AT397180B - Vorrichtung zur kontrollierten abgabe eines wirkstoffes - Google Patents

Description

AT397 180 B

Vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffes, ausgenommen Arzneistoffes, an eine Verwendungsumgebung. Die Vorrichtung ist gekennzeichnet durch a) eine Wand, die zumindest zum Teil aus einem für den Durchtritt einer in der Verwendungsumgebung vorhandenen äußeren Flüssigkeit undurchlässigem Material besteht, und b) eine Kammer, c) eine in der Kammer befindliche erste, aus 5 einem Wirkstoff, einem osmotischen Mittel und einem Osmopolymer bestehende Zusammensetzung und d) eine in der Kammer befindliche zweite, aus einem osmotischen Mittel und einem Osmopolymer bestehende Zusammensetzung umschließt und e) einen Durchlaß in der Wand, der mit der ersten Zusammensetzung und der Außenumgebung der Vorrichtung zum Zwecke der Abgabe des Wirkstoffes aus der Vorrichtung in Verbindung steht

Schon im frühen Altertum hat sowohl die Pharmazie als auch die Medizin nach einem Abgabesystem für die 10 Verabreichung eines Heilmittels gesucht Der erste geschriebene Hinweis auf eine Dosierungsform ist in dem etwa 1552 v. Chr. geschriebenen Eber-Papyrus zu finden. Der Eber-Papyrus erwähnt Dosierungsformen, wie Analsup-positorien, Vaginalpessare, Salben, orale Pillenzusammensetzungen und andere Dosierungsarten. Es vergingen etwa 2500Jahre ohne irgendeinen Fortschritt in der Entwicklung der Dosierungsform, als der arabische Arzt Rhazes, 865-925 n. Chr. die beschichtete Pille erfand. Etwa einhundert Jahre später beschichtete der Perser Avicenna, 980-1037 15 n. Chr., Pillen mit Gold oder Silber, um die Verträglichkeit für den Patienten zu veibessem und die Wirksamkeit des

Heilmittels zu erhöhen. Etwa um diese Zeit wurde auch die erste Tablette in arabischen Manuskripten von Al-Zahrawi, 936-1009 n. Chr., beschrieben. Diese Manuskripte beschreiben eine Tablette gebildet durch die Hohlpressung in zwei gegenüberliegenden Tablettenformen. Die Pharmazie und die Medizin mußten etwa800Jahre bis zur nächsten Neuerung in den Dosierungsformen zuwarten, als 1883 Mothes die Kapsel für die Verabreichung 20 von Heilmitteln erfand. Der nächste große Sprung im Bereich der Dosierungsformen kam 1972 mit der Erfindung der osmotischen Abgabevorrichtung durch Theeuwes und Higuchi, die in der US-PS 3 845 770 und derUS-PS 3916 899 beschrieben ist. Die in diesen Patentschriften beschriebenen osmotischen Vorrichtungen bestehen aus einer semipermeablen Wand, welche eine Kammer umgibt, die einen Wirkstoff enthält. Die Wand ist für den Durchtritt einer externen Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für den Durchtritt des Wirkstoffes undurchlässig. Die 25 Wand weist einen Durchlaß auf, um den Wirkstoff aus der osmotischen Vorrichtung abzugeben. Diese Vorrichtun gen geben den Wirkstoff frei, indem durch die semipermeable Wand in die Kammer eine Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit, die durch die Permeabilität der semipermeablen Wand und durch den osmotischen Druckabfall durch die semipermeable Wand bestimmt wird, einsaugt, sodaß eine wässerige Lösung gebildet wird, welche den Wirkstoff enthält, der sodann durch den Durchlaß aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtungen sind 30 für die Abgabe eines Wirkstoffes, dar in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten durch die semipermeable Wand gegen die äußere Flüssigkeit erzeugt, von besonderer Wirksamkeit.

Eine Pionierleistung hinsichtlich der osmotischen Abgabevorrichtungen wurde' der Verabreichungstechnik durch den Erfinder Felix Theeuwes in der US-PS4111202 erbracht. In dieser Patentschrift wird die Abgabekinetik der osmotischen Vorrichtung für die Abgabe von Heilmitteln, die in der Flüssigkeit unlöslich bis stark löslich sind, 35 verbessert, indem die osmotische Vorrichtung mit einer Wirkstoffkammer und einer durch einen Film abgetrennten

Kammer für das osmotische Mittel ausgebildet wird. Der Film ist von einer Ruhelage in eine expandierte Lage beweglich. Die osmotische Vorrichtung gibt den Wirkstoff ab, indem durch die semipermeable Wand Flüssigkeit in dieKammer für das osmotische Mittel eingesaugt wird, wobei sich eine Lösung bildet, welche eine Vergrößerung des Volumens der Kammer zur Folge hat und als Triebkraft wirkt, welche gegen den Film zur Anwendung gelangt. 40 Durch diese Kraft wild der Film gegen die Wirkstoffkammer hin expandiert, deren Volumen sich folglich dementsprechend vermindert, wodurch der Wirkstoff durch den Durchlaß aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird. Obgleich diese Vorrichtung für den beabsichtigten Verwendungszweck erfolgreich arbeitet und obgleich sie für die Abgabe zahlreich» Wirkstoffe verschiedenartig» Löslichkeit eingesetzt werden kann, ist ihre Verwendung auf Grund der Herstellungsstufen und -kosten für die Erzeugung und die Anordnung des beweglichen 45 Hirnes in der Kammer der osmotischen Vorrichtung begrenzt

In der US-FS 4 327 725, Richard Cortese und Felix Theewes, ist eine osmotische Abgabevorrichtung für die Abgabe von Heilmitteln beschrieben, welch letztere aufgrund ihrer Löslichkeiten in wässerigen und biologischen Hüssigkeiten nur schwierig in größeren Mengen bei kontrollierten Abgaberaten während d» Zeit abgebeben werden können. Die osmotischen Vorrichtungen gemäß dies» Patentschrift weisen eine semipermeable Wand auf, die eine 50 Kammernmgiht, weicheeinen Wirkstoff, der in wässerigen undbiologischen Flüssigkeiten unlöslich bis starklöslich ist, undeinexpandierbares Hydrogel enthält Während der Verwendung expandiert dasHydrogel in Gegenwart einer in die Vorrichtung eintretenden äußeren Flüssigkeit, wobei der Wirkstoff durch den Durchlaß aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtung arbeitet für ihre beabsichtigte Verwendung zufriedenstellend und ist dazu geeignet, viele schwierig äbzugebende Heilmittel für den für sie bestimmten Zweck abzugeben. Es wurde nun 55 beobachtet, daß die Verwendung ein» solchen Vorrichtung begrenzt ist weil dem Hydrogel die Fähigkeit fehlt genügend Flüssigkeit für die zum Ausstoß des Wirkstoffes aus der Vorrichtung erforderliche maximale Selbstexpansion aufzunehmen. Für denmit der AbgabetechnikvatrautenFachmannistes offensichtlich,daß,wenn eine osmotische Vorrichtung -2-

AT397 180 B geschaffen werden könnte, die einen hohen Grad an osmotischer Aktivität für die Abgabe eines Wirkstoffes durch Erzeugung in situ einer expandierenden Kraft entwickeln würde, die ausreicht die Maximalmenge an Wirkstoff in einer kontrollierten Rate aus einer osmotischen Vorrichtung abzugeben, dies einen positiven Beitrag und einen Fortschritt in der Abgabetechnik darstellen würde. Desgleichen ist es offensichtlich, daß auf dem Gebiet der 5 Pharmazie und der Medizin eine osmotische Abgabevorrichtung praktische Anwendung finden würde, die eine zweifach-thermodynamische osmotische Aktivität für die Abgabe erhöhter Mengen eines Wirkstoffes besitzt.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist demnach die Schaffung eines osmotischen Systems, welches gegenüber den bekannten Vorrichtungen eine weitere Verbesserung und einen weiteren Fortschritt darstellt.

Weiters ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Schaffung eines osmotischen Systems mit zweifach 10 osmotischer Aktivität, welches System eine Kammer aufweist, die eine erste osmotische Zusammensetzung bestehend aus einem Wirkstoff und vorzugsweise einem osmotischen Mittel und/oder einem Osmopolymer und eine zweite osmotische Zusammensetzung bestehend aus einem osmotischen Mittel und einem Osmopolymer enthält, wobei die Zusammensetzungen für die Abgabe des Wirkstoffes in der osmotischen Vorrichtung Zusammenwirken.

Ein weiter®· Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer osmotischen Vorrichtung mit 15 Einrichtungen für eine höhere Beladung mit einem wasserunlöslich oder einem schwach wasserlöslichen Wirkstoff und von Einrichtungen für die Abgabe des Wirkstoffes in einer kontrollierten Rate und im wesentlichen kontinuierlich während der Zeit.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung einer osmotischen Vorrichtung, mit welcher ein pH-äbhängiger Wirkstoff abgegeben werden kann, in dem ein neutrales Medium für die Abgabe des Heilmittels in 20 einer feindispersenForm zumZweckederVergrößerungderOberflächeundMaximierungderLösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes geschaffen wird.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung sind deutlicher der folgenden Beschreibung unter Hinweis auf die beiliegenden Zeichnungen zu entnehmen.

In den verschiedene Ausführungsformen der Erfindung beispielsweise erläuternden Zeichnungen zeigt Fig. 1 in 25 perspektivischer DarstellungeineosmotischeVomchtungfürdieAbgabeeines Wirkstoffes; Fig.2eineperspektivische

Schnittdarstellung der osmotischen V orrichtung gemäß Fig. 1, wobei der Aufbau der Vorrichtung verdeutlicht wird; Fig. 3 eine perspektivische Schnittdarstellung der osmotischen Vorrichtung gemäß Fig. 1, wobei die osmotische Vorrichtung in Verwendung und unter Abgabe eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung dargestellt ist; Fig. 4 in perspektivischer Schnittdarstellung die Vorrichtung gemäß Fig. 1 und im Zusammenhang mit Fig. 3 30 gesehen, wobei die osmotische Vorrichtung während der Verwendung und bei Abgabe einer größeren Menge an Wirkstoff veranschaulicht ist; Fig. 5 eine, osmotische Vorrichtung mit teilweise weggebrochener Wand für die Abgabe eines Wirkstoffes; Fig. 6 die osmotische Vorrichtung gemäß Fig. 5 mit einer anderen Wandstruktur; Fig. 7 die osmotische Vorrichtung gemäß Fig. 5 mit einer anderen Wandstruktur als die der Vorrichtung gemäß Fig. 6; Fig. 8 ist eine Darstellung der Gewichtszunahme als Funktion der Zeit für ein Polymer, welches in ein®1 35 semipermeäblen Membran eingekapselt ist und wenn dieses eingekapselte Polymer in Wasser gelegt wird; Fig. 9 veranschauüchtdieGesamtmengean freigesetztem Wirkstoff auseiner Vorrichtungbestehendaus einem Osmopolym® mit zwei verschiedenen Molekulargewichten; Fig. 10 veranschaulicht die osmotischen Druckkurv®! für eine Anzahl von osmotischen Mitteln und eine Anzahl von Zusammensetzungen bestehend aus Osmopolymer/osmotischem Mittel. 40 Inden Zeichnungen sindgleicheTeiledurch gleicheBezugsziffembezeichnet. Dieim vorstehendenBeschreibung- steil und bei der Beschreibung der Zeichnungen verwendeten Ausdrücke werden im Text näher erläutert.

In den Zeichnungen sind verschiedene Ausführungsbeispiele von erfindungsgemäßen osmotischen Vorrichtungen beschrieb®!. Die Fig. 1 zeigt eine osmotische Vorrichtung (10) bestehend aus einem Körperteil (11) mit einer Wand (12), einem Durchlaß (13) für die Abgabe des Wirkstoffes aus d® osmotischen Vorrichtung (10). 45 In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung (10) gemäß Fig. 1 im Schnitt veranschaulicht Gemäß Fig. 2 weist die osmotische Vorrichtung (10) einen Körp® (11) und eine semipermeable Wand (12) auf, welche eine innere Kammer (14) bildet und diese umschließt, welche Kammer üb® den Durchlaß (13) mit der Außenumgebung der osmotischen Vorrichtung (10) in Verbindung steht. Die Kammer (14) enthält eine erste osmotische Zusammensetzung bestehend aus einem Wirkstoff (15), welcher punktiert dargestellt ist und in der in die Kammer (14) eingezogenen Flüssigkeit 50 unlöslich bis stark löslich sein kann; einem osmotischen Mittel (16), das in gewellten Linien dargestellt und in d® in die Kammer (14) eingezogenen Flüssigkeit löslich ist und durch die semipermeable Wand (12) gegen die äuß®e Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt, sowie aus einem durch horizontale Striche dargestellten Osmopolymer (17), das Flüssigkeit in die Kamm® (14) einsaugt und durch die semipermeable Wand (12) gegen die in d® Verwendungsumgebung zugegebene äußere Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt Die 55 Wand (12) besteht aus einer semip®meablen Zusammensetzung, die für den Durchtritt der äuß®en Flüssigkeit durchlässig und für den Durchtritt des Wirkstoffs (15), des osmotischen Mittels (16) und des Osmopolymers (17) im wesentlichen undurchlässig ist Die semipermeable Wand (12) ist nicht toxisch und hält ihre physikalische und -3-

AT 397 180 B chemische Integrität während der Abgabedauer der Vorrichtung (10) aufrecht.

In der Kammer (14) ist weiters, abgelegen vom Durchlaß (13), eine zweite osmotische Zusammensetzung untergebracht, welche mit der rasten Zusammensetzung in Berührungskontakt steht Die zweite Zusammensetzung ist expandierbar und entwickelt eine Triebkraft, welche mit der rasten osmotischen Zusammensetzung zusammen-5 wirkt, um eine Maximalmenge an Wirkstoff (15) aus der osmotischen Vorrichtung (10) abzugeben. Die zweite osmotische Zusammensetzung besteht aus einem osmotischen Mittel (18), das in der in die Kammer (14) eingesaugten Flüssigkeit löslich ist und gegen eine Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Wand (12) einen osmotischen Druckgradienten erzeugt und mit einem Osmopolymer (19) vermischt ist, welches in die Kammer (14) Flüssigkeit einsaugt und gegen eine Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Wand (12) einen osmotischen 10 Druckgradienten erzeugt. Die Osmopolymeren (17) und (19) sind hydrophile wasserlösliche oder schwach vernetzte wasserunlösliche Polymere und besitzen osmotische Eigenschaften, durch welche sie befähigt sind, Flüssigkeiten aus der Außenumgebung anzusaugen und durch die semipermeable Wand gegen die Flüssigkeit aus der Umgebung einen osmotischen Druckgradienten zu erzeugen, weitras sind sie befähigt, in Gegenwart der Flüssigkeit zu quellen odra zu expandieren. Die Osmopolymeren (17) und (19) sind mit den osmotischen Mitteln (16) und (18) vermischt, 15 um das Maximalvolumen an Flüssigkeitaus der Umgebung in die Kammer (14) einzusaugen. Diese Flüssigkeit steht den Osmopolymeren (17) und (19) zur Verfügung, um die Volumsiate zu optimieren und eine totale Expansion der Osmopolymeren (17) und (19) herbeizuführen. D. h., die Osmopolymeren (17) und (19) absorbieren die in die Kammer (14) durch die osmotische Saugwirkung der Osmopolymeren (17) und (19), ergänzt durch die osmotische Saugwirkung der osmotischen Mitteln (16) und (18) eingesaugte Flüssigkeit, um eine maximale Expansion der 20 Osmopolymeren (17) und (19) zu einer größeren Masse herbeizuführen. Während der Verwendung der Vorrichtung erfolgt die Abgabe des Wirkstoffes (15) aus der osmotischen Vorrichtung (10) gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung durch (1) Ansaugen von Flüssigkeit aus der Außenumgebung durch die erste Zusammensetzung zwecks Bildung einer Suspension in situ und Abgabe der Suspension durch den Durchlaß und gleichzeitig durch (2) Ansangen der Flüssigkeit durch die zweite Zusammen-25 Setzung, um die erste Zusammensetzung zu quellen und um zu bewirken, daß die erste Zusammensetzung mitwirkt, um die Wirkstoffsuspension durch den Durchlaß auszudrücken. Die osmotische Vorrichtung kann als Zylinder betrachtet werden, wobei die zweite Zusammensetzung nach der Art der Bewegung eines Kolbens expandiert, um die Wirkstoffsuspension aus der osmotischen Vorrichtung abzugeben. Obgleich die in den Fig. 1 und2gezeigteForm der osmotischen Vorrichtung nicht genau einem Zylinder entspricht, ist sie diesem soweit ähnlich, daß sie durch 30 folgende physikalische Analyse gekennzeichnet werden kann. In dieser Analyse ist die Volumsrate der durch die osmotische Vorrichtung erzielten Abgabe Ft aus zwei Quellen zusammengesetzt; die Wasseransaugrate durch die erste Zusammensetzung F und die Wasseransaugrate durch die zweite Zusammensetzung Q, worin:

Ft = F + Q (1) 35 40

Da die Grenzschicht zwischen der ersten Zusammensetzung und der zweiten Zusammensetzung während des Betriebes der osmotischen Vorrichtung nur sehr wenig hydratisiert, findet eine unbedeutende Wassermigration zwischen diesen Zusammensetzungen statt. Somit gleicht die Wasseransaugungsrate der zweiten Zusammensetzung, Q, die Expansion ihres Volumens aus dvr dt

Q (2) 45 Die Gesamtabgaberate aus der osmotischen Vorrichtung beträgt sodann dm — = Ft.C = (F + Q)C dt (3) 50 worin C die Konzentration des Heilmittels in der abgegebenen Aufschlämmung ist Die Erhaltung des Volumens der osmotischen Vorrichtung, V, und die Oberfläche, A, ergeben die Gleichungen 4 und 5: V = Vd + Vp (4) A = Ad + Ap (5) -4- 55

AT 397 180 B worin V(j und Vp gleich den Volumen der ersten Zusammensetzung bzw. der zweiten Zusammensetzung sind, und worin aJj und Ap gleich der Berührungsfläche mit der Wand der ersten Zusammensetzung bzw. der zweiten Zusammensetzung sind. Während der Verwendung weiden sowohl Vp als auch Ap mit der Zeit größer, wogegen V^ und A(j mit der Zeit, während die Vorrichtung den Wirkstoff abgibt, abnehmen. 5 Das Volumen der zweiten Zusammensetzung, welche mit der Zeit expandiert, während Flüssigkeit in die

Kammer eingesaugt wird, ist durch die Gleichung 7 gegeben: 10

V

(7) 15 20 worin Wjj das Gewicht der durch die zweite Zusammensetzung eingesaugten Flüssigkeit, Wp das Gewicht der in der Vorrichtung ursprünglich zugegenen zweiten Zusammensetzung, und Wjj/Wp das Verhältnis von Flüssigkeit zu ursprünglich in der zweiten Zusammensetzung vorhandenem Feststoff ist, wobei Vp gleich WH Wp (1+-)—

Wp e ist, worin e die Dichte der zweiten Zusammensetzung entsprechend Wjj/Wp bedeutet. Demnach ist, bezogen auf die Geometrie eines Zylinders, worin r der Radius des Zylinders ist, die Einsaugfläche wie folgt auf das Volumen der gequollenen zweiten Zusammensetzung bezogen: 25

2 Wp r e l+WHWp (8) 30 A — A(j - Ap Die Flüssigkeitseinsaugraten in Jede Kammer sind: k F = (-KAdAlUd) h (9) (10) 35 (11) Q = (-)(ΑρΔπρ) h 40 worin k die osmotische Permabilität derWand und h die Wanddicke ist und Apd und App die osmotischen Gradienten für die erste bzw. für die zweite Zusammensetzung bedeuten. Die Gesamtabgaberate beträgt daher

dm k 2 Wp WH 2 Wp WH -=—C {[A-jtr^---1(+-)]Δπΰ+[πι2+--(1 +-)]Δπρ) (12) 45 dt h r p Wp r p Wp

Die Figuren 3 und 4 zeigen die osmotische Vorrichtung gemäß der Fig. 1 und 2 im Funktionszustand. Gemäß den Fig. 3 und 4 wird bei der osmotischen Vorrichtung (10) die Flüssigkeit durch die erste Zusammensetzung in einer Rate angesaugt, die durch die Permeabilität der Wand und den osmotischen Druckgradienten durch die Wand 50 bestimmt wird. Die angesaugte Flüssigkeit bildet kontinuierlich eine den Wirkstoff enthaltende Lösung oder ein Gel des osmotischen Mittels und des Osmopolymers, welche den Wirkstoff in Suspension enthält, wobei in jedem Falle die Lösung oder die Suspension durch die kombinierten Wirkungsweisen der Vorrichtung (10) freigesetzt werden. Diese Wirkungsweisen umfassen die osmotische Abgabe der Lösung oder der Suspension durch den Durchlaß aufgrund der andauernden Bildung von Lösung oder Suspension und die Quellung und Volumsvergrößerung der 55 zweiten Zusammensetzung, welche durch die Vergrößerung der vertikalen Linien indenFig.3 und4 veranschaulicht ist. Die letzterwähnte Quellung und Volumsvergrößerung übt einen Druck gegen die Lösung oder Suspension aus, wobei auf dieersteZusammensetzungeingewirktundgleichzeitigdie Abgabe des Wirkstoffes an die Außenumgebung -5-

AT 397 180 B der Vorrichtung veranlaßt wird.

Die erste Zusammensetzung und die zweite Zusammensetzung wirken zusammen, um im wesentlichen zu gewährleisten, daß die Abgabe des Wirkstoffes aus der Kammer während einer längeren Zeitperiode nach zwei Methoden erfolgt Erstens saugt die erste Zusammensetzung durch die Wand Flüssigkeit aus der Umgebung an und 5 bildet entweder eine Lösung oder eine Suspension, wobei der letzte Teil derselben (bei Abwesenheit der zweiten Zusammensetzung) praktisch nicht mehr abgegeben würde, weil die Triebkraft mit derzeit abnimmt. Zweitens wirkt die zweite Zusammensetzung im Zuge zweier gleichzeitiger Arbeitsweisen: Erstens wirkt die zweite Zusammensetzung dahingehend, daß sie kontinuierlich Wirkstoff konzentriert, indem sie Flüssigkeit aus der ersten Zusammen-setzungansaugt, um auf diese Weise beizutragen,daß dieKonzentrationdes Wirkstoffes nichtunter den Sättigungswert 10 fällt, zweitens saugt die zweite Zusammensetzung Flüssigkeit aus der Außenumgebung durch die Wand an und erhöht kontinuieiiich ihr Volumen, sodaß gegen die erste Zusammensetzung eine Kraft ausgeübt und das Volumen des Wirkstoffes vermindert wird, wodurch der Wirkstoff gegen den Durchlaß in der Kammer hingetrieben wird. Da weiters die separate Lösung oder Suspension, die in der ersten Kammer gebildet wird, ausgequetscht wird, befindet sich die osmotische Zusammensetzung in enger Berührung mit der Innenwand und erzeugt eine konstanten 15 osmotischen Druck und somit eine konstante Abgaberate in Verbindung mit der zweiten Zusammensetzung. Die Quellung undExpansion der zweiten Zusammensetzung und die damit verbundene Volumsvergrößerung gewährleisten zusammen mit der gleichzeitigen entsprechenden Volumsreduktion der ersten Zusammensetzung die Abgabe des Wirkstoffes in einer kontrollierten Rate während der Zeit.

Die Vorrichtung (10) gemäß den Fig. 1 bis 4 kann in verschiedener Weise ausgebildet sein. 20 Das System (10) kann verschiedene bekannte Formen und Größen besitzen, beispielsweise kann es rund mit einem Durchmesser von 4,7 bis 12,7 mm ausgebildet sein.

Die Fig. 5,6 und 7 zeigen eine andere Ausführungsform einer osmotischen Vorrichtung (10). Die Vorrichtung (10) hat eine zylindrische selbsttragende längliche Form mit abgerundetem Einführungsende (20) und Anhängende (21) und ist mit Schnüren (22) versehen, um die Vorrichtung (10) einfach mit der Hand aus ihrer Wirkungsumgebung 25 entfernen zu können. Die Vorrichtung (10) ist strukturell mit der oben beschriebenen Vorrichtung (10) identisch und arbeitet in derselben Weise. In Fig. 5 ist die Vorrichtung (10) mit einer semipermeablen Wand (23) ausgebildet, in Fig. 6 mit einer geschichteten Wand (24) bestehend aus einer inneren semipermeablen Schicht (25) neben der Kammer (14) und einer äußeren mikroporösen Schicht (26), die von der Kammer (14) entfernt liegt. In Fig. 7 besteht die Vorrichtung (10) aus einer geschichteten Wand (28) gebildet aus einer mikroporösen Schicht (29) in der Nähe 30 der Kammer (14) und aus einer semipermeablen Schicht (30), welche der Umgebung, in welcher die Vorrichtung angewendet wird, ausgesetzt ist und als Schicht auf der mikroporösen Schicht (29) vorliegt.

Die osmotischen Vorrichtungen gemäß der Fig. 1 bis 7 können zur Abgabe zahlreicher Wirkstoffe mit einer kontrollierten Geschwindigkeit unabhängig von der pH-Abhängigkeit des Wirkstoffes oder wenn die Löslichkeit des Mittels zwischen niedrig und hoch in der flüssigen Umgebung schwanken kann, verwendet werden. Weiters gestatten 35 die osmotischen Vorrichtungen eine hohe Beladung mit Wirkstoffen mit geringer Löslichkeit und deren Abgabe in ausreichenden Mengen. Die Fig. 1 Ins 7 zeigen Beispiele verschiedener osmotischer Vorrichtungen, wie sie erfindungsgemäß ausgebildet sein können, es ist jedoch offensichtlich, daß diese Vorrichtungen auch eine Vielzahl von anderen Formen, Größen und Ausbildungen für die Abgabe des Wirkstoffes an die für seine Verwendung zugedachte Umgebung aufweisen können. Die Vorrichtungen können auch daartig bemessen, geformt und 40 aufgebaut sein, daß sie sich zur Abgabe eines Wirkstoffes in Rüssen, Aquarien, auf Feldern, in Fabriken, Reservoirs,

Laborapparaturen, Gewächshäusern, Transporteinrichtungen, Schiffahrtseinrichtungen, Militäreinrichtungen, Spitälern, Tierkliniken, Pflegeheimen, landwirtschaftlichen Betrieben, Tiergärten und Krankenzimmern, sowie bei chemischen Reaktionen und dgl. eignen.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß man die osmotische Abgabevorrichtung (10) hersteilen kann, wenn man 45 in gegenseitiger Zusammenwirkung eine erste osmotische Zusammensetzung und eine zweite osmotische Zusam mensetzung in der Kammer der Vorrichtung unterbringt. Die Kammer ist durch eine Wand aus einem Material begrenzt, welches den Wirkstoff, das osmotische Mittel, das Osmopolymer u. dgl. nicht nachteilig beeinflußt. Die Wand ist für den Durchtritt einer äußeren Rüssigkeit, wie Wasser und biologische Rüssigkeiten, durchlässig und für den Durchtritt von Wirkstoffen, osmotischen Mitteln, Osmopolymeren u. dgl. im wesentlichen undurchlässig. Die 50 WandbestehtauseinemMaterial,welchesdieVerwendungsumgebungnichtschädigtunddieselektivsemipermeablen Materialien, die für die Bildung der Wand verwendet werden, sind nicht erodierbar und in Rüssigkeiten unlöslich. Typische Materialien für die Bildung der Wände sind gemäß einer Ausführungsform der Erfindung Zelluloseester, Zelluloseäther und Zelluloseester-Äther. Diese Zellulosepolymeren haben einen Substitutionsgrad, D. S., an der Anhydroglukoseeinheit von mehr als 0 bis zu 3. Unter Substitutionsgrad ist die durchschnittliche Anzahl an 55 ursprünglich an da das Zellulosepolymer bildenden Anhydroglukoseeinheit zugegenen Hydroxylgruppen, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt sind, zu verstehen. Beispiele solcher repräsentativer Materialien sind solche der Gruppe Zelluloseacylat, Zellulosediacylat, Zellulosetriacylat, Zelluloseacetat, Zellulosediacetat, -6- 5

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Zellulosetriacetat, Mono-, Di- und Trizellulosealkanylate, Mono-, Di- und Trizelluloseaioylate u. dgl. Beispiele solcher Polymere sind Zelluloseacetat mit einem D. S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %; Zelluloseacetatmit einem D. S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehaltvon 35bis44,8 %; u. dgl. Beispiele von speziellen Zellulosepolymeren sind Zellulosepropionat mit einem D. S. von 1,8 und einem Propioylgehalt von 39,2 bis 45 % und einem Hydioxylgehaltvon2,8 bis 5,4 %;ZeUuloseacetatbutyratmiteinem D. S. von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15 % und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39 %; Zelluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29 %,einemButyrylgehaltvon 17bis53 % undeinemHydroxylgehaltvonO,5bis4,7 %;ZeUulosetracylatemiteinem D. S. von 2,9 bis 3, wie Zellulosetrivalerat, Zellulosetrilaurat, Zellulosetripalmitat, Zellulosetrisuccinat und ZeUulosetrioctanoat;ZellulosediacylatemiteinemD.S.von2,2bis2,6,wieZellulosedisuccinat,Zellulosedipalmitat, Zellulosedioctanoat, Zellulosedipental, Coester der Zellulose, wie Zelluloseacetat, Butyrat und Zelluloseacetat-propionat u. dgl. 15

Beispiele weiterer semipermeabler Polymere sind Äthylzellulose, Zellulosenitrat, Acetaldehyddimethy lacetat, Zelluloseacetatmethylcarbamat, ZeUuloseacetatdimethylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipenneable, sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere gebildet durch Copräzipitation eines Polyamons und eines Polykations, wie den US-PS 3173 876; 3 276586; 3 541005; 3 541006 und3546142zu entnehmen ist; semipermeablePolymere gemäß Loeb und Sourirajan in der US-PS 3133132; leicht 20 bar (cc · mil/cm^ · hr · atm), ausgedrückt pro bar 10"^ hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz durch die semipermeable Wand. Die Polymere sind ausdenUS-PS 3 845 770; 3 916 899 und4160020und aus dem Handbook of Common Polymers, von Scott, J. R. und Roff, W. J., 1971, veröffentlicht von CRC Press, Cleveland, Ohio, bekannt. 25 30 35 40 45 50

In der laminierten Wand bestehend aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht sind die Schichten in laminarer Anordnung vorhanden und wirken unter Bildung einer einheitlichen laminierten Wand zusammen, welche ihre physikalische und chemische Integrität beibehält und während des ganzen Ablaufs der Freisetzung der Wirksubstanz aus einer osmotischen Vorrichtung nichtin ihre Schichten zerfällt. Diesemipermeable Schicht besteht aus den oben angegebenen semipermeablen polymeren Materialien, den semipermeäblen Homopolymeren, den semipexmeablen Copolymeren u. dgl. Mikroporöse Schichten, die sich für die Herstellung einer osmotischen Vorrichtung eignen, bestehen gewöhnlich aus vorgeformten mikroporösen polymeren Materialien und polymeren Materialien, welche zur Bildung einer mikroporösen Schicht in der Benützungsumgebung befähigt sind. Bei beiden Ausfuhrungsformen sind die mikroporösen Materialien laminiert, um die laminierte Wand zu bilden. Die für die Bildung der mikroporösen Schicht geeigneten vorgeformten Materialien sindim wesentlichen inert, sie halten während derganzenFreisetzungs-periode des Wirkstoffes ihre physikalische und chemische Integrität bei und sie können allgemein als schwammartig bezeichnet werden, sodaß sie eine Stützstruktur für eine semipermeable Schicht und auch eine Stützstruktur für die mikroskopisch großen,miteinander vefbundenenPoren oder Hohlräumebilden. DieMaterialienkönnen isotrop sein, wobei die Struktur durch den ganzen Querschnittsbereich homogen ist, oder sie sind anisotrop, wobei die Struktur durch den ganzen Querschnittsbereich nicht homogen ist. Die Poren können zusammenhängende Poren sein, welche eine Öffnung an beiden Seiten einer mikroporösen Schicht besitzen, Poren, die durch verschlungene Wege miteinanderveibunden and, wieregelmäßig oder unregelmäßiggeformte, einschließlich gekrümmte, gekrümmtlineare, willkürlich orientierte kontinuierliche und gehindert verbundene Poren, sowie Poren mit anderen mikroskopisch erkennbaren Wegen. Gewöhnlich wird die mikroporöse Schicht durch die Porengröße, die Anzahl der Poren, die Verschlungenheit der mikroporösen Wege und die Porosität, bezogen auf die Größe und die Anzahl der Poren, definiert Die Porengröße einer mikroporösen Schicht kann leicht durch Messen des beobachteten Porendurchmessers an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop ermittelt werden. Gewöhnlich können für die Herstellung einer mikroporösen Schicht Materialien, die 5 bis 95 % Poren mit einer Porengröße von 10*9 bis 1(H m besitzen, verwendet werden. Die Porengröße und andere, die mikroporöse Struktur charakterisierenden Parameter können auch im Zuge von Durchflußmessungen erhalten werden, wobei ein Flüssigkeitsdurchfluß, J, durch eine Druckdifferenz ΔΡ, durch die Schicht erzeugt wird. Der Flüssigkeitsdurchfluß durch die Schicht mitPoren von gleichmäßigem Radius, die sich durch die Membran und senkrecht zu deren Fläche mit der Größe A erstrecken, ist durch die Beziehung (13) gegeben: Ν^ΔΡ J =- (13) 8ηΔχ worin J das pro Zeiteinheit und Schichtfläche enthaltend eine Anzahl N von Poren mit dem Radius r transportierte -7- 55

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Volumen ist, η die Viskosität der Flüssigkeit darstellt und Δ P die Druckdifferenz durch die Schicht mit der Stärke Δ x bedeutet. Für diese Art von Schicht kann die Anzahl der Poren N aus der Beziehung (14) errechnet werden, worin ε die ans dem Verhältnis von Leervolumen zu Gesamtvolumen da Schicht definierte Porosität ist und A die Querschnittsfläche da N Poren anhaltenden Schicht bedeutet. εΑ (14) N =- πτ2

Der Porenradius errechnet sich sodann aus da Beziehung 15: ΙΔχτ (15) Γ = 8η- Δρε worin J der Volumensfluß durch die Schicht pro Flächeneinheit, ozeugt durch die Druckdifferenz Δ P durch die Schicht, ist, η, ε und Δ x die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und τ für die Verschlungenheit, definiert als das Verhältnis der Diffusionsweglänge in der Schicht zur Schichtdicke, steht. Die oben angegebenen Beziehungen sind in Transport Phenomena In Membranes. von Lakshminatayaniah, N, Kapitel 6,1969, veröffentlicht von der Academic Press, Inc., New York, diskutiert.

Wie auf Seite 336 in der Tabelle 6.13, dieses Literaturhinweises ausgesagt wird, kann die Porosität der Schicht mit Poren mit dem Radius r relativ zur Größe der transportierten Moleküle mit einem Radius a ausgedrückt werden und in don Ausmaß, in dem der Molradius zum Porenradius a/r abnimmt, wird die Schicht in Bezug auf dieses Molekül porös. D. h., wenn das Verhältnis a/r kleiner als 0,3 ist, wird die Schicht im wesentlichen mikroporös, wie durch den osmotischen Reflektionsfaktor υ ausgedrückt wird, welcher unter 0,5 abfällt. Mikroporöse Schichten mit einem Reflektionsfaktor υ im Bereich von weniger als 1, gewöhnlich von 0 bis 0,5 und vorzugsweise weniger als 0,1 im Bezug auf den Wirkstoff sind für die Herstellung des Systems geeignet. Der Reflektionsfaktor wird durch Formen des Materials zu einer plattförmigen Schicht und Durchführung der Wasserdurchflußmessungen als Funktion da hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion der osmotischen Druckdifferenz, verursacht durch den Wirkstoff, ermittelt. Die osmotische Druckdifferenz verursacht einen hydrostatischen Volumensfluß und da Reflektionsfaktor wird durch die Beziehung 16 ausgedrückt: osmotischer Volumenfluß υ =- (16) hydrostatischer Volumenfluß

DieEigenschaften mikroporöser Materialien sind in Science. Band 170, Seiten 1302bis 1305,1970; Nature. Band 214, Seite 285,1967; Polymer Engineering and Science. Band 11, Seiten 284 bis 288,1971; US-PS 3 567 809 und 3751536 und in Industrial Processing With Membranes. von Lacev R. E. und Loeb. Sidnev. Seiten 131 bis 134,1972, veröffentlicht von Wiley, Interscience, New York, beschrieben.

Mikroporöse Materialien mit einer vorgeformten Struktur sind im Handel verfügbar und können nach an sich bekannten Methoden hagestellt werden. Die Herstellung der mikroporösen Materialien kann durch Ätzen, "Nuclear Tracking", durch Abkühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unterhalb des Einfrierpunktes, wobei Lösungsmittel aus der Lösung in Form von im Polymer verteilten Kristallen verdampft, und nachfolgoides Härten des Polymers gefolgt von einer Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch Kalt- oder Heißstrecken bei niedrigen oda hohen Temperaturen bis zur Bildung von Poren, durch Auslaugen eina löslichen Komponente aus einem Polyma mittels eines geeigneten Lösungsmittels, durch eine Ionenaustauschreaktion und durch polyelektrolytische Prozesse, erfolgen. Verfahren zur Herstellung mikroporöser Materialien sind in Svnthetic Polvma Membranes von R. E. Kesting, Kapitel 4 und 5,1971, veröffentlicht von McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews. Ultrafiltration Band 18 Seiten 373 bis 455,1934; Polymer Eng, and Sei.. Band 11, Nummer 4, Seiten 284 bis 288,1971; J. AppI. Polv SsLBand 15, Seiten 811 bis 829,1971; und in den US-PS 3 565 25,; 3 615 024; 3 751 536; 3 801692; 3 852 224 und 3 849 528 beschrieben.

Beispiele von mikroporösen Materialien, die für die Herstellung der plattförmigen Schichten verwendet werden können, sind mikroporöse Polycarbonate bestehend aus linearen Polyestern von Carbonsäuren, in denen die Carbonatgruppen in der polymeren Kette wiederholt auftreten, mitaoporöse Materialien hergestellt durch Phosgenierung einesDihydroxylarometen, wieBisphenol A, mikroporösesPoly vinylchlorid, mikroporösesPolyamid, wie Polyhexamethylenadipamid, mikroporöse Modacrylcopolymere, einschließlich die aus Polyvenylchlorid 60 % -8-

AT397 180 B und Acrylnitril gebildeten Copolymere, Styrolacrylpolymer und dessen Copolymere, poröse Polysulfone, welche durch Diphenylsulfongruppen in einer ihrer linearen Ketten gekennzeichnet sind, halogeniertes Polyvinyliden, Polychloräther, Acetalpolymere, Polyester hergestellt durch Veresterung einer Dicarbonsäuie oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyalkylensulfide, phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide, mikroporöse 5 Polysaccharidemitsubstituierten undunsubstituierten Anhydroglucoseeinheiten,welchevoizugsweiseeinegrößere

Permeabilität für den Durchtritt von Wasser und für biologische Flüssigkeiten als halbpermeable Schichten entwickeln, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere, Copolymere oder Zwischenpolymere mit vermindertem Schüttgewicht und Materialien, wie sie in den US-PS 3 597 752; 3 643178; 3 654 066; 3 709 774; 3718 532; 3 803 061; 3 852 224; 3 853 601 und 3 852 388, 10 in der GB-PS 1 126 849 und in Chem. Abst.. Band 7142742F, 2257F, 22573F, 1969, beschrieben sind.

Weitere mikroporöseMaterialien sindPoylurethane, vernetzte Polyurethane mitverlängerter Kette, mikroporöse Polyurethane gemäß der US-PS 3 524 753, Polyimide, Polybenzimidazole, Collodium (Zellulosenitrat mit 11 % Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikroporöse Materialien hergestellt durch Diffusion mehrwertiger Kationen in Polyelektrolytsole, wie sie in da- US-PS 3 565 259 beschrieben sind, 15 anisotrope permeable mikroporöse Materialien ionisch assoziierter Polyelektrolyte, poröse Polymere gebildetdurch

Copräzipitation eines Polykations und eines Polyanions, wie sie in den US-PS 3 276 589; 3 541055; 3 541066 und 3 546 142, beschrieben sind, Polystyrolderivate, wie Polynatriumstyrolsulfonat und Polyvinylbenzyltrimethyl-ammoniumchlorid, sowie die in den US-PS 3 615 024; 3 646 178 und 3 852 224 beschriebenen mikroporösen Materialien. 20 Ein Beispiel eines weiteren, Mikroporen bildenden Materials, welches für die eifindungsgemäßen Zwecke eingesetzt weiden kann, ist das, welches die mikroporöse Schicht in situ bildet, wobei ein Porenbildner entfernt wird, indem man ihn auslöst oder auslaugt, um die mikroporöse Schicht während der Verwendung des Systems zu bilden. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Der Ausdruck Flüssigkeit umfaßtimZusammenhang mit vorliegender Eifindung Halbfeststoffe und viskose Flüssigkeiten. DerPoienbildnerkannein anorganisches oder 25 ein organisches Material sein. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke verwendbaren Porenbildner umfassen solche, welche ohne jedwede chemische Umwandlung und im Polymer extrahiert werden können. Die Porenbildner-Feststoffe haben eine Größe von etwa 0,1 bis200 Mikrometer und umfassen Alkalimetallsalze, wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumnitrat u. dgl. Beispiele von Erdalkalimetallsalzen sind Kalziumphosphat, Kalziumnitrat u. dgl. Beispiele von 30 Salzen der Übeigangsmetalle sind Eisen(III)-chlorid, Eisen(II)-sulfat, Zinksulfat, Kupferchlorid, Manganfluorid, Manganfluorsilikat u. dgl. Weitere Beispiele von Porenbildnem sind organische Verbindungen, wie Polysaccharide. Beispiele von Polysacchariden sind die Zucker Saccharose, Glucose, Fructose, Männitol, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Sorbitol, Lactose, Monosaccharide undDisaccharide. Weitere verwendbarePorenbildner sind organische aliphatische und aromatische Öle und Feststoffe, einschließlich Diole und Polyole, wie beispiels-35 weise mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyglycole, Alkylenglycole, Poly(a-ö))-alkylendiole, Ester von

Alkylenglycolen u. dgl; wasserlösliche zelluloseartige Polymere, wieHydroxy(niedrig)alkylzellulose, Hydroxypropyl-methylzellulose, Methylzellulose, Methyläthylzellulose, Hydroxyäthylzellulose u. dgl.; wasserlösliche Polymere wie Polyvenylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylzellulose u. dgl. Die Poienbildner sind nicht toxisch und bei ihrer Entfernung aus der Schicht werden durch die Schicht Kanäle gebildet. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform 40 der Erfindung sind die nichttoxischen Porenbildner aus der Gruppe umfassend anoiganische und organische Salze,

Kohlenhydrate, Polyalkylenglycole, Poly(a-ö>)-alkylendiole, Ester von Alkylenglycolen, Glycole und wasserlösliche zelluloseartige Polymere, ausgewählt, welche Materialien für die Bildung einer mikroporösen Schicht in einer biologischen Umgebung brauchbar sind. Wenn das die Schicht bildende Polymer mehr als 25 Gew.-% eines Porenbildners enthält, so ist gewöhnlich für die erfindungsgemäßen Zwecke das Polymer ein Vorprodukt der 45 mikroporösen Schicht, welches nach Entfernung des Porenbildners eine Schicht bildet, welche im wesentlichen mikroporös ist, wobei sich die Schicht wie eine semipermeable Schicht oder Membrane verhält.

Der in Zusammenhang mit vorliegender Erfindung verwendete Ausdruck "Durchlaß" bezieht sich auf Einrichtungen und Methoden, mittels welcher das Arzneimittel oder der Wirkstoff aus dem osmotischen System freigesetzt werden kann. Der Ausdruck umfaßt Löcher, Öffnungen oder Bohrungen durch die semipermeable Wand oder durch 50 die geschichtete Wand. Der Durchlaß kann durch mechanisches Bohren, durch Bohren mit Laserstrahl, oder durch

Erodierung eines erordierbaren Elements, wie z. B. eines Gelatinstopfens, in der Benützungsumgebung gebildet werden. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Durchläßen und der maximalen und minimalen Abmessungen derselben ist in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 gegeben.

Die osmotisch wirksamen Verbindungen, welche für die erfindungsgemäßen Zwecke eingesetzt werden können, 55 umfassen anorganische und organische Verbindungen, welche durch eine semipermeable Wand oder durch eine semipermeable mikroporöse geschichtete Wand gegen eine äußere Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten eizeugen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen (zusammen mit den Osmopolymeren) saugen Flüssigkeit in die -9-

AT 397 180 B osmotische Vorrichtung ein, wobei sie die in situ Flüssigkeit für die Tränkung eines Osmopolymers zum Zwecke von dessen Ausdehnung und/oder, zur Bildung einer Lösung oder einer Suspension, welche einen Wirkstoff für die Abgabe aus der osmotischen Vorrichtung enthält, verfügbar machen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind auch als osmotisch wirksame gelöste Zusatzsubstanzen oder osmotische Mittel bekannt. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden eingesetzt, indem man sie mit einem Wirkstoff und dem Osmopolymer unter Bildung einer Lösung oder Suspension, die den Wirkstoff enthält, vermischt, welch letzterer osmotisch aus der Vorrichtung abgegeben wird. Der im Zusammenhang mit vorliegender Erfindung verwendete Ausdruck "begrenzte Löslichkeit" bedeutet, daß das Mittel eine Löslichkeit von weniger als 5 Gew.-% in der umgebenden wässerigen Flüssigkeit aufweist. Die osmotischen gelösten Zusatzsubstanzen werden verarbeitet, indem man sie homogen oder heterogen mit dem Wirkstoff oder Osmopolymer vermischt und sodann in die Kammer einbringt. Die gelösten Zusatzsubstanzen und Osmopolymere saugen Flüssigkeit in die Kammer ein und bilden eine Lösung der gelösten Zusatzsubstanz in einem Gel, welches aus dem System abgegeben wird und gleichzeitig das ungelöste und gelöste Heilmittel an die Außenumgebung des Systems transportiert. Beispiele von für den vorgenannten Zweck eingesetzten osmotisch wirksamen gelösten Zusatzsübstanzen sind Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, saures Kaliumphosphat, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, d-Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlehydrate, wie Raffinose, Saccharose, Glucose, α-d-Lactosemonohydrat und Gemische hievon. Die Menge des in der Kammer befindlichen osmotischen Mittels liegt gewöhnlich bei 0,01 bis 30 % oder höher in der ersten Zusammensetzung und gewöhnlich bei 0,01 bis 40 % oder höher in der zweiten Zusammensetzung.

Die osmotische gelöste Zusatzsubstanz ist anfangs im Überschuß vorhanden und sie kann in jeder beliebigen physikalischen Form vorliegen, welche mit dem Wirkstoff und dem osmotischen Mittel verträglich ist Der osmotische Druck gesättigter Lösungen verschiedener osmotisch wirksamer Verbindungen und Gemischen von Verbindungen bei 37 °C in Wasser ist in der Tabelle 1 angegeben. In Tabelle 1 ist der osmotische Druck π, in bar angegeben. Der osmotische Druck wird in einem handelsüblichen Osmometer gemessen, welches die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung mißt wobei der Dampfdruck in Übereinstimmung mit normierten thermodynamischen Grundsätzen in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet wird. In Tabelle 1 sind Drücke von 20 bis 500 bar angegeben. Es ist offensichtlich, daß die Erfindung auch die Anwendung niedrigerer osmotischer Drücke ab Null und höherer osmotischer Drücke als die als Befiele in Tabelle 1 angegebenen umfaßt Das für die Messungen verwendete Osmometer ist ein Osmometer Modell 320B, Vapor Pressure Osmometer, der Firma Hewlett Packard Co., Avonadale, Penna.

Tabelle 1

Verbindung oder Mischung Osmotischer Druck bar Lactose-Fructose 500 Dextrose-Fructose 450 Saccharose-Fructose 430 Mannitol-Fructose 415 Natriumchlorid 356 Fructose 355 Lactose-Saccharose 250 Kaliumchlorid 245 Lactose-Dextrose 225 Mannitol-Dextrose 225 Dextrose-Saccharose 190 Mannitol-Saccharose 170 Dextrose 82 Kaliumsulfat 39 Mannitol 38 Tertiäres Natriumphosphat · 12H2O 36 Sekundäres Natriumphosphat · 7H2O 31 Sekundäres Natriumphosphat · 12H2O 31 Sekundäres Natriumphosphat wasserfrei 29 Primäres Natriumphosphat · H2O 28 -10-

AT397 180 B

Die für die Bildung der ersten und der osmotischen Zusammensetzung geeigneten Osmopolymeren sind solche, welche befähigt sind, dieFlüssigkeit anzusaugen. Diese Osmopoly mere sind quellbare hydrophile Polymere, welche mit Wasser und wässerigen biologischen Flüssigkeiten reagieren und bis zu einem Gleichgewichtszustand quellen oder expandieren. Diese Osmopolymere haben die Fähigkeit, in Wasser zu quellen und einen bedeutenden Anteil des aufgenommenen Wassers in derPolymerstruktur zu speichern. Die Osmopolymere quellen oder expandieren in sehr hohem Ausmaß, u. zw. gewöhnlich bis zu einer Volumsvergrößerung um das zwei- bis funfzigfache. Die quellbaren hydrophilenPolymere sind gemäß einerbevorzugten Ausführungsform schwach vernetzt, wobei diese Vernetzungen durch kovalente Bindungen oder lonenbindungen gebildet sind. Die Osmopolymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Die Osmopolymere sind hydrophile Polymere. Hydrophile Polymere, die sich für die erfindungsgemäßen Zwecke eignen, sind Polyhydroxyalkylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 30 000 bis 5,000 000; Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000; anionische und kationische Hydrogele; Polyelektrolytkomplexe; Polyvinylalkohol mit einem geringen Acetatrest, vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von200bis 30000; ein Gemisch von Methylzellulose, vernetztem Agar und Carboxymethylzellulose; ein wasserunlösliches, in Wasser quellbares Copolymer »zeugt durch Bildung ein» Dispersion eines feinteiligen Copolymers von Maleinsäureanhydrid mit Styrol,Äthylen,Propylen,Butylen oder Isobutylen,vemetztmit0,001bis0,5Mol polyungesättigtem Vernetzungsmittel pro Mol Maleinsäureanhydrid im Copolymer, in Wasser quellbare Polymere von N-Vinyllactamen u. dgl.

Andere Osmopolymere sind Polymere, welche Hydrogele bilden, wie saure Carboxypolymere mit einem Molekulargewicht von 450 000 bis 4,000 000 (Carbopol); Polyacrylamide (Cyanamer); vernetzte, in Wass» quellbare Inden-Maleinsäureanhydridpolymere; Bolyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 8000bis200000 (Good-rite), Polyäthylenoxydpolymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5,000 000 (Polyox); Stärke-Pfropfcopolymere; Acrylatpolymer (Aqua-Keeps); mit Diester - vernetztes Polyglucan u. dgl. Beispiele, von Polymeren, die Hydrogele bilden, sind aus dem Stand d» Technik den US-PS 3 865108 (Hartop); US-PS4 002173 (Manning); US-PS 4 207 893 (Michaels); und dem Handbook of Common PolvmCTS. Scott und Roff, veröffentlicht von der Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. Die Menge an Osmopolymeren in der ersten Zusammensetzung, beträgt etwa 0,01 bis 90 %, die des Osmopolymers in d» zweiten osmotischen Zusammensetzung 15 bis 95 %. Gemäß ein» bevorzugten Ausführungsfarm ist das Molekulargewicht des Osmopolymers in d» zweiten osmotischen Zusammensetzung größer als das Molekulargewicht des Osmopolymers in d» ersten osmotischen Zusammensetzung. Die Bestimmung d» Flüssigkeitsaufnahme eines Osmopolymers für ein gewähltes Polymer kann nach der in d» Folge beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt w»den. Eine Lochform mit einer runden Öffnung von 12,7 mm, ausgerüstetmitPreßstiften von 12,7 mm Durchmesser, wird mit einer bekannten Menge eines Polym»s beschickt, wobei die Preßstifte an beiden Enden der Lochform wegstehen. Die Preßstifte und die Lochform wurden in eine Carv»-Presse eingebracht, deren Platten auf eine Temperatur zwischen 93 und 140 °C »hitzt wurden. Die Preßstifte wurden mit einem Druck von 690 bis 1035 bar beaufschlagt Nach 10 bis 20 min Erwärmung und Druckanwendung wurde die elektrische Heizung der Platten abgestellt und Leitungswass» durch die Platten zirkuliert Die resultierenden Scheiben mit einem Durchmesser von 12,7 mm wurden in einen Luftsuspensionsbeschichter, beschickt mit 1,8 kg Saccharidkemen, eingebracht und mitZelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, gelöst in 94:6 Gew./Gew., CH2CI2/CH3OH, was eine 3 % GewVGew.-Lösung ergab, beschichtet. Die beschichteten Systeme wurden über Nacht bei 50 °C getrocknet Die getrockneten Scheiben wurden in Wasser von 37 °C eingetaucht und periodisch zum Zwecke der gravimetrischen Bestimmung des aufgesaugten Wassers entfernt Der anfängliche Ansaugdruck wurde unter Verwendung der Wasserübertragungskonstante für Zelluloseacetat nach der Normalisierung der Ansaugwerte für die Membranoberfläche und die Membiandicke errechnet Das bei dies» Ermittlung verwendetePolymer war das Natriumderivat des Polymers Carbopol-934, h»gestellt nach den Verfahren gemäß B. F. Goodrich S»vice Bulletin GC-36, "Carbopol Water-Soluble Resins", Seite 5, veröffentlicht von B. F. Goodrich, Akron, Ohio. Die Werte der Summengewichtszunahme, y, als Funktion derzeit t für die mit dem Zelluloseacetat beschichtete Scheibe aus wasserlöslichem Polymer wurden verwendet um die Gleichung der durch diese Punkte verlaufenden Kurve y = c + bt+at2 nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate zu ermitteln. Die Gewichtszunahme für Na Carbopol-934 ist durch die folgende Gleichung 17 gegeben: Gewichtszunahme gleich 0359 + 0,665t - 0,00106t2, wobei t die Zeit in Minuten ist Die Geschwindigkeit des Wasserflusses zu einem beliebigen Zeitpunkt ist gleich der Steigung der Kurve entsprechend der folgenden Gleichungen 18 und 19: dy d(0,359 + 0,665t-0,00106t2) dt dt -11- (18)

AT397 180 B dy — = 0,665 - 0,002121 (19) dt

Um die Anfangsgeschwindigkeit des Wasserflusses zu bestimmen, wird das Derivat bei t = 0, und dy/dt=0,665 μΐ/min, was gleich dem Koeffizienten b entspricht, angenommen. Sodann können die Normalisierung der Ansaugrate für die Zeit, die Membranoberfläche und die Dicke sowie die Membranpermeabilitätskonstante gegen Wasser, K π nach der folgenden Gleichung 20 bestimmt werden: 60 min 1 ml 0,008 cm K π = 0,665 μΐ/min x (-) x (-) (-) (20) h 1000 μΐ 2,86 cm2 worin K = 1,13 x 10"4 cm2/h. Der (π) Wert für NaCl wurde mit einem Hewlett-Packard-Dampfdruckosmometer ermittelt, und betrug 345 bar ± 10 %, der K-Wert für das in diesem Experiment verwendete Zelluloseacetat wurde aus den NaCl-Ansaugwerten errechnet und betrug 1,9 x 10'2 cm2/h atm.

Wenn man diese Werte in den errechneten K- Ausdruck (1,9 x 10'2/cm2/h · atm) (π) = 1,13 x IO-4 cm2/h einsetzt, so erhält man π = 600 atm bei t=0. Für die Methode der Bewertung der Wirksamkeit eines Polymers im Bezug auf die Dauer der Triebkraft in der 0-Größenordnung wurde der Prozentsatz an Wasseraufnahme ausgewählt, bevor die Wasserflußwerte auf 90 % ihrer Anfangswerte abfielen. Der Wert des Anstieges für die Gleichung einer Geraden, von der Achse der perzentuellen Gewichtszunahme ausgehenden Linie ist gleich dem Anfangswert von dy/dt, geschätzt bei t = 0, wobei der y-Abschnitt c die lineare Quellzeit, bei (dy/dt) 0 = 0,665 und der y-Abschnitt=0 was y = 0,665t + 0,359 ergibt. Um zu ermitteln, wann der Summenwert der Wasseraufnahme 90 % unterhalb der Anfangsrate liegt, wird folgender Ausdruck nach t aufgelöst at2 + bt+c iw 0,9 =-=-0,9 (21) bt + c w -0,00106t2 + 0,665t + 0359 -= 0,9 und (22) 0,665t+0,359 Lösung nach t, -0,00106t2 + 0,0665t + 0,0359 = 0 (23) -0,0665 ± [(0,665)2 - 4(-0,00106) (0,0359)] t=- 2 (-0,00106)

wobei t = 62 min, die Gewichtszunahme beträgt -0,00106 (62)2 + (0,665) (62) + 0359 = 38 μΐ, wobei, bei dem anfänglichen Probegewicht = 100 mg, (Δ w/w) 0,9 x 100 = 38 %. Die Ergebnisse sind in der Fig. 8 in Form einer graphischen Darstellung der Werte veranschaulicht Andere Methoden zur Untersuchung der Hydrogellösungs-zwischenfläche sind dierheologische Analyse, viskosometrische Analyse, Ellipsometrie, Kontaktwinkelmessungen, elektrokinetische Bestimmungen, Infrarotspektroskopie, optische Mikroskopie, Zwischenflächenmorphologie und mikroskopische Untersuchung einer in Funktion befindlichen Vorrichtung. Der Wirkstoff kann in der umgebenden Flüssigkeit, welche in die Vorrichtung eintritt, unlöslich bis stark löslich sein und er kann mit einer osmotisch wirksamen Verbindung und einem Osmopolymer vermischt werden. Der Ausdruck Wirkstoff umfaßt Herbizide, Pestizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodenticide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, Beschleuniger und Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktanten, Fermentationsmittel, Sexualsterilisantien, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit steigernde Mittel, Luftreinigungsmittel, Mikroorganismen-schwächende Mittel und andere Mittel, die für die Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, insbesondere Biozide, von Vorteil sind. Beispiele von Bioziden sind Paraformaldehyd und MethenaminmendelaL

Die Löslichkeit eines Wirkstoffes in der Flüssigkeit kann nach bekannten Methoden bestimmt werden. Eine Methode besteht darin, eine gesättigte Lösung bestehend aus der Flüssigkeit plus dem Wirkstoff, bestimmt durch -12-

AT 397 180 B

Analyse der Menge an in einer definierten Menge der Flüssigkeit zugegenem Wirkstoff, herzustellen. Eine einfache Apparatur, um diesen Zweck zu erreichen, besteht in einem Proberohr mittlerer Größe, welches aufrecht in einem auf konstanter Temperatur und konstantem Druck gehaltenem Wasserbad befestigt ist, wobei in das Proberohr die Flüssigkeit und das Mittel eingebracht und mittels einer rotierenden Glasspirale gerührt werden. Nach ein»' 5 gegebenen Rührperiode wird eine Gewichtsprobe der Flüssigkeit analysiert und das Rühren eine weitere Zeitperiode lang fortgesetzt Wenn die Analyse keine Zunahme an gelöstem Mittel nach aufeinanderfolgenden Rührperioden in Gegenwart von überschüssigem Feststoff in der Flüssigkeit zeigt, so ist die Lösung gesättigt und können die Ergebnisse als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit herangezogen werden. Wenn der Wirkstoff löslich ist so kann eine zugesetzte osmotisch wiiksame Verbindung gegebenenfalls nicht erforderlich sein; hat der Wirkstoff 10 aber eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit, so kann eine osmotisch wiiksame Verbindung der Vorrichtung zugesetzt werden.

Es gibt eine Anzahl anderer Methoden für die Ermittlung der Löslichkeit eines Wirkstoffes in einer Flüssigkeit

Typische Methoden für die Messung der Löslichkeit sind die chemische und die elektrische Leitfähigkeit. Details verschiedener Methoden zur Bestimmung von Löslichkeiten sind im United States Public Health Service Buletin, 15 Nr. 67, des HygenicLaboratory; in derEncyclopediaof Science and Technology, Band 12, Seiten 542bis 556,.1971, veröffentlicht von McGraw-Hill, Inc. und in der Encyclopedia Dictionary of Physics, Band 6, Seiten 547 bis 557, 1962, veröffentlicht in Pergamon Press, Inc., beschrieben.

Die erfindungsgemäße osmotische Vorrichtung wird nach Standardverfahren hergestellt Beispielsweise wird gemäß einer Ausführungsform der Wirkstoff mit einem osmotischen Mittel und einem Osmopolymer vermischt und 20 zu einem Feststoff von solchen Dimensionen veipreßt daß er den Innenabmessungen der Kammer neben dem Durchlaß entspricht; oder der Wirkstoff oder die Wirkstoffbestandteile und gegebenenfalls ein Lösungsmittel werden zu einem Feststoff oder einem Halbfeststoff nach konventionellen Methoden, wie beispielsweise durch Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren, oder Mahlen auf einem Walzenstuhl, vermischt und sodann in eine vorgewählteForm gebracht Hierauf wird eine SchichteinerZusammensetzungbestehendaus einem osmotisch»! 25 Mittel und einem Osmopolymer in Berührung mit d» Schicht der Wirkstoffrezeptur gelwacht und werden die beiden

Schichten mit ein» semipermeablen Wand umgeben. Die Schichtung der Wirkstoffzusammensetzung und des osmotischen Mittels/Osmopolymers kann durch herkömmliche Zweischichttablettenpressung erfolgen. Die Wand kann durch Formen und Besprühen oder Tauchen der gepreßten Formen in das die Wand bildende Material aufgebracht werden. Eine andere und derzeit bevorzugte Technik, welche zur Aufbringung d» Wand angewendet 30 werden kann, ist die Beschichtung in Luftsuspension. Bei diesem Verfahren werden die gepreßten Zusammensetzungen in einem Strom von Luft und Wand bildend» Masse suspendiert und in Wirbelung gehalten, bis die Wand die beiden v»preßten Zusammensetzungen umgibt und beschichtet Das Verfahren wird mit einer anderen Schichtbildungsmasse wied»holt, um eine geschichtete Wand zu erhalten. Das Luftsuspensionsverfahren ist in d» US-PS 2799 241; im J. Am. Pharm. Assoc.. Band 48, Seiten 451 bis459,1979; und ibid, Band 49, Seiten 82 bis 84, 35 1960. Andere Standard-Herstellungsv»fahren sind in Modem Plastics Encvclopedia. Band 46, Seiten 62 bis 70, 1969; undinPharmaceutical Sciences. vonRemington, 14. Ausgabe, Seiten 1626bis 1678,1970, veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, Penna.

Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die sich für die Herstellung der Laminate und der einzelnen Schichten eignen, sind inerte anorganische und organische Lösungsmittel, welche die Mat»ialien und die fertigen geschich-40 teten Wände nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele solcher allgemein verwendbarer Lösungsmittel sind solche aus der Gruppe umfassend wässerige Lösungsmittel, Alkohole,Ester, Äther, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cykloaliphatische Kohlenwasserstoffe, Aromaten, heteroeyklische Lösungsmittel und Gemische hievon. TypischeLösungsmittel sind Azeton, Diazetonalkohol, Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Äthylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Heptan, n-45 Heptan, Äthylenglykolmonoäthyläther, Äthylenglykolmonoäthylacetat, Methylendichlorid, Äthylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroformnitroäthan, Nitropropan, Tetrachloräthan, Chloroform-nitroäthan, Nitropropan, Tetrachloräthan, Äthyläth», Isopropyläther, Cyclohexan, Cyclooktan, Benzol, Toluol, Naphta, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, Wasser, sowie Gemische hievon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Äthylalkohol, Dichlormethylen und Methanol, und Dichloräthylen und Methanol. 50 DieErfindungwirddurchdiefolgendenBeispielenähererläutert,ohneinirgendeinerWeiseaufdiesebeschränkt zu sein.

Beispiel 1

Eine Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffes, deren Form und Abmessungen ihre Einbringung 55 in einen Urinbeutel etmöglichen, wird wie folgt hergestellL* Eine erste biozide osmotische Vorrichtung wird hergestellt, indem man355 g Polyäthylenoxid mit einem annähernden Molekulargewicht von 200.000durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl von 40 mesh siebt, wonach 100 g Paraformaldehyd durch das 40 mesh-Sieb, 25 g Hydroxypropyl- -13-

AT397180B methylzellulose durch das 40 mesh-Sieb und schließlich 10 g Kaliumchlorid durch das 40 mesh-Sieb gesiebt werden. Herauf wurden alle gesiebten Bestandteile in die Schale eines Laboratoriummischers eingebracht und die Bestandteile 15 · 20 min lang unter Bildung einer homogenen Mischung gemischt. Hierauf wird eine Granulationsflüssigkeit bestehend aus250ml Äthanol und 250 ml Isopropylalkohol hergestellt und zur Mischschale hinzugefugt; zuerst werden 50 ml in die Schale unter konstantem Mischen eingesprüht, worauf 350 ml der Granulationsflüssigkeit langsam zur Schale hinzugefügt werden und die feuchte Masse weitere 15 bis 20 min lang gemischt wird. Das feuchte Granulat wird sodann durch ein 16 mesh-Sieb gesiebt und bei Raumtemperatur 24 h lang getrocknet, wonach das trockene Granulat durch ein 16mesh-Sieb gesiebt wird. Herauf werden 10 g Magnesiumstearat zum trockenen Granulat hinzugefugt und werden die Bestandteile20- 30 min lang auf einem Standard-Zweiwalzen-stuhl gemahlen.

Herauf wird einezweiteosmotischeZusammensetzung wie folgthergestellt: Zuerst werden 170gPolyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5,000.000 durch ein 40 mesh-Sieb gesiebt, wonach 72,5 g Natriumchlorid durch das 40 mesh-Sieb gesiebt und die Bestandteile in einer Mischschale 10-15 min gemischt werden. Herauf wird eine Granulationsflüssigkeit durch Vermischen von 350 ml Methanol und 150 ml Isopropylalkohol hergestellt und in zwei Stufen der Mischschale zugesetzt. Zuast werden 50 ml der Granulationsflüssigkeit in die Schale bei konstantem Rühren eingesprüht, wonach 350 ml der Granulationsflüssigkeit langsam zur Schale zugegeben werden und das feuchte Gemisch Ins zur Erzielung einer homogenen Mischung 15 - 20 min lang gemischt wird. Herauf wird die feuchte Mischung durch ein 16 mesh-Sieb gesiebt, auf einem Telia aus rostfreiem Stahl verteilt und bei Raumtemperatur von 22,5 °C 24 h lang getrocknet. Das trockene Gemisch wird sodann durch ein 16 mesh-Sieb gesiebt und mit 5 g Magnesiumsulfat 20 - 30 min auf einem Zweiwalzenstuhl gemahlen.

Durch Verpressen der beiden Zusammensetzungen auf einer Manesty-Schichtpresse wird eine Anzahl von Biozidkemen hergestellt. Die dasBiozid enthaltende Zusammensetzung wird in die Hohlform der Presse eingebracht und zu einer festen Schicht verpreßL Herauf wird der Hohlraum oberhalb der verpreßten Schicht mit der zweiten osmotischen Zusammensetzung beschickt und ebenfalls zu einer festen Schicht verpreßt, so daß ein Zweischichten-Biozidkem erhalten wird.

Die Biozidkeme werden sodann mit einer semipermeablen, wandbildenden Masse, bestehend aus 95 g Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 5 g Polyäthylenglykol 4000 in einem Lösungsmittel, bestehend aus 1960 ml Methylenchlorid und 820 ml Methanol, beschichtet. Die Biozidkeme werden solange mit der die semipermeable Wand bildenden Masse beschichtet, bis die Wand den Biozidkem umgibt Zur Bildung der semipermeablen Wand wird ein Wurster-Luftsuspensionsbeschichter verwendet Die beschichteten Kerne werden sodann auf einem Teller ausgebreitet und das Lösungsmittel in einem Lufiziikulationsofen 65 Stunden lang bei 50 °C verdampft Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit einem Laserstrahl ein Durchlaß von 0,26 mm Durchmesser durch die semipermeable Wand, welche die Außenumgebung der osmotischen Vorrichtung mit der das Biozid enthaltenden Masse verbindet gebohrt. Die osmotische Vorrichtung wog 262 mg und enthielt 30 mg Biozid in der ersten, 150mgwiegendenZusammensetzung,diezweiteZusammensetzungwog75mgunddiesemipermeable Wand 37 mg. Die erste osmotische Zusammensetzung der osmotischen Vorrichtung besteht aus 30 mg Biozid, 106 mg Polyäthylenoxid, 3 mg Kaliumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropylmethylzellulose und 3 mg Magnesiumstearat Die zweite osmotische Zusammensetzung besteht aus 51 mg Polyäthylenoxid, 22 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat Die Vorrichtung hateinenDurchmesser von 8 mm, eineOberfläche von 1,8 cm^, diesemipermeable Wand ist 0,17 mm dick. Beim Einbringen der Vorrichtung in einen Urinbeutel depolymerisiert der Paraformaldehyd auf Grund der Gegenwart des Urins zu Formaldehyd und verhindert so das Wachstum unerwünschter Bakterien im Urinbeutel. Die abgegebene Summenwirkung des Wirkstoffes ist in Fig. 9 dargestellt. Die Verwendung von Paraformaldehyd als Biozid ist in der US-PS 4,144,309 (ALZA Corporation) beschrieben.

Beispiel 2

Eine osmotische VorrichtungfürdiekontiollierteundkontinuierlicheFreisetzungdesBiozidsMethenaminmendelat wird wie folgthergestellt 90 mg Methenaminmendelat, 50 mg Natriumcarboxy Vinylpolymer mit einem Molekulargewicht von 200.000, 3 mg Natriumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropylmethylzellulose und 3 mg Magnesiumstearat werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, gut miteinander vermischt und in einer Manesty-Presse mit einem 7,9 mm-Stempel unter Anwendung eines Druckes von 211 bar zu einer Schicht der Biozidzusammensetzung verpreßt. Herauf werden 51 mg Carboxyvinylpolymer mit einem Molekulargewicht von 3,000.000,22 mg Natriumchlorid und 2 mg Magnesiumstearat gut miteinander vermischt und in die Manesty-Presse eingebracht und zu einer Schicht einer expandierbaren osmotischen Biozidzusammensetzung verpreßt.

Es wurde sodann eine semipermeable Wand durch Vermischen von 170 g Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % mit 900 ml Methylenchlorid und 400 ml Methanol und Sprühbeschichtung des zweischichtigen, kammerbildenden Teiles in einer Luftsuspensionsmaschine, bis eine 0,13 mm dicke semipermeable Wand die Kammer umgibt, gebildet Die beschichtete Vorrichtung wurde 72 h lang bei 50 °C getrocknet, wonach ein 0,2 mm -14-

Claims (9)

1. AT397 180 B großer Durchlaß mit dem Laserstrahl durch die semipermeable Wand gebohrt wurde, um die das Biozid enthaltende Schicht mit der Außenumgebung der Vorrichtung zwecks Abgabe des Biozids während einer verlängerten Zeitperiode zu verbinden. Die Verwendung von Methenaminmendelat als Biozid in einem Flüssigkeitsaufnahmebehälter ist in der US-PS 4,445,889 (ALZA Corporation, Palo Alto) beschrieben. Beispiel 3 In diesem Beispiel wird der Ansdeg des osmotischen Druckes für eine Anzahl von Zusammensetzungen bestehend aus einem osmotischen Mittel und einem Osmopolymer aufgezeigt, um den durch die vorliegende Erfindung gegebenen Verwendungs vorteil zu demonstrieren. Die Messungen werden in der Weise durchgefühlt, daß die Menge an Wasser gemessen wird, die durch die semipermeable Wand einer Tasche enthaltend ein osmotisches Mittel, oder ein Osmopolymer, oder eine Zusammensetzung bestehend aus einem osmotischen Mittel und einem Osmopolymer, eingesaugt wird. Die semipermeable Wand der Tasche besteht aus Zelluloseacetat mit einem Acetylgehaltvon 39,8 %. Die Messungen werden durchgeführt, indem die trockenen Bestandteileder semipermeablen Tasche und sodann die Tasche in einem Wasserbad von 37 ÖC während verschiedener Zeitlängen gemessen wird. Die Gewichtszunahme ist auf die Einsaugung von Wasser durch die semipermeable Wand, verursacht durch den osmotischen Druckgradienten durch die Wand, zurückzuführen. Die osmotischen Druckkurven sind der Fig. 11 zu entnehmen. In Fig. 11 zeigt die Kurve mit den Dreiecken den osmotischen Druck für Polyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5,000.000; die Kurve mit den Kreisen den osmotischen Druck für eine Zusammensetzung bestehend aus Polyäthylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5,000.000 und Natriumchlorid, wobei die Bestandteile in der Zusammensetzung im Verhältnis von 9,5 Teilen Osmopolymer zu 0,5 Teilen osmotischen Mittel zugegen sind; die Kurve mit den Quadraten eine Zusammensetzung bestehend aus demselben Osmopolymer und osmotischen Mittel im Verhältnis von 9 Teilen Osmopolymer undeinem Teil osmotischem Mittel; die Kurve mit den Sechsecken dieselbe Zusammensetzung bestehend aus dem Osmopolymer und dem osmotischen Mittel im Verhältnis von 8 Teilen zu 2 Teilen und die strichlierte Kurve das osmotische Mittel Natriumchlorid. Den mathematischen Berechnungen wurde die Formel dw/dt=A (K Δ π)Λι zugrundegelegt, worin dw/dt das Verhältnis der Wasseraufnahme während der Zeit, A die Fläche der semipermeablen Wand und K der Permeablitätskoeffizient ist. Weiters istinFig. 10Wj|/Wp die Mengeanaufgenommenen Wasser dividiertdurchdasGewichtdesOsmopolymers plus osmotischem Mittel. PATENTANSPRÜCHE 1. Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffes, ausgenommen Arzneistoffe, an eine Verwendungsumgebung, gekennzeichnet durch a) eine Wand (12,23,24,28), die zumindest zum Teil aus einem für den Durchtritt einer in der Verwendungsumgebung vorhandenen äußeren Flüssigkeit undurchlässigen Material besteht, und b) eine Kammer (14), c) eineinderKammer(14)befindlicheerste,auseinemWirkstoff,einemosmotischenMittelundeinemOsmopolymer bestehende Zusammensetzung und d) eine in der Kammer befindliche zweite, aus einem osmotischen Mittel und einem Osmopolymer bestehende Zusammensetzung und e) einen Durchlaß (13) in der Wand (12,23,24,28), der mit der ersten Zusammensetzung und der Außenumgebung der Vorrichtung in Verbindung steht.
2. 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die Wand bildende Zusammensetzung aus Zelluloseacylat, Zellulosediacylat, Zellulosetriacylat, Zelluloseacetat, Zellulosediacetat, Zellulosetriacetat, Äthylzellulose,Zelluloseacetatbutyrat,Zelluloseacetatpropionat,Hydroxypropylmethylzellulose,Hydroxy(niedrig)alkyl-Zellulose, Methylzellulose, Methyläthylzellulose und Gemischen hievon, besteht.
3. 3. Vernichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste und die zweite Zusammensetzung in der Kammer (14) als Schicht vorliegen. -15- AT 397 180 B
4. 4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste und die zweite Zusammensetzung Flüssigkeit der Außenumgebung durch die Wand in die Kammer einsaugen.
5. 5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Osmopolymer der zweiten Zusammensetzung ein höheres Molekulargewicht besitzt als das Osmopolymer der ersten Zusammensetzung.
6. 6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand (24) ein Schichtgebilde bestehend aus einer semipermeablen Schicht (25) und aus einer mikroporösen Schicht (26) ist
7. 7. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die die Wand (12,23,24,28) bildende Zusammensetzung Polyäthylenglycol enthält.
8. 8. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Osmopolymer der ersten Zusammensetzung Polyäthylenoxid ist
9. 9. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Osmopolymer in der zweiten Zusammensetzung Polyäthylenoxid ist. Hiezu 4 Blatt Zeichnungen -16-