkt zu sein, die beschriebenen Zusammensetzungen.
Der Überzug, der auf den erfindungsgemäßen Kern aufgetragen wird, ist ein Material, das undurchlässig und in dem Fluid der Nutzumgebung unlöslich ist, Filme bilden kann und keine nachteiligen Auswirkungen auf den Arzneistoff, den Tierkörper oder den Wirt hat. Der Überzug ist undurchlässig für Wasser und ebenso undurchlässig für das ausgewählte Produkt, für Arzneistoffe, für die Polymerhydratation modulierende Mittel oder für andere Verbindungen in der Vorrichtung. Dieses undurchlässige Material ist in Körperflüssigkeiten unlöslich und nicht erodierbar, oder es kann nach einer vorbestimmten Zeit bioerodierbar sein, wobei die Bioerosion dem Ende der Abgabeperiode des Wirkstoffs folgt. In jedem Fall ist er für das Lösungsmittel und für den/die gelösten Stoff(e) undurchlässig und zur Gestaltung der Vorrichtung geeignet.
Mit "undurchlässig" ist gemeint, daß das Einfließen von Wasser durch den Überzug minimal ist. Der Wasserfluß in die Vorrichtung findet über die Öffnungen, die in dem Überzug angeordnet sind, statt.
Der polymere Überzug wird auf die gesamte Oberfläche des Kerns aufgetragen und haftet daran. Öffnungen werden in dem Überzug erzeugt, um den Kern freizulegen, entweder durch Verwendung eines Bohrers, einer Kernfreilegungsvorrichtung oder irgendeines anderen pharmazeutisch anerkannten Mittels.
Die Öffnungen ermöglichen es den Flüssigkeiten aus der Nutzumgebung, während des Gebrauchs nur mit freigelegten Teilen des Kerns in Kontakt zu treten. Die Anzahl, Größe und Konfiguration der Öffnungen wird derart ausgewählt, daß sich die Abgabegeschwindigkeit ergibt, die benötigt wird, um eine pharmakologisch anerkannte Anforderung zu erfüllen, da die gelatineartige Dispersion sich nur dort bilden kann, wo die Öffnungen einen solchen Kern-Flüssigkeits-Kontakt ermöglichen.
Der Überzug kann durch Eintauchen der Kerne in eine Lösung des Polymers oder durch Überziehen der Kerne unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Polymerüberzugsverfahrens aufgetragen werden. Unter den Polymergruppen, die diese Art von Schutz bieten können, sind Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid und Polymere von Acryl- und Methacrylsäureestern. Zusätzlich können andere Materialien in dem Überzug aufgenommen werden, um seine Stabilität, Färbung, Elastizität, Leichtigkeit der Auftragung oder Deckkraft zu verbessern. Diese sind u.a. Plastifizierungsmittel, wie z.B. Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat und Polyethylenglycol.
Der Überzug wird mit einer Dicke von etwa 1 bis etwa 1000 Mikrometer aufgetragen, vorzugsweise jedoch üblicherweise von etwa 10 Mikrometer bis etwa 500 Mikrometer, obwohl dünnere und dickere Überzüge in den Umfang der Erfindung fallen.
Der Ausdruck "Öffnung", so wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Öffnungen in dem Überzug, die die Kernoberfläche für die Umgebung freilegen. Die Größe und Anzahl der Öffnungen wird ausgewählt, um die erwünschte Abgabegeschwindigkeit zu bewirken. Die Freilegung von etwa 1% bis etwa 75% der Kernoberfläche ist bei dieser Erfindung beabsichtigt.
Die Öffnungen sind im allgemeinen in einem regelmäßigen Muster auf beiden Seiten der Vorrichtung angeordnet, obwohl sie irgendwo auf dem Kern angeordnet sein können, einschließlich den Kanten oder alle auf einer Seite.
Die Öffnungen sind im allgemeinen kreisförmig, sie können jedoch irgendeine Gestalt haben, die zur richtigen Abgabegeschwindigkeit führt. Wenn die Öffnung kreisförmig ist, reicht ihr Durchmesser von etwa 0,1 mm bis etwa 20 mm, wobei Durchmesser von etwa 0,2 bis etwa 3,5 mm typisch sind. Die Anzahl an Öffnungen in jeder Vorrichtung kann von etwa 2 bis etwa 1000 oder mehr reichen. Typischerweise reicht die Anzahl an Öffnungen in jeder Dosierform von etwa 5 bis etwa 100.
Die Öffnungen können durch Bohren des Loches mit passender Größe durch den Überzug unter Verwendung eines mechanischen oder laserbasierenden Verfahrens hergestellt werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird ein digitales Lasermarkiersystem verwendet, um die benötigten Löcher zu bohren. Dieses System ermöglicht es, daß eine Reihe von Öffnungen auf beiden Seiten einer Dosierform gleichzeitig und mit Geschwindigkeiten, die zur Herstellung von Dosierformen geeignet sind, gebohrt werden.
Das Verfahren verwendet ein digitales Lasermarkiersystem (zum Beispiel das variable Digimarke-Markiersystem, das von Directed Energy, Inc., erhältlich ist), um eine unbegrenzte Anzahl von Löchern entlang der Oberfläche oder des Überzuges der Dosierform mit Geschwindigkeiten, die in der Praxis zur Herstellung von Dosierformen geeignet sind, zu erzeugen.
Die bei diesem Laserbohrverfahren erforderlichen Schritte sind folgende: Ein digitales Lasermarkiersystem wird auf eine Laserplattform fokusiert; die Dosierform wird auf die Laserplattform des digitalen Lasermarkiersystems befördert; das digitale Lasermarkiersystem wird gepulst, um die Laserröhren zu aktivieren, die benötigt werden, um die erwünschten Öffnungen entlang einer linearen Reihe auf der Dosierform zu bohren; die Dosierform wird auf der Laserplattform nach vorne bewegt und das digitale Lasermarkiersystem wird erneut nach Bedarf gepulst, um eine zusätzliche lineare Reihe von Öffnungen zu erzeugen; die Dosierform wird dann von der Laserplattform entfernt.
Bevorzugte Spezifikationen für die undurchlässige Wand umfassen zusätzlich eine Mischung aus acht Gewichtsteilen Celluloseacetatbutyrat, zwei Gewichtsteilen Celluluseacetat und einem Gewichtsteil Diethylphthalat. Diese Mischung wird in einer Lösung aus Methylenchlorid und Methanol (etwa 3:1 Vol./Vol.) gelöst und auf die Kerne bis zü einer Dicke von etwa 250 Mikrometer gesprüht. Ein weiterer bevorzugter Überzug besteht aus fünf Gewichtsteilen Celluloseacetatbutyrat und einem Gewichtsteil Triethylcitrat, gelöst in einer Mischung aus Aceton und Methanol (etwa 3:1 Vol./Vol.). Diese Mischung wird auf den Kern gesprüht, oder der Kern wird in die Mischung getaucht, so daß eine Überzugsdicke von etwa 100 Mikrometer aufgetragen wird.
Die in dem Überzug verwendeten Polymere, die hier beschrieben sind, sind im Stand der Technik bekannt oder können gemäß den Verfahren in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Band 3, herausgegeben von Interscience Publishers, Inc., New York und Handbook of Common Polymers von J. R. Scott und W. J. Roff, 1971, herausgegeben von CRC Press, Cleveland, Ohio hergestellt werden.
In einem bevorzugten Aspekt dieser Erfindung wird eine Arzneistoffabgabevorrichtung zur gesteuerten in-situ-Erzeugung und -Abgabe einer Dispersion, die Lovastatin enthält, zur Verfügung gestellt, bestehend im wesentlichen aus:
(A) einem komprimierten Kern, der aus einem Gemisch hergestellt ist, das
(i) eine therapeutisch wirksame Menge an Lovastatin,
(ii) ein Polymer, das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Partikel bildet,
(iii) eine wirksame Menge an Natriumcitrat als ein die Polymerhydratation modulierendes Mittel enthält,
(B) einem wasserunlöslichen, wasserundurchlässigen polymeren Überzug, der Celluloseacetatbutyrat enthält und den Kern umgibt und daran anhaftet, wobei der Überzug Öffnungen besitzt, die zwischen etwa 1% und etwa 75% der Kernoberfläche freilegen, und die Geschwindigkeit der Abgabe von Lovastatin aus der Vorrichtung eine Funktion der Anzahl und Größe der Öffnungen ist.
Bei diesem Aspekt der Erfindung ist das Polymer, das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Teilchen bildet, vorzugsweise ein Carboxypolymethylen, das aus Acrylsäure, die mit Allylethern von Saccharose oder Pentaerythrit vernetzt ist, hergestellt ist.
Bei einer Arzneistoffabgabevorrichtung dieses bevorzugten Aspekts der vorliegenden Erfindung enthält der wasserunlösliche, wasserundurchlässige polymere Überzug vorzugsweise etwa drei bis etwa 100 Öffnungen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Arzneistoffabgabevorrichtung dieser Erfindung und ihre gesteuerte Abgabe von ein oder mehr therapeutisch wirksamen Bestandteilen an eine Nutzumgebung.

BEISPIELE

In den folgenden Beispielen werden die Hydroxymethyl-Glutaryl-Coenzym-A- Reduktase-Inhibitoren (HMG-COA-Reduktase-Inhibitoren) Simvastatin und Lovastatin als Modell-Arzneistoffe verwendet. Diese Arzneistoffe sind zur Verringerung von Serum-Cholesterol-Spiegeln in Menschen hochwirksam. Die Wasserlöslichkeiten von Simvastatin und Lovastatin sind 0,03 mg/ml bzw.
0,00044 mg/ml bei 20ºC. Die Erzeugung einer Dispersion in situ aus den Komponenten eines festen Kerns wird offenbart. Das antiarthritische Indomethacin und das analgetische Acetaminophen dienen als Beispiele für nutzbringende Mittel, die durch diese Vorrichtung abgegeben werden können. Dies ermöglicht die erfolgreiche Formulierung von schlecht wasserlöslichen (Simvastatin, Lovastatin, Indomethacin), mäßig wasserlöslichen (Acetominophren) und problemlos wasserlöslichen Arzneistoffen in einer Abgabevorrichtung.

BEISPIEL 1

Tabletten zur gesteuerten Abgabe des Arzneistoffes Indomethacin wurden folgendermaßen hergestellt, wobei ein 1:1-Gewichtsverhältnis von Arzneistoff:J-550-Polymer verwendet wurde.
Indomethacin, J-550 und Avicel wurden gründlich vermischt und mit dem Polyvinylpyrrolidon als eine 1 gew.-%ige Lösung in Ethylalkohol granuliert. Die solvatisierte Masse wurde durch ein Sieb mit Standard-Siebgröße 18 geleitet, dann bei 45ºC über Nacht getrocknet. Tablettenkerne wurden aus der resultierenden Granulierung hergestellt, indem etwa 115 mg der Granulate genommen wurden und diese auf einer Carver -Presse unter Verwendung von konkaven 1/4-Inch-Standard-Stanzstempel komprimiert wurden.
Die wie oben hergestellten Tablettenkerne wurden durch 5minütiges Tauchbeschichten in verdünntem klarem Polyvinylchlorid-Zement mit Polyvinylchlorid(PVC)-Überzug überzogen. Diese Tabletten wurden jedesmal auf einer Teflonfläche kantengerollt, um das Ankleben zu verhindern. Man ließ jede Tablette zwischen nachfolgenden Beschichtungen etwa eine Stunde lang trocknen, und die Tabletten wurden etwa 8 Stunden lang getrocknet, nachdem der fünfte Überzug aufgetragen war. Fünf kreisförmige Öffnungen mit einem Durchmesser von 1,5 mm wurden durch den Überzug auf jeder Seite der Tablette gebohrt.
Anschließend wurde die Abgabe von Indomethacin aus den überzogenen, angebohrten Tabletten in 900 ml pH-7,5-Phosphatpuffer bei 37ºC unter Rühren mit 100 U/min bestimmt (USP-Apparatur 2). Die Extinktion von Indomethacin wurde bei 320 nm unter Verwendung eines Cary-14-Spektrophotometers gemessen. Die Indomethacin-Abgabekurven für die überzogenen, angebohrten Dosierformen sind in Fig. 2 gezeigt.

BEISPIEL 2

Tabletten wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, außer daß die Kernmischung Indomethacin und J-550-Polymer in dem Gewichtsverhältnis 1:3 enthielt. Die Indomethacin-Abgabegeschwindigkeiten wurden wie in Beispiel 1 bestimmt und sind in Fig. 2 gezeigt.

BEISPIELE 3 UND 4

Tabletten wurden gemäß den Verfahren der Beispiele 1 und 2 hergestellt. Kemzusammensetzungen aus Indomethacin und J-550 in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 und 1:3 wurden mit Cellulosacetatbutyrat CAB 381-20 (Eastman Fine Chemicals) in einem Freund -Model-HCT-Mini-Hi-Coater (8 Inch Wanne) aus einer Methylenchlorid:Methanol(1:1)-Lösung mit 4 Gew.-% Feststoffen sprühbeschichtet. Die Überzugsdicken betrugen 250 Mikrometer bei der 1:1-Indomethacin:J- 550-Kernzusammensetzung und 400 Mikrometer bei der 1:3-Kernzusammensetzung. Die Indomethacin-Abgabegeschwindigkeiten wurden wie in Beispiel 1 bestimmt und sind in Fig. 2 gezeigt.

BEISPIEL 5

Tabletten zur gesteuerten Abgabe von Simvastatin wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
Die trockenen Bestandteile mit Ausnahme von Magnesiumstearat wurden gründlich vermischt und mit absolutem Alkohol granuliert. Die solvatisierte Masse wurde durch ein Nr. 18-Edelstahlsieb geleitet und anschließend vierundzwanzig Stunden lang bei 37ºC getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden durch ein Nr. 35-Mesh-Edelstahlsieb gepreßt, bevor sie mit Magnesiumstearat angefeuchtet wurden. Diese homogene Mischung wurde unter Verwendung von konkaven 3/8-Inch- Standard-Rundstanzstempel gepreßt. Diese Tabletten wurden auf eine Härte von 19 kg komprimiert. Die Tabletten wurden in einem Freund -Model-HCT-Mini-Hi- Coater (8 Inch Wanne) mit einer Dicke von 250 Mikrometer überzogen, wobei die folgende Überzugsformulierung verwendet wurde:
Kreisförmige Öffnungen in dem Überzug wurden durch Verwendung eines Röhrenbohrgeräts mit einem Innendurchmesser von 2,80 mm hergestellt, was Öffnungen von annähernd 3,0 mm ergab. Die in-vitro-Abgabe von Simvastatin aus Tabletten mit drei kreisförmigen Öffnungen mit einem Durchmesser von 3,0 mm auf jeder Seite wurde bei 37ºC unter Verwendung einer USP-Apparatur 2 in pH-7,4-Phosphatpuffer mit 0,5 Gew.-% Natriumdodecylsulfat bei 100 U/min durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 gezeigt.

BEISPIEL 6

Tabletten zur gesteuerten Abgabe von Lovastatin wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
Die Bestandteile wurden zusammengegeben und mit Mörser und Pistill gründlich vermischt, dann mit 90 Vol.-% Alkohol:10 Vol.-% Wasser granuliert. Diese nasse Masse wurde durch ein Nr.20-Edelstahlsieb geleitet und bei 40ºC über Nacht getrocknet. Die resultierende Mischung wurde durch Verwendung von konkaven 1/4-Inch-Standard-Stanzstempel zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten wurden auf eine Dicke von 2,33 mm und eine Härte von 9 kg komprimiert.
Die Tabletten wurden auf eine Dicke von 250 Mikrometer mit der folgenden Formulierung unter Verwendung von einem Freund -Model-HCT-Mini-Hi-Coater (8 Inch Wanne) überzogen.
In-vitro-Abgabetests wurden bei 37ºC unter Verwendung einer USP-Apparatur 2 in pH-7,4-Phosphatpuffer mit 0,2% Natriumdodecylsulfat bei 50 U/min durchgeführt. Der abgegebene Arzneistoff wurde durch Durchfluß-UV- Spektrophotometrie überwacht. Der Arzneistoff, der von den überzogenen Tabletten mit kreisförmigen Öffnungen mit einem Durchmesser von 1,75 mm auf jeder Seite, die durch den Überzug gebohrt wurden, abgegeben wurde, ist in Fig. 4 gezeigt.

BEISPIEL 7

Simvastatin-Tabletten wurde aus der folgenden Formulierung hergestellt:
Das Simvastatin, das CARBOPOL , das gemahlene Natriumcitrat, die Lactose und das Polyvinylpyrrolidon wurden zusammengegeben, gründlich vermischt und mit 10 Gew.-% Wasser in Alkohol, das das erforderliche BHA enthielt, granuliert. Die nasse Masse wurden durch ein Nr.18-Sieb gepreßt und über Nacht getrocknet. Die trockene Granulierung wurde mit Magnesiumstearat geschmiert und die homogene Mischung unter Verwendung von konkavem 1/4-Inch-Standard- Rundwerkzeug und einem Preßdruck von 1000 Pfund gepreßt. Die gepreßten Tabletten hatten eine Dicke von 3,89 mm und eine Härte von 10 kg. Die Tabletten wurden in einem Freund -Model-HCT-Mini-Hi-Coater (8 Inch Wanne) mit einer Überzugsdicke von 100 Mikrometer sprühbeschichtet, wobei die folgende Überzugsformulierung verwendet wurde:
In-vitro-Abgabetests wurden bei 37ºC unter Verwendung einer USP-Apparatur 2 in pH-7,4-Phosphatpuffer mit 0,4 Gew.-% Natriumdodecylsulfat bei 50 U/min durchgeführt. Der abgegebene Arzneistoff wurde durch Durchfluß-UV- Spektrophotometrie überwacht. Die Ergebnisse für Tabletten mit einer kreisförmigen Öffnung mit einem Durchmesser von 2,8 mm pro Tablettenseite sind in Fig. 5 gezeigt.

BEISPIEL 8

Tabletten zur gesteuerten Abgabe von Lovastatin wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
Die Teilchengröße des granulären Natriumcitrat-Dihydrats wurde so verringert, daß 90 Gew.-% durch ein Nr. 120-Mesh-Sieb fielen. Das gemahlene Natriumcitrat- Dihydrat wurde mit Lovastatin, CARBOPOL , Lactose und Polyvinylpyrrolidon zusammengegeben, gründlich vermischt, dann unter Verwendung von Alkohol USP granuliert. Die solvatisierte Masse wurden durch ein #10-Sieb geleitet, dann über Nacht bei 50ºC getrocknet. Die getrocknete Granulierung wurde gemahlen, dann mit Magnesiumstearat geschmiert. Die homogene Mischung wurde unter Verwendung von konkavem 1/4-Inch-Standard-Werkzeug komprimiert. Die Tabletten wurden auf eine Dicke von 3,43 mm und eine Härte von 10,5 kg gepreßt. Die Tabletten wurden unter Verwendung eines Glatt-WSG-3-Fließbettsäulensprühbeschichters mit eine Dicke von 100 Mikrometer überzogen, wobei die folgende Überzugsformulierung verwendet wurde:
In-vitro-Abgabetests wurden wie in Beispiel 7 für Tabletten mit drei gebohrten kreisförmigen Öffnungen mit einem Durchmesser von 1,5 mm pro Tablettenseite durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Fig. 6 gezeigt.

BEISPIEL 9

Tabletten zur gesteuerten Abgabe von Acetaminophen wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
Die obigen Bestandteile wurden zusammengegeben, gründlich vermischt, dann mit Alkohol granuliert. Die solvatisierte Masse wurden durch ein Nr.20- Mesh-Sieb geleitet und über Nacht bei 40ºC getrocknet. Die getrocknete Granulierung wurde unter Verwendung von konkavem 1/4-Inch-Standard-Werkzeug zu Tabletten gepreßt. Die Tabletten wurden auf eine Dicke von 2,31 mm und eine Härte von 6-7 kg gepreßt. Die Tabletten wurden wie in Beispiel 6 überzogen.
In-vitro-Abgabetests wurden bei 37ºC unter Verwendung einer USP- Apparatur 2 in pH-7,4-Phosphatpuffer bei 50 U/min durchgeführt. Der abgegebene Arzneistoff wurde durch Durchfluß-UV-Spektrophotometrie überwacht. Die Ergebnisse für Tabletten mit einer kreisförmigen Öffnung mit einem Durchmesser von 2,75 mm pro Tablettenseite sind in Fig. 7 gezeigt.

BEISPIEL 10

Tablettenkerne, die Lovastatin, CARBOPOL 974P, Trinatriumcitrat und Lactose in den Verhältnissen 5:2:4:2 enthielten, wurden unter Verwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Eine variierende Anzahl von Öffnungen wurde mechanisch in jede Seite der überzogenen Tabletten gebohrt. Der Durchmesser der Öffnungen, der durch mikroskopische Abbildung unter Verwendung eines Analytical Imaging Concepts IM4000 gemessen wurde, reichte von etwa 0,23 mm bis etwa 3 mm. In-vitro- Abgabetests wurden bei 37ºC unter Verwendung einer USP-Apparatur 2 in pH-7,4- Phosphatpuffer mit 0,4% Natriumdodecylsulfat bei 50 U/min durchgeführt. Der abgegebene Arzneistoff wurde durch Durchfluß-UV-Spektrophotometrie überwacht.
Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle I gezeigt.

BEISPIEL 11

Vierundzwanzig (24) Öffnungen mit einem Durchmesser von 0,35 mm wurden auf jeder Seite der überzogenen Tabletten, die für die Untersuchung in Beispiel 10 hergestellt worden waren, unter Verwendung des digitalen DIGIMARK -Lasermarkiersystems gebohrt. Die Öffnungen wurden durch mikroskopische Abbildung unter Verwendung eines Analytical Imaging Concepts IM4000 gemessen. Die Abgabegeschwindigkeiten wurden wie in Beispiel 10 untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II gezeigt. TABELLE I TABELLE II

Claims

1. Eine Arzneistoffabgabevorrichtung (10) zur gesteuerten in-situ- Erzeugung und Abgabe einer Dispersion, die ein nutzbringendes Mittel (12) enthält, bestehend im wesentlichen aus:

(A) einem komprimierten Kern, der aus einem Gemisch (11) hergestellt ist, das

(i) eine therapeutisch wirksame Menge eines nutzbringenden Mittels (12) und

(ii) ein Polymer (13), das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Partikel bildet, enthält,

(B) einem wasserunlöslichen, wasserundurchlässigen polymeren Überzug (16), der ein Polymer und ein Plastifizierungsmittel enthält und den Kern umgibt und daran anhaftet, wobei der Überzug Öffnungen (17) besitzt, die zwischen 1% und 75% der Kernoberfläche freilegen, und die Geschwindigkeit der Abgabe von Arzneistoff aus der Vorrichtung eine Funktion der Anzahl und Größe der Öffnungen ist.

2. Eine Vorrichtung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin das Polymer (13), das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Partikel bildet, ausgewählt ist aus Natriumpolyacrylat und Carboxypolymethylenen, die aus Acrylsäure, die mit Allylethern von Saccharose oder Pentaerythrit vernetzt ist, hergestellt sind, und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.

3. Eine Vorrichtung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Polymerkomponente des Überzugs (16) ausgewählt ist aus Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid und Polymeren von Acryl- und Methacrylsäureestern.

4. Eine Vorrichtung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Plastifizierungsmittelkomponente des Überzugs (16) ausgewählt ist aus Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat und Polyethylenglycol.

5. Eine Vorrichtung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, worin die Menge an nutzbringendem Mittel (12) in dem Kern 0,01 Gew.-% bis 75 Gew.-% der Kernmischung ausmacht.

6. Eine Vorrichtung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, worin der Überzug (16) fünf Gewichtsteile Celluloseacetatbutyrat und einen Gewichtsteil Triethylcitrat enthält.

7. Eine Vorrichtung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, worin das nutzbringende Mittel (12) ein HMG-CoA-Reduktase- Inhibitor ist.

8. Eine Vorrichtung wie in Anspruch 7 beansprucht, worin der HMG-CoA- Reduktase-Inhibitor ausgewählt ist aus Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin.

9. Eine Vorrichtung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, worin das nutzbringende Mittel (12) ein Calciumantagonist ist.

10. Eine Vorrichtung wie in Anspruch 9 beansprucht, worin der Calciumantagonist Nifedipin ist.

11. Die Vorrichtung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beansprucht, worin das nutzbringende Mittel (12) ein entzündungshemmendes Mittel ist.

12. Eine Vorrichtung wie in Anspruch 11 beansprucht, worin das entzündungshemmende Mittel Indomethacin ist.

13. Eine Vorrichtung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht, worin die Kernmischung weiter ein die Polymerhydratation modulierendes Mittel (14) enthält, das ausgewählt ist aus Säuren, Basen, Salzen, Zuckern, oberflächenaktiven Stoffen und löslichen Polymeren.

14. Eine Vorrichtung wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 beansprucht, worin die Anzahl der Öffnungen von 2 bis 100 reicht und die Öffnungen an ihrem breitesten Punkt von 0,1 mm bis 20 mm reichen.

15. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Arzneistoffabgabevorrichtung (10) zur gesteuerten in-situ-Erzeugung und Abgabe einer Dispersion, die Lovastatin enthält, bestehend im wesentlichen aus:

(A) einem komprimierten Kern, der aus einem Gemisch hergestellt ist, das

(i) eine therapeutisch wirksame Menge an Lovastatin,

(ii) ein Polymer (13), das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Partikel bildet,

(iii) eine wirksame Menge an Natriumcitrat als ein die Polymerhydratation modulierendes Mittel (14) enthält,

(B) einem wasserunlöslichen, wasserundurchlässigen polymeren Überzug (16), der Celluloseacetatbutyrat enthält und den Kern umgibt und daran anhaftet, wobei der Überzug Öffnungen (17) besitzt, die zwischen 1% und 75% der Kernoberfläche freilegen, und die Geschwindigkeit der Abgabe von Lovastatin aus der Vorrichtung (10) eine Funktion der Anzahl und Größe der Öffnungen ist.

16. Eine Arzneistoffabgabevorrichtung wie in Anspruch 15 beansprucht, worin das Polymer (13), das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Partikel bildet, ein Carboxypolymethylen ist, das aus Acrylsäure, die mit Allylethern von Saccharose oder Pentaerythrit vernetzt ist, hergestellt ist.

17. Eine Arzneistoffabgabevorrichtung wie in Anspruch 15 beansprucht, worin der wasserunlösliche, wasserundurchlässige polymere Überzug (16) drei bis 100 Öffnungen enthält.

18. Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Vorrichtung (10) zur gesteuerten Abgabe eines nutzbringenden Mittels (12), worin:

(A) der Kern entweder durch Trockenmischen oder Naßgranulieren des Polymers (13), das bei der Hydratation gelatineartige mikroskopisch kleine Partikel erzeugt, des nutzbringenden Mittels (12) und anderer Hilfsstoffe, die bei der Herstellung von Tabletten erforderlich sind, und Komprimieren der Mischung zu Kernen hergestellt wird,

(B) der gesamte Kern mit dem Überzugs(16)-Material überzogen wird und (C) Öffnungen (17) durch den Überzug (16) gebohrt werden, wobei ein Laser oder eine mechanische Bohrvorrichtung verwendet wird.