AT396056B - Verfahren zur herstellung einer vorrichtung zur kontinuierlichen abgabe eines wirkstoffes, insbesondere eines arzneimittels an eine waesserige verwendungsumgebung - Google Patents

Description

AT 396 056 B

Vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines therapeutischen Systems mit gesteuerter Dosierungsform. Durch das therapeutische osmotische System wird die Möglichkeit einer programmierten unbeaufsichtigten Abgabe eines Arzneimittels geschaffen, welches anfangs in einer erhöhten therapeutisch wirksamen Menge abgegeben wird, wonach während einer bestimmten, den therapeutischen Erfordernissen entsprechenden Zeitperiode die Abgabe des Arzneimittels bei einer kontrollierten Geschwindigkeit stattfindet. Das osmotische System wird in Form einer osmotischen Vorrichtung zur Abgabe des Arzneimittels an einer bestimmten Arzneimittelrezeptorstelle hergestellt.

Osmotische therapeutische Systeme, welche in Form von osmotischen Vorrichtungen für die präzise Verabreichung von Arzneimitteln unter kontrolliertem Abgabemuster und bei langdauemden Abgabezeiten vorliegen, sind aus den US-PS 3 845 770 und 3 916 899, (beide Theeuwes und Higuchi) bekannt. Die in diesen Pionierpatenten geoffenbarten osmotischen Systeme bestehen aus einer semipermeablen Wand, welche einen das Arzneimittel enthaltenden Behälter umgibt. Die Wand ist gegenüber dem Durchlaß einer externen Flüssigkeit durchlässig und gegen den Durchlaß des Arzneimittels undurchlässig und hat einen Durchlaß durch die semipermeable Wand, um das Arzneimittel aus dem osmotischen System abzugeben. Diese Systeme sind außerordentlich wirksam für die Abgabe eines Arzneimittels, welches in der Flüssigkeit löslich ist, weiters eignen sich die Vorrichtungen auch für die Abgabe eines Arzneimittels mit nur begrenzter Löslichkeit in der Flüssigkeit, wobei das Arzneimittel mit einer osmotisch wirksamen Verbindung vermischt ist, die in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten durch die Wand gegen die Flüssigkeit erzeugt Die osmotischen Systeme geben das Arzneimittel ab, indem sie Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in den Behälter mit einer Geschwindigkeit einsaugen, die durch die Permeabilität der semipermeablen Wand und durch den osmotischen Druckgradienten durch die Wand bestimmt wird, wobei eine Lösung des löslichen Arzneimittels oder eine Lösung einer das Arzneimittel enthaltenden löslichen Verbindung erhalten wird, welche Lösung in jedem Falle in einer kontrollierten Rate während einer verlängerten Zeitperiode abgegeben wird.

Ein nicht vorhersehbarer und überraschender Fortschritt im Zusammenhang mit osmotischen Systemen wurde von F. Theeuwes und A. D. Ayer in den US-PS 4,008,719; 4,014.334; 4,058.122; 4,116.241; 4,160.452; und 4,256.108 geoffenbart. Gemäß diesen Patentschriften werden osmotische Systeme bestehend aus einer zweischichtigen Wand geschaffen, u. zw. aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht, welche Wände in einer Weise Zusammenwirken, daß das Arzneimittel während einer verlängerten Zeitperiode kontrolliert abgegeben wird. Die zwei Schichten bewahren ihren physikalischen und chemischen Zusammenhalt während der kontrollierten Abgabe des Arzneimittels und die Schichtung gestattet eine breitere Kontrolle der Rate, mit welcher das Arzneimittel an eine Arzneimittel-Aufnahmestelle während einer verlängerten Zeitperiode abgegeben wird.

Obgleich die oben genannten osmotischen Systeme bestehend aus einer einzelnen Schicht einer semipermeab-len Wand und die osmotischen Systeme bestehend aus der mehrschichtigen Wand bestehend aus einer semi-permeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht außergewöhnliche und grundlegende Fortschritte in der osmotischen Abgabetechnik darstellen und obgleich diese Systeme für die Abgabe zahlreicher Aizneistoffe an die Behandlungsumgebung brauchbar sind, wurde nunmehr gefunden, daß diese osmotischen Systeme noch weiter verbessert werden können, um die Kinetik der Arzneimittelabgabe und die Brauchbarkeit der osmotischen Systeme noch weiter zu steigern. Es wurde demnach überraschenderweise gefunden, daß osmotische Systeme geschaffen werden können, die anfangs ein biologisch wirkendes Arzneimittel in einer erhöhten Menge abgeben, wonach die Abgabe bei im wesentlichen konstanter Menge und kontrollierter Rate während der Zeit erfolgt. Auf diese Weise wird dem Arzneimittelempfänger sofort das Arzneimittel zur Verfügung gestellt und wird die oftmals für die Abgabe einiger Arzneimittel durch osmotische Systeme erforderliche Anlaufzeit eliminiert. Die erfindungsgemäßen therapeutischen osmotischen Systeme mit der Sofortabgabe des Arzneimittels gefolgt durch die kontrollierte und konstante langdauemde Abgabe arbeiten nach einem vorgewählten optimalen Einbauprogramm einer Aizneimittelverabreichung.

Weitere osmotische Vorrichtungen sind den folgenden veröffentlichten Druckschriften zu entnehmen: EP-A2-040 457; US-PS 4 200 098; US-PS 4 160 452; US-PS 4 116 241; DE-OS 2 640 193. Die in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Vorrichtungen weisen eine Schichtstruktur für die verzögerte Abgabe von Wirkstoffen auf, sie bieten jedoch keine Möglichkeit für die sofortige Abgabe eines Arzneimittelstoßes zum Zwecke einer sofortigen Verfügbarkeit des Arzneimittels.

Demzufolge ist allgemein ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines verbesserten osmotischen Abgabesystems für die kontrollierte Abgabe einer Substanz, wie z. B. eines Arzneimittels, anfangs in einer erhöhten Menge und sodann in einer konstanten Menge an eine Arzneimittelrezeptorstelle während einer verlängerten Zeitperiode.

Und zwar betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Abgabe eines Wirkstoffes, insbesondere eines Arzneimittels, an eine wässerige Verwendungsumgebung, wobei man (a) den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit osmotisch lösbaren Zusätzen, Bindemitteln, Dispergiermitteln, Schmiermitteln, Farbstoffen u. dgl. zu einem Kern preßt; -2-

AT 396 056 B (b) ein semipermeables Polymer und eine Beschichtungsflüssigkeit zwecks Schaffung einer wandbildenden Zusammensetzung vermischt; (c) den Kern mit der das wandbildende semipermeable Polymer und die Beschichtungsflüssigkeit enthaltenden Zusammensetzung zwecks Bildung einer den Kam umgebenden Wand überzieht; (d) ein Loch in der Wand bildet, welches die Außenumgebung der Vorrichtung mit dem Kran zwecks Abgabe des Wirkstoffes mit der Rate nullter Ordnung aus der Vorrichtung verbindet; dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Ausbildung des Loches in der Wand (e) auf die Außenfläche der Wand eine Schicht aus Wirkstoff und wasserlöslichem Bindemittel zwecks stoßweiser anfänglicher Wirkstoffabgabe in einem organischen flüssigen Lösungsmittel aufbringt.

Das erfindungsgemäß herstellbare osmotische System wird aus einer mehrschichtigen Wand, bestehend, wie später näher erläutert, aus einer inneren semipermeablen Schicht aus einem für eine Flüssigkeit, wie Wasser, durchlässigen und für Wirkstoffe, osmotische Mittel u. dgl. undurchlässigen Material, und einer äußeren Schicht gebildet, welch letztere Schicht ein Arzneimittel enthält, welches für die sofortige Abgabe als Arzneimittelstoß zur Verfügung steht, um die manchmal für gewisse Arzneimittel »forderliche Anlaufzeit zu eliminieren.

Die äußerste Schicht wird im wesentlichen aus einer Arzneimittelzusammensetzung und aus einem freisetzenden Bindemittel gebildet, welches das Arzneimittel sofort freisetzt, um die Zeitperiode zu vergrößern, während welcher das Arzneimittel zur Ausübung seiner Heilwirkung zur Verfügung steht

Die erfmdungsgemäß herstellbare Vorrichtung eignet sich demnach u. a. für die Verabreichung eines Arzneimittels an ein Lebewesen von ein»- äußeren, das Arzneimittel enthaltenden Schicht, um einen anfänglichen Arzneimittelstoß abzugeben, welche mit dem osmotischen System zusammenwirkt, das in der Folge das Arzneimittel in einer kontrollierten Rate aus dem osmotischen System abgibt.

Durch die erfindungsgemäß herstellbare Vorrichtung kann eine Vergrößerung der für die Erzeugung einer Heilwirkung verfügbaren Arzneimittelmenge erzielt werden, um dadurch das Auftreten von Arzneimittelverlust wegen unerwünschter Stoffwechseleinwirkungen beim Durchgang des Arzneimittels durch die Leber zu vermindern.

In den nicht maßstabsgetreuen Zeichnungen sind verschiedene Ausftihrungsbeispiele der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Vorrichtung näher erläutert, wobei die Figuren folgende Bedeutung besitzen:

Fig. 1 ist eine isometrische Darstellung einer osmotischen Vorrichtung für die orale Verabreichung eines Heilmittels an die gastrointestinale Umgebung; Fig. 2 ist eine offene Darstellung der osmotischen Vorrichtung, welche die semipermeable Wand veranschaulicht, die eine äußere, flüssigkeitslösliche, ein Arzneimittel enthaltende Schicht trägt; Fig. 3 veranschaulicht das Profil der Abgaberate für eine osmotische Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung; Fig. 4 zeigt das Abgabeprofil für eine osmotische Vorrichtung nach Fig. 1, die in Form einer osmotischen Tablette hergestellt worden war.

Die in den Zeichnungen dargestellten verschiedenen osmotischen Systeme stellen lediglich beispielsweise Ausführungsformen der Erfindung dar, ohne dadurch die Erfindung zu beschränken. In Fig. 1 ist das osmotische System mit der Bezugsziffer (10) bezeichnet. Das als orale osmotische Vorrichtung ausgebildete osmotische System gemäß Fig. 1 weist einen Körper (11) auf, der für eine einfache Anordnung und verlängerte Verweilzeit in einer biologischen Umgebung zum Zwecke der kontrollierten Abgabe eines Heilmittels an letztere entsprechend geformt, bemessen, angepaßt und aufgebaut sein kann. Die osmotische Vorrichtung (10) weist eine Wand (12) mit einem Durchlaß (13) durch die Wand (12) zur Verbindung der Innenseite der osmotischen Vorrichtung (10) mit der Außenumgebung der osmotischen Vorrichtung (10) auf.

Die Fig. 2 zeigt eine weitere erfindungsgemäß hergestellte therapeutische osmotische Vorrichtung für die Verabreichung eines Arzneimittels an einen Arzneimittelempfänger. Gemäß der Zeichnung, in welcher von der Vorrichtung (10) ein Teil weggeschnitten wurde, besteht die Vorrichtung aus einem Körper (11), einer semipermeablen Wand (12), einem Durchlaß (13) und einer das Arzneimittel (16) enthaltenden Kammer (14), in welche Flüssigkeit (17) eingesaugt wurde, sowie aus einer osmotisch wirksamen Verbindung (18). Die Vorrichtung (10) gemäß Fig. 2 besitzt weiters eine Schicht (19), die auf die Außenfläche der semipermeablen Wand (12) aufgebracht ist Die Schicht (19) besteht aus einem wasserlöslichen Material, aus einem wässerigen Sprengmittel od. dgl. und enthält das Arzneimittel (20). Die Schicht (19), welche das Arzneimittel (20) enthält, ist vorgesehen, um sofort das Arzneimittel (20) verfügbar zu machen. Während der Verwendung, wenn sich die Vorrichtung (10) in einer Flüssigkeitsumgebung befindet, wird die Schicht (19) gelöst oder in Lösung gebracht und gibt gleichzeitig das Arzneimittel (20) an einen Arzneimittelempfänger ab. Die das Arzneimittel (20) enthaltende Schicht (19) ermöglicht es, indem sie eine sofortige Arzneimittelabgabe bewirkt, die Zeit zu überbrücken, welche für die Abgabe des Arzneimittels (16) aus der Vorrichtung notwendig ist. Oftmals ist für das Einsaugen der Flüssigkeit durch die semipermeable Wand (12) und für die Hydratisierung eines Arzneimittels mit eingesaugter Flüssigkeit (17), welches während der bei der Herstellung der Vorrichtung (10) angewendeten Trocknungs- oder Lösungsmittelverdampfungsprozesses sein Hydratwasser verloren hat, eine gewisse Zeit erforderlich. Die das Arzneimittel (20) enthaltende Schicht (19) arbeitet unabhängig von der Vorrichtung (10), welche das Arzneimittel (16) abgibt. Obgleich die Fig. 2 eine das Arzneimittel (20) enthaltende Schicht (19) zeigt, ist es offensichtlich, daß die Erfindung auch eine osmotische Vorrichtung (10) umfaßt, welche aus einer das Arzneimittel (16) enthaltenden semipermeablen Wand, beschichtet mit einer das Arzneimittel (20) enthaltenden Schicht (19), besteht -3-

AT 396 056 B

Die in den Figuren 1 und 2 gezeigte osmotische Vorrichtung (10), hergestellt gemäß vorliegender Erfindung, ist nicht auf die Darstellung beschränkt, sondern kann eine große Vielzahl von Formen, Größen und Abmessungen für die Abgabe von Mitteln an verschiedene Verwendungsumgebungen besitzen. Beispielsweise sind Umgebungen für die osmotische Vorrichtung die bukkale Umgebung, die Verwendung als Implantat, topikale Umgebung, die Nase, künstliche Drüsen, die rektale, cervikale, interuterine, arterielle und venöse Umgebung, das Ohr u. dgl. biologische Umgebungen. Die Vorrichtung kann auch für die Abgabe eines Wirkstoffes in Flüsse, Aquarien, auf Feldern, in Fabriken, Reservoirs, Laboratorien, Treibhäusern, Spitälern, Veterinärkliniken, Schwestemheimen, bei chemischen Reaktionen und anderen Umgebungen angepaßt werden.

Die semipermeable Wand ist aus einem Material gebildet, welches das wirksame Mittel oder Arzneimittel, das osmotische Mittel und ein Lebewesen nicht schädigt, welche für eine äußere Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist und im wesentlichen gegen den Durchgang von Wirkstoffen, osmotischen Mitteln u. dgl. undurchlässig ist. Die selektiv semipermeablen Materialien sind nicht erodierbar und in den in Frage kommenden Flüssigkeiten unlöslich. Typische Materialien für die Bildung der Wand (12) sind gemäß einer Ausführungsform der Erfindung Zelluloseester, Zelluloseäther und Zelluloseester-Äther. Diese Zellulosepolymeren haben einen Substitutionsgrad, D.S., an der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 und bis zu 3. Unter Substitutionsgrad ist die durchschnittliche Anzahl an ursprünglich an der das Zellulosepolymer bildenden Anhydroglucoseeinheit zugegenen Hydroxylgruppen, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt sind, zu verstehen.

Beispiele solcher repräsentativer Materialien sind die der Gruppe Zelluloseacylat, Zellulosediacylat, Zellulose-triacylat, Zelluloseacetat, Zellulosediacetat, Zellulosetriacetat, Mono-, Di- und Trizellulosealkanylate, Mono-, Di- und Trizellulosearoylate u. dgl. Beispiele von Polymeren sind Zelluloseacetat mit einem D.S. bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis 21 %; Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis 39,8 %; Zellulosediacetat mit einem D.S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %; Zellulosetriacetat mit einem D.S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8 % u. dgl. Beispiele spezieller zelluloseartiger Polymerer sind Zellulosepropionat mit einem D.S. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 39,2 bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4 %; Zelluloseacetatbutyrat mit einem D.S. von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15 % und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39 %; Zelluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29 %, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53 % und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7 %; Zellulosetriacylate mit einem D.S. von 2,9 bis 3, wie beispielsweise Zellulosetrivalerat, Zellulosetrilaurat, Zellulosetripalmitat, Zellulosetri-succinat und Zellulosetrioctanoat; Zellulosediacylate mit einem D.S. von 2,2 bis 2,6, wie Zellulosedisuccinat, Zellulosedipalmitat, Zellulosedioctanoat, Zellulosedipental u. dgl.

Beispiele weiterer semipermeabler Polymere sind Acetaldehyddimethylacetat, Zelluloseacetatäthylcarbamat, Zelluloseacetatphthalat zur Verwendung in Umgebungen mit niedrigem pH, Zelluloseacetatmethylcarbamat, Zelluloseacetatdimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere gebildet durch Copräzipitation eines Poly-anions und eines Polykations, wie den US-PS 3,173.876; 3,276.586; 3,541.005; 3,541.006; und 3,546.142 zu entnehmen ist; semipermeable Polymere gemäß Loeb und Sourirajan in der US-PS 3,133.132; leichtvemetzte Polystyrolderivate; vernetztes Polynatriumstyrolsulfonat, vernetztes Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid, semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitspermeabilität von 10~~* bis 10"* cmr*. 0,025 mm/cm^. h. bar η o (cc.mil/cm.hr.atm), ausgedrückt pro bar . 10'° hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz durch die semipermeable Wand. Die Polymere sind aus den US-PS 3,845.770; 3,916.899 und 4,160.020 und aus dem Handbook of Common Polymers von Scott, J.R. und Roff, W.J. 1971, veröffentlicht von CRC Press, Cleveland, Ohio bekannt

Beispiele von Materialien für die Bildung der äußeren Schicht, welche ein unmittelbar für eine Therapie verfügbares Arzneimittel enthält, sind wasserlösliche Polysaccharidgummi, wie Carragenan, Fucoidan, Ghatti-Gummi, Tragacanthin, Arabinogalactan, Pectin, Xanthan u. dgl.; wasserlösliche Salze von Polysaccharidgummi, wie Natriumalignat, Natriumtragacanthin, Natriumghattatgummi, u. dgl.; wasserlösliche Hydroxyalkylzellulose, worin der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 7 Kohlenstoffatomen enthält, wie Hydroxymethyl-zellulose Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylzellulose u. dgl.; synthetische wasserlösliche Schichtbildner auf Zellulosebasis, wie Methylzellulose und deren Hydroxyalkylmethylzellulose, Derivate, wie beispielsweise aus der Gruppe umfassend Hydroxyäthylmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxybutylmethylzellu-lose u. dgl.; und andere Zellulosepolymere, wie Natriumcarboxymethylzellulose. Andere schichtbildende Materialien, welche für diese Zwecke verwendet werden können, sind Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyäthylenoxid, ein Gemisch von Gelatin und Polyvinylpyrrolidon, Gelatin, Glucose, Saccharide u. dgl.

Der in Zusammenhang mit vorliegender Erfindung verwendete Ausdruck "Durchlaß" bezieht sich auf Einrichtungen und Methoden, mittels welcher das Arzneimittel oder der Wirkstoff aus dem osmotischen System freigesetzt werden kann. Der Ausdruck umfaßt Löcher, Öffnungen oder Bohrungen durch die semipermeable Wand.

Der Durchlaß kann durch mechanisches Bohren, durch Bohren mit Laserstrahl, oder durch Erodierung eines erodierbaren Elements, wie z. B. eines Gelatinstopfens, in der Benützungsumgebung gebildet werden. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Durchlässen und der maximalen und minimalen Abmessungen derselben ist in den US-PS 3,845.770 und 3,916.899 gegeben. -4-

AT 396 056 B

Die osmotisch wirksamen Verbindungen, welche für die erfindungsgemäßen Zwecke eingesetzt werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen, welche durch eine semipermeable Wand oder durch eine geschichtete Wand gegen eine äußere Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden auch als osmotisch wirksame gelöste Zusatzsubstanzen bezeichnet. Die Verbindungen werden verwendet, indem man sie mit einem Wirkstoff oder einem Arzneimittel verpreßt, welches eine beschränkte Löslichkeit in der Umgebungsflüssigkeit besitzt, wobei die Verbindungen eine Lösung bilden, welche den Wirkstoff enthält und die osmotisch aus dem System abgegeben wird. Der im Zusammenhang mit vorliegender Erfindung verwendete Ausdruck "begrenzte Löslichkeit" bedeutet, daß das Heil- oder Arzneimittel eine Löslichkeit von weniger als 1 Gew.-% in der umgebenden wässerigen Flüssigkeit aufweist. Die osmotischen gelösten Zusatzsubstanzen werden verarbeitet, indem man sie homogen oder heterogen mit dem Heil- oder Arzneimittel vermischt und sodann einem Arbeitsgang in die Kammer einbringt. Die gelösten Zusatzsubstanzen saugen Flüssigkeit in die Kammer ein und bilden eine Lösung der gelösten Zusatzsubstanz, welche aus dem System abgegeben wird und gleichzeitig das ungelöste und gelöste Heilmittel an die Außenumgebung des Systems transportiert. Beispiele von für den vorgenannten Zweck eingesetzten osmotisch wirksamen gelösten Zusatzsubstanzen sind Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, saures Kaliumsulfat, Kalziumlactat, saures Kalziumphosphat, d-Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlehydrate, wie Raffinose, Saccharose, Glucose, a-d-Lactosemonohydrat und Gemische hievon.

Die osmotische gelöste Zusatzsubstanz ist anfangs im Überschuß vorhanden und sie kann in jeder beliebigen physikalischen Form, wie Teilchen, Kristalle, Pellets, Tabletten, Streifen, Filme oder Granulatkömer, vorliegen. Der osmotische Druck gesättigter Lösungen verschiedener osmotisch wirksamer Verbindungen und Gemischen von Verbindungen bei 37 °C in Wasser ist in der Tabelle 1 angegeben. In Tabelle 1 ist der osmotische Druck π, in bar angegeben. Der osmotische Druck wird in einem handelsüblichen Osmometer gemessen, welches die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung mißt, wobei der Dampfdruck in Übereinstimmung mit normierten thermodynamischen Grundsätzen in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet wird. In Tabelle 1 sind Drücke von 20 bis 500 bar angegeben. Es ist offensichtlich, daß die Erfindung auch die Anwendung niedrigerer osmotischer Drücke ab Null und höherer osmotischer Drücke als die als Beispiele in Tabelle 2 angegebenen umfaßt. Das für die Messungen verwendete Osmometer ist ein Osmometer Modell 320 B, Vapor Pressure Osmometer, der Firma Hewlett Packard Co., Avonadale, Penna.

Tabelle 1

Verbindung oder Mischung Osmotischer Druck bar Lactose-Fructose 500 Dextrose-Fructose 450 Saccarose-Fructose 430 Mannitol-Fructose 415 Natriumchlorid 356 Fructose 355 Lactose-Saccharose 250 Kaliumchlorid 245 Lactose-Dextrose 225 Mannitol-Dextrose 225 Dextrose-Saccharose 190 Mannitol-Saccharose 170 Dextrose 82 Kaliumsulfat 39 Mannit 38 Tertiäres Natriumphosphat. 12H20 36 Sekundäres Natriumphosphat. 7H20 31 Sekundäres Natriumphosphat. 12H20 31 Sekundäres Natriumphosphat wasserfrei 29 Primäres Natriumphosphat. H20 28

Der Ausdruck "Wirkstoff’ wie er hier gebraucht wird, umfaßt irgendeine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch, welches aus der Vorrichtung abgegeben werden kann, um eine Heilwirkung zu erzielen. Der Wirkstoff -5-

AT 396 056 B kann in der umgebenden Flüssigkeit, welche in die Vorrichtung eintritt, löslich sein und fungiert als osmotisch aktive gelöste Zusatzsubstanz, oder er kann eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzen und mit einer osmotisch wirksamen, in der Flüssigkeit löslichen Zusatzsubstanz, die aus dem System abgegeben wird, vermischt werden. Der Ausdruck "Wirkstoff' bezieht sich auch auf Verbindungen, die aus der Außenschicht der Wand für die sofortige Behandlung abgegeben werden. Beispiele von Wirkstoffen sind Herbizide, Pestizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, Beschleuniger und Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktanten, Fermentationsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Drogen, Vitamine, Sexualsterilisantien, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit steigernde Mittel, Luftreinigungsmittel, Mikroorganismen-schwächende Mittel und andere Mittel, die für die Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, von Vorteil sind.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfaßt der Ausdruck "Arzneimittel" beliebige physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die bei Lebewesen, einschließlich Säugetieren, Menschen und Primaten, eine lokale oder systemische Wirkung erzeugen. Der Ausdruck "Lebewesen" umfaßt auch Haustiere, Sporttiere und landwirtschaftliche Tiere, wie Schafe, Ziegen, Rindvieh, Pferde und Schweine, weiters kann die Verabreichung des Arzneimittels an Laboratoriumstiere, wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen sowie an Fische, Vögel, Reptilien und Zootiere erfolgen. Der Ausdruck "physiologisch" bezieht sich auf die Verabreichung eines Arzneimittels zwecks Erzielung normaler Werte und Funktionen. Der Ausdruck" pharmakologisch" bezeichnet Varianten, in welchen der Aufnahmeorganismus auf die Menge an verabreichtem Arzneimittel anspricht. Siehe Stedman's Medical Dictionary: 1966, veröffentlicht von Williams & Wilkins, Baltimore, Md. Der Ausdruck "Arzneimittelzubereitung" bedeutet, daß das Arzneimittel in der Kammer als solches enthalten ist oder daß es in der Kammer im Gemisch mit einer osmotischen lösbaren Zusatzsubstanz, einem Bindemittel, einem Farbstoff, Gemischen hievon u. dgl. vorliegt. Der Aktivstoff, der verabreicht werden kann, umfaßt Arzneimittel, die auf die peripheren Nerven, adrenergetischen Rezeptoren, cholinergetischen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskulatur, das cardiovaskulare System, glatte Muskulatur, das Blutzirkulationssystem, synoptische Stellen, Neuroeffektor-Verbindungsstellen, auf das endokrine System, auf Hormonsysteme, das immunologische System, organische Systeme, das reproduktive System, Skelettsystem, autocoide System, auf die Emährungs- und Ausscheidungssysteme, inhibierend auf autocoide und Histaminsysteme, wirken. Beispiele von Wirkstoffen, welche zur Beeinflussung dieser Lebewesensysteme verabreicht werden können, sind Depressan-tien, Hypnotika, Sedativa, psychische Anregungsmittel, Beruhigungsmittel, krampflösende Mittel, Muskelrela-xantien, Antiparkinsonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetika, Muskelkontraktan-tien, antimikrobielle Mittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel, empfängnisverhütende Mittel, Sympathomimetika, Diuretika, antiparasitäre Mittel, neoplastische Mittel, hypoglycemische Mittel, ophthalmische Mittel, Elektrolyte, diagnostische Mittel und cardiovaskulare Arzneimittel.

Beispiele von Arzneimitteln, die auf das zentrale Nervensystem wirken, sind Hypnotika und Sedativa, einschließlich Pentobarbitalnatrium, Phenobarbital, Secobarbital, Thiopental und Gemische hievon; heterocyclische Hypnotika, wie Dioxopiperidine und Glutarimide; Hypnotika und Sedativa, wie Amide und Harnstoffe, beispielsweise Diäthylisovaleramid und α-Bromisovalerylhamstoff; hypnotische und sedative Urethane und Disulfane; psychische Anregungsmittel, wie Isocarboxazid, Nialamid, Phenelzin, Imipramin, Tranylcypromin und Paraglyen; Beruhigungsmittel, wie Chlorpromazin, Promazin, Fluphenazin, Reserpin, Desrapidin, Mepro-bamat und Benzodiazepine, wie Chloridiazepoxid; Antikonvulsantien, wie Primidon, Enitabas, Diphenyl-hydantion, Äthyltion, Pheneturid und Äthosuxinimid; Muskelrelaxantien und Antiparkinsonmittel, wie Mephenesin, Methocarbomal, Trihexylphenidyl und Biperiden; Antihypertensiva, wie Methyl-dopa und L-ß-3-4-Dihydroxyphenylalanin und Pivaloyloxyäthylester von α-Methyldopahydrochlorid-dihydrat; Analgesica, wie Morphin, Codein, Meperidin, Nalorphin, Antipyretica und entzündungshemmende Mittel, wie Aspirin, Indomethacin, Salicylamid, Naproxen, Colchicin, Phenoprofen, Sulindac, Diclofenac, Indoprofen und Natrium-salicylamid, Lokalanästhetika, wie Procain, Lidocaine, Maepain, Piperocain, Tetracain und Dibucan; Antispasmodica und Muskelkontraktantien, wie Atropin, Scopolamin, Methscopolamin, Oxyphenonium, Papaverin; Prostaglandine, wie PGEj PGE2, PGFja, PGF2a und PGA; antimikrobielle Mittel, wie Penicillin,

Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Chloramphenicol und Sulfonamide; Antimalariamittel, wie 4-Aminochinoline, 8-Aminochinoline und Pyrimethamin; hormonelle Mittel, wie Prednisolon, Cortison, Cortisol und Triamcinolon; androgene Steroide, wie Methyltesteron und Fluoxmesteron; Östrogene Steroide, wie 17ß-Östradiol, α-Östradiol, Östradiol, a-Östradiol-3-benzoat und 17-Äthynylöstradiol-3-methyläther; progestationale Steroide, wie Progesteron, 19-Nor-pregn-4-en-3,20-dion, 17-Hydroxy-l9-nor-17-a-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on, 17a-Äthynyl-17-hydroxy-5(10)-estren-3-on und 9ß, 10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion; sympathomimetische Arzneimittel, wie Epinephrin, Amphetamin, Ephedrin und Norepinephrin; hypotensive Arzneimittel, wie Hydralazin, cardiovaskulare Heilmittel, wie Procainamid, Procainamidhydrochlorid, Amylnitrit, Nitroglycerin, Dipyredamol, Natriumnitrat und Mannitolnitrat; Diuretika, wie Chlorathiazid, Acetazolamid, Methazolamid und Flumethiazid; antiparasitäre Mittel, wie Bephenium, Hydroxynaphthoat, Dichlorophen und Dapson; und neoplastische Mittel, wie Nechlorethamin, Uracilmustard, 5-Fluoruracil-6-thioguanin und Procarbazin; ß-Blocker, wie Pindolol, Propranolol, Practolol, Metoprolol, Oxprenolol, Timolol, Atenolol, Alprenolol und Acebutolol; -6-

AT 396 056 B hypoglycemische Arzneimittel, wie Insulin, Isophaninsulin, Protaminzinkinsulin-Suspension, Globinzinkinsulin, gestreckte Insulinzinksuspension, Toblutamid, Acetohexamid, Tolazamid und Chlorpropamid; Antikrebsmittel, wie Cimetidin, Nahrungsergänzungsmittel, wie Ascorbinsäure, Niacin, Nicotinamid, Folsäure, Cholin, Biotin, Pantothensäure und Vitamin B^; essentielle Aminosäuren; essentielle Fettsäuren, Arzneimittel für die Augenbehandlung wie Pilocarpin, Pilocarpinsalze, wie Pilocarpinnitrat, Pilocarpinhydrochlorid, Dichlo-phenamid, Atropin, Atropinsulfat, Scopolamin und Eserinsalicylat; Histaminrezeptor-Antagonisten wie Cimetidin; und Elektrolyte, wie Kalziumgluconat, Kalziumlactat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumfluorid, Natriumfluorid, Eisen(II)-lactat, Eisen(II)-gluconat, Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-fumarat und Natriumlactat; sowie Arzneimittel, welche auf α-adrenergetische Rezeptoren wirken, wie Clonidinhydrochlorid. Die Heilmittel sind aus Remington's Pharmaceutical Sciences. 14. Ausgabe, 1970, herausgegeben von Mack Publishing Co., Easton, Penna; und The Pharmacological Basis of Therapeudcs. von Goodman und Gilman, 4. Ausgabe, 1970, veröffendicht von The MacMillan Company, London, bekannt.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen, wie beispielsweise als ungeladene Moleküle, Molekularkomplexe, pharmakologisch annehmbare Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat, verabreicht werden. Für saure Arzneitmittel können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen verwendet werden, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumsalze. Derivate von Arzneimitteln, wie Ester, Äther und Amide, die den erfindungsgemäßen Zwecken entsprechende Lösungseigenschaften aufweisen, können allein oder im Gemisch mit anderen Arzneistoffen verwendet werden. Es kann auch ein in Wasser unlösliches Arzneimittel in Form eines wasserlöslichen Derivates verwendet werden und als gelöste Zusatzsubstanz dienen, wobei sie bei ihrer Freisetzung aus der Vorrichtung zu ihrer ursprünglichen Form oder einer biologisch aktiven Form durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers hydrolysiert oder im Zuge anderer Stoffwechselprozesse übergeführt wird. Das Arzneimittel ist in der Kammer in Form von verpreßten Kernen zugegen. Weiters kann das Arzneimittel im Gemisch mit einem Bindemittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel oder Benetzungsmittel, Schmiermittel und eines Farbstoffes vorliegen.

Die Menge an im System zugegenem Heilmittel liegt anfangs in einem Überschuß zu der Menge, welche in der in die Kammer eintretenden Flüssigkeit gelöst werden kann. Das System arbeitet unter diesem physikalischen Zustand, wenn das Arzneimittel im Überschuß vorliegt, osmotisch, um eine im wesentlichen konstante Freisetzungsrate zu ergeben. Die Freisetzungsrate kann auch variiert werden, indem man verschiedene Massen an Arzneimittel in der Kammer einsetzt, um Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen an Arzneimittel für die Abgabe aus der Vorrichtung zu bilden. Gewöhnlich kann das System 0,05 ng bis 5 g oder mehr enthalten, wo beispielsweise in einzelnen Systemen 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g u. dgl. vorhanden sind. Die Masse an Arzneimittel in einer semipermeablen Wand liegt gewöhnlich bei 0,5 ng bis 50 mg, die Masse in der wasserlöslichen Schicht liegt bei 0,5 ng bis 85 mg. Die osmotische Vorrichtung kann einmal, zweimal oder dreimal täglich, verabreicht werden.

Die Löslichkeit eines Heilmittels in der Flüssigkeit kann nach bekannten Methoden bestimmt werden. Eine Methode besteht darin, eine gesättigte Lösung bestehend aus der Flüssigkeit plus dem Heilmittel, bestimmt durch Analyse der Menge an in einer definierten Menge der Flüssigkeit zugegenem Heilmittel, herzustellen, eine einfache Apparatur, um diesen Zweck zu erreichen, besteht in einem Proberohr mittlerer Größe, welches aufrecht in einem auf konstanter Temperatur und konstantem Druck gehaltenen Wasserbad befestigt ist, wobei in das Proberohr die Flüssigkeiten und das Mittel eingebracht und mittels einer rotierenden Glasspirale gerührt werden. Nach einer gegebenen Rührperiode wird eine Gewichtsprobe der Flüssigkeit analysiert und das Rühren eine weitere Zeitperiode lang fortgesetzt Wenn die Analyse keine Zunahme an gelöstem Material nach aufeinanderfolgenden Rührperioden in Gegenwart von überschüssigem Feststoff in der Flüssigkeit zeigt, so ist die Lösung gesättigt und können die Ergebnisse als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit herangezogen werden. Wenn das Mittel löslich ist so kann eine zugesetzte osmotisch wirksame Verbindung gegebenenfalls nicht erforderlich sein; hat das Mittel aber eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit, so kann eine osmotisch wirksame Verbindung der Vorrichtung zugesetzt werden. Es gibt eine Anzahl anderer Methoden für die Ermittlung der Löslichkeit eines Mittels in einer Flüssigkeit. Typische Methoden für die Messung der Löslichkeit sind die chemische und elektrische Leitfähigkeit. Details betreffend die verschiedenen Methoden für die Bestimmung der Löslichkeiten sind in United States Public Health Service Bulletin. Nr. 67, von Hygenic Laboratory; Encvclopedia of Science and Technology. Band 12, Seiten 542 bis 556,1971, veröffentlicht von McGraw-Hill, Inc.; und Encvclopedia Dictionary of Phvsics. Band 6, Seiten 547 bis 557,1962, veröffentlicht von Pergamon Press, Inc., beschrieben.

Die erfindungsgemäß herstellbare Vorrichtung wird nach Standard-Methoden erhalten. Beispielsweise werden gemäß einer Ausführungsform das Mittel und die anderen Bestandteile, welche in der Kammer Aufnahme finden sollen, und ein Lösungsmittel zu einer festen, halbfesten oder gelartigen Form im Zuge herkömmlicher Methoden, wie Mahlen auf der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Verarbeiten auf einem Walzenstuhl, gemischt werden, wonach man sie zu einer vorgewählten Form preßt Die das System bildenden Schichten können durch Gießen, Sprühen oder Eintauchen der gepreßten Form in wandbildende Materialien erzeugt werden. Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die Schichten zu Filmen gegossen, zu den gewünschten Abmessungen geformt -7-

AT 396 056 B und wird eine äußere Schicht auf eine innere Schicht aufgebracht, um auf diese Weise eine Kammer zu begrenzen, welche mit dem Wirkstoff gefüllt und sodann verschlossen wird.

Das System aus den zwei Schichten kann im Zuge verschiedener Verbindungstechniken verbunden werden, wie beispielsweise durch elektronische Hochfrequenzversiegelung, wobei saubere Ränder und ein fest versiegeltes System erhalten werden. Eine andere und derzeit bevorzugte Verfahrensweise, die angewendet werden kann, um das Laminat auf eine Kammer aufzubringen, ist die Luftsuspensionstechnik. Dieses Verfahren besteht darin, daß man den gepreßten Wirkstoff in einem Luftstrom sowie eine Schichtzusammensetzung suspendiert und wirbelt, bis die Schicht auf den Wirkstoff aufgebracht ist. Das Verfahren wird mit einer anderen Schicht wiederholt, um das Laminat zu bilden. Das Luftsuspensionsverfahren ist in der US-PS 2,799.241; J.Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459,1979 und ibid, Band 49, Seiten 82 bis 84,1960, beschrieben. Andere Standard-Herstellungsverfahren sind in Modem Plastics Encvclopedia. Band 46, Seiten 62 bis 70,1969; und in Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14. Ausgabe, Seiten 1626 bis 1678,1970, veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, Penna, beschrieben.

Beispiele von für die Herstellung der beiden Schichten geeigneten Lösungsmitteln sind inerte anorganische und organische Lösungsmittel, welche die Materialien und die fertige geschichtete Wand nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele von Lösungsmittel sind allgemein die der Gruppe umfassend wässerige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Äther, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Lösungsmittel, aromatische Lösungsmittel, heterocyclische Lösungsmittel und Gemische hievon. Typische Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Butylalko-hol, Methylacetat, Äthylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Äthylenglycolmonoäthyläther, Äthylenglycolmonoäthylacetat, Dichlormethylen, Dichloräthy-len, Dichlorpropylen, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroäthan, Nitropropan, Tetrachloräthan, Äthyläther, Isopropyläther, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, Wasser und Gemische hievon, wie beispielsweise Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Äthylalkohol, Dichlormethylen und Methanol, Dichloiäthylen und Methanol.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1:

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung für die sofortige Freisetzung und kontrollierte und kontinuierliche Abgabe für die orale Verabreichung eines Appetitzüglers wird wie folgt hergestellt: Zuerst werden 2284,8 g des sympathomimetischen, anorektischen Arzneimittels Phenylpropanolaminhydrochlorid durch ein 30-Maschen-sieb (30 mesh) gesiebt und in einen Mischtiegel eingebracht. Hierauf werden 91,2 g Hydroxypropylmethyl-zellulose zu 510 ml eines 84:16-Volumssystem Äthanol-Wasser in einen separaten Mischer eingebracht und solange gemischt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Danach wird die Lösung bestehend aus Hydroxypropyl-methylzellulose-Äthanol-Wasser zum Phenylpropanolaminhydrochlorid hinzugegeben und wird zum Zwecke der Erzielung einer gleichmäßigen Konsistenz 1 h lang gerührt. Das Feuchtgranulat wird sodann durch ein 30-Maschensieb (30 mesh) aus rostfreiem Stahl gesiebt und die Granulatkömer werden auf einer Schale verteilt und in einem Luftzirkulationsofen bei 50 °C + 2 °C 20 bis 25 h lang getrocknet Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur von 22,2 °C werden die getrockneten Granulatkömer durch ein 20-Maschensieb (20 mesh) aus rostfreiem Stahl gesiebt. Das Granulat wird in den Mischtiegel zurückgebracht und mit 24 g Stearinsäure, die vorher durch ein 80-Maschensieb (80 mesh) aus rostfreiem Stahl gesiebt worden war, versetzt, wonach alle Bestandteile bei niedriger Geschwindigkeit 10 min lang vermischt werden. Schließlich wird eine Anzahl von Arzneimittelzusam-mensetzungen, welche die Arzneimittelreservoirs der osmotischen Vorrichtung bilden, hergestellt, indem die Arzneimittelzusammensetzung, die alle Bestandteile enthielt, in einem 6 mm-Formhohlraum unter einer Druckbelastung von 900 bar verpreßt werden. Die fertige Arzneimittelkemmasse besteht im wesentlichen aus 55 mg Phenylpropanolaminhydrochlorid, 2,5 mg Hydroxypropylmethylzellulose und 0,6 mg Stearinsäure.

Sodann wird um die Arzneimittelkeme eine semipermeable Wand gebildet, indem man 150 g Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % mit 2493 ml Methylenchlorid und 456 ml Methanol vermischt und die die semipermeable Wand bildende Zusammensetzung um die Arzneimittelkeme in einem üblichen Luftsuspensionsbeschichter aufsprüht. Der wandbildende Überzug wird solange aufgesprüht, bis die ganze Überzugslösung, gewöhnlich während einer Zeitperiode von 1 bis 2 Stunden verbraucht ist. Hierauf wird eine zweite schichtbildende Zusammensetzung bestehend aus 352 g trockenem Phenylpropanolaminhydrochlorid und 88 g trockener Hydroxypropylmethylzellulose in einem Lösungsmittelsystem bestehend aus 2842 ml Methylenchlorid und 2578 ml Methanol hergestellt, indem man die trockenen Bestandteile zum Lösungsmittelsystem hinzufügt, wobei dauernd 30 min lang gerührt wird, um eine klare laminatbildende Lösung zu erhalten. Die Lösung wird dem Luftsuspensionsbeschichter zugesetzt und auf der semipermeablen Wand wird eine Schicht gebildet. Schließlich werden die beschichteten osmotischen Vorrichtungen auf Schalen aus rostfreiem Stahl aufgebracht und 48 h lang bei 50 °C getrocknet, wonach ein osmotischer Durchlaß durch die geschichtete Wand mit Laser-Strahl gebohrt wird. Der osmotische Durchlaß hat einen Durchmesser von etwa 0,25 mm. Der Fig. 3 ist das Profil der Abgaberate für osmotische Vorrichtungen gemäß diesem Beispiel zu entnehmen. Die osmotischen Vorrichtungen stellen vorerst eine therapeutisch wirksame Anfangsdosis eines Arzneimittels während einer kurzen Abgabe- -8-

AT 396 056 B

Periode begleitet von einer therapeutisch wirksamen Arzneimittelmenge, die mit kontrollierter Rate und kontinuierlich über eine längere Zeitdauer abgegeben wird, zur Verfügung.

Beispiel 2:

Eine therapeutische osmotische Vorrichtung in Form einer osmotischen Tablette für die orale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Histamin ^-Rezeptorantagonisten Cimetidinhydrochlorid für die

Regelung der täglichen und nächtlichen Magensäuresekretion und des begleitenden Ulcus wird wie folgt hergestellt. a) Eine Vielzahl von arzneimittelbildenden Reservoirs enthaltend jeweils 740 mg Cimetidinhydrochlorid, 32 mg Polyvinylpyrrolidon, 16 mg vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose und 8 mg Magnesiumstearat wird hergestellt, indem man zuerst das Polyvinylpyrrolidon mit einem Äthanol-Wasser-Lösungsmittel, 70-30 Vol-Vol., etwa 15 bis 20 min lang vermischt, um eine Lösung zu bilden. Getrennt hiervon werden die Natrium-carboxymethylzellulose und das Cimetidinhydrochlorid vermischt und durch ein 40-Maschensieb (40 mesh) gesiebt. Hierauf wird die Polyvinylpyrrolidonlösung in kleinen Anteilen zum homogenen Gemisch aus Caiboxy-methylzellulose-Cimetidin in einem Mischtiegel hinzugefügt und werden alle Bestandteile 20 bis 25 min lang gemischt, um eine Mischung von der Konsistenz von einer feuchten Paste zu erhalten. Die feuchte Paste wird durch ein Sieb Nr. 10 gesiebt und die gesiebten Granulatkömer 24 h lang bei 50 eC getrocknet. Die getrockneten Granulatkörner werden sodann durch ein 20-Maschensieb (20 mesh) gesiebt und das Magnesiumstearat eingemischt Es wird weitere 5 bis 10 min lang gemischt und das fertige Gemisch in einer Stempel-Gesenkanordnung zu Arzneimittelkemen mit elliptischer Form und einer Abmessung von 20 mm auf der längsten Achse geformt b) Als nächstes wird eine semipermeable Wand um die Arzneimittelkeme gebildet, indem man die Kerne mit einer eine semipermeable Wand bildenden Zusammensetzung beschichtet welche aus 29,2 Gew.-% Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 30,8 Gew.-% Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 14 Gew.-% Hydroxypropylmethylzellulose und 6 Gew.-% Polyäthylenglycol 4000 in einem Lösungsmittelsystem aus 80 Gew.-% Methylenchlorid und 20 Gew.-% Methanol besteht. Die Arzneimittelkeme werden in einer Luftsuspensionsmaschine solange beschichtet, bis die ganze Beschichtungslösung verbraucht ist, was gewöhnlich 1 bis 2 h dauert. Die fertige, die Arzneimittelkeme umgebende semipermeable Wand hat eine Masse von etwa 50 mg und eine Stärke von etwa 0,12 mm. c) Hierauf wird die äußere Schicht auf die semipermeable Wand aufgeschichtet. Die äußere Schicht ist wasserlöslich und besteht aus 80 % Cimetidinhydrochloridmonohydrat und 20 % Hydroxypropylmethylzellulose. Die Schicht wird auf die semipermeable Wand in einer Luftsuspensionsbeschichtungsmaschine mit einem Methylenchlorid-Methanol-Lösungsmittel, Volumsverhältnis 75 % : 25 %, aufgeschichtet. In die geschichtete Wand wird mit Laser-Strahl eine osmotische Austrittsöffnung gebohrt. Bei der Verwendung in einer flüssigen Umgebung gibt die äußerste wasserlösliche Schicht sofort eine Stoßmenge an Arzneimittel ab, wonach das Arzneimittel aus dem Aizneimittelreservoir durch die osmotische Öffnung abgegeben wird.

Beispiel 3:

Es wird wie bei Beispiel 2 beschrieben gearbeitet und eine orale osmotische Vorrichtung mit einer Arzneimittelreservoirmasse von 776 mg hergestellt. Das Arzneimittelreservoir besteht aus 94 % Cimetidinhydrochloridmonohydrat, zugegen als 77,3 % Cimetidin und 16,7 % Hydrochloridmonohydrat, 4 % Polyvinylpyrrolidon und 2 % Magnesiumstearat. Die das Reservoir umgebende Wand besteht aus einer inneren semipermeablen Schicht bestehend aus 69,8 % Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 10,2 % Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 20 % Hydroxypropylmethylzellulose in Schichtanordnung mit einer äußeren mikroporösen Schicht bestehend im wesentlichen aus 28 % Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 2 % Hydroxypropylmethylzellulose und 70 % Cimetidinhydrochloridmonohydrat. Der Durchmesser des Durchlasses beträgt 0,26 mm, die Dicke der semipermeablen Wand 0,04 mm und die der mikroporösen Wand 0,24 mm. Das Profil der Abgaberate ist in Fig. 4 veranschaulicht.

Beispiel 4:

Es wurde nach bei den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Arbeitsweisen gearbeitet, mit der Ausnahme, daß der Arzneimittelkem und die äußere Schicht Ranitidinhydrochlorid enthalten.

Wie oben im einzelnen beschrieben wurde, schafft vorliegende Erfindung zahlreiche Vorteile für die Humanmedizin und die Veterinärmedizin. Weiters wird durch vorliegende Erfindung eine Herabsetzung des Arzneimittelverlustes in einem Lebewesen, welches mit dem Arzneimittel versorgt werden muß, eine Herabsetzung des Verlustes an Arzneimittel aufgrund seiner Wanderung im Magen-Darm-Trakt und eine Herabsetzung des Verlustes an Arzneimittel aufgrund des Stoffwechsels des Arzneimittels in der Leber, erzielt. Gleichzeitig wird durch vorliegende Erfindung eine Erhöhung der therapeutisch wirksamen Menge an Arzneimittel, die in einem Lebewesen zur Erzielung einer physiologischen oder pharmakologischen Heilwirkung zugegen ist, aufgrund der -9-

Claims (1)

1. AT 396 056 B Herabsetzung des in vivo-Verlustes, der gewöhnlich auf den Erstdurchgangseffekt zurückgeführt wird, erzielt, während gleichzeitig Arzneimittel für die Herbeiführung der gewünschten Wirkung zur Erhaltung der Gesundheit bzw. der Behandlung der Krankheit zur Verfügung gestellt wird. Es ist offensichtlich, daß die Erfindung in vieler Hinsicht in bezug auf obige Lehren abgeändert werden kann. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Abgabe eines Wirkstoffes, insbesondere eines Arzneimittels, an eine wässerige Verwendungsumgebung, wobei man (a) den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit osmotisch lösbaren Zusätzen, Bindemitteln, Dispergiermitteln, Schmiermitteln, Farbstoffen u. dgl. zu einem Kern preßt; (b) ein semipermeables Polymer und eine Beschichtungsflüssigkeit zwecks Schaffung einer wandbildenden Zusammensetzung vermischt; (c) den Kern mit der das wandbildende semipermeable Polymer und die Beschichtungsflüssigkeit enthaltenden Zusammensetzung zwecks Bildung einer den Kern umgebenden Wand überzieht; (d) ein Loch in der Wand bildet, welches die Außenumgebung der Vorrichtung mit dem Kern zwecks Abgabe des Wirkstoffes mit der Rate nullter Ordnung aus der Vorrichtung verbindet; dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Ausbildung des Loches in der Wand (e) auf die Außenfläche der Wand eine Schicht aus Wirkstoff und wasserlöslichem Bindemittel zwecks stoßweiser anfänglicher Wirkstoffabgabe in einem organischen flüssigen Lösungsmittel aufbringt. Hiezu 3 Blatt Zeichnungen -10-