AT397179B

AT397179B - Osmotische vorrichtung für die abgabe eines wirkstoffes

Info

Publication number: AT397179B
Application number: AT0072784A
Authority: AT
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1984-03-02
Publication date: 1994-02-25
Also published as: GB2135880B; NZ206988A; JPS59167513A; ZA84259B; ES8503499A1; US4576604A; DK162470C; ES530268A0; NL192720C; IL71112A; MX165227B; NL192720B; ATA72784A; SE8401185D0; CH660124A5; SE8401185L; NL8400670A; FR2541896B1; IE56606B1; JPS644489B2

Description

AT 397 179 B

Vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine osmotische Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes, ausgenommen von Arzneistoffen. Durch die Vorrichtung wird die Möglichkeit einer programmierten Abgabe eines Wirkstoffes geschaffen, der anfangs in einer erhöhten wirksamen Menge abgegeben wird, wonach während einer bestimmten, den Erfordernissen entsprechenden Zeitperiode die Abgabe des Wirkstoffs bei einer kontrollierten Geschwindigkeit stattfindet.

Osmotische Systeme sind aus den US-Patentschriften 3,845.770 und 3,916.899, beide auf die Erfinder Felix Theeuwes und Takeru Higuchi, bekannt. Die in diesen Pionierpatenten geoffenbarten osmotischen Systeme bestehen aus einer semipermeablen Wand, welche einen ein Arzneimittel enthaltenden Behälter umgibt. Die Wand ist gegenüber dem Durchtritt einer externen Flüssigkeit durchlässig und gegen den Durchlaß des Arzneimittels undurchlässig und hat einen Durchlaß durch die semipermeable Wand, um das Arzneimittel aus dem osmotischen System abzugeben. Diese Systeme sind außerordentlich wirksam für die Abgabe eines Arzneimittels, welches in der Flüssigkeit löslich ist, weiters eignen sich die Vorrichtungen auch für die Abgabe eines Arzneimittels mit nur begrenzter Löslichkeit in der Flüssigkeit, wobei das Arzneimittel mit einer osmotisch wirksamen Verbindung vermischt ist, die in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten durch die Wand gegen die Flüssigkeit erzeugt. Die osmotischen System geben das Arzneimittel ab, indem sie Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in den Behälter mit. einer Geschwindigkeit einsaugen, die durch die Permeabüität der semipermeablen Wand und durch den osmotischen Druckgradienten durch die Wand bestimmt wird, wobei eine Lösung des löslichen Arzneimittels oder eine Lösung einer das Arzneimittel enthaltenden löslichen Verbindung erhalten wird, welche Lösung in jedem Falle in einer kontrollierten Rate während einer verlängerten Zeitperiode abgegeben wird.

Ein nicht vorhersehbarer und überraschender Fortschritt im Zusammenhang mit osmotischen Systemen wurde von Felix Theeuwes und Atul D. Ayer in den US-PS 4,008.719; 4,014.334; 4,058.122; 4,116.241; 4,160.452; und 4,256.108 geoffenbart. Gemäß diesen Patentschriften werden osmotische Systeme bestehend aus einer zweischichtigen Wand geschaffen, u. zw. aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht, welche Wände in einer Weise Zusammenwirken, daß das Arzneimittel während einer verlängerten Zeitperiode kontrolliert abgegeben wird. Die zwei Schichten bewahren ihren physikalischen und chemischen Zusammenhalt während der kontrollierten Abgabe des Arzneimittels und die Schichtung gestattet eine breitere Kontrolle der Rate, mit welcher das Arzneimittel an eine Arzneimittel-Aufnahmestelle während einer verlängerten Zeitperiode abgegeben wird.

Obgleich die oben genannten osmotischen Systeme bestehend aus einer einzelnen Schicht einer semipermeablen Wand und die osmotischen Systeme bestehend aus der mehrschichtigen Wand bestehend aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht außergewöhnliche und grundlegende Fortschritte in der osmotischen Abgabetechnik darstellen und obgleich diese Systeme für die Abgabe zahlreicher Arzneistoffe an die Behandlungsumgebung brauchbar sind, wurde nunmehr gefunden, daß diese osmotischen Systeme noch weiter verbessert werden können, um die Kinetik der Abgabe eines Wirkstoffs und die Brauchbarkeit der osmotischen Systeme noch weiter zu steigern. Es wurde demnach überraschenderweise gefunden, daß osmotische Systeme geschaffen werden können, die anfangs einen Wirkstoff in einer erhöhten Menge abgeben, wonach die Abgabe bei im wesentlichen konstanter Menge und kontrollierter Rate während der Zeit erfolgt. Auf diese Weise wird der Wirkstoff sofort zur Verfügung gestellt und wird die oftmals für die Abgabe einiger Wirkstoffe durch osmotische Systeme erforderliche Anlaufzeit eliminiert Die eifindungsgemäßen osmotischen Systeme mit der Sofortabgabe des Wirkstoffs gefolgt durch die kontrollierte und konstante langdauemde Abgabe arbeiten nach einem vorgewählten optimalen Einbauprogramm einer Wirkstoffzusammensetzung.

Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung die Schaffung einer osmotischen Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes - ausgenommen von Arzneistoffen, gekennzeichnet durch eine eine Kammer für die Aufnahme eines Wirkstoffes umschließende Wand, welche Wand zumindest zum Teil aus einem für den Durchtritt einer in der Verwendungsumgebung der Vorrichtung vorhandenen Umgebungsflüssigkeit durchlässigen und für den in der Kammer befindlichen Wirkstoff undurchlässigen Material besteht und zur Aufnahme eines Wirkstoffes befähigt ist, der aus der Wand freigesetzt wird, wenn sich die Vorrichtung in einer Flüssigkeit der Verwendungsumgebung befindet, und einen Durchlaß besitzt, der mit der Kammer und mit der Außenumgebung der Vorrichtung in Verbindung steht.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist die Wand aus einem semipermeablen Material, welches den Wirkstoff enthält, gebildet

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Wand ein Schichtgebilde, das die Kammer umgibt und aus einer semipermeablen Schicht und aus einer mikroporösen Schicht besteht

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Wand ein die Kammer umgebendes Schichtgebilde, das aus einer semipermeablen Schicht und einer wasserlöslichen Schicht besteht, welch letztere einen Wirkstoff enthält.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Wand ein die Kammer umgebendes Schichtgebilde, das aus einer semipermeablen Schicht, einer mikroporösen Schicht und einer äußeren wasserlöslichen Schicht, die einen Wirkstoff enthält, besteht.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Wand ein die Kammer umgebendes -2-

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Schichtgebilde, das aus einer Schicht, gebildet aus einem semipeimeablen Material, einer Schicht, gebildet aus einem einen Wirkstoff enthaltenden mikroporösen Material und einer Schicht, gebildet aus einem einen Wirkstoff enthaltenden Material, besteht

Der Wirkstoff ist vorzugsweise ein Biozid, das durch die Wand gegen eine in der Verwendungsumgebung 5 vorhandene Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten »zeugt

In den nicht maßstabsgetreuen Zeichnungen sind verschiedene Ausführungsbeispiele der Erfindung, näher erläutert wobei die Figuren folgende Bedeutung besitzen:

Fig. 1 ist eine isometrische Darstellung einer osmotischen Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes an eine Verwendungsumgebung; Fig. 2 ist eine offene Darstellung einer osmotischen Vorrichtung gemäß Fig. 1, 10 wobei in Fig. 2 der Aufbau der osmotischen Vorrichtung gezeigt ist Fig. 3 ist eine offene Darstellung der osmotischen Vorrichtung, welche die semipermeable Wand veranschaulicht die eine äußere, flüssigkeitslösliche, das Arzneimittel enthaltende Schicht trägt Fig. 4 zeigt eine osmotische Vorrichtung, bei der ein Abschnitt entfernt ist am den inneren Aufbau zu veranschaulichen, wobei die geschichtete Wand eine äußere, den Wirkstoff enthaltende Schicht aufweist Fig. 5 zeigt eine osmotische Vorrichtung, bei der ein Abschnitt 15 entfernt ist um den Aufnahmebehälter für die osmotische Vorrichtung zu veranschaulichen, wobei die aufgeschichtete Wand mit einer wasserlöslichen, einen Wirkstoff enthaltenden Schicht überzogen ist Fig· 6 ist eine osmotische Vorrichtung in offener Schnittdarstellung, welche die Vorrichtung mit einer mikroporösen, einen Wirkstoff enthaltenden Schicht und einer äußersten, einen Wirkstoff enthaltenden wasserlöslichen Schicht zeigt Fig. 7 zeigt eine osmotische Vorrichtung für die Abgabe des Wirkstoffes an eine Verwendungs-20 Umgebung; Fig. 8 zeigt das osmotische System gemäß Fig. 7, wobei die Wand teilweise abgebrochen ist um die strukturellen Details hervorzuheben; Hg. 9 veranschaulicht das Profil der Abgaberate für eine osmotische Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung; Fig. 10 zeigt ein Schichtgebilde bestehend aus einer semipermeablen Schicht die auf eine den Wirkstoff für die rasche Abgabe enthaltenden Schicht aufgebracht ist. Die in den Zeichnungen dargestellten verschiedenen osmotischen Vorrichtungen stellen lediglich 25 beispielsweise Ausführungsformen der Erfindung dar, ohne dadurch die Erfindung zu beschränken. Die in Fig. 1 gezeigte osmotische Vorrichtung (10) weist einen Körper (11) auf, der für eine leichte Anordnung und verlängerte Verweilzeit in einer Verwendungsumgebung zum Zwecke der kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffes an letzere entsprechend geformt, bemessen, angepaßt und aufgebaut sein kann. Die osmotische Vorrichtung (10) weist eine Wand (12) mit einem Durchlaß (13) durch die Wand (12) zur Verbindung der 30 Innenseite der osmotischen Vorrichtung (10) mit der Außenumgebung der osmotischen Vorrichtung (10) auf.

In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung (10) gemäß Fig. 1 im offenen Schnitt veranschaulicht. Gemäß Fig. 2 weist die osmotische Vorrichtung (10) einen Körper (11) und eine semipermeable Wand (12) auf, welche eine Kammer (14) umschließt. Die Wand (12) besteht aus einem semipermeablen Polymer, das für den Durchtritt der äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchtritt von Wirkstoffen und osmotisch wirksamen 35 Mitteln im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wand (12) enthält einen durch Punkte dargestellten Wirkstoff (15) , welcher sofort oder in kurzer Zeit von der Wand (12) abgegeben wird, wenn sich die Vorrichtung (10) in einer Verwendungsumgebung befindet Die Wand (12) der Vorrichtung (10) ist im wesentlichen inert und hält ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabe eines Wirkstoffes aufrecht. Die Wand besteht aus einem semipermeablen Material. Der Durchlaß (13) in der Wand (12) verbindet die Kammer (14) mit der 40 Außenumgebung der Vorrichtung (10). Die Kammer (14) dient zur Aufnahme eines Wirkstoffes (16), welches in einer durch Striche dargestellten äußeren Flüssigkeit (17) löslich ist, die durch die semipermeable Wand (12) in die Kammer (14) eingesaugt wird, und durch die Wand (12) gegen die äußere Hüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt. Die Kammer (14) enthält gegebenenfalls eine osmotisch wirksame gelöste Zusatzsubstanz (18), die durch gewellte Linien dargestellt und in der Flüssigkeit löslich ist und durch die 45 Wand (12) einen osmotischen Druckgradienten erzeugt Während der Verwendung der Vorrichtung (10) gemäß den Figuren 1 und 2, welche in Form einer osmotischen Tablette hergestellt ist, wird beim Eintritt einer Flüssigkeit der Verwendungsumgebung, wie beispielsweise in einem Urinaufnahmebeutel, anfangs der Wirkstoff (15) aus der Wand an die Verwendungsumgebung abgegeben. Diese anfängliche Abgabe des Wirkstoffes (15) macht diesen unmittelbar 50 für die Verwendungsumgebung verfügbar und vermeidet die Anlaufzeit, die erforderlich ist, bevor der Wirkstoff aus der Vorrichtung (10) abgegeben werden kann. Die Abgabe des Wirkstoffes (15), gewöhnlich während einer Periode von einer oder mehreren Stunden, erfolgt unabhängig von der Abgabe des Wirkstoffes (16) durch die Vorrichtung (10). Die Vorrichtung (10) kann den Wirkstoff (16) während der Zeitperiode, während welcher der Wirkstoff (15) abgegeben wird, freisetzen, oder aber die Vorrichtung (10) bewirkt die 55 Abgabe des Wirkstoffes (16) erst nach der Abgabe des Wirkstoffes (15). Der Wirkstoff (15) und der Wirkstoff (16) können gegebenenfalls gleichartige oder verschiedene Wirkstoffe sein.

Die osmotische Vorrichtung (10) setzt den Wirkstoff (16), welcher in der Kammer (14) enthalten ist, durch Einsaugen von Hüssigkeit in die Kamm» (14) frei, wobei eine Tendenz nach einem osmotischen Gleichgewicht herrscht und die Freigabe in einer Rate erfolgt, die durch die Permeabilität der semipermeablen Wand (12) und 60 durch den osmotischen Druckgradienten durch die semipermeable Wand (12) kontrolliert wird, wobei eine kontinuierliche Lösung des Wirkstoffes (16) erfolgt, welcher osmotisch aus der Kammer (14) durch den Durchlaß (13) in einer kontrollierten und kontinuierlichen Rate während einer verlängerten Zeitperiode -3-

AT 397 179 B herausgepumpt wird. Die osmotische Vorrichtung (10) eignet sich auch für die Freigabe eines Wirkstoffes (16), welcher nur eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit (17) aufweist und mit einer osmotisch wirksamen Verbindung (1$) durch die durch die semipermeable Wand (12) in das Kammerabteil (14) eingesaugte Flüssigkeit vermischt wird, wobei eine Tendenz gegen ein osmotisches Gleichgewicht besteht und die Abgabe in einer Rate erfolgt, welche durch die Permeabilität der Wand (12) und den osmotischen Druckgradienten durch die Wand (12) kontrolliert wird, um kontinuierlich die osmotisch wirksame Verbindung (lg) zu lösen und eine den Wirkstoff (16) enthaltende Lösung hievon zu bilden, welche aus der Vorrichtung (10) durch den Durchlaß (13) mit ein»' kontrollierten und kontinuierlichen Rate während ein» verlängerten Zeitp»iode abgegeben wird.

Die Fig. 3 zeigt eine weitere erfmdungsgemäß hergestellte osmotische Vorrichtung für die Verabreichung eines Wirkstoffes an eine V»wendungsumgebung. Gemäß der Zeichnung, in welch» von der Vorrichtung (10) ein Teil weggeschnitten wurde, besteht die Vorrichtung aus einem Köip» (11), einer semipermeablen Wand (12), einem Durchlaß (13) und einer den Wirkstoff (16) enthaltenden Kammer (14), in welche Flüssigkeit (17) eingesaugt wurde, sowie aus einer osmotisch wirksamen Verbindung (18). Die Vorrichtung (10) gemäß Fig. 3 besitzt weiters eine Schicht (19), die an die Außenfläche d» semipermeablen Wand (12) aufgebracht ist Die Schicht (19) besteht aus einem wasserlöslichen Material, aus einem wässerigen Sprengmittel oder dgl. und enthält den Wirkstoff (20). Die Schicht (19), welche den Wirkstoff (20) enthält, ist vorgesehen, um sofort den Wirkstoff (20) verfügbar zu machen. Während der Verwendung, wenn sich die Vorrichtung (10) in einer Flüssigkeitsumgebung befindet, wird die Schicht (19) gelöst oder in Lösung gebracht und gibt gleichzeitig den Wirkstoff (20) an eine Verwendungsumgebung ab. Die den Wirkstoff (20) enthaltende Schicht (19) ermöglicht es, indem sie eine sofortige Wirkstoffabgabe bewirkt, die Zeit zu überbrücken, welche für die Abgabe des Wirkstoffes (16) aus der Vorrichtung notwendig ist Oftmals ist für das Einsaugen der Flüssigkeit durch die semipermeable Wand (12) und für die Hydratisierung eines Wirkstoffes mit eingesaugter Flüssigkeit (17), welcher während der bei der Herstellung der Vorrichtung (10) angewendeten Trocknungs- oder Lösungs-mittelverdampfungsprozesse sein Hydratwasser verloren hat, erforderlich. Die den Wirkstoff (20) enthaltende Schicht (19) arbeitet unabhängig von der Vorrichtung (10), welche, wie im Zusammenhang mit Fig. 2. beschrieben, den Wirkstoff (16) äbgibL Obgleich die Fig. 3 eine den Wirkstoff (20) enthaltende Schicht (19) und die Fig. 2 eine den Wirkstoff (15) enthaltende semipermeable Wand (12) zeigt, ist es offensichtlich, daß die Erfindung auch eine osmotische Vorrichtung (10) umfaßt, welche aus einer den Wirkstoff (15) enthaltenden semipermeablen Wand, beschichtet mit einer den Wirkstoff (20) enthaltenden Schicht (19) besteht.

Die Fig. 4 zeigt in offener Darstellung eine osmotische Vorrichtung (10), welche aus einem Körper (11) und aus einer geschichteten Wand (21) besteht, welche die Aufnahmekamm» (14) umschließt. Die geschichtete Wand besitzt ein Portal oder einen Durchlaß (13), welcher die Kammer (14) mit der Außenumgebung der osmotischen Vorrichtung (10) verbindet. Die Kammer (14) enthält einen Wirkstoff (16), welcher in der äußeren Flüssigkeit (17) löslich ist, die durch die geschichtete Wand (21) eingesaugt wird, wobei der Wirkstoff (16) durch die geschichtete Wand (21) gegen die äußere Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt Gegebenenfalls enthält die Kammer (14) einen Wirkstoff (16) mit beschränkter Löslichkeit in der Flüssigkeit und ist in der Kammer (14) mit einer osmotischen gelösten Zusatzsubstanz (18) zugegen. Die gelöste Zusatzsubstanz (18) ist in der Flüssigkeit löslich und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten durch die geschichtete Wand (21).

Die geschichtete Wand besteht aus einer semipermeablen Schicht (22), welche die der Kammer (14) gegenüberliegende innere Schicht bildet, sowie aus einer mikroporösen Schicht (23), die zur Kammer (14) entfernt liegt, wobei in der osmotischen Vorrichtung gemäß Fig. 4 die mikroporöse Schicht (23) die äußere Schicht bildet, welche der Verwendungsumgebung ausgesetzt ist. Die semipermeable Schicht (22) ist für den Durchtritt einer äußeren Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt von Wirkstoff. Die semipermeable Schicht (22) besteht aus einem Material, welches seine physikalische und chemische Integrität in Gegenwart des Wirkstoffes, eines osmotisch wirksamen Mittels und der Flüssigkeit beibehält, und im wesentlichen nicht erodierbar und inert ist. Die Schicht kann dünn bis dick ausgebildet sein, wobei gleichzeitig die Permeabilität gegen Flüssigkeit, welche durch die osmotische Vorrichtung (10) eingesaugt wird, kontrolliert wird. Die mikroporöse Schicht (23) fungiert bei einer Ausführungsform als Träg» od» starre Struktur für die semipermeable Schicht (22), insbesondere wenn letztere Schicht (22) dünn ist. Die mikroporöse Schicht (23) kann vorgeformte Mikroporen aufweisen oder sie enthält einen Mikroporenbildner, der später näher beschrieben wird. Bei dieser Ausführungsform wird die mikroporöse Schicht (23) in situ durch Benetzung mit der umgebenden Flüssigkeit und Auflösen des Porenbildners erzeugt, wobei letzterer austritt und eine mikroporöse Schicht (23) bildet. Die mikroporöse Schicht (23) ist für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig und das die mikroporöse Schicht (23) bildende und den Porenbildner enthaltende Material hält seine physikalische und chemische Integrität in der Verwendungsumgebung bei und ist im wesentlichen in der Verwendungsumgebung nicht erodierbar und inert. Weiters enthält in der osmotischen Vorrichtung (10) gemäß Fig. 4 die mikroporöse Schicht (23) einen Wirkstoff (24), welcher für die rasche anfängliche Abgabe des Wirkstoffes an eine Verwendungsumgebung zur Verfügung steht. Der Wirkstoff (24) kann als einziger Porenbildner zur Bildung einer mikroporösen Schicht gemäß einer Ausführungsform der Erfindung dienen, wenn die Wirkstoffmenge in der Schicht (23) größer als 40 % ist. Der -4-

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Wirkstoff kann mit einem nicht wirkstoffartigen Porenbildner Zusammenwirken, um eine mikroporöse Schicht im Falle von Ausführungsformen zu bilden, wenn die kombinierte Menge an Wirkstoff und Porenbildner 25 Gew.-% übersteigt. Die Abgabe des Wirkstoffes (24) aus der mikroporösen Schicht (23) erfolgt zusätzlich zur Abgabe des Wirkstoffes (16) mit kontrollierter und kontinuierlicher Rate durch die osmotische Vorrichtung (10).

Die Fig. 5 zeigt in offener Darstellung eine osmotische Vorrichtung (10), die in ihrem Aufbau ähnlich der osmotischen Vorrichtung (10) gemäß Fig. 4 ist. In Fig. 5 weist die osmotische Vorrichtung (10) zusätzlich die den Wirkstoff (26) enthaltende Schicht (25) auf. Die Schicht (25) ist auf die Außenfläche der Vorrichtung (10) aufgetragen. Diese äußerste Schicht (25) besteht aus einem wasserlöslichen Material oder einem Material, welches in der Verwendungsumgebung löslich ist oder zerfällt. Die Schicht (25) enthält einen wasserlöslichen Wirkstoff (26), welcher in der umgebenden Flüssigkeit eine nur begrenzte Löslichkeit besitzt. Die Schicht (25) gibt den Wirkstoff (26) durch Erosion, Lösung od. dgl. ab. Durch die Schicht (25) wird ein anfänglicher Stoß oder eine Dosierung des Wirkstoffes (26) erreicht. Die anfängliche Dosierung des Wirkstoffes (26) kann eine sofortige Totaldosierung des Wirkstoffes sein oder sie kann über eine Zeitdauer von 15 bis 75 min erfolgen. Die Anfangsdosierung des Wirkstoffes (26) vermindert die Zeit, während welcher der Wirkstoff für die Verwendungsumgebung nicht zur Verfügung steht, indem während der Anlaufzeit, die für die osmotische Vorrichtung (10) zur Abgabe des Wirkstoffes erforderlich ist, der Wirkstoff verfügbar wird. Die Anfangsdosierung erfolgt ohne Beeinflussung der Abgabekinetik der Steuerungseigenschaften der Abgaberate der osmotischen Vorrichtung (10).

Die Fig. 6 zeigt eine offene osmotische Vorrichtung (10) als weitere Ausbildung der Vorrichtung (10) .gemäß den Figuren 4 und 5. Gemäß Fig. 6 besteht die Vorrichtung (10) aus einer äußersten Schicht (25), welche den Wirkstoff (26) enthält, und aus der den Wirkstoff (24) enthaltenden mikroporösen Schicht. Die den Wirkstoff (26) enthaltende Schicht (25) gibt einen sofortigen Impuls oder großen Stoß an Wirkstoff (26) ab und wird von der mikroporösen Schicht (23) gefolgt, welche eine erhöhte Menge an Wirkstoff (24) abgibt Der Wirkstoff (24) und der Wirkstoff (26) können gleich oder verschieden sein.

Die Fig. 7 und 8 stellen eine andere osmotische Vorrichtung (10) dar. Die Vorrichtung hat einen Körper (30) mit länglicher Form mit einer an ihm angebrachten Schnur für die Entfernung der Vorrichtung aus der Verwendungsumgebung. Die Vorrichtung (10) weist einen Durchlaß (13) auf und besitzt eine geschichtete Wand bestehend aus einer äußeren semipermeablen Schicht (32) und einer inneren mikroporösen Schicht (33), die beide in Fig. 7 strichliert gezeigt sind und in Fig. 8 in offener Ansicht sichtbar gemacht wurden. Die semipermeable Schicht (32) enthält den Wirkstoff (34). Die Menge an in der semipermeablen Schicht (32) zugegenem Wirkstoff (34) liegt zwischen 0,45 Gew.-%, um die semipermeablen Eigenschaften der Schicht aufrecht zu erhalten. Die geschichtete Wand umgibt die den Wirkstoff (36) enthaltende Kammer (35). Die osmotische Vorrichtung (10) arbeitet in der im Zusammenhang mit den Fig. 1 bis 6 beschriebenen Weise.

Die in den Fig. 1 bis 8 gezeigten verschiedenen osmotischen Vorrichtungen (10) gemäß vorliegender Erfindung sind nicht auf die Darstellungen beschränkt, sondern können eine große Vielzahl von Formen, Größen und Abmessungen für die Abgabe von Mitteln an verschiedene Verwendungsumgebungen besitzen. Beispielsweise sind Umgebungen wie Flüsse, Aquarien, Felder, Fabriken, Reservoirs, Laboratorien, Treibhäuser, Spitäler, Veterinärkliniken, Schwestemheime, Urinbeutel, chemische Reaktionen u. dgl.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann mit 1 einer einen Wirkstoff enthaltenden semipermeablen Wand, 2 einer einen Wirkstoff enthaltenden semipermeablen Wand, die mit einer einen Wirkstoff enthaltenden flüssigkeitslöslichen Schicht überzogen ist, 3 einer semipermeablen Wand, die mit einer einen Wirkstoff enthaltenden flüssigkeitslöslichen Schicht überzogen ist, (4) einer geschichteten Wand bestehend aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht, wobei der Wirkstoff in der mikroporösen Schicht zugegen ist, 5 einer geschichteten Wand bestehend aus einer semipermeablen Schicht und einer einen Wirkstoff enthaltenden mikroporösen Schicht, die mit einer einen Wirkstoff enthaltenden flüssigkeitslöslichen Schicht überzogen ist, 6 einer geschichteten Wand bestehend aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht, die mit einer einen Wirkstoff enthaltenden flüssigkeitslöslichen Schicht überzogen ist, 7 einer mikroporösen Schicht und einer semipermeablen, einen Wirkstoff enthaltenden Schicht, u. dgl. hergestellt werden.

Die semipermeable Wand ist aus einem Material gebildet, welches den Wirkstoff, das osmotische Mittel und ein Lebewesen nicht schädigt, welche für eine äußere Flüssigkeit, wie Wasser, durchlässig ist und im wesentlichen gegen den Durchgang von Wirkstoffen, osmotischen Mitteln u. dgl. undurchlässig ist. Die selektiv semipermeablen Materialien sind nicht erodierbar und in den in Frage kommenden Flüssigkeiten unlöslich. Typische Materialien für die Bildung der Wand (12) sind gemäß einer Ausführungsform der Erfindung Zelluloseester, Zelluloseäther und Zelluloseester-Äther. Diese Zellulosepolymeren haben einen Substitutionsgrad, D. S., an der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 und bis zu 3. Unter Substitutionsgrad ist die durchschnittliche Anzahl an ursprünglich an der das Zellulosepolymer bildenden Anhydroglucoseeinheit zugegenen Hydroxylgruppen, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt sind, zu verstehen.

Beispiele solcher repräsentativer Materialien sind die der Gruppe Zelluloseacylat, Zellulosediacylat, Zellulosetriacylat, Zelluloseacetat, Zellulosediacetat, Zellulosetriacetat, Mono* und Trizellulosealkanylate, Mono-, Di- und Trizellulosearoylate u. dgl. Beispiele von Polymeren sind Zelluloseacetat mit einem D. S. bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis 21 %; Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis 39,8 %; -5-

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Zellulosediacetat mit einem D. S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %; Zellulosetriacetat mit einem D. S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8 % u. dgl. Beispiele spezieller zelluloseartiger Polymere sind Zellulosepropionat mit einem D. S. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 39,2 bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4 %; Zelluloseacetatbutyrat mit einem D. S. von 1,8, einem Acetylgehalt 5 von 13 bis 15 % und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39 %; Zelluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29 %, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53 % und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7 %; Zellulosetriacylate mit einem D. S. von 2,9 bis 3, wie beispielsweise Zellulosetrivalerat, Zellulosetrilaurat, Zellulosetripalmitat, Zellulosetrisuccinat und Zellulosetrioctanoat; Zellulosediacylate mit einem D. S. von 2,2 bis 2,6 %, wie Zellulosedisuccinat, Zellulosedipalmitat, Zellulosedioctanoal, Zellulosedipental u. dgl. 10 Beispiele weiterer semipermeabler Polymere sind Acetaldehyddimethylacetat, Zelluloseacetatäthyl-carbamat, Zelluloseacetatphthalat zur Verwendung in Umgebungen mit niedrigem pH, Zelluloseacetat-methylcarbamat, Zelluloseacetatdimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere gebildet durch Copräzipitation eines Polyanions und eines Polykations, wie den US-PS 3,173.876; 3,276.586; 3,541.005; 15 3,541.006; und 3,546.142 zu entnehmen ist; semipermeable Polymere gemäß Loeb und Sourirajan in der US-PS 3,133.132; leichtvemetzte Polystyrolderivate; vernetztes Polynatriumstyrolsulfonat, vernetztes Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid, semipermeable Polymere mit einer Hüssigkeitspermeabilität von 10-5 bis 10'* cm^ · 0,025 mm/cm^ · h · bar (cc · mil/cm^ · hr · atm), ausgedrückt pro bar · 10" ^ hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz durch die semipermeable Wand. Die Polymere sind aus den 20 US-PS 3,845.770; 3,916.899 und 4,160.020 und aus dem Handbook of Common Polymers von Scott, J. R. und Roff, W. J. 1971, veröffentlicht von CRC Press, Cleveland, Ohio bekannt.

In der laminierten Wand bestehend aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht sind die Schichten in laminarer Anordnung vorhanden und wirken unter Bildung einer einheitlichen laminierten Wand zusammen, welche ihre physikalische und chemische Integrität beibehält und während des ganzen 25 Ablaufs der Freisetzung der Wirksubstanz aus einer osmotischen Vorrichtung nicht in ihre Schichten zerfällt Die semipermeable Schicht besteht aus den oben angegebenen semipermeablen polymeren Materialien, den semipermeablen Homopolymeren, den semipermeablen Copolymeren u. dgl.

Mikroporöse Schichten, die sich für die Herstellung einer osmotischen Vorrichtung eignen, bestehen gewöhnlich aus vorgeformten mikroporösen polymeren Materialien und polymeren Materialien, welche zur 30 Bildung einer mikroporösen Schicht in der Benützungsumgebung befähigt sind. Die mikroporösen Materialien sind bei beiden Ausführungsformen geschichtet, um eine laminierte Wand zu bilden.

Die für die Bildung der mikroporösen Schicht geeigneten vorgeformten Materialien sind im wesentlichen inert, sie halten während der ganzen Freisetzungsperiode des Wirkstoffes ihre physikalische und chemische Integrität bei und sie können allgemein als schwammartig bezeichnet werden, sodaß sie eine Stützstruktur für 35 eine semipermeable Schicht und auch eine Stützstruktur für die mikroskopisch großen, miteinander verbundenen Poren oder Hohlräume bilden. Die Materialien können isotrop sein, wobei die Struktur durch den ganzen Querschnittsbereich homogen ist, oder sie sind anisotrop, wobei die Struktur durch den ganzen Querschnittsbereich nicht homogen ist. Die Poren können zusammenhängende Poren sein, welche eine Öffnung an beiden Seiten einer mikroporösen Schicht besitzen, Poren, die durch verschlungene Wege miteinander 40 verbunden sind, wie regelmäßig oder unregelmäßig geformte, einschließlich gekrümmte, gekrümmtlineare, willkürlich orientierte kontinuierliche und gehindert verbundene Poren, sowie Poren mit anderen mikroskopisch erkennbaren Wegen sein. Gewöhnlich wird die mikroporöse Schicht durch die Porengröße, die Anzahl der Poren, die Verschlungenheit der mikroporösen Wege und die Porosität, bezogen auf die Größe und die Anzahl der Poren, definiert Die Porengröße einer mikroporösen Schicht kann leicht durch Messen des 45 beobachteten Porendurchmessers an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop ermittelt werden. Gewöhnlich können für die Herstellung einer mikroporösen Schicht Materialien, die 5 bis 95 % Poren mit einer Porengröße von 10*9 ^ io-4 m besitzen, verwendet werden. Die Porengröße und andere, die mikroporöse Struktur charakterisierenden Parameter können auch im Zuge von Durchflußmessungen erhalten werden, wobei ein Flüssigkeitsdurchfluß, J, durch eine Druckdifferenz (Δ P), durch die Schicht erzeugt wird. 50 Der Flüssigkeitsdurchfluß durch die Schicht mit Poren von gleichmäßigem Radius, die sich durch die Membran und senkrecht zu deren Fläche mit der Größe A erstrecken, ist durch die Beziehung 1 gegeben: Νρ4ΔΡ J =- 55 8η Δχ (1) worin J das pro Zeiteinheit und Schichtfläche enthaltend eine Anzahl N von Poren mit dem Radius r transportierte Volumen ist, η die Viskosität der Flüssigkeit darstellt und Δ P die Druckdifferenz durch die Schicht mit der Stärke Δ x bedeutet Für diese Art von Schicht kann die Anzahl der Poren N aus der Beziehung 2 60 errechnet werden, worin ε die aus dem Verhältnis von Leervolumen zu Gesamtvolumen der Schicht definierte Porosität ist und A die Querschnittsfläche der N Poren enthaltenden Schicht bedeutet -6-

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A Ν = εχ- nr2 (2)

Der Porenradius errechnet sich sodann aus der Beziehung: J Αγτ Γ=8η- Αρε (3) worin J der Volumensfluß durch die Schicht pro Flächeneinheit, erzeugt durch die Druckdifferenz Δ P durch die Schicht, ist, η, ε und Δ x die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und τ für die Verschlungenheit, definiert als das Verhältnis der Diffusionsweglänge in der Schicht zur Schichtdicke, steht. Die oben angegebenen Beziehungen sind in Transport Phenomena In Membranes. von Lakshminatayaniah, N, Kapitel 6, 1969, veröffentlicht von der Academic Press, Inc., New York, diskutiert.

Wie auf Seite 336 in der Tabelle 6.13, dieses Literaturhinweises ausgesagt wird, kann die Porosität der Schicht mit Poren mit dem Radius r relativ zur Größe der transportierten Moleküle mit einem Radius a ausgedrückt werden und in dem Ausmaß, in dem der Molradius zum Porenradius a/r abnimmt, wird die Schicht in Bezug auf dieses Molekül porös. D. h., wenn das Verhältnis a/r kleiner als 0,3 ist, wird die Schicht im wesentlichen mikroporös, wie durch den osmotischen Reflektionsfaktor υ ausgedrückt wird, welcher unter 0,5 abfällt. Mikroporöse Schichten mit einem Reflektionsfaktor υ im Bereich von weniger als 1, gewöhnlich von 0 bis 0,5 und vorzugsweise weniger als 0,1 im Bezug auf den Wirkstoff sind für die Herstellung des Systems geeignet. Der Reflektionsfaktor wird durch Formen des Materials zu einer plattförmigen Schicht und Durchführung der Wasserdurchflußmessungen als Funktion der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion der osmotischen Druckdifferenz, verursacht durch den Wirkstoff, ermittelt. Die osmotische Druckdifferenz verursacht einen hydrostatischen Volumensfluß und der Reflektionsfaktor wird durch die Beziehung 4 ausgedrückt: hydrostatische Druckdifferenz x osmotischer Volumenfluß υ=- osmotische Druckdifferenz x hydrostatischer Volumenfluß (4)

Die Eigenschaften mikroporöser Materialien sind in Science. Band 170, Seiten 1302 bis 1305,1970; Nature. Band 214, Seite 285,1967; Polvmer Engineering and Science. Band 11, Seiten 284 bis 288,1971; US-PS 3 567 809 und 3 751 536 und in Industrial Processing With Membranes. von Lacey R. E. und Loeb, Sidney, Seiten 131 bis 134,1972, veröffentlicht von Wiley, Interscience, New York, beschrieben.

Mikroporöse Materialien mit einer vorgeformten Struktur sind im Handel verfügbar und können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Herstellung der mikroporösen Materialien kann durch Ätzen, "Nuclear Tracking", durch Abkühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unterhalb des Einfrierpunktes, wobei Lösungsmittel aus der Lösung in Form von im Polymer verteilten Kristallen verdampft, und nachfolgendes Härten des Polymers gefolgt von einer Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch Kalt- oder Heißstrecken bei niedrigen oder hohen Temperaturen bis zur Bildung von Poren, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymer mittels eines geeigneten Lösungsmittels, durch eine Ionenaustauschreaktion und durch polyelektrolytische Prozesse, erfolgen. Verfahren zur Herstellung mikroporöser Materialien sind in Svnthetic Polvmer Membranes. von R. E. Kesting, Kapitel 4 und 5,1971, veröffentlicht von McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews. Ultrafiltration, Band 18, Seiten 373 bis 455,1934; Polvmer Eng, and Sei.. Band 11, Nummer 4, Seiten 284 bis 288,1971; J. Appl. Polv Sei.. Band 15, Seiten 811 bis 829,1971; und in den US-PS 3 565 259; 3 615 024; 3 751536; 3 801 692; 3 852 224 und 3 849 528 beschrieben.

Beispiele von mikroporösen Materialien, die für die Herstellung der plattförmigen Schichten verwendet werden können, sind mikroporöse Polycarbonate bestehend aus linearen Polyestem von Carbonsäuren, in denen die Carbonatgruppen in der polymeren Kette wiederholt auftreten, mikroporöse Materialien hergestellt durch Phosgenierung eines Dihydroxylarometen, wie Bisphenol A, mikroporöses Polyvinylchlorid, mikroporöses Polyamid, wie Polyhexamethylenadipamid, mikroporöse Modacrylcopolymere, einschließlich die aus Polyvinylchlorid 60 % und Acrylnitril gebildeten Copolymere, Styrolacrylpolymer und dessen Copolymere, poröse Polysulfone, welche durch Diphenylsulfongruppen in einer ihrer linearen Ketten gekennzeichnet sind, halogeniertes Polyvinyliden, Polychloräther, Acetalpolymere, Polyester hergestellt durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyalkylensulfide, phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide, mikroporöse Polysaccaride mit substituierten und unsubstituierten Anhydroglucoseeinheiten, welche vorzugsweise eine größere Permeabilität für den Durchtritt von Wasser und für biologische Flüssigkeiten als halbpermeable Schichten entwickeln, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere, Copolymere oder -7-

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Zwischenpolymere mit vermindertem Schüttgewicht und Materialien, wie sie in den US-PS 3 597 752; 3 643 178; 3 654 066; 3 709 774; 3 718 532; 3 803 061; 3 852 224; 3 853 601 und 3 852 388, in der GB-PS 1126 849 und in Chem. AbsL. Band 714274F, 22572F, 22573F, 1969, beschrieben sind.

Weitere mikroporöse Materialien sind Polyurethane, vernetzte Polyurethane mit verlängerter Kette, mikroporöse Polyurethane gemäß der US-PS 3 524 753, Polyimide, Polybenzimidazol, Collodium (Zellulosenitrat mit 11 % Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinylpyirolidon, mikroporöse Materialien hergestellt durch Diffusion mehrwertiger Kationen in Polyelektrolytsole, wie sie in der US-PS 3 565 259 beschrieben sind, anisotrope permeable mikroporöse Materialien ionisch assoziierter Polyelektrolyte, poröse Polymere gebildet durch Copräzipitation eines Polykations und eines Polyanions, wie sie in den US-PS 3 276 589; 3 541 055; 3 541 066 und 3 546 142, beschrieben sind, Polystyrolderivate, wie Poly-natriumstyrol-sulfonat und Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid, sowie die in den US-PS 3 615 024; 3 646178 und 3 852 224 beschriebenen mikroporösen Materialien.

Ein Beispiel eines weiteren, Mikroporen bildenden Materials, welches für die erfindungsgemäßen Zwecke eingesetzt werden kann, ist das, welches die mikroporöse Schicht in situ bildet, wobei ein Porenbildner entfernt wird, indem man ihn auslöst oder auslaugt, um die mikroporöse Schicht während der Verwendung des Systems zu bilden. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Der Ausdruck Flüssigkeit umfaßt im Zusammenhang mit vorliegender Erfindung Halbfeststoffe und viskose Flüssigkeiten. Der Porenbildner kann ein anorganisches oder ein organisches Material sein. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendbaren Porenbildner umfassen solche, welche ohne jedwede chemische Umwandlung und im Polymer extrahiert werden können. Die Porenbildner-Feststoffe haben eine Größe von etwa 0,1 bis 200 Mikrometer und umfassen Akalimetallsalze, wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaüumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumnitrat u. dgl.

Beispiele von Erdalkalimetallsalzen sind Kalziumphosphat, Kalziumnitrat u. dgl. Beispiele von Salzen der Übergangsmetalle sind Eisen(III)-chlorid, Eisen(II)-sulfat, Zinksulfat, Kupferchlorid, Manganfluorid, Manganfluorsilikat u. dgl. Weitere Beispiele von Porenbildnem sind organische Verbindungen, wie Polysaccharide. Beispiele von Polysacchariden sind die Zucker Saccharose, Glucose, Fructose, Mannitol, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Sorbitol, Lactose, Monosaccharide und Disaccharide. Weitere verwendbare Porenbildner sind organische aliphatische und aromatische Öle, einschließlich Diole und Polyole, wie beispielsweise mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyglycole, Alkylenglycole, Poly(a-tö)-alkylendiole, Ester von Alkylenglycolen u. dgl; wasserlösliche zelluloseartige Polymere, wie Hydroxy(niedrig)alkylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Methyläthylzellulose, Hydroxyäthylzellulose u. dgl.; wasserlösliche Polymere wie Polyvenylpyrrolidon, Natriumcarboxymethyl· zellulose u. dgl., und wasserlösliche Arzneimittel gewöhnlich in Form ihrer Additionssalze, wie Procainamid-hydrochlorid, Propoxyphen-hydrochlorid u. dgl. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bei ihrer Entfernung aus der Schicht werden durch die Schicht Kanäle gebildet. Gemäß einer bevorzugten AusfÜhrungsform da Erfindung sind die nichttoxischen Porenbildner aus der Gruppe umfassend anorganische und organische Salze, Kohlenhydrate, Polyalkylenglycole, Poly(a-<u)-alkylendiole, Ester von Alkylenglycolen, Glycole und wasserlösliche zelluloseartige Polymere, ausgewählt, welche Materialien für die Bildung einer mikroporösen Schicht in einer biologischen Umgebung brauchbar sind.

Wenn das das Laminat bildende Polymer mehr als 40 Gew.-% des Porenbildners oder eines Gemisches bestehend aus Porenbildner und einem Arzneimittel enthält, so ist gewöhnlich das Polymer ein Vorprodukt einer mikroporösen Schicht, welches nach Entfernung des Porenbildners oder des Porenbildners und des Arzneimittels eine im wesentlichen mikroporöse Schicht ergibt; Bei Konzentrationen von weniger als der oben angegebenen verhält sich die Schicht ähnlich einer semipermeablen Schicht oder Membran. Bei der letzteren Ausführungsform enthält die semipermeable Schicht 0,5 bis 40 Gew.-% Wirkstoff oder ein Gemisch von Wirkstoff und Porenbüdner in einer Menge von 0,5 bis 40 Gew.-%.

Beispiele von Materialien für die Bildung einer Schicht, welche einen unmittelbar verfügbaren Wirkstoff enthält, sind wasserlösliche Polysaccharidgummi, wie CaiTagenan, Fucoidan, Ghatti-Gummi, Tragacanthin, Arabinogalactan, Pectin, Xanthan u. dgl.; wasserlösliche Salze von Polysaccharidgummi, wie Natriumalignat, Natriumtragacanthin, Natriumghattatgummi, u. dgl.; wasserlösliche Hydroxyalkylzellulose, worin der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 7 Kohlenstoffatomen enthält, wie Hydroxymethyl-zellulose, Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylzellulose u. dgl.; synthetische wasserlösliche Schichtbildner auf Zellulosebasis, wie Methylzellulose und deren Hydroxyalkylmethylzellulose, Derivate, wie beispielsweise aus der Gruppe umfassend Hydroxyäthylmethylzellulose, Hydroxypropylmethyl-zellulose, Hydroxybutylmethylzellulose u. dgl.; und andere Zellulosepolymere, wie Natriumcarboxymethyl-zellulose. Andere schichtbildende Materialien, welche für diese Zwecke verwendet werden können, sind Polyvinyl-pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyäthylenoxid, ein Gemisch von Gelatin und Polyvinylpyrrolidon, Gelatin, Glucose, Saccharide u. dgl.

Der in Zusammenhang mit vorliegender Erfindung verwendete Ausdruck "Durchlaß" bezieht sich auf Einrichtungen und Methoden, mittels welcher der Wirkstoff aus dem osmotischen System freigesetzt werden kann. Der Ausdruck umfaßt Löcher, Öffnungen oder Bohrungen durch die semipermeable Wand oder durch die -8-

AT 397 179 B geschichtete Wand. Der Durchlaß kann durch mechanisches Bohren, durch Bohren mit Laserstrahl, oder durch Erodierung eines erodierbaren Elements, wie z. B. eines Gelatinstopfens, in der Benützungsumgebung gebildet werden. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Durchlässen und der maximalen und minimalen Abmessungen derselben ist in den US-PS 3,845.770 und 3,916.899 gegeben. Die osmotisch wirksamen 5 Verbindungen, welche für die erfindungsgemäßen Zwecke eingesetzt werden können, umfassen anorganische und organische Verbindungen, welche durch eine semipermeable Wand oder durch eine geschichtete Wand gegen eine äußere Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden auch als osmotisch wirksame gelöste Zusatzsubstanzen bezeichnet Die Verbindungen werden verwendet, indem man sie mit einem Wirkstoff oder einem Wirkstoff vermischt, welcher eine beschränkte 10 Löslichkeit in der Umgebungsflüssigkeit besitzt, wobei die Verbindungen eine Lösung bilden, welche den Wirkstoff enthält und die osmotisch aus dm System abgegeben wird. Der im Zusammenhang mit vorliegender Erfindung verwendete Ausdruck "begrenzte Löslichkeit" bedeutet, daß der Wirkstoff eine Löslichkeit von weniger als 1 Gew.-% in der umgebenden wässerigen Flüssigkeit aufweist. Die osmotischen gelösten Zusatzsubstanzen werden verarbeitet, indem man sie homogen oder heterogen mit dem Wirkstoff vermischt 15 und sodann einem Arbeitsgang in die Kammer einbringt. Die gelösten Zusatzsubstanzen saugen Flüssigkeit in die Kammer ein und bilden eine Lösung da1 gelösten Zusatzsubstanz, welche aus dem System abgegeben wird und gleichzeitig das ungelöste und gelöste Heilmittel an die Außenumgebung des Systems transportiert. Beispiele von für den vorgenannten Zweck eingesetzten osmotisch wirksamen gelösten Zusatzsubstanzen sind Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, saures 20 Kaliumsulfat, Kalziumlactat, saures Kalziumphosphat, d-Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlehydrate, wie Raffinose, Saccharose, Glucose, α-d-Lactosemono-hydrat und Gemische hievon.

Die osmotische gelöste Zusatzsubstanz ist anfangs im Überschuß vorhanden und sie kann in jeder beliebigen physikalischen Form, wie Teilchen, Kristalle, Pellets, Tabletten, Streifen, Filme oder Granulatkömer, vorliegen. Der osmotische Druck gesättigter Lösungen verschiedener osmotisch wirksamer Verbindungen und 25 Gemischen von Verbindungen bei 37 °C in Wasser ist in der Tabelle 1 angegeben. In Tabelle 1 ist der osmotische

Druck π, in bar angegeben. Der osmotische Druck wird in einem handelsüblichen Osmometer gemessen, welches die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung mißt, wobei der Dampfdruck in Übereinstimmung mit normierten thermodynamischen Grundsätzen in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet wird. In Tabelle 1 sind Drücke von 20 bis 500 bar angegeben. Es ist offensichtlich, 30 daß die Erfindung auch die Anwendung niedrigerer osmotischer Drücke ab Null und höherer osmotischer Drücke als die als Beispiele in Tabelle 2 angegebenen umfaßt Das für die Messungen verwendete Osmometer ist ein Osmometer Modell 320B, Vapor Pressure Osmometer, der Firma Hewlett Packard Co., Avonadale, Penna. 35

Tabelle 1 40 45 50 55

Verbindung oder Mischung Osmotischer Druck bar Lactose-Fructose 500 Dextrose-Fructose 450 Saccharose-Fructose 430 Mannitol-Fructose 415 Natriumchlorid 356 Fructose 355 Lactose-Saccharose 250 Kaliumchlorid 245 Lactose-Dextrose 225 Mannitol-Dextrose 225 Dextrose-Saccharose 190 Mannitol-Saccharose 170 Dextrose 82 Kaliumsulfat 39 Mannitol 38 Tertiäres Natriumphosphat · 12%0 36 Sekundäres Natriumphosphat · 7^0 31 Sekundäres Natriumphosphat · 12%0 31 Sekundäres Natriumphosphat wasserfrei 29 Primäres Natriumphosphat · H2O 28 -9- 60

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Der Ausdruck "Wirkstoff" wie er hier gebraucht wird, umfaßt irgendeine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch, welches aus der Vorrichtung abgegeben werden kann, ausgenommen Heilmittel. Der Wirkstoff kann in der umgebenden Flüssigkeit, welche in die Vorrichtung eintritt, löslich sein und fungiert als osmotisch aktive gelöste Zusatzsubstanz, oder er kann eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzen und mit einer osmotisch wirksamen, in der Flüssigkeit löslichen Zusatzsubstanz, die aus dem System abgegeben wird, vermischt werden. Der Ausdruck "Wirkstoff" bezieht sich auch auf Verbindungen, die aus der Wand für die sofortige Freisetzung abgegeben werden. Beispiele von Wirkstoffen sind Herbizide, Pestizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, Beschleuniger und Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktanten, Fermentationsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Drogen, Vitamine, Sexualsterilisantien, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit steigernde Mittel, Luftreinigungsmittel, Mikroorganismen-schwächende Mittel und andere Mittel, die für die Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, von Vorteil sind.

Die Löslichkeit eines Wirkstoffes in einer Flüssigkeit kann nach bekannten Methoden bestimmt werden. Eine Methode besteht darin, eine gesättigte Lösung bestehend aus der Flüssigkeit plus dem Wirkstoff, bestimmt durch Analyse der Menge an in einer definierten Menge der Flüssigkeit zugegenem Wirkstoff, herzustellen, eine einfache Apparatur, um diesen Zweck zu erreichen, besteht in einem Proberohr mittlerer Größe, welches aufrecht in einem auf konstanter Temperatur und konstantem Druck gehaltenen Wasserbad befestigt, ist, wobei in das Proberohr die Flüssigkeiten und der Wirkstoff eingebracht und mittels einer rotierenden Glasspirale gerührt werden. Nach einer gegebenen Rührperiode wird eine Gewichtsprobe der Flüssigkeit analysiert und das Rühren eine weitere Zeitperiode lang fortgesetzt. Wenn die Analyse keine Zunahme an gelöstem Material nach aufeinanderfolgenden Rührperioden in Gegenwart von überschüssigem Feststoff in der Flüssigkeit zeigt, so ist die Lösung gesättigt und können die Ergebnisse als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit herangezogen werden. Wenn der Wirkstoff löslich ist, so kann eine zugesetzte osmotisch wirksame Verbindung gegebenenfalls nicht erforderlich sein; hat der Wirkstoff aber eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit, so kann eine osmotisch wirksame Verbindung der Vorrichtung zugesetzt werden. Es gibt eine Anzahl anderer Methoden für die Ermittlung der Löslichkeit eines Stoffes in einer Flüssigkeit. Typische Methoden für die Messung der Löslichkeit sind die chemische und elektrische Leitfähigkeit. Details betreffend die verschiedenen Methoden für die Bestimmung der Löslichkeiten sind in United States Public Health Service Bulletin. Nr. 67, von Hygenic Laboratory; Encvclopedia of Sience and Technology. Band 12, Seiten 542 bis 556, 1971, veröffentlicht von McGraw-Hill, Inc.; und Encvclopedia Dictionary of Physics. Band 6, Seiten 547 bis 557,1962, veröffentlicht von Pergamon Press, Inc., beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen werden nach Standard-Methoden hergestellt. Beispielsweise werden gemäß einer Ausführungsform der Wirkstoff und die anderen Bestandteile, welche in der Kammer Aufnahme finden sollen, und ein Lösungsmittel zu einer festen, halbfesten oder gelartigen Fofm im Zuge herkömmlicher Methoden, wie Mahlen auf der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Verarbeiten auf einem Walzenstuhl, gemischt werden, wonach man sie zu einer vorgewählten Form preßt. Die das System bildenden Schichten können durch Gießen, Sprühen oder Eintauchen der gepreßten Form in wandbildende Materialien erzeugt werden. Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die Schichten zu Filmen gegossen, zu den gewünschten Abmessungen geformt und wird eine äußere Schicht auf eine innere Schicht aufgebracht, um auf diese Weise eine Kammer zu begrenzen, welche mit dem Wirkstoff gefüllt und sodann verschlossen wird. Weiters kann das System hergestellt und die Kammer leer gelassen werden, welche sodann durch den Durchlaß gefüllt wird. Wenn das System aus mehr als einer Schicht gebildet wird, so kann die Verbindung im Zuge verschiedener Verbindungstechniken erfolgen, wie beispielsweise elektronische Hochfrequenzversiegelung, wobei saubere Ränder und ein fest versiegeltes System erhalten werden. Eine andere und derzeit bevorzugte Verfahrensweise, die angewendet werden kann, um das Laminat auf eine Kammer aufzubringen, ist die Luftsuspensionstechnik. Dieses Verfahren besteht darin, daß man den gepreßten Wirkstoff in einem Luftstrom sowie eine Schichtzusammensetzung suspendiert und wirbelt, bis die Schicht auf den Wirkstoff aufgebracht ist. Das Verfahren wird mit einer anderen Schicht wiederholt, um das Laminat zu bilden. Das Luftsuspensionsverfahren ist in der US-PS 2,799 241; J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459,1979 und ibid, Band 49, Seiten 82 bis 84, I960, beschrieben. Andere Standard-Herstellungsverfahren sind in Modem Plastics Encvclopedia. Band 46, Seiten 62 bis 70,1969; und in Pharmaceutical Sciences, von Remington, 14. Ausgabe, Seiten 1626 bis 1678, 1970, veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, Penna, beschrieben.

Beispiele von für die Herstellung der Laminate und der einzelnen Schichten geeigneten Lösungsmitteln sind inerte anorganische und organische Lösungsmittel, welche die Materialien und die fertige geschichtete Wand nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele von Lösungsmittel sind allgemein die der Gruppe umfassend wässerige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Äther, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Lösungsmittel, aromatische Lösungsmittel, heterocyclische Lösungsmittel und Gemische hievon. Typische Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Äthylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Äthylenglycolmonoäthyläther, Äthylenglycolmonoäthylacetat, Dichlormethylen, Dichloräthylen, Dichlorpropylen, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroäthan, Nitropropan, -10-

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Tetrachloräthan, Äthyläther, Isopropyläther, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, Wasser und Gemische hievon, wie beispielsweise Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Äthylalkohol, Dichlormethylen und Methanol, Dichloräthylen und Methanol.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1:

Ein osmotisches Abgäbesystem wird als osmotische Vorrichtung, geformt, bemessen und abgepaßt also osmotische Tablette für die Einbringung in einen Urinbeutel zwecks Verhinderung eines Bakterienwachstums in demselben wie folgt hergestellt: Zuerst werden 53 g Methenamin mit 47 g Mannitol und 33 g Wasser zu einer homogenen Mischung vermischt. Die Bestandteile werden in einem kleinen Laboratoriumsmischer 30 min lang gemischt, wonach die Mischung durch ein 20-Maschensieb (20 mesh) gesiebt wird. Hierauf wird das gesiebte homogene Gemisch 2 h lang in einem Ofen bei 50 °C getrocknet, aus dem Ofen entfernt und durch ein 10-Maschensieb (10 mesh) gesiebt Die zuletzt gesiebten Granulatkömer werden in den Ofen zurückgebracht und weitere 2 h lang bei 50 °C getrocknet Hierauf wird das getrocknete Granulat mit 2 Gew.-% Magnesiumstearat vermischt und zu einer Anzahl von Biozidkemen in einer Standard-Tablettenpresse verpreßt. Die gepreßten Arzneimittelkeme haben einen Durchmesser von etwa 6,5 mm und ein Gewicht von 190 mg. Hierauf werden die Arzneimittelkeme mit einer eine semipermeable Wand bildenden Zusammensetzung enthaltend Methenaminmandelat beschichtet. Die Zusammensetzung besteht aus 13 g Methenaminmandelat und 117 g Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %. Die Wand wird aus einem Lösungsmittelsystem bestehend aus 260 ml Wasser und 2900 ml Aceton gebildet. Zur Bildung der semipermeablen, das Biozid enthaltenden Wand wird ein Wurster-Luftsuspensionsbeschichter verwendet. Das Lösungsmittel wird 65 h lang in einem Luftzirkulationsofen bei 50 °C abgedampft und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird ein Durchlaß von 0,25 mm Durchmesser durch die semipermeable Wand mit einem Laser-Strahl gebohrt. Der Durchlaß verbindet die Außenumgebung der osmotischen Vorrichtung mit dem Biozid zur Abgabe des Biozids. Die fertige osmotische Vorrichtung enthielt 52 % Methenaminmandelat, 46 % Mannitol und 2 % Magnesiumstearat in der Kammer und die semipermeable Wand besteht aus 90 % Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % und 10 % Methenaminmandelat. Die Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 2:

Eine osmotische Vorrichtung für die sofortige Freisetzung und kontrollierte und kontinuierliche Abgabe eines Biozids wird wie folgt hergestellt: Zuerst werden 2284,8 g des Biozids Bronopol (2-Brom-2-nitropropan-l,3-diol) durch ein 30-Maschensieb (30 mesh) gesiebt und in einem Mischtiegel eingebracht. Hierauf werden 91,2 g Hydroxypropylmethylzellulose zu 510 ml eines 84:16-Volumssystem Äthanol-Wasser in einen separaten Mischer eingebracht und solange gemischt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Danach wird die Lösung bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose-Äthanol-Wasser zum Bronopol hinzugegeben und wird zum Zwecke der Erzielung einer gleichmäßigen Konsistenz 1 h lang gerührt. Das Feuchtgranulat wird sodann durch ein 30-Maschensieb (30 mesh) aus rostfreiem Stahl gesiebt und die Granulatkömer werden auf einer Schale verteilt und in einem Luftzirkulationsofen bei 50 °C ± 2 °C 20 bis 25 h lang getrocknet. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur von 22,2 °C werden die getrockneten Granulatkömer durch ein 20-Maschensieb (20 mesh) aus rostfreiem Stahl gesiebt. Das Granulat wird in den Mischtiegel zurückgebracht und mit 24 g Stearinsäure, die vorher durch ein 80-Maschensieb (80 mesh) aus rostfreiem Stahl gesiebt worden war, versetzt, wonach alle Bestandteile bei niedriger Geschwindigkeit 10 min lang vermischt werden. Schließlich wird eine Anzahl von Bronopolformulierungen, welche die Bronopolreservoirs der osmotischen Vorrichtung bilden, hergestellt, indem die Formulierung, die alle Bestandteile enthielt, in einem 6 mm-Formhohlraum unter einer Druckbelastung von 900 kg verpreßt werden. Die fertige Bronopolzusammensetzung besteht im wesentlichen aus 55 mg Bronopol, 2,5 mg Hydroxypropyl-methylzellulose und 0,6 mg Stearinsäure.

Sodann wird um die Bronopolkeme eine semipermeable Wand gebildet, indem man 150 g Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % mit 2493 ml Methylenchlorid und 456 ml Methanol vermischt und die die semipermeable Wand bildende Zusammensetzung um die Bronopolkeme in einem üblichen Luftsupensionsbeschichter aufsprüht. Der wandbildende Überzug wird solange aufgesprüht, bis die ganze Überzugslösung, gewöhnlich während einer Zeitperiode von 1 bis 2 Stunden verbraucht ist. Hierauf wird eine zweite schichtbildende Zusammensetzung bestehend aus 352 g trockenem Bronopol und 88 g trockener Hydroxypropymethylzellulose in einem Lösungsmittelsystem bestehend aus 2842 ml Methylenchlorid und 2578 ml Methanol hergestellt, indem man die trockenen Bestandteile zum Lösungsmittelsystem hinzufügt, wobei dauernd 30 min lang gerührt wird, um eine klare laminatbildende Lösung zu erhalten. Die Lösung wird dem Luftsuspensionsbeschichter zugesetzt und auf der semipermeablen Wand wird eine Schicht gebildet. Schließlich werden die beschichteten osmotischen Vorrichtungen auf Schalen aus rostfreiem Stahl aufgebracht und 48 h lang bei 50 °C getrocknet, wonach ein osmotischer Durchlaß durch die geschichtete Wand mit Laser-Strahl gebohrt wird. Der osmotische Durchlaß hat einen Durchmesser von etwa 0,25 mm. Der Fig. 9 ist das Profil der Abgaberate für osmotische Vorrichtungen gemäß diesem Beispiel zu entnehmen. Die osmotischen -11-

Claims

AT 397 179 B Vorrichtungen stellen vorerst eine Anfangsdosis eines Wirkstoffes während einer kurzen Abgabeperiode begleitet υοπ einer wirksamen Wirkstoffmenge, die mit kontrollierter Rate und kontinuierlich über eine längere Zeitdauer abgegeben wird, zur Verfügung. Die Fig. 10 zeigt eine nach dem Beispiel hergestellte Schichtstruktur. Das Schichtgebilde könnte auch durch Lösungsmittelguß der Schichten hergestellt werden. Das Schichtgebilde oder Laminat besteht aus einer semipermeablen Schicht (37) gebildet aus Zelluloseacylat, welche ihre physikalische Integrität in wässerigen und biologischen Umgebungen beibehält, wobei die Schicht (37) mit einer Schicht (38) in Schichtanordnung vorliegt, welche aus einem Material gebildet ist, welches in wässeriger oder biologischer Umgebung seine physikalische Integrität verliert. Die Schicht (38) enthält den Wirkstoff (39), welcher aus der Schicht (38), wenn diese ihren Zusammenhalt verliert, freigesetzt wird. PATENTANSPRÜCHE 1. Osmotische Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes, ausgenommen Arzneistoffe, an eine Verwendungsumgebung, gekennzeichnet durch eine eine Kammer (14) für die Aufnahme eines Wirkstoffes umschließende Wand (12, 21), welche Wand zumindest zum Teil aus einem für den Durchtritt einer in der Verwendungsumgebung der Vorrichtung vorhandenen Umgebungsflüssigkeit durchlässigen und für den in der Kammer (14) befindlichen Wirkstoff undurchlässigen Material besteht und zur Aufnahme eines Wirkstoffes befähigt ist, der aus der Wand (14, 21) freigesetzt wird, wenn sich die Vorrichtung in einer Flüssigkeit der Verwendungsumgebung befindet, und einen Durchlaß (13) besitzt, der mit der Kammer (14) und mit der Außenumgebung der Vorrichtung in Verbindung steht.
2. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand (12, 21) aus einem semipermeablen Material gebildet ist, welches den Wirkstoff enthält, der in einer Stoßmenge abgegeben wird.
3. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand (21) ein Schichtgebilde ist, das die Kammer (14) umgibt und aus einer semipermeablen Schicht (22) und einer mikroporösen Schicht (23) besteht
4. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand (21) ein die Kammer (14) umgebendes Schichtgebilde ist, das aus einer semipermeablen Schicht (12) und einer wasserlöslichen Schicht (19) besteht, welch letztere einen Wirkstoff enthält, der in einer Stoßmenge abgegeben wird.
5. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand ein die Kammer (14) umgebendes Schichtgebilde ist, das aus einer semipermeablen Schicht (22), einer mikroporösen Schicht (23) und einer äußeren wasserlöslichen Schicht (25), die einen Wirkstoff enthält, der in einer kurzen Zeitperiode abgegeben wird, besteht
6. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand (12) ein die Kammer umgebendes Schichtgebilde ist, das aus einer Schicht (22), gebildet aus einem semipermeablen Material, einer Schicht (23), gebildet aus einem einen Wirkstoff enthaltenden mikroporösen Material und einer Schicht (25) gebildet aus einem einen Wirkstoff enthaltenden wasserlöslichen Material, besteht.
7. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff im Gemisch mit einem durch die Wand gegen eine in der Verwendungsumgebung vorhandene Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugenden osmotischen Mittel, wie Mannitol, vorliegt.
8. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand zumindest zum Teil aus einem semipermeablen Material ausgewählt aus Zelluloseacylat, Zellulosediacylat, Zellulosetriacylat, Zelluloseacetat, Zellulosediacetat, Zellulosetriacetat und Gemische hievon gebildet ist.
9. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das semipermeable Material zusätzlich ein Material ausgewählt aus Hydroxy(niedrig)-alkylzellulose, Hydroxy(niedrig) alkyl(niedrig)-alkylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyäthylzellulose und Methylzellulose, enthält. -12- 5 AT 397 179 B
10. Osmotische Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die aus dem wasserlöslichen Material bestehende Schicht aus Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol gebildet ist. Hiezu 3 Blatt Zeichnungen -13-