NL8401470A - Osmotische inrichting met tweevoudige thermodynamische activiteit. - Google Patents

Description

. -* ' ' N.0. 32.214 1

Osmotische inrichting met tweevoudige thermodynamische activiteit.

De uitvinding heeft betrekking op zowel een nieuw als uniek afle-veringssysteem. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een osmotische inrichting, die een wand omvat, welke ten minste voor een deel is gevormd uit een half-doorlatend materiaal, dat een compartiment 5 omgeeft, welk compartiment omvat: (1) een eerste osmotische samenstelling, welke een voordelig middel en bij voorkeur een osmotisch middel en/of een osmotisch polymeer omvat, welke samenstelling zich in aanraking bevindt met (2) een tweede osmotische samenstelling, welke een osmotisch middel en een osmotisch polymeer bevat. Een doorgang door de 10 wand verbindt de buitenzijde van de osmotische inrichting met de eerste osmotische samenstelling, welke het voordelige middel bevat, voor de afgifte van de eerste samenstelling uit de osmotische inrichting. De osmotische inrichting is toepasbaar voor de afgifte van voordelige middelen, die wegens hun oplosbaarheden moeilijk in een bekende hoeveel-15 heid met een gecontroleerde snelheid uit een osmotisch afgiftesysteem kunnen worden afgegeven.

Sinds het begin van de oudheid is op het gebied van de farmacie en de geneeskunde gezocht naar een afgiftesysteem voor het toedienen van een voordelig geneesmiddel. Het eerste, op een doseringsvorm betrekking 20 hebbende geschrift is de Eber Papyrus, geschreven in ongeveer 1552 voor Christus. In de Eber Papyrus worden doseringsvormen genoemd, zoals anale suppositoria, vaginale pessaria, zalven, voor orale toediening bedoelde pillenformuleringen en andere doseringsvormen. Er verstreken ongeveer 2500 jaren zonder enige vooruitgang ten aanzien van de ontwikke-25 ling van de doseringsvormen totdat de arabische arts Ehazes (865-925 A.D.) de beklede pil uitvond. Ongeveer een eeuw later bekleedde Avicenna (980-1037 A.D.) pillen met goud of zilver voor het vergroten van de aanvaardbaarheid door de patient en voor het doen toenemen van de doelmatigheid van het geneesmiddel. Ook ongeveer in deze periode werd de 30 eerste tablet beschreven in arabische manuscripten, geschreven door al-Zahrawi (936-1009 A.D.). De manuscripten beschreven een tablet, dat was gevormd uit de holtes van twee tegenover elkaar gelegen tabletvor-men. De farmacie en geneeskunde hebben ongeveer 800 jaren gewacht op de volgende ontwikkeling van doseringsvormen, toen Mothes in 1883 de cap-35 sule voor het toedienen van geneesmiddel uitvond. De volgende belangrijke ontwikkeling op het gebied van doseringsvormen kwam in 1972 met de uitvinding van de osmotische afgifte-inrichting door de uitvinders Theeuwes en Higuchi, zoals wordt beschreven in de Amerikaanse octrooi- 8401470

* «' r V

2 schriften 3.845.770 en 3.916.899. De in deze octrooischriften beschreven osmotische inrichtingen omvatten een halfdoorlatende wand, dat een nuttig middel bevattend compartiment omgeeft. De wand is doorlatend voor de doorgang van een uitwendige vloeistof en is nagenoeg ondoorla-5 tend voor de doorgang van nuttig middel. Er bevindt zich een doorgang door de wand voor de afgifte van het nuttige middel vanuit de osmotische inrichting. Deze inrichtingen geven nuttig middel af doordat vloeistof met een door de doorlatendheid van de halfdoorlatende wand en de osmotische drukgradiënt door de halfdoorlatende wand bepaalde snel-10 heid via de halfdoorlatende wand in het compartiment wordt opgenomen, waarbij een waterige oplossing wordt geproduceerd, die nuttig middel bevat, welke oplossing door de doorgang vanuit de inrichting wordt afgegeven. Deze inrichtingen zijn buitengewoon doelmatig voor de afgifte van een nuttig middel, dat oplosbaar is in de vloeistof, en een osmoti-15 sche drukgradiënt door de halfdoorlatende wand naar de uitwendige vloeistof vertoont.

Een baanbrekende ontwikkeling op het gebied van osmotische afgif-te-inrichtingen wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.111.202. In dit octrooischrift wordt de afgifte-kinetiek van de osmo-20 tische inrichting verbeterd voor de afgifte van nuttige middelen, die onoplosbaar tot zeer oplosbaar in de vloeistof zijn, door de produktie van een osmotische inrichting met een compartiment voor nuttig middel en een compartiment voor osmotisch middel, die zijn gescheiden door een film. De film is beweegbaar van een rusttoestand naar een geëxpandeerde 25 toestand. De osmotische inrichting geeft middel af doordat vloeistof, die door de halfdoorlatende wand in het compartiment voor het osmotische middel wordt opgenomen, waarbij een oplossing wordt gevormd, waardoor het volume van het compartiment toeneemt, hetgeen werkt als een drijvende kracht, die tegen de film wordt uitgeoefend. Deze kracht 30 dwingt de film tot expansie tegen het compartiment voor nuttig middel en vermindert op overeenkomstige wijze het volume van het compartiment voor het nuttige middel, waarbij nuttig middel door de doorgang vanuit de osmotische inrichting wordt afgegeven. Hoewel deze inrichting met succes werkt voor de beoogde toepassing ervan en hoewel deze talrijke 35 nuttige middelen met diverse oplosbaarheden kan afgeven, kan de toepassing ervan beperkt zijn wegens de vervaardigingstrappen en kosten die nodig zijn voor het produceren en plaatsen van de beweegbare film in het compartiment van de osmotische inrichting.

Volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.327.725 wordt een osmoti-40 sche afgifte-inrichting verschaft voor de afgifte van nuttige middelen, 8401470 » · a * 3 die wegens hun oplosbaarheden in waterige en biologische vloeistoffen moeilijk in zinvolle hoeveelheden met geregelde snelheden gedurende de tijd kunnen worden afgegeven. De osmotische inrichtingen volgens dit octrooischrift omvatten een halfdoorlatende wand, die een compartiment 5 omgeeft, dat een voordelig middel, dat onoplosbaar tot zeer oplosbaar in waterige en biologische vloeistoffen is, en een expandeerbare hydrogel omvat. Tijdens het bedrijf expandeert de hydrogel bij aanwezigheid van uitwendige vloeistof, dat in de inrichting komt, waarbij het de afgifte van het voordelige middel door de doorgang van de inrichting te-10 weeg brengt. Deze inrichting werkt met succes voor het beoogde gebruik ervan en het geeft vele moeilijk af te geven voordelige middelen voor het daarmee beoogde doel af. Thans is echter waargenomen, dat het gebruik ervan beperkt kan zijn omdat de hydrogel het vermogen mist voldoende vloeistof op te nemen voor de maximale zelf-expansie, die nodig 15 is voor de uitdrijving van voordelig middel uit de inrichting.

Het zal de deskundige duidelijk zijn, dat wanneer een osmotische inrichting kan worden verschaft, die een grote mate van osmotische activiteit vertoont ten aanzien van de afgifte van een voordelig middel door het in situ opwekken van een expansiekracht, die voldoende is voor 20 het met een geregelde snelheid uit een osmotische inrichting afgeven van de maximale hoeveelheid middel, een dergelijke osmotische inrichting een positieve waarde zou hebben en een vooruitgang op het gebied van de afgifte-inrichtingen betekent. Het zal de deskundige eveneens onmiddellijk duidelijk zijn, dat wanneer een osmotische inrichting be-25 schikbaar wordt gemaakt, die een tweevoudige thermodynamische osmotische activiteit voor de afgifte van toegenomen hoeveelheden van een voordelig middel bezit, deze osmotische inrichting praktische toepassing zou kunnen vinden op het gebied van de farmacie en de geneeskunde* 30 Derhalve wordt volgens de onderhavige uitvinding een osmotisch systeem verschaft, dat een verdere verbetering en vooruitgang op het gebied van de afgifte-inrichtingen betekent.

Vervolgens wordt volgens de uitvinding een osmotisch systeem verschaft, dat is vervaardigd in de vorm van een osmotische inrichting 35 voor het in vivo afgeven van een voordelig middel, dat moeilijk kan worden afgegeven, en nu in therapeutisch effektieve hoeveelheden gedurende de tijd kan worden afgegeven door de volgens de onderhavige uitvinding verschafte osmotische inrichting.

Verder wordt volgens de uitvinding een osmotisch systeem ver-40 schaft, dat tweevoudige osmotische activiteit bezit, welk systeem een 8401470 1 1 1 ‘i 4 compartiment omvat, dat een eerste osmotische samenstelling, omvattende een geneesmiddel en bij voorkeur een osmotisch middel en/of een osmotisch polymeer, en een tweede osmotische samenstelling, omvattende een osmotisch middel en een osmotisch polymeer, waarbij de samenstellingen 5 samenwerken voor de afgifte van geneesmiddel vanuit de osmotische inrichting.

Voorts wordt volgens de uitvinding een osmotische inrichting verschaft, welke middelen bezit voor het in aanzienlijk mate beladen met een in water onoplosbaar of een in geringe mate in water oplosbaar ge-10 neesmiddel en middelen voor het in alle gevallen met een geregelde snelheid en continu gedurende de tijd afgeven van het geneesmiddel.

Vervolgens wordt volgens de uitvinding een osmotische inrichting verschaft, welke een van de pH afhankelijk voordelig middel kan afgeven door het verschaffen van een neutraal medium voor de afgifte van het 15 voordelige middel in een fijn gedispergeerde vorm voor het vergroten van het oppervlak ervan en voor het op een maximale waarde brengen van de oplossnelheid van het voordelige middel.

Verder wordt volgens de uitvinding een osmotisch systeem verschaft voor de afgifte van een geneesmiddel met een zeer geringe oplossnel-20 heid, dat wil zeggen de snelheid beperkende stap voor de afgifte van geneesmiddel uit het systeem, dat nu echter kan worden afgegeven onder toepassing van een osmotische samenstelling, die in situ als een be-vochtigingsmiddel en een oplosbaar makend middel voor het vergroten van de oplossnelheid en de oplosbaarheid van het geneesmiddel dient, waar-25 bij de afgifte daarvan vanuit het osmotische systeem wordt bevorderd.

Verder wordt volgens de uitvinding een osmotisch systeem verschaft, dat middelen omvat voor het handhaven van een grote mate van osmotische activiteit van een polymeer, dat wordt toegepast voor de afgifte van een voordelig middel vanuit het osmotische systeem.

30 Voorts wordt volgens de uitvinding een osmotische therapeutische inrichting verschaft, welke een volledig farmaceutisch doseringsregimen kan toedienen, omvattende slecht oplosbare tot zeer goed oplosbare middelen, met een geregelde snelheid en continu gedurende een bepaalde tijdsperiode, waarbij voor de toepassing tussenkomst alleen is vereist 35 voor de aanvang en de mogelijke beëindiging van het regimen.

Andere doelstellingen, aspekten en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden uit de volgende gedetailleerde beschrijving in combinatie met de bijgaande tekeningen en conclusies.

In de tekeningen, die niet op schaal getekend zijn, maar die die-40 nen ter illustratie van diverse uitvoeringsvormen van de uitvinding, 84 0 1 4 7 0 5 zijn de figuren als volgt: fig. 1 toont een isometrisch beeld van een osmotische inrichting, die bestemd is voor orale toediening van een werkzame stof aan het maagdarmkanaal; 5 fig. 2 toont een opengewerkt beeld van de osmotische inrichting volgens fig. 1, waarbij de struktuur van de osmotische inrichting volgens fig. 1 wordt geïllustreerd; fig. 3 toont een opengewerkt beeld van de osmotische inrichting volgens fig. 1, waarbij de osmotische inrichting in bedrijf is en een 10 voordelig middel vanuit de osmotische inrichting wordt afgegeven; fig. 4 toont een opengewerkt beeld van de osmotische inrichting volgens fig. 1, rekening houdende met fig. 3, waarbij de osmotische inrichting in bedrijf is en een aanzienlijke hoeveelheid van een voordelig middel vanuit de osmotische inrichting wordt afgegeven; 15 fig. 5 toont een osmotische inrichting voor therapeutische doel einden, waarvan de wand gedeeltelijk is weggenomen, welke inrichting bestemd is voor de afgifte van een voordelig middel in een lichaamsholte, zoals de anale (rectale) en vaginale holten; fig. 6 toont de osmotische inrichting van fig. 5 met een andere 20 struktuur van de wand; fig. 7 toont de osmotische inrichting van fig. 5 waarin een andere struktuur van de wand van in fig. 6 is weergegeven; fig. 8 toont de gewichtstoename als een funktie van de tijd voor een polymeer in een omhulling van een halfdoorlatend membraan, wanneer 25 het omhulde polymeer in water wordt gebracht; fig. 9 toont de cumulatieve hoeveelheid geneesmiddel, die wordt afgegeven uit een inrichting, welke een osmotisch polymeer met twee verschillende molecuulgewichten omvat; fig. 10 toont de cumulatieve hoeveelheid geneesmiddel, die wordt 30 afgegeven uit een inrichting, waarbij een verschillend stel osmotische polymeren wordt toegepast; fig. 11 toont de osmotische drukkrommen voor een aantal osmotische middelen en een aantal samenstellingen van osmotisch polymeer en osmotisch middel; 35 fig. 12 toont het cumulatieve afgifte-profiel voor een osmotisch systeem, waarbij twee verschillende osmotische polymeren worden toegepast; fig. 13 toont de afgiftesnelheid per uur voor een osmotisch systeem, dat verschilt van fig. 9 en dat een osmotisch polymeer met 40 twee verschillende molecuulgewichten bevat; 8401470

* V

6 fig. 14 toont de cumulatieve hoeveelheid, die wordt afgegeven uit één enkele samenstelling bevattende inrichting, welke slechts één laag omvat j fig. 15 toont de cumulatieve afgifte in vivo en in vitro voor een 5 door de osmotische inrichting afgegeven geneesmiddel; fig. 16 toont de cumulatieve afgifte in vivo en in vitro voor een door een osmotische inrichting afgegeven ander geneesmiddel.

In de tekeningen en in de beschrijving zijn dezelfde onderdelen in verwante figuren aangegeven met dezelfde verwijzingscljfers. De eerder 10 in deze beschrijving en in de beschrijving van de tekeningen alsmede de uitvoeringsvormen ervan genoemde uitdrukkingen worden elders in de beschrijving verder toegelicht.

Wat betreft de tekeningen, die voorbeelden van diverse osmotische inrichtingen volgens de uitvinding zijn, en welke voorbeelden niet als 15 beperkend dienen te worden opgevat, is een uitvoeringsvorm van een osmotische inrichting weergegeven in fig. 1. In fig. 1 wordt de osmotische inrichting 10 weergegeven met een lichaam 11 met een wand 12 en een doorgang 13 voor de afgifte van een voordelig middel uit de osmotische inrichting 10.

20 In fig. 2 wordt de osmotische inrichting 10 van fig. 1 opengewerkt weergegeven. In fig. 2 omvat osmotische inrichting 10 een lichaam 11, een halfdoorlatende wand 12, welke een inwendig compartiment 14 omgeeft en vormt, welk compartiment via een doorgang 13 in verbinding staat met de buitenzijde van de osmotische inrichting 10. Compartiment 14 bevat 25 een eerste osmotische samenstelling, omvattende een voordelig middel 15, aangegeven door stippen, dat onoplosbaar tot zeer oplosbaar kan zijn in de in compartiment 14 opgenomen vloeistof, een osmotisch middel 16, aangegeven door golflijntjes, dat oplosbaar is in de in compartiment 14 opgenomen vloeistof en een osmotische drukgradient door de 30 halfdoorlatend wand 12 naar een uitwendige vloeistof vertoont, en een osmotisch polymeer 17, aangegeven door horizontale streepjes, dat vloeistof in compartiment 14 opneemt en een osmotische drukgradient door de halfdoorlatende wand 12 naar een zich in de gebruiksomgeving bevindende uitwendige vloeistof vertoont. Wand 12 is gevormd uit een 35 halfdoorlatende samenstelling, die in aanzienlijke mate doorlatend is voor de doorgang van de uitwendige vloeistof, en deze is in aanzienlijke mate niet doorlatend voor de doorgang van de uitwendige vloeistof, en is in aanzienlijke mate niet doorlatend voor de doorgang van middel 15, osmotisch middel 16 en osmotisch polymeer 17. De halfdoorlatende 40 wand 12 is niet giftig en behoudt zijn chemische samenhang tijdens de 84 0 1 4 7 0 r * * 7 afgifteperiode van inrichting 10.

Compartiment 14 bevat ook een tweede osmotische samenstelling, die op afstand van doorgang 13 is gelegen en zich in aanraking met de eerste samenstelling bevindt. De tweede samenstelling levert een expandeer-5 bare drijvende kracht, die samenwerkt met de eerste osmotische samenstelling voor de afgifte van de maximale hoeveelheid voordelig middel 15 vanuit osmotische inrichting 10. De tweede osmotische samenstelling omvat een osmotisch middel 18, dat oplosbaar is in de in compartiment 14«opgenomen vloeistof en vertoont een osmotische drukgradient door 10 wand 12 naar een uitwendige vloeistof, gemengd met een osmotisch polymeer 19, dat vloeistof in compartiment 14 opneemt en een osmotische drukgradient door wand 12 naar de uitwendige vloeistof vertoont. De osmotische polymeren 17 en 19 zijn hydrofiele, in water oplosbare of in geringe mate verknoopte, in water onoplosbare polymeren en ze bezitten 15 osmotische eigenschappen, zoals het vermogen uitwendige vloeistof op te nemen, ze vertonen een osmotische drukgradient door de halfdoorlatend wand naar de uitwendige vloeistof en zwellen of zetten uit (expanderen) bij aanwezigheid van de vloeistof. De osmotische polymeren 17 en 19 worden gemengd met osmotisch middel 16 en 18 voor het opnemen van het 20 maximale volume uitwendige vloeistof in compartiment 14. Deze vloeistof is voor de osmotische polymeren 17 en 19 beschikbaar om de volumetri-sche waarde te optimaliseren en voor de totale expansie van de osmotische polymeren 17 en 19. Dat wil zeggen dat de osmotische polymeren 17 en 19 vloeistof absorberen, die in compartiment 14 is opgenomen door de 25 osmotische opzuigende werking van de osmotische polymeren 17 en 19, aangevuld door de osmotische opzuigende werking van de osmotische middelen 16 en 18 voor het teweeg brengen van de maximale expansie van de osmotische polymeren 17 en 19 tot een vergrote toestand.

Tijdens het bedrijf wordt de afgifte van het voordelige middel 15 30 vanuit de osmotische inrichting 10 volgens een voorkeurs-uitvoerings-vorm uitgevoerd door (1) opname van vloeistof door de eerste samenstelling, waarbij in situ een suspensie wordt gevormd, en afgifte van de suspensie door de doorgang; en tegelijkertijd door (2) opname van vloeistof door de tweede samenstelling, hetgeen tot gevolg heeft dat de 35 tweede samenstelling zwelt en samenwerkt met de eerste samenstelling bij het door de doorgang drijven van de suspensie van het middel. Volgens het bovenbeschreven proces kan de osmotische inrichting worden beschouwd als een cilinder, waarbij de tweede samenstelling expandeert zoals de beweging van een zuiger teneinde een bijdrage te leveren aan 40 de afgifte van de suspensie van het middel vanuit de osmotische inrich- 8401470 8 * i ' r ting. Ofschoon de vorm van de osmotische inrichting zoals weergegeven in de fig. 1 en 2 niet een echte cilinder is, wordt deze vorm voldoende benaderd voor de volgende fysische analyse. Bij deze analyse is de door de osmotische inrichting afgegeven volume-waarde Ft uit twee bronnen 5 samengesteld: de wateropname-waarde door de eerste samenstelling F en de wateropname-waarde door de tweede samenstelling Q, waarbij:

Ft = F + Q (1)

Aangezien het grensvlak tussen de eerste samenstelling en de tweede samenstelling tijdens het funktioneren van de osmotische inrich-10 ting in zeer geringe mate hydrateert, is er een onbeduidende migratie van water tussen de samenstellingen. Derhalve is de wateropname-waarde van de tweede samenstelling, Q, gelijk aan de expansie van het volume ervan, dvp at* -Q <2> 15 De totale afgifte-waarde vanuit de osmotische inrichting is dan: dm -JE" - Ft - C - (F + Q)C (3) waarbij C de concentratie van voordelig middel in de afgegeven suspensie is. Behoud van het volume van de osmotische inrichting V en het oppervlak A geeft de vergelijkingen 4 en 5: 20 V - Vd + Vp (4) A - Ad + Vp (5) waarbij V<j en Vp het volume van de eerste samenstelling respectievelijk de tweede samenstelling zijn; en waarbij A<j en Ap het aanrakingsoppervlak met de wand door de eerste samenstelling respectie-25 velijk de tweede samenstelling zijn. Tijdens het bedrijf nemen zowel Vp als Ap gedurende de tijd toe, terwijl V<j en A^ gedurende de tijd afnemen, wanneer de inrichting voordelig middel afgeeft.

Het volume van de tweede samenstelling, dat expandeert gedurende de tijd, wanneer vloeistof in het compartiment wordt opgenomen, wordt 30 gegeven door vergelijking 7: -fe·) waarbij Wh het gewicht van de vloeistof is, dat wordt opgenomen door de tweede samenstelling, Wp het gewicht van de aanvankelijk in 84 0 1 4 7 0 m λ * r 9 de inrichting aanwezige tweede samenstelling is, Wg/Wp de verhouding van vloeistof tot aanvankelijk vast materiaal van de tweede samenstelling is, Vp gelijk is aan 5 waarin e de dichtheid van de tweede samenstelling, overeenkomend met Wg/tfp, is. Derhalve is op basis van de geometrie van een cilinder, waarbij r de straal van de cilinder is, het gebied van de opname op de volgende wijze gerelateerd aan het volume van de gezwollen tweede samenstelling: , 2 wp %/ 10 Ap * r1 +--1 + /W„ (8) re *

Ad - A - Ap (9)

De vloeistofopname-waarden in elk compartiment zijn: »-(4·) id ^ Q’(^)(^ Δ!ΓΡ) (U> 15 waarin k de osmotische doorlatendheid van de wand is, h de dikte van de wand is, en Δϋρ de osmotische gradient voor de eerste samenstelling respectievelijk de tweede samenstelling zijn. De totale afgif-te-waarde is derhalve: dm k _ - 2 wp % --- C A-TTr1---1 + — dt h Y p Wp Δ d 8401470

«p wH

20 + ^2 +--1 + — (12) r p Wp Δ p

De fig. 3 en 4 illustreren de osmotische inrichting tijdens het bedrijf, zoals beschreven voor de fig. 1 en 2. In de fig. 3 en 4 wordt met betrekking tot de osmotische inrichting 10 vloeistof opgenomen door de eerste samenstelling met een waarde, die wordt bepaald door de door- 25 latendheid van de wand en de osmotische drukgradient door de wand. De opgenomen vloeistof vormt op continue wijze een oplossing, welke voordelig middel bevat, of een oplossing of gel van osmotisch middel en osmotisch polymeer, welke voordelig middel in suspensie bevat, welke op- • * e * ίο lossing of suspensie tijdens elk bedrijf wordt afgegeven door de gecombineerde werkingen van inrichting 10. Deze werkingen houden in, dat de oplossing of de suspensie osmotisch via de doorgang wordt afgegeven wegens de continue vorming van een oplossing of suspensie en door het 5 zwellen en het toenemen van het volume van de tweede samenstelling, aangegeven door de toename van de hoogte van de verticale lijnen in de fig. 3 en 4. Dit latere zwellen en toenemen van het volume oefent druk uit tegen de oplossing of suspensie, waarbij de eerste samenstelling wordt ondersteund en tegelijkertijd afgifte van het voordelig middel 10 aan het uitwendige van de inrichting wordt teweeg gebracht.

De eerste samenstelling en de tweede samenstelling werken volgens twee methoden samen om in aanzienlijke mate te verzekeren, dat de afgifte van het voordelige middel vanuit het compartiment gedurende een langdurige periode constant is. Op de eerste plaats neemt de eerste sa-15 menstelling uitwendige vloeistof door de wand op, waarbij een oplossing of een suspensie wordt gevormd, waarvan de laatste fraktie in aanzienlijke mate niet volledig ("non-zero order") zou worden afgeleverd (zonder dat de tweede samenstelling aanwezig is), omdat de drijvende kracht met de tijd af neemt. Op de tweede plaats werkt de tweede samenstelling 20 volgens twee gelijktijdig plaats vindende werkingen: ten eerste werkt de tweede samenstelling voor het continu concentreren van voordelig middel door opnemen van enige vloeistof vanuit de eerste samenstelling teneinde het dalen tot beneden de verzadiging van de concentratie van voordelig middel te helpen tegengaan en ten tweede neemt de tweede sa-25 menstelling door het opnemen van uitwendige vloeistof door de wal continu toe in volume, waarbij een kracht wordt uitgeoefend tegen de eerste samenstelling en het volume van het voordelige middel wordt verminderd, waardoor voordelig middel naar de doorgang in het compartiment wordt geleid. Aangezien de extra hoeveelheid oplossing of suspensie, 30 die in het eerste compartiment wordt gevormd, bovendien wordt uitgeperst, komt de osmotische samenstelling in innige aanraking met de inwendige wand en levert een constante osmotische druk en derhalve een constante afgifte-waarde, tezamen met de tweede samenstelling. Het zwellen en uitzetten van de tweede samenstelling met de daarbij optre-35 dende volumetoename ervan tezamen met de gelijktijdige overeenkomstige volumevermindering van de eerste samenstelling verzekert de afgifte van voordelig middel met een gedurende de tijd geregelde snelheid.

De inrichting 10 van de fig. 1-4 kan in vele uitvoeringsvormen worden vervaardigd, met inbegrip van de onderhavige, voorkeur verdie-40 nende uitvoeringsvormen voor orale toepassing, voor de afgifte van zo- 84 0 1 4 7 0 11 wel een plaatselijk als systemisch werkend therapeutisch middel in het maagdarmkanaal. Het orale systeem 10 kan diverse gebruikelijke vormen en afmetingen bezitten, zoals een ronde vorm met een diameter van ongeveer 0,48 - 1,3 cm. In deze vormen kan het systeem 10 worden aangepast 5 voor de toediening van voordelig middel aan de mens en talrijke dieren, met inbegrip van warmbloedige dieren, vogels, reptielen en vissen.

In de fig. 5, 6 en 7 wordt een andere uitvoeringsvorm weergegeven, namelijk een osmotische inrichting 10, die bedoeld is voor het plaatsen in een lichaamsholte, zoals de vagina of de anale (rectale) holte. De 10 inrichting 10 bezit een langwerpige, cilindrische, zelfdragende vorm met een afgerond vooreinde 20, een achtereinde 21, en is voorzien van met de hand bedienbare touwtjes 22 voor het gemakkelijk verwijderen van de inrichting 10 uit een biologische holte. De inrichting 10 is wat betreft de struktuur identiek aan de bovenbeschreven inrichting 10 en 15 funktioneert op een soortgelijke wijze. In fig. 5 is inrichting 10 weergegeven met een halfdoorlatende wand 23, in fig. 6 met een gelamineerde wand 24, omvattende een inwendige halfdoorlatende wand 25, die grenst aan compartiment 14, en een uitwendige microporeuze laag 26, op afstand van compartiment 14 gelegen. In fig. 7 omvat inrichting 10 een 20 gelamineerde wand 28, gevormd uit een microporeuze laag 29, die compartiment 14 begrenst, en een halfdoorlatende wand 30 aan de zijde van de gebruiksomgeving en in laminaire aanbrenging met de microporeuze laag 29. De inrichting 10 geeft een voordelig middel af voor absorptie door het vaginale slijmvlies of het anale (rectale) slijmvlies, waarbij ge-25 durende een langdurige tijd een lokaal of systemisch effekt in vivo teweeg gebracht wordt.

De osmotische inrichtingen van de fig. 1-7 kunnen worden toegepast voor de afgifte van zeer veel middelen, met inbegrip van geneesmiddelen, met een gecontroleerde snelheid, onafhankelijk van de afhan-30 kelijkheid van het geneesmiddel van de pH, of wanneer de oploswaarde van het middel kan variëren van laag tot hoog in vloeibare omgevingen, zoals maagsap en vloeistof in de ingewanden. De osmotische inrichtingen zorgen ook voor de grote hoeveelheid middelen met geringe oplosbaarheid en de afgifte ervan in zinvolle, therapeutische hoeveelheden. En hoewel 35 de fig. 1-7 illustratief zijn voor de diverse osmotische inrichtingen, die volgens de uitvinding kunnen worden vervaardigd, dienen deze inrichtingen niet als beperkend te worden opgevat omdat de inrichtingen een groot aantal verschillende vormen, afmetingen en bouw kan bezitten voor de afgifte van middelen aan de gebruiksomgeving. De toepassing van 40 de osmotische inrichtingen strekt zich bijvoorbeeld uit tot de mond, 8401470 * * I * 12 het oor, de neus, de huid, toepassing voor implantatie, kunstmatige klieren, cervicale, intrauterine, subcutane toepassing en afgifte-in-richtingen voor het bloed. De inrichtingen kunnen ook een zodanige vorm, afmetingen en struktuur bezitten dat ze geschikt zijn voor de af-5 gifte van een actief middel in open water, aquaria, velden, fabrieken, reservoirs, laboratoriuminrichtingen, broeikassen, transportinrichtingen, scheepsinrichtingen, militaire inrichtingen, ziekenhuizen, veterinaire klinieken, verpleeginrichtingen, boerderijen, dierentuinen, ziekenzalen, bij chemische reacties en in andere gebruiksomgevingen.

10 Volgens de uitvinding is nu gevonden, dat de osmotische afgifte- inrichting 10 kan worden vervaardigd met een eerste osmotische samenstelling en een tweede osmotische samenstelling, die tezamen in samenwerkend verband in het compartiment van de inrichting zijn ondergebracht. Het compartiment wordt gevormd door een wand, welke een materi-15 aal omvat, dat het voordelige middel, osmotische middel, osmotische polymeer en dergelijke niet nadelig beïnvloedt. De wand is doorlatend voor de doorgang van een uitwendige vloeistof, zoals water en biologische vloeistoffen en is nagenoeg ondoorlatend voor de doorgang van middelen, osmotische middelen, osmotisch polymeer en dergelijke. De wand 20 wordt gevormd uit een materiaal, dat geen nadelige invloed heeft op een gastheer of een dier, en de voor het vormen van de wand gebruikte selectief halfdoorlatende materialen kunnen niet worden geërodeerd en ze zijn onoplosbaar in vloeistoffen. Typische materialen voor het vormen van de wand zijn volgens een uitvoeringsvorm cellulose-esters, cellulo-25 se-ethers en cellulose-ester-ethers. Deze cellulosepolymeren bezitten een substitutiegraad, D.S., aan de anhydroglucose-eenheid van 0-3.

Met "substitutiegraad" wordt het gemiddelde aantal hydroxylgroepen bedoeld, dat oorspronkelijk aanwezig was aan de anhydroglucose-eenheid, welke het cellulosepolymeer omvat, die worden vervangen door een sub-30 stituerende groep. Representatieve voorbeelden van dergelijke materialen zijn celluloseacylaat, cellulosediacylaat, eellulosetriacylaat, celluloseacetaat, cellulosediacetaat, cellulosetriacetaat, mono-, dien tricellulosealkanylaten, mono-, di- en tricellulosearylaten en dergelijke. Voorbeelden van polymeren zijn celluloseacetaat met een D.S.

35 van maximaal 1 en een acetylgehalte van ten hoogste 21 gew.%, celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 - 39,8 gew.%, cellulosediacetaat met een D.S. van 1 - 2 en een acetylgehalte van 21 - 35 gew.%, celluloseacetaat met een D.S. van 2 - 3 en een acetylgehalte van 35 - 44,8 gew.% en dergelijke. Meer specifieke cellulosepolymeren zijn cellulose-40 propionaat met een D.S. van 1,8 en een propionylgehalte van 39,2 - 45 8401470 * « 13 gew.% en een hydroxylgehalte van 2,8 - 5,4 gew.%, eelluloseacetaatbuty-raat met een D.S. van 1,8, een acetylgehalte van 13 - 15 gew.% en een butyrylgehalte van 34 - 39 gew.%, celluloseacetaatbutyraat met een acetylgehalte van 2-29 gew.%, een butyrylgehalte van 17 - 53 gew.% en 5 een hydroxylgehalte van 0,5 - 4,7 gew.%, cellulosetrlacylaten met een D.S. van 2,9 - 3, zoals cellulosetrivaleraat, cellulosetrllauraat, cel-lulosetripalmitaat, cellulosetrisuccinaat en cellulosetrioctanoaat; cellulosediacylaten met een D.S. van 2,2 - 2,6, zoals cellulosedisucci-naat, cellulosedlpalmitaat, cellulosedloctanoaat, cellulosedlpental, 10 coesters van cellulose, zoals celluloseacetaatbutyraat en celluloseace-taatpropionaat en dergelijke.

Andere halfdoorlatende polymeren zijn ethylcellulose, celluloseni-traat, aceetaldehyddimethylacetaat, celluloseacetaatethylcarbamaat, celluloseacetaatmethylcarbamaat, celluloseacetaatdimethylaminoacetaat, 15 halfdoorlatende polyamiden, halfdoorlatende polyurethanen, halfdoorlatende gesulfoneerde polystyrenen, verknoopte selectief halfdoorlatende polymeren, gevormd door copreclpitatie van een polyanlon en een poly-kation, zoals beschreven In de Amerikaanse octrooischriften 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 en 3.546.142; halfdoorlatende polyme-20 ren zoals beschreven in het Amerikaanse octroolschrift 3.133.132, In geringe mate verknoopte polystyreenderivaten, verknoopt poly(natrium-styreensulfonaat), verknoopt poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlori-de), halfdoorlatende polymeren, die een doorlaatbaarheid voor vloeistof van 2,5 x 10”® tot 2,5 x 10"^ (cm®.cm/cm^.uur.bar) bezitten, 25 uitgedrukt per bar 10"® hydrostatisch of osmotisch drukverschil door de halfdoorlatende wand. De polymeren zijn op zichzelf bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770, 3.916.899 en 4.160.020 en uit het Handbook of Common Polymers, J.R. Scott en W.J. Roff, 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland, Ohio.

30 De gelamineerde wand, die een halfdoorlatende laag en een micropo- reuze laag omvat, is een laminaire struktuur en de lagen werken samen voor het vormen van een ononderbroken gelamineerde wand, welke zijn fysische en chemische samenhang behoudt en niet wordt gescheiden tijdens de gehele bedrijfsperiode voor de afgifte van het middel van een osmo-35 tische inrichting. De halfdoorlatende laag is vervaardigd uit de bovengenoemde halfdoorlatende polymere materialen, de halfdoorlatende hamo-polymeren, de halfdoorlatende copolymeren en dergelijke.

Microporeuze lagen, die geschikt zijn voor het vervaardigen van een osmotische inrichting, omvatten in het algemeen tevoren gevormde 40 microporeuze polymere materialen en polymere materialen, die een micro- 8401470 • „ » *, 14 poreuze laag in de gebruiksomgeving kunnen vormen. De microporeuze materialen zijn volgens beide uitvoeringsvormen gelamineerd voor het vormen van de gelamineerde wand. De tevoren gevormde materialen, die geschikt zijn voor het vormen van de microporeuze laag, zijn in hoofdzaak 5 inert, ze behouden hun fysische en chemische samenhang tijdens de periode van de afgifte van het middel en ze kunnen in het algemeen worden beschreven als materialen met een sponsachtig uiterlijk, welke een drager struktuur verschaft voor een halfdoorlatende laag en tevens een dra-gerstruktuur verschaft voor zeer fijne onderling verbonden poriën of 10 holle ruimten. De materialen kunnen isotroop zijn, waarbij de struktuur over het gehele dwarsdoorsnedegebied homogeen is, of ze kunnen aniso-troop zijn, waarbij de struktuur over het gehele dwarsdoorsnedegebied niet homogeen is. De poriën kunnen continue poriën zijn, die een opening aan beide zijden van een microporeuze laag bezitten, poriën die 15 onderling zijn verbonden via kronkelige wegen met een regelmatige of onregelmatige vorm, zoals gebogen, gebogen-recht, willekeurig georiënteerde continue poriën, niet vrij verbonden poriën en andere poreuze wegen, die door microscopisch onderzoek waarneembaar zijn. In het algemeen worden microporeuze lagen gedefinieerd door de poriëngrootte, het 20 ' aantal poriën, de kronkeligheid van de microporeuze weg en de poreusheid, die in verband staat met de grootte en het aantal van de poriën. De poriëngrootte van een microporeuze laag wordt gemakkelijk vastgesteld door meten van de waargenomen poriëndiameter aan het oppervlak van het materiaal met behulp van een elektronenmicroscoop. In het alge-25 meen kunnen materialen, die voor 5 - 95% poriën bevatten en een poriëngrootte van 1 mm tot 100 pm bezitten, worden gebruikt voor het vervaardigen van een microporeuze laag. De poriëngrootte en andere parameters, die de microporeuze struktuur karakteriseren, kunnen ook worden verkregen uit stromingsmetingen, waarbij een vloeistofstroming J wordt teweeg 30 gebracht door een drukverschil ΔΡ door de laag. De vloeistofstroming door een laag met poriën met een gelijkmatige straal, die zich uitstrekt door het membraan en loodrecht staat op het oppervlak ervan met een oppervlak A, wordt gegeven door de relatie 13: j * ν7γ4^· ... (13) 8^ Δχ 35 waarbij J het volume is, dat per tijdseenheid wordt getransporteerd en het oppervlak van het laminaat een aantal poriën N met een straal r bevat, de viscositeit van de vloeistof is en ΔΡ het drukverschil door de laag met dikte Δχ is. Voor een laag van dit type kan het aantal 8401470 15 poriën N worden berekend uit de relatie 14, waarbij £ de poreusheid voorstelt, die wordt gedefinieerd als de verhouding van het volume van holle ruimten tot het totale volume van de laag; en A is het gebied van de dwarsdoorsnede van de laag, die N poriën bevat.

5 N * A- (14)

Ttr2

De straal van de poriën wordt dan berekend uit de relatie 15: r = 8*1—--- (15) Δ p £ waarin J het volume van de stroming door de laag per tijdseenheid, teweeg gebracht door het drukverschil ΔΡ door de laag, voorstelt, "% , 10 £ en Δχ de boven gedefinieerde betekenis bezitten en de kronkelig heid is, die wordt gedefinieerd als de verhouding van de kronkelige weglengte in de laag tot de dikte van de laag. Relaties van het bovengenoemde type worden besproken in Transport Phenomena In Membranes, door N. Lakshimatayanaiah, hoofdstuk 6, 1969, uitgegeven door Academie 15 Press, Inc., New York.

Zoals in deze literatuurplaats wordt besproken op bladzijde 336, tabel 6.13, kan de poreusheid van de lagen met poriënstralen r worden uitgedrukt ten opzichte van de grootte van het getransporteerde molecuul met een straal a, en wanneer de verhouding van de molecuulstraal 20 tot de poriënstraal a/r afneemt, wordt de laag poreus ten opzichte van dit molecuul. Dat wil zeggen, wanneer de verhouding a/r minder dan 0,3 bedraagt, de laag nagenoeg poreus wordt, zoals wordt weergegeven door de osmotische reflectiecoefficient 0", die afneemt tot een waarde van minder dan 0,5. Microporeuze lagen met een reflectiecoefficient 0* in 25 het gebied beneden 1, gewoonlijk van 0-0,5 en bij voorkeur van minder dan 0,1 ten opzichte van het actieve middel, zijn geschikt voor het vervaardigen van het systeem. De reflectiecoefficient wordt bepaald door het vormen van het materiaal in de vorm van een laag en het uitvoeren van waterstromingsmetingen als een funktie van het hydrostati-30 sche drukverschil en als een funktie van het osmotische drukverschil, teweeg gebracht door het actieve middel. Het osmotische drukverschil doet een hydrostatische volumestroming ontstaan en de reflectiecoefficient wordt uitgedrukt door relatie 16: 0- * osmotische volumestroming hydrostatische volumestroming 35 Eigenschappen van microporeuze materialen worden beschreven in

Science, deel 170, bladzijden 1302 tot 1305, 1970; Nature, deel 214, 8401470 16 bladzijde 285, 1967, Polymer Engineering and Science, deel 11, bladzijden 284-288, 1971; de Amerikaanse octrooischriften 3.567.809 en 3.751.536; en in Industrial Processing With Membranes door R.E. Lacey en Sidney Loeb, bladzijden 131 - 134, 1972, uitgegeven door Wiley, In-5 terscience, New York.

Microporeuze materialen met een tevoren gevormde struktuur zijn in de handel verkrijgbaar en ze kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden vervaardigd. De microporeuze materialen kunnen worden vervaardigd door etsen, "nuclear tracking", door afkoelen van een oplos-10 sing van een tot vloeien in staat zijnd polymeer tot beneden het stol-punt, waarbij het oplosmiddel uit de oplossing gaat in de vorm van kristallen, die in het polymeer gedispergeerd zijn, en vervolgens uitharden van het polymeer, gevolgd door verwijderen van de oplosmiddel-kristallen door strekken in koude of hete toestand bij hoge of lage 15 temperaturen totdat poriën worden gevormd, door uitlogen van een oplosbare component met een geschikt oplosmiddel uit een polymeer, door ionenuitwisselingsreactie en door polyelektrolytprocessen. Werkwijzen voor het vervaardigen van microporeuze materialen worden beschreven in Synthetic Polymer Membranes door R.E. Resting, hoofdstukken 4 en 5, 20 1971, uitgegeven door McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltra tion, deel 18, bladzijden 373 - 455, 1934; Polymer Eng. and Sci., deel 11, nr. 4, bladzijden 284 - 288, 1971; J. Appl. Poly. Sci., deel 15, bladzijden 811 - 829, 1971; en in de Amerikaanse octrooischriften 3.565.259, 3.615.024, 3.751.536, 3.801.692, 3.852.224 en 3.849.528.

25 Microporeuze materialen, die kunnen worden gebruikt voor het ver vaardigen van de lagen, omvatten microporeuze polycarbonaten, bestaande uit lineaire polyesters van koolzuur, waarin carbonaatgroepen zich in de polymeerketen herhalen, microporeuze materialen, die zijn bereid door fosgenering van een aromatische dihydroxyverbinding, zoals bisfe-30 nol A, microporeus polyvinylchloride, microporeuze polyamiden zoals po-lyhexamethyleenadipamide, microporeuze modacrylcopolymeren, met inbegrip van de materialen, die zijn gevormd uit polyvinylchloride 60% en acrylonitril, styreen-acryl en copolymeren ervan, poreuze polysulfonen, gekarakteriseerd door divinylsulfongroepen in een lineaire keten daar-35 van, gehalogeneerd polyvinylideen, polychloorethers, acetaalpolymeren, polyesters, bereid door verestering van een dicarbonzuur of anhydride met een alkyleenglycol, polyalkyleensulfiden, fenolische polyesters, microporeuze polysacchariden, microporeuze polysacchariden met gesubstitueerde en ongesubstitueerde anhydroglucose-eenheden, die bij voor-40 keur een grotere doorlatendheid voor de doorgang van water en biologi- 8401470 17 sche vloeistoffen bezitten dan de halfdoorlatende lagen, asymmetrische poreuze polymeren, verknoopte alkyleenpolymeren, hydrofobe of hydrofiele microporeuze homopolymeren, copolymeren of interpolymeren met een verminderd stortgewieht en materialen, die zijn beschreven in de Ameri-5 kaanse octrooischriften 3.597.752, 3.643.178, 3.654.066, 3.709.774, 3.718.532, 3.803.061, 3.852.224, 3.853.601 en 3.852.388, in het Britse octrooischrift 1.126.849 en in Chem. Abst., deel 71 4274F, 22572F, 22573F, 1969.

Andere microporeuze materialen zijn polyurethanen, verknoopte, een 10 verlengde keten bevattende polyurethanen, microporeuze polyurethanen volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.524.753, polyimiden, polybenz-imidazolen, collodion (cellulosenitraat met 11 gew.% stikstof), geregenereerde proteïnen, halfvast verknoopt polyvinylpyrrolidon, microporeuze materialen, bereid door verspreiden van veelwaardige kationen in po-15 lyelektrolytsolen, zoals volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.565.259, anisotrope doorlatende microporeuze materialen van ionogeen geassocieerde polyelektrolyten, poreuze polymeren, die zijn gevormd door de coprecipitatie van een polykation en een polyanion, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.276.589, 3.541.055, 20 3.541.066 en 3.546.142, derivaten van polystyreen zoals poly-natrium- styreensulfonaat en polyvinylbenzyltrimethylammoniumchloride, de microporeuze materialen, die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.615.024, 3.646.178 en 3.852.224.

Verder omvat het voor de doeleinden volgens de uitvinding gebruik-25 te microporeuze materiaal de uitvoeringsvorm, waarbij de microporeuze laag in situ wordt gevormd door een poriën vormend middel, dat wordt verwijderd door oplossen of uitlogen ervan onder vorming van de microporeuze laag tijdens het funktioneren van het systeem. Het poriën vormende middel kan een vaste stof of een vloeistof zijn. Volgens deze be-30 schrijving worden door de uitdrukking vloeistof mede halfvaste en viskeuze vloeistoffen omvat. De poriën vormende middelen kunnen anorganisch of organisch zijn. Tot de voor de uitvinding geschikte poriën vormende middelen behoren poriën vormende middelen, die zonder enige chemische verandering in het polymeer kunnen worden geëxtraheerd. De 35 poriën vormende vaste stoffen hebben een grootte van ongeveer 0,1 - 200 pm en ze omvatten alkalimetaalzouten, zoals natriumchloride, natriunr* bromide, kaliumchloride, kaliumsulfaat, kaliumfosfaat, natriumbenzoaat, natrlumacetaat, natriumcitraat, kaliumnitraat en dergelijke. Tot de aardalkalimetaalzouten behoren calciumfosfaat, calciumnitraat en derge-40 lijke. Tot de overgangsmetaalzouten behoren ijzer(III)-, ijzer(II)sul- 8401470 9 18 faat, zinksulfaat, koper(II)chloride, mangaanfluoride, mangaanfluorosilicaat en dergelijke. Tot de poriën vormende middelen behoren organische verbindingen zoals polysacchariden. Tot de polysacchariden behoren de suikers sucrose, glucose, fructose, mannitol, mannose, galactose, 5 aldohexose, altrose, talose, sorbitol, lactose, monosacchariden en di-sacchariden. Ook organische alifatische en aromatische oliën, met inbegrip van diolen en polyolen, zoals bijvoorbeeld veelwaardige alcoholen, polyalkyleenglycolen, polyglycolen, alkyleenglycolen, poly-ct/i-alky-leendiolesters of alkyleenglycolen en dergelijke; in water oplosbare 10 cellulosepolymeren, zoals hydroxyalkylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, methylcellulose, methylethylcellulose, hydroxyethylcellulose en dergelijke; in water oplosbare polymeren zoals polyvinylpyrrolidon, natriumcarboxymethylcellulose en dergelijke. De poriën vormende middelen zijn niet giftig en bij de verwijdering daarvan uit de laag worden 15 door de laag kanalen gevormd. Volgens een voorkeurs-uitvoeringsvorm worden de niet-toxische poriën vormende middelen gekozen uit de groep bestaande uit anorganische en organische zouten, koolhydraten, polyalkyleenglycolen, poly-α, -alkyleendiolen, esters van alkyleenglycolen, glycolen en in water oplosbare cellulosepolymeren, die kunnen worden 20 gebruikt voor het vormen van een microporeuze laag in een biologische omgeving. In het algemeen geldt voor de doeleinden van de uitvinding, dat wanneer het polymeer dat de laag vormt, meer dan 25 gew.% van een poriën vormend middel bevat, het polymeer een microporeuze precursor-laag is, die bij verwijdering van het poriën vormende middel een laag 25 oplevert, die in aanzienlijke mate microporeus is; bij lagere concentraties dan de genoemde gedraagt de laag zich als een halfdoorlatende laag of membraan.

De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "doorgang" omvat · middelen en methoden, die geschikt zijn voor de afgifte van geneesmid-30 del of ander middel uit het osmotische systeem. De uitdrukking omvat openingen, mondstukken, gaten of boringen door de halfdoorlatende wand of de gelamineerde wand. De doorgang kan worden gevormd door mechanisch boren, het maken van een opening met behulp van een laser of door eroderen van een erodeerbaar element, zoals een gelatineafsluiting, in de 35 gebruiksomgeving. Een uitgebreide beschrijving van osmotische doorgangen en maximale en minimale afmetingen voor een doorgang worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770 en 3.916.899.

De osmotisch effektieve verbindingen, die voor de doeleinden van de uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten anorganische en organi-40 sche verbindingen, die door de halfdoorlatende wand of door een half- 8401470 19 doorlatende microporeuze gelamineerde wand osmotische drukgradient naar een uitwendige vloeistof bezitten. 1¾ osmotisch effektieve verbindingen (samen met de osmotische polymeren) nemen vloeistof op in de osmotische inrichting, waarbij in situ vloeistof beschikbaar wordt gemaakt voor de 5 opname door een osmotisch polymeer ter bevordering van de uitzetting daarvan en/of voor het vormen van een oplossing of suspensie, die een voordelig middel bevat voor de afgifte daarvan uit de osmotische inrichting. De osmotisch effektieve verbindingen zijn ook bekend als osmotisch effektieve oplosstoffen of osmotische middelen. De osmotisch 10 effektieve verbindingen worden toegepast door ze te mengen met een voordelig middel en een osmotisch polymeer voor het vormen van een oplossing of suspensie, die het voordelige middel bevat, dat osmotisch uit de inrichting wordt afgegeven. De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "beperkte oplosbaarheid” betekent dat het middel een oplos-15 baarheid van minder dan ongeveer 5 gew.% in het in de omgeving aanwezige waterige milieu bezit. De osmotische oplosstoffen worden toegepast door de oplosstof homogeen of heterogeen te mengen met het middel of het osmotische polymeer en ze vervolgens in het reservoir te brengen.

De oplosstoffen en osmotische polymeren trekken vloeistof in het reser-20 voir, waarbij een oplossing van de oplosstof in een gel wordt gevormd, die uit het systeem wordt afgegeven, waarbij tegelijkertijd al dan niet opgelost voordelig middel naar de buitenzijde van het systeem wordt getransporteerd. Osmotisch effektieve oplosstoffen, die voor het bovenbeschreven doel worden gebruikt, zijn bijvoorbeeld magnesiumsulfaat, mag-25 nesiumchloride, natriumchloride, kaliumchloride, lithiumchloride, kaliumsulfaat, natriumsulfaat, lithiumchloride, kaliumsulfaat, natriumsul-faat, lithiumsulfaat, kaliumwaterstoffosfaat, d-mannitol, ureum, inositol, magnesiumsuccinaat, wijnsteenzuur, koolhydraten zoals raffinose, sucrose, glucose, ar-d-lactose-monohydraat en mengsels ervan. De hoe-30 veelheid van het osmotische middel in het compartiment zal in het algemeen 0,01 - 30 gew.Z of meer in de eerste samenstelling en gewoonlijk 0,01 - 40 gew.Z of meer in het tweede compartiment bevatten.

De osmotische oplosstof is in het begin in overmaat aanwezig en kan in elke fysische vorm verkeren, die verenigbaar is met het voorde-35 lige middel en het osmotische middel. De osmotische druk van verzadigde oplossingen van diverse osmotisch effektieve verbindingen en voor mengsels van verbindingen bij 37°C in water wordt opgesomd in de onderstaande tabel. In deze tabel wordt de osmotische druk 'ly aangegeven in bar. De osmotische druk wordt gemeten in een in de handel verkrijgbare 40 osmometer, waarin het verschil in dampdruk tussen zuiver water en de te 8401470 ' > 20 analyseren oplossing wordt gemeten en volgens thermodynamische standaardbeginselen wordt de dampdrukverhouding omgezet in osmotisch drukverschil. In de tabel worden osmotische drukken van 20 bar tot 500 bar opgesomd; uiteraard omvat de uitvinding ook de toepassing van stoffen 5 met een lagere osmotische druk vanaf nul bar en een hogere osmotische druk dan bij wijze van voorbeeld is aangegeven in de onderstaande tabel. De voor deze metingen gebruikte osmometer wordt aangeduid als model 320B, Vapor Pressure Osmometer, vervaardigd door Hewlett Packard Co., Avonadale, Pennsylvania.

i 8401470 • · 21

TABEL

Verbinding of mengsel Osmotische druk, bar lactose-fructose 500 5 dextrose-fructose 450 sucrose-fructose 430 mannitol-fructose 415 natriumchloride 356 fructose 355 10 latose-sucrose 250 kaliumchloride 245 lactose-dextrose 225 mannitol-dextrose 225 dextrose-sucrose 190 15 mannitol-sucrose 170 dextrose 82 kaliumsulfaat 39 mannitol 38 driebasisch natriumfosfaat.l2H20 36 20 tveebasisch natriumfosfaat.7H20 31 tweebasisch natriumfosfaat.l2H20 31 tveebasisch natriuafosfaat (watervrij) 29 monobasisch natriumfosfaat*H20 28 25 De voor het vormen van de eerste osmotische samenstelling ge schikte osmotische polymeren, die ook geschikt zijn voor het vormen van de tweede osmotische samenstelling, zijn osmotische polymeren, die eigenschappen met betrekking tot het opnemen van vloeistof bezitten. De osmotische polymeren zijn zwelbare, hydrofiele polymeren, die interac-30 tie met water en waterige biologische vloeistoffen vertonen en zwellen of expanderen tot een evenwichtstoestand. De osmotische polymeren bezitten het vermogen in water te zwellen en een aanzienlijk deel van het opgenomen water binnen de polymeerstruktuur vast te houden. De osmotische polymeren zwellen of zetten in zeer aanzienlijke mate uit, gewoon-35 lijk vindt een 2- tot 50-voudige volumetoename plaats. De zwelbare, hydrofiele polymeren zijn volgens een voorkeurs-uitvoeringsvorm in geringe mate verknoopte polymeren, waarbij de verknopingen zijn gevormd door covalente of ionogene bindingen. De osmotische polymeren kunnen van plantaardige, dierlijke of synthetische herkomst zijn. De osmotische

S4a;f4T(T

I * « * 22 polymeren zijn hydrofiele polymeren. Tot voor de doeleinden volgens de uitvinding geschikte hydrofiele polymeren behoren polyhydroxyalkylmeth-acrylaat met een molecuulgewicht van 30.000 - 5.000.000; polyvinylpyr-rolidon met een molecuulgewicht van 10.000 - 360.000; anionogene en 5 kationogene hydrogelen; polyelektrolytcomplexen; polyvinylalcohol met een laag acetaatrestgehalte, verknoopt met glyoxal, formaldehyd of glu-taaraldehyd en met een polymerisatiegraad van 200 - 30.000; een mengsel van methylcellulose, verknoopte agar en carboxymethylcellulose; een in water onoplosbaar, met water zwelbaar copolymeer, bereid door vormen 10 van een dispersie van fijnverdeeld copolymeer van maleïnezuuranhydride met styreen, etheen, propeen, buteen of isobuteen, verknoopt met ongeveer 0,001 - 0,5 mol meervoudig onverzadigd verknopingsmiddel per mol maleïnezuuranhydride in het copolymeer; met water zwelbare polymeren van N-vinyllactarnen en dergelijke.

15 Tot andere osmotische polymeren behoren polymeren, die hydrogelen vormen, zoals Carbopol®^ zure carboxypolymeren met een molecuulgewicht van 450.000 - 4.000.000; Cyanamer® polyacrylamiden, verknoopte, met water zwelbare indeen-maleïnezuuranhydridepolymeren, Good-rite® polyacrylzuur met een molecuulgewicht van 80.000 - 200.000, 20 Polyox® epoxyethaanpolymeren met een molecuulgewicht van 100.000 - 5.000.000; zetmeel-entcopolymeren; Aqua-Keeps® acrylaatpolymeer; met diester verknoopt polyglucan; en dergelijke. Representatieve polymeren, die hydrogelen vormen, zijn bekend uit de Amerikaanse octrooi-schriften 3.865.108, 4.002.173 en 4.207.893 en uit het Handbook of Com-25 mon Polymers, door Scott en Roff, uitgegeven door de Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. De hoeveelheid osmotisch polymeer in de eerste osmotische samenstelling is ongeveer 0,01 - 90 gew.% en de hoeveelheid osmotisch polymeer in de twee osmotische samenstelling is 15 - 95 gew.%. Volgens een voorkeurs-uitvoeringsvorm is het molecuulgewicht van 30 het osmotische polymeer in de tweede osmotische samenstelling groter dan het molecuulgewicht van het osmotische polymeer in de eerste osmotische samenstelling.

De bepaling van de vloeistofopname door osmotisch polymeer kan voor een bepaald polymeer volgens het onderstaande voorschrift worden 35 uitgevoerd. Een ronde schijf met een diameter van ongeveer 1,3 cm, voorzien van een roestvrij stalen plug met een diameter van ongeveer 1,3 cm, wordt gevuld met een bekende hoeveelheid polymeer waarbij de pluggen zich over elk eind uitstrekken. De pluggen en de matrijs werden bij een temperatuur van ongeveer 93 - 149°C in een Carver-pers met pla-40 ten geplaatst. Op de pluggen werd een druk van ongeveer 70.000 - 840 1 470 I · » 23 105.000 kPa toegepast. Na 10 - 20 minuten verhitten en houden onder druk werd de elektrische verhitting van de platen uitgeschakeld en werd leidingwater door de platen gecirculeerd. De verkregen schijven van ongeveer 1,3 cm werden in een lucht-suspensie-bekledingsinrichting ge-5 bracht, waarin 1,8 kg saccharidekernen waren gebracht, en bekleed met celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.%, opgelost in CH2CI2/CH3OH in een gewichtsverhouding van 94:6, waarbij een oplossing van 3 gew.% werd verkregen. De beklede systemen werden gedurende een nacht bij 50°C gedroogd. De beklede schijven werden bij 37eC on-10 dergedompeld in water en met tussenpozen verwijderd voor een gravimer* trische bepaling van opgenomen water. De aanvankelijke opnamedruk werd berekend door toepassing van de watertransmissie-constante voor het celluloseacetaat, na normaliseren van de opnamewaarden voor het oppervlak van het membraan en de dikte. Het bij deze bepaling gebruikte po-15 lymeer was het natriumderivaat van Carbopol- 934® -polymeer, bereid volgens het voorschrift van B.F. Goodrich Service Bulletin GC-36, “Carbopol® Water-Soluble Resins," bladzijde 5, uitgegeven door B.F. Goodrich, Akron, Ohio.

De cumulatieve gewichtstoenamewaarden y als een funktie van de 20 tijd t voor de in water oplosbare polymeerschijf, bekleed met celluloseacetaat, werden toegepast voor het bepalen van de vergelijking van de lijn y®c + bt + at^, welke door de volgens de methode van de kleinste kwadraten bepaalde punten gaat.

De gewichtstoename voor het Na-Carbopol-934 wordt bepaald door 25 vergelijking 17: gewichtstoename * 0,359 + 0,665t - 0,00106t^ (17) waarin t de verstreken tijd in minuten is. De waarde van de waterstroming op elk moment zal gelijk zijn aan de helling van de lijn, die wordt bepaald door de volgende vergelijkingen 18 en 19: 30 dy, d(0,359 + 0,665t - O.OOlOót2) (18) dt dt ii» 0 ,665 - 0,00212t (19) dt

Voor het bepalen van de beginwaarde van de waterstroming wordt de afgeleide bepaald bij t = 0, en dy/dt =* 0,665 μΐ/minuut, welke gelijk is aan de coefficient b. Bij het normaliseren van de opnamewaarde 35 naar de tijd, de dikte en het oppervlak van het membraan en de doorla-tendheidsconstante voor water van het membraan K, kan ?T volgens de volgende vergelijking 20 worden bepaald: 84 0 1 4 70 1 · » 24 τ, τ* _ η ^,-r ·, / . /60 minN , 1 ml Ν ,0,008 αηλ ,ηΛν Κ it a 0,665 μΐ/min χ (-) χ (-) (-2-s·) (20) uur 1000 μΐ 2,86 aar met Κ = 1,13 χ 10“^ cm2/uur. De IT-waarde voor NaCl werd met een Hewlett-Packard dampdrukosmometer bepaald op 345 bar + 10%, en de bij dit experiment gebruikte K-waarde voor cellulose-acetaat, berekend uit 5 NaCl-opnamewaarden, werd bepaald op 1,9 x 10”^ cm^/uur bar.

Vervanging van deze waarden in de berekende uitdrukking voor K (1,9 χ 10”^/cm^/uur.bar)('7|-) 1,13 x 10”^ cm^/uur geeft 'ft' = 600 bar bij t=0. Als methode voor het bepalen van de doelmatigheid van een polymeer ten aanzien van de duur van de "zero-order" drijvende 10 kracht werd het percentage van de wateropname gekozen voordat de waarden van de waterstroming waren afgenomen tot 90% van de aanvankelijke waarden daarvan. De waarde van de helling voor de vergelijking van een rechte lijn, die komt uit de as met het percentage van de gewichtstoe-name, zal gelijk zijn aan de beginwaarde van dy/dt, bepaald bij t*0, 15 waarbij het y intercept c de lineaire zweltijd definieert, waarbij (dy/dt) 0 * 0,665 en het y intercept = 0, wat y - 0,665t + 0,359 oplevert· Om te bepalen, wanneer de waarde van de cumulatieve wateropname 90% beneden de beginwaarde ligt, wordt de volgende vergelijking opgelost voor t; 20 0,9 ?t2-+ bt + c M- 0,9 (21) bt + c w -0,00106 t2_+ 0,665 t + 0,359 . gn 0,665t + 0,359 hieruit volgt: -0,00106t^ + 0,0665t + 0,0359 = 0 1/2 (23) -0,0665 + [(0,0665)2 - 4(-0,00106)(0,0359)] t=-=- 2(-0,00106) 25 t 62 minuten en de gewichtstoèname is -0,00106(62)2 + (0,665)(62) + 0,359 = 38 μΐ, met een aanvankelijk gewicht van het monster van 100 mg, zodat (Aw/w) 0,9 x 100 * 38%. De resultaten worden in fig. 8 weergegeven als een grafische presentatie van de waarden. Tot andere methoden, die beschikbaar zijn voor het onderzoeken van het hydrogel-oplossings-30 grensvlak behoren reologische analyse, viscosimetrische analyse, el-lipsometrie, contacthoekmetingen, elektrokinetische bepalingen, infra-roodspectroscopie, optische microscopie, grensvlakmorfologie en microscopisch onderzoek van een werkende inrichting.

8401470 25

De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "actief middel" omvat in ruime elk voordelig middel of voordelige verbinding, welke door het systeem kan worden afgegeven, waarbij een voordelig en nuttig resultaat wordt verkregen. Het middel kan onoplosbaar tot zeer oplosbaar 5 zijn in de uitwendige vloeistof, die in de inrichting komt, en kan worden gemengd met een osmotisch effektieve verbinding en een osmotisch polymeer. De uitdrukking "actief middel" omvat pesticiden, herbiciden, germiciden, biociden, algiciden, rodenticiden, fungiciden, insecticiden, antioxydantia, middelen voor het begunstigen van de plantengroei, 10 middelen voor het remmen van de plantengroei, conserveermiddelen, desinfecteermiddelen, steriliserende middelen, katalysatoren, chemische reagentia, fermentatiemiddelen, geslachtssteriliseermiddelen, vruchtbaarheid onderdrukkende middelen, vruchtbaarheid begunstigende middelen, middelen voor het zuiveren van lucht, groei van micro-organismen 15 onderdrukkende middelen en andere middelen, die voor de gebruiksomge-ving van voordeel zijn.

De in deze beschrijving en bijbehorende conclusies gebruikte uitdrukking "voordelig middel" omvat geneesmiddelen en de uitdrukking "geneesmiddel” omvat elke fysiologisch of farmacologisch werkzame stof, 20 die een lokaal of systemisch effekt teweeg brengt bij de mens en bij dieren, zoals warmbloedige zoogdieren en primaten, vogels, huisdieren, dieren die voor sporten worden gebruikt of op boerderijen aanwezige dieren, laboratoriumdieren, vissen, reptielen en dieren in de dierentuin. De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "fysiologisch" 25 duidt op de toediening van geneesmiddel ter verkrijging van normale gehalten en funkties. De uitdrukking "farmacologisch" duidt op variaties van de respons op hoeveelheden geneesmiddel, toegediend aan de gastheer (vergelijk Stedman's Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door Williams en Wilkins, Baltimore, Md.). De in deze beschrijving gebruikte uitdruk-30 king "geneesmiddelformulering" betekent dat het geneesmiddel in het dat het geneesmiddel in het compartiment gemengd is met een osmotische oplosstof en/of een osmotisch polymeer en indien toepasbaar, met een bindmiddel en een glijmiddel. Het werkzame geneesmiddel, dat kan worden afgegeven, omvat zonder beperking anorganische en organische verbindin-35 gen, met inbegrip van geneesmiddelen, die werken op de perifere zenuwen, adrenergische receptoren, cholinergische receptoren, het zenuwstelsel, met het skelet verbonden spieren, het cardiovasculaire systeem, gladde spieren, de bloedsomloop, synoptische plaatsen, in de buurt van neuro-effectoren gelegen plaatsen, het endocriene systeem, 40 hormonale systemen, het immunologische systeem, orgaansystemen, het re- 8401470 I « · κ 26 produktieve systeem, het skeletstelsel, autocoïde systemen, voedings-en uitscheidingssystemen, inhibitie van autocoïden en histamine-systemen. Tot actieve geneesmiddelen, die ter verkrijging van een effekt aan deze systemen van mens en dier kunnen worden afgegeven, behoren kalme-5 rende middelen, hypnotische middelen, sedativa, psychische stimulantia, tranquilizers, anti-convulsiva, spier-relaxantia, antiparkinson-midde-len, analgetica, anti-inflammatoire middelen, lokale anesthetica, spier-samentrekkende middelen, anti-microbiële middelen, anti-malaria-middelen, hormonale middelen, anti-conceptiva, sympathomimetica, diure-10 tica, anti-parasitaire middelen, neoplastische middelen, hypoglykemi-sche middelen, oftalmische middelen, elektrolyten, diagnotische middelen en cardiovasculaire geneesmiddelen.

Voorbeelden van geneesmiddelen, die zeer goed oplosbaar in water zijn, en door de inrichtingen volgens de uitvinding kunnen worden afge-15 geven, zijn prochloorperazine-edisylaat, ijzer(II)sulfaat, aminocapron-zuur, kaliumchloride, mecamylamine-hydrochloride, procaïnamide-hydro-chloride, amfetaminesulfaat', benzfetamine-hydrochloride, isoproternol-sulfaat, methamfetamine-hydrochloride, fenmetrazine-hydrochloride, bethanecolchloride, methacholinechloride, pilocarpine-hydrochloride, 20 atropinesulfaat, methascopolaminebromide, isopropamide-jodide, tridi-hexethylchloride, fenformin-hydrochloride, methylfenidaat-hydrochlori-de, oxprenolol-hydrochloride, metoprololtartraat, cimetidine-hydrochlo-ride, theofyllinecholinaat, cefalexinhydrochloride en dergelijke.

Voorbeelden van geneesmiddelen, die slecht oplosbaar in water zijn 25 en die door de inrichtingen volgens de uitvinding kunnen worden afgegeven, zijn difenidol, meclizine-hydrochloride, prochloorperazinemaleaat, fenoxybenzamine, thiethylperazinemaleaat, anisindon, difenadionerytri-tyltetranitraat, dizoxin, isofurofaat, reserpine, aceetazoolamide, methazoolamide, bendroflumethiazide, chloorpropamide, tolazamide, 30 chloormadinonacetaat, fenaglycodol, allopurinol, aluminiumaspirine, methotrexaat, acetylsulfisoxazool, erytromycine, progestinen, oestero-geen progestational, corticosteroïden, hydrocortison, hydrocortisonace-taat, cortisonacetaat, triamcinolon, methyltesteron, l7g-oestradiol, ethynyloestradiol, prazosinhydrochloride, ethynyloestradiol-3-methyl-35 ether, prednisolon, 170-hydroxyprogesteronacetaat, 19-nor-progesteron, norgestrel, norethindon, norethideron, progesteron, norgesteron, nor-ethynodrel en dergelijke.

Voorbeelden van andere geneesmiddelen, die door de osmotische inrichting kunnen worden afgegeven, zijn aspirine, indomethacine, na-40 proxen, fenoprofen, sulidac, diclofenac, indoprofen, nitroglycerine, 8401470 • t , Λ. * 27 propanolol, metoprolol, valproaat, oxprenolol, timolol, atenolol, al-prenolol, cimetidine, clonidine, imipramine, levodopa, chloorpromazine, reserpine, methyl-dopa, dihydroxyfenylalanine, pivaloyloxyethyl, ester van α-methyldopa-hydrochloride, theofylline, calciumgluconaat, ketopro-5 fen, ibuprofen, cefalexine, erytromycine, proszin, haloperidol, zomepi-rac, ijzer(II)lactaat, vincamine, diazepam, fenoxybenzamine, a-blokke-rende middelen, calcium-kanaal blokkerende middelen, zoals nifedipine, diliazen, verapamil, beta-blokkers en dergelijke. De voordelige geneesmiddelen zijn bijvoorbeeld bekend uit Remington’s Pharmaceutical Scien-10 ces, 14e druk, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974 - 1976 door Falconer c.s., uitgegeven door Saunder Company, Philadelphia, Pennsylvania, en Medicinal Chemistry, 3e druk, deel 1 en 2 door Burger, uitgegeven door Wiley-Interscience, New York.

15 Het geneesmiddel kan in diverse vormen verkeren, zoals ongeladen moleculen, moleculaire complexen, farmacologisch aanvaardbare zouten zoals hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, laurylaat, palmitaat, fosfaat, nitriet, boraat, acetaat, maleaat, tartraat, oleaat en salicy-laat. Voor zure geneesmiddelen kunnen zouten van metalen, aminen of or-20 ganische kationen, bijvoorbeeld kwaternair ammonium, worden gebruikt. Derivaten van geneesmiddelen, zoals esters, ethers en amiden, kunnen ook worden gebruikt. Tevens kan een in water onoplosbaar geneesmiddel worden gebruikt in een vorm, die een in water oplosbaar derivaat daarvan is en op effektieve wijze als oplossend middel dient, en bij de af-25 gifte uit de inrichting wordt omgezet door enzymen, gehydrolyseerd onder invloed van de pH in het lichaam of andere metabolische processen onder vorming van de oorspronkelijke biologisch actieve vorm. Het geneesmiddel omvattende middel kan in het compartiment aanwezig zijn met een bindmiddel, dispergeermiddel, bevochtigingsmiddel, suspenseermid-30 del, glijmiddel en/of kleurstof. Voorbeelden hiervan zijn suspendeer-middelen zoals acacia, agar, calciumcarrageenan, alginezuur, algine, agarosepoeder, collageen, colloïdaal magnesiumsilicaat, colloïdaal si-liciumdioxlde, hydroxyethylcellulose, pectine, gelatine en calciumsili-caat; bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, glijmiddelen zoals magne-35 siumstearaat, bevochtigingsmiddelen zoals vetaminen, kwaternaire ammo-niumzouten van vetten en dergelijke. De uitdrukking "geneesmiddelformu-lering" geeft aan dat het geneesmiddel tezamen met een osmotisch middel, osmotisch polymeer, een bindmiddel en dergelijke in het compartiment aanwezig is. De hoeveelheid voordelig middel in een inrichting be-40 draagt in het algemeen ongeveer 0,05 ng - 5 g of meer, waarbij afzon- 3401470 * ^ * * 28 derlijke inrichtingen bijvoorbeeld 25 ng, 1 mg» 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g en dergelijke bevatten. De inrichtingen kunnen eenmaal, tweemaal of driemaal per dag worden toegediend.

De oplosbaarheid van een voordelig middel in de vloeistof kan vol-5 gens bekende technieken worden bepaald. Volgens één werkwijze wordt bijvoorbeeld een verzadigde oplossing bereid, die de vloeistof en het middel bevat, zoals is vastgesteld door analyseren van de hoeveelheid middel, die aanwezig is in een bepaalde hoeveelheid van de vloeistof. Een eenvoudige inrichting voor dit doel bestaat uit een middelgrote 10 reageerbuis, die verticaal is opgesteld in een waterbad, dat bij een constante temperatuur en druk wordt gehouden, waarin de vloeistof en het middel worden gebracht en met een roterende glazen spiraal worden geroerd. Na een bepaalde roertijd wordt een gewichtshoeveelheid van de vloeistof geanalyseerd en wordt het roeren gedurende een verdere perio-15 de voortgezet. Indien uit de analyse geen toename van opgelost middel na opeenvolgende roerperioden bij aanwezigheid van een overmaat vast middel in de vloeistof blijkt, is de oplossing verzadigd en worden de resultaten opgevat als de oplosbaarheid van het produkt in de vloeistof. Indien het middel oplosbaar is, kan een toegevoegd osmotisch ef-20 fektief middel eventueel niet nodig zijn; indien het middel een beperkte oplosbaarheid in de vloeistof bezit, kan een osmotisch effektief middel in de inrichting worden opgenomen. Er zijn talrijke andere methoden beschikbaar voor de bepaling van de oplosbaarheid van een middel in een vloeistof. Met name worden voor de meting van de oplosbaarheid 25 chemische en elektrische geleidbaarheidsmethoden gebruikt. Bijzonderheden van diverse methoden voor het bepalen van oplosbaarheden zijn beschreven in United States Public Health Service Bulletin, nr 67 van het "Hygenic Laboratory”, Encyclopedia of Science and Technology, deel 12, bladzijden 542 - 556, 1971, uitgegeven door McGraw-Hill, Inc.; en Ency-30 clopedia Dictionary of Physics, deel 6, bladzijden 547 - 557, 1962, uitgegeven door Pergamon Press, Ine.

De osmotische inrichting volgens de uitvinding wordt volgens gebruikelijke technieken vervaardigd. Volgens een uitvoeringsvorm wordt het voordelige middel gemengd met een osmotisch middel en osmotisch po-35 lymeer en tot een vast voortbrengsel geperst, dat afmetingen bezit, die overeenkomen met de inwendige dimensies van het compartiment, dat grenst aan de doorgang; of het voordelige middel en andere bestanddelen van de formulering en een oplosmiddel worden gemengd tot een vaste stof of een halfvaste stof onder toepassing van gebruikelijke methoden, zo-40 als malen in een kogelmolen, kalanderen, roeren of malen met een wals 8401470 29 en het materiaal wordt vervolgens in een tevoren gekozen vorm geperst. Vervolgens wordt een laag van een samenstelling, bestaande uit een osmotisch middel en een osmotisch polymeer, in aanraking gebracht met de laag van de formulering van het voordelige middel en worden de twee la-5 gen omgeven met een halfdoorlatende wand. Het aanbrengen van de lagen van de samenstelling van het voordelige middel en het osmotische mid-del/osmotische polymeer kan volgens gebruikelijke technieken voor het persen van uit twee lagen bestaande tabletten worden uitgevoerd. De wand kan worden aangebracht door vormen, sproeien of dompelen van de 10 geperste vormen in wand vormende materialen. Een andere en voorkeur verdienende techniek, die kan worden toegepast voor het aanbrengen van de wand, is het lucht-suspensie-proces. Dit proces bestaat uit het suspenderen en doen tuimelen van de geperste samenstellingen in een wand vormende samenstelling en lucht bevattende stroom, totdat de wand de 15 twee samengeperste samenstellingen omgeeft en bekleedt. Het proces wordt herhaald met een andere laag vormende samenstelling, waarbij een gelamineerde wand wordt gevormd. Het lucht-suspensie-proces wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.799.241; J. Am. Pharm. Assoc., deel 48, bladzijden 451 - 459, 1979 en ibid, deel 49, bladzijden 20 82 - 84, 1960. Andere gebruikelijke vervaardigingswerkwijzen worden be schreven in Modern Plastics Encyclopedia, deel 46, bladzijden 62 - 70, 1969 en in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14e druk, bladzijden 1626 - 1678, 1970, uitgegeven door Mack Publising Co., Easton, Pennsylvania.

25 Voorbeelden van oplosmiddelen, die geschikt zijn voor het vormen van de laminaten en lagen, omvatten inerte anorganische en organische oplosmiddelen, die de materialen en de gerede gelamineerde wand niet op nadelige wijze beïnvloeden. De oplosmiddelen omvatten in ruime zin water bevattende oplosmiddelen, alcoholen, ketonen, esters, ethers, ali-30 fatische koolwaterstoffen, gehalogeneerde oplosmiddelen, cycloalifati-sche, aromatische, heterocyclische oplosmiddelen en mengsels ervan. Typische oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld aceton, diacetonalcohol, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, methylacetaat, ethylacetaat, iso-propylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, methylpropylketon, 35 n-hexaan, π-heptaan, ethyleenglycolmonoethylether, ethyleenglycolmono-ethylacetaat, dichloormethaan, dichloorethaan, dichloorpropaan, koolstof tetrachloride, chloroform, nitroethaan, nitropropaan, tetrachloor-ethaan, diethylether, diisopropylether, cyclohexaan, cyclooctaan, benzeen, tolueen, nafta, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran, diglym, water en 40 mengsels daarvan, zoals aceton en water, aceton en methanol, aceton en 8401470 30 ethanol, dichloormethaan en methanol en dichloorethaan en methanol.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht. Voorbeeld I.

Een osmotische afgifte-inrichting, ook wat betreft de vorm en 5 grootte geschikt als een osmotisch tablet voor orale toediening in het maagdarmkanaal, wordt op de volgende wijze vervaardigd: een eerste osmotische geneesmiddelsamenstelling wordt bereid door zeven van 355 g polyepoxyethaan met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 200.000 door een roestvrij stalen zeef met openingen van 0,42 mm, vervolgens 10 worden 100 g nifedipine door de zeef met openingen van 0,42 mm gedreven en worden tevens 25 g hydroxypropylmethylcellulose door de zeef met openingen van 0,42 mm gedreven en tenslotte worden 10 g kaliumchloride door de zeef met openingen van 0,42 mm gedreven. Vervolgens worden alle gezeefde bestanddelen in de kom van een laboratoriummenger gebracht en 15 worden de bestanddelen gedurende 15 - 20 minuten droog gemalen, waarbij een homogeen mengsel werd verkregen. Vervolgens wordt een 250 ml ethanol en 250 ml isopropanol bevattende granulatievloeistof bereid en deze vloeistof wordt aan de mengkom toegevoegd; eerst worden 50 ml onder constant mengen in de kom gesproeid en vervolgens worden 350 ml van de 20 granulatievloeistof langzaam aan de inhoud van de kom toegevoegd en wordt de vochtige massa gedurende een verdere periode van 15 - 20 minuten gemengd. Vervolgens worden de natte korrels door een zeef met openingen van 1,19 mm gedreven en gedurende 24 uren bij kamertemperatuur gedroogd en worden de droge korrels door een zeef met openingen van 25 1,19 mm gedreven. Vervolgens worden 10 g magnesiumstearaat aan de droge korrels toegevoegd en worden de bestanddelen gedurende 20 - 30 minuten onder toepassing van een gebruikelijke walsinrichting met twee rollen gemengd.

Vervolgens wordt een tweede osmotische samenstelling als volgt be-30 reid: eerst worden 170 g polyepoxyethaan met een molecuulgewicht van 5.000.000 door een zeef met openingen van 0,42 mm gedreven, vervolgens worden 72,5 g natriumchloride door de zeef met openingen van 0,42 mm gedreven en worden de bestanddelen in een mengkom gebracht en gedurende 10 - 15 minuten gemengd. Vervolgens wordt een granulatievloeistof be-35 reid door mengen van 350 ml methanol en 150 ml isopropanol en de granulatievloeistof wordt in twee stappen aan de inhoud van de mengkom toegevoegd. Eerst worden 50 ml van de granulatievloeistof onder constante menging in de kom gesproeid en vervolgens worden 350 ml van de granulatievloeistof langzaam aan de inhoud van de kom toegevoegd en wordt het 40 vochtige mengsel gedurende 15 - 20 minuten gemengd, waarbij een homo- 8401470 r . .

31 geen mengsel wordt gevormd. Vervolgens wordt het vochtige mengsel door een zeef met openingen van 1,19 rm gedreven, uitgespreid op een roestvrij stalen bak en gedurende 24 uren bij een temperatuur van 22,5°C gedroogd. Het droge mengsel wordt door een zeef met openingen van 1,19 mm 5 gedreven en vervolgens gedurende 20 - 30 minuten gemengd met 5 g magnesiums tearaat onder toepassing van een walsinrichting met twee rollen.

Er worden een aantal geneesmiddelkemen vervaardigd door persen van de twee samenstellingen onder toepassing van een Manesty Layer-press. De geneesmiddel bevattende samenstelling wordt in de matrijs van 10 de pers gebracht en tot een vaste laag geperst. Vervolgens wordt de tweede osmotische samenstelling in de matrijs op de samengeperste laag gebracht en tot een vaste laag geperst, waarbij een uit twee lagen bestaande geneesmiddelkern wordt gevormd.

De geneesmiddelkemen worden vervolgens bekleed met een halfdoor-15 latende wand vormende samenstelling, bestaande uit 95 g celluloseace-taat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 5 g polyethyleenglycol 4000 in een oplosmiddel, bestaande uit 1960 ml dichloormethaan en 820 ml methanol. De geneesmiddelkemen worden met de halfdoorlatende wand vormende samenstelling bekleed totdat de wand de geneesmiddelkern om-20 geeft. Een lucht-suspensie-bekledingsinrichting van Wurster wordt gebruikt voor het vormen van de halfdoorlatende wand. De beklede kernen worden vervolgens uitgespreid op een schaal en het oplosmiddel wordt gedurende 65 uren bij 50°C in een oven met circulerende lucht verdampt.

Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt een doorgang met een diameter 25 van 0,26 mm met behulp van een laser door de halfdoorlatende wand geboord, waardoor de buitenzijde van de osmotische inrichting wordt verbonden met de geneesmiddel bevattende samenstelling. De osmotische inrichting weegt 262 mg, waarbij 30 mg geneesmiddel in de eerste samenstelling met een gewicht van 150 mg aanwezig is, de tweede samenstel-30 ling weegt 75 mg en de halfdoorlatende wand weegt 37 mg. De eerste osmotische samenstelling van de osmotische inrichting bevat 30 mg nifedipine, 106 mg polyepoxyethaan, 3 mg kaliumchloride, 7,5 mg hydroxypro-pylmethylcellulose en 3 mg magnesiumstearaat. De tweede osmotische samenstelling bevat 51 mg polyepoxyethaan, 22 mg natriumchloride en 1,5 35 mg magnesiumstearaat. De inrichting heeft een diameter van 8 mm, een oppervlak van 1,8 cm^ en de halfdoorlatende wand heeft een dikte van 0,17 mm. De cumulatieve hoeveelheid afgegeven geneesmiddel wordt weergegeven in fig. 9.

Voorbeeld IA.

40 Er worden osmotische afgiftesystemen vervaardigd met een eerste 8401470 32 samenstelling, welke 25 - 100 mg nifedipine, 100 - 325 mg polyepoxy-ethaan met een molecuulgewicht van 200.000, 2 - 10 mg kaliumchloride, 5 - 30 mg hydroxypropylmethylcellulose en 2 - 10 mg magnesiumstearaat bevat; en een tweede samenstelling, welke 30 - 175 mg polyepoxyethaan met 5 een molecuulgewicht van 5.000.000, 20 - 75 mg natriumchloride en 1 - 5 mg magnesiumstearaat bevat. De werkwijze van voorbeeld I wordt herhaald voor de vervaardiging van osmotische inrichtingen met de volgende samenstellingen: (a) een osmotische inrichting met een eerste samenstelling, bestaande uit 60 mg nifedipine, 212 mg polyepoxyethaan, 6 mg ka-10 liumchloride, 15 mg hydroxypropylmethylcellulose en 6 mg magnesiumstearaat; en een tweede samenstelling, bestaande uit 102 mg polyepoxyethaan, 44 mg natriumchloride en 3 mg magnesiumstearaat; en (b) een osmotische inrichting met een eerste samenstelling, bestaande uit 90 mg nifedipine, 318 mg polyepoxyethaan, 9 mg kaliumchloride, 22,5 mg hy-15 droxypropylmethylcellulose en 9 mg magnesiumstearaat, en een tweede samenstelling, bestaande uit 102 mg polyepoxyethaan, 66 mg natriumchloride en 4,5 mg magnesiumstearaat. Volgens een uitvoeringsvorm omvat de bij (a) en (b) beschreven osmotische inrichting bovendien een genees-middelstoot leverende bekleding op de uitwendige halfdoorlatende wand. 20 De geneesmiddelstoot leverende bekleding bevat 30 mg nifedipine en hydroxypropylmethylcellulose. Tijdens de toepassing in de vloeibare ge-bruiksomgeving verschaft de geneesmiddelstoot leverende bekleding een onmiddellijke beschikbaarheid van geneesmiddel voor een onmiddellijke therapie.

25 Voorbeeld II.

De werkwijze van voorbeeld I wordt herhaald, waarbij alle omstandigheden hetzelfde zijn, behalve dat het geneesmiddel in het compartiment wordt vervangen door een beta-blokker, een anti-inflammatoir, analgetisch, sympathomimetisch, antiparkinson- of een diuretisch mid-30 del.

Voorbeeld III.

Een osmotische therapeutische inrichting voor de geregelde en continue orale afgifte van het voordelige calcium-kanaal blokkerende geneesmiddel verapamil wordt als volgt vervaardigd: 90 mg verapamil, 50 35 mg natriumcarboxyvinylpolymeer met een molecuulgewicht van 200.000 en in de handel gebracht onder de handelsnaam Carbopol(E) polymeer, 3 mg natriumchloride, 7,5 mg hydroxypropylmethylcellulose en 3 mg magnesiumstearaat worden op de in voorbeeld I beschreven wijze grondig gemengd en in een Manesty-pers geperst met een stempel van 0,8 cm onder toepas-40 sing van een druk van 1-1/2 ton onder vorming van een laag van de ge- 8401470 ,* » ' 33 neesmiddelsamenstelling. Vervolgen, worden 51 mg van het carboxyvinylpo-lymeer met een molecuulgewlcht van 3.000.000, in de handel gebracht onder de merknaam Carbopol® polymeer, 22 mg natriumchloride en 2 mg magnesiumstearaat grondig gemengd en in de Manesty-pers gebracht en sa-5 mengeperst onder vorming van een laag van een expandeerbare, osmotische samenstelling, in aanraking met de laag van de osmotische geneesmiddel-samenstelling.

Vervolgens wordt een halfdoorlatende wand gevormd door mengen van 170 mg celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% met 900 ml 10 dichloormethaan en 400 ml methanol en bekleden door besproeien van de uit twee lagen bestaande samenstelling, die het compartiment vormt, in een lucht-suspensie-inrichting totdat een halfdoorlatende wand met een dikte van 0,13 mm het compartiment omgeeft. De beklede inrichting wordt vervolgens gedurende 72 uren bij 50°C gedroogd en vervolgens wordt met 15 behulp van een laser een doorgang van ongeveer 2 mm door de halfdoorlatende wand geboord, waarbij de geneesmiddel bevattende laag wordt verbonden met de buitenzijde van de inrichting voor de afgifte van geneesmiddel gedurende een langdurige tijd.

Voorbeeld IV.

20 De werkwijze van voorbeeld III wordt herhaald, waarbij alle om standigheden hetzelfde zijn, behalve dat het geneesmiddel in de osmotische inrichting fendiline, diazoxide, prenylamine of diltiazen is. Voorbeeld V.

Een osmotische, therapeutische inrichting voor de afgifte van het 25 geneesmiddel natrium-diclofenac voor toepassing als een anti-inflamma-toir middel wordt vervaardigd door eerst in een Manesty-pers een osmotische geneesmiddelsamenstelling samen te persen, die 75 mg natrium-di-clofenac, 300 mg sorbitol, 30 mg natriumwaterstofcarbonaat, 26 mg pectine, 10 mg polyvinylpyrrolidon en 5 mg stearinezuur bevat, en de sa-30 menstelling in een matrijs samen te persen totdat een vaste laag is gevormd. Vervolgens wordt in de holte een tweede, een grotere kracht teweeg brengende samenstelling gebracht, welke bestaat uit 122 mg pectine met een molecuulgewicht van 90.000 - 130.000, 32 mg mannitol, 20 mg polyvinylpyrrolidon en 2 mg magnesiumstearaat en samengeperst onder vor-35 ming van een tweede laag, in aanraking met de eerste laag. De tweede laag bezit een dichtheid van 1,28 g/cm^ en een hardheidswaarde van meer dan 12 kg. Vervolgens wordt de uit twee lagen bestaande kern omgeven met een halfdoorlatende wand, bestaande uit 85 g celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 15 g polyethyleenglycol 4000, onder 40 toepassing van 3 gew.% vaste stof in een wand vormend oplosmiddel, be- 8401470 I β ' 34 staande uit 1960 ml dichloormethaan en 819 ml methanol. De beklede inrichting wordt gedurende 72 uren bij 50°C gedroogd en vervolgens wordt een doorgang met een diameter van 0,26 mm met behulp van een laser door de wand geboord. De halfdoorlatende wand heeft een dikte van 0,1 mm, de 5 inrichting heeft een oppervlak van 3,3 cm^ en een gemiddelde snelheid van geneesmiddelafgifte van 5,6 mg per uur gedurende een periode van 12 uren. De afgegeven cumulatieve hoeveelheid wordt weergegeven in fig.

10. De kleine verticale staafjes stellen de minimale en maximale geneesmiddelafgifte voor vijf systemen, die op dat moment worden gemeten, 10 voor.

Voorbeeld VA.

De werkwijze van voorbeeld V wordt gevolgd voor het verschaffen van een osmotische inrichting, waarin het compartiment een mengsel osmotische polymeren bevat. Het compartiment bevat een eerste samenstel-15 ling met een gewicht van 312 mg en bestaat uit 48 gew.% diclofenac als geneesmiddel, 38 gew.% polyepoxyethaan als osmotisch polymeer met een molecuulgewicht van 200.000, 10 gew.% polyethyleenglycol ("osmapoly-mer'') met een molecuulgewicht van 20.000, 2 gew.% natriumchloride en 2 gew.% magnesiumstearaat; en een tweede samenstelling met een gewicht 20 van 150 mg en bestaande uit 93 gew.% polyepoxyethaan met een molecuulgewicht van 5.000.000, 5 gew.% natriumchloride en 2 gew.% magnesiumstearaat .

Voorbeeld VI.

In dit voorbeeld wordt de toename van de osmotische druk voor een 25 aantal samenstellingen, welke een osmotisch middel en een osmotisch polymeer omvatten, bepaald voor het aantonen van het volgens de uitvinding verschafte voordeel tijdens de werking. De metingen zijn uitgevoerd door meten van de hoeveelheid water, die wordt opgenomen door de halfdoorlatende wand van een zak, die een osmotisch middel of een osmo-30 tisch polymeer of een osmotisch middel en een osmotisch polymeer bevattende samenstelling bevat. De halfdoorlatende wand van de zak is gevormd uit celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8%. De metingen worden uitgevoerd door wegen van de droge bestanddelen van de halfdoorlatende zak, gevolgd door wegen van de doordrenkte zak, nadat de zak 35 gedurende diverse tijden in een waterbad bij 37°G is gehouden. De ge-wichtstoename is te danken aan de wateropname door de halfdoorlatende wand, die teweeg wordt gebracht door de osmotische drukgradient door de wand. De osmotische druk-krommen worden weergegeven in fig. 11. In fig. 11 stelt de kromme met de driehoekjes de osmotische druk voor poly-40 epoxyethaan met een molecuulgewicht van 5.000.000 voor; de kromme met 84 0 1 4 70 < *» 35 de cirkeltjes stelt de osmotische druk voor van een samenstelling, bestaande uit polyepoxyethaan met een molecuulgewicht van 5.000.000 en natriumchloride, waarbij de bestanddelen in de samenstelling aanwezig zijn in een verhouding van 9,5 gew.dln osmotisch polymeer tot 0,5 gew.-5 dl osmotisch middel; de kromme met de vierkantjes stelt een samenstelling voor, die uit hetzelfde osmotische polymeer en osmotische middel in de verhouding van 9 gew.dln osmotisch polymeer tot 1 gew.dl osmotisch middel bestaan, de krommen met de zeshoekjes stelt dezelfde samenstelling voor van het osmotische polymeer en het osmotische middel 10 in een verhouding van 8 gew.dln tot 2 gew.dln; en de stippellijn stelt het osmotische middel natriumchloride voor. De wiskundige berekeningen zijn uitgevoerd onder toepassing van de formule dw/dt"A (ΚΔ ?T)/uur, waarin dw/dt de snelheid van de wateropname gedurende de tijd is, A het gebied van de halfdoorlatende wand is en K de doorlatendheidscoeffi-15 cient voorstelt. In fig. 11 is %/Wp de opgenomen hoeveelheid water, gedeeld door het gewicht van het osmotische polymeer plus het osmotische middel.

Voorbeeld VII.

Een osmotische therapeutische inrichting voor de afgifte van na-20 triumrdiclofenac wordt bereid door een samenstelling van 49 gew.Z na-triumdiclofenac, 44 gew.Z polyepoxyethaan met een molecuulgewicht van 100.00, 2 gew.Z natriumchloride en 3 gew.Z hydroxypropylmethylcellulose te zeven door een zeef met openingen van 0,42 mm en vervolgens de gezeefde samenstelling te mengen met een alcohol als oplosmiddel, dat 25 wordt gebruikt in een hoeveelheid van 75 ml oplosmiddel per 100 g granulaat. Het natte granulaat wordt gezeefd door een zeef met openingen van 1,19 mm, gedurende 48 uren onder verminderde druk bij kamertemperatuur gedroogd, door een zeef met openingen van 1,19 mm gedreven en gemengd met 2 gew.Z magnesiumstearaat, dat is gedreven door een zeef met 30 openingen van 0,177 mm. De samenstelling wordt op de bovenbeschreven wijze samengeperst.

Vervolgens wordt een samenstelling van 73,9 gew.Z pectine met een molecuulgewicht van 90.000 - 130.000, 5,8 gew.Z microkristallijne cellulose, 5,8 gew.Z polyvinylpyrrolidon, 14,3 gew.Z natriumchloride en 2 35 gew.Z sucrose door een zeef met openingen van 0,42 mm gedreven, gedurende 25 minuten gemengd met een organisch oplosmiddel, toegepast in een hoeveelheid van 100 ml oplosmiddel per 100 g granulaat, door een zeef met openingen van 1,19 mm gedreven, gedurende 48 uren bij kamertemperatuur onder verminderde druk gedroogd, weer door een zeef met 40 openingen van 1,19 mm gedreven, gemengd met 2 gew.Z magnesiumstearaat 84 0 1 4 7 0 « ?*ψ * 36 en vervolgens samengeperst op de samengeperste laag, die In de vorige alinea is beschreven. De uit twee lagen bestaande geneesmiddelkern wordt bekleed door dompelen in een wand vormende samenstelling, bestaande uit 80 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 5 gew.%, 10 gew.% polyethyleenglycol 4000 en 10 gew.% hydroxypropylme-thylcellulose. Door de wand wordt een doorgang geboord, die in verbinding staat met de geneesmiddel bevattende samenstelling. De diameter van de doorgang is 0,38 mm. Het theoretische cumulatieve afgifteprofiel voor de inrichting wordt weergegeven in fig. 12. Fig. 13 geeft de theo-10 retische afgiftesnelheid in mg per uur voor de osmotische inrichting weer.

Voorbeeld VIII.

De werkwijze van voorbeeld VII wordt herhaald, waarbij de omstandigheden hetzelfde zijn, behalve dat het osmotische polymeer in de ge-15 neesmiddelsamenstelling polyepoxyethaan-polyepoxypropaan-blokcopolymeer met een molecuulgewicht van ongeveer 12.500 is.

Voorbeeld IX.

Een osmotische inrichting wordt volgens de bovenbeschreven werkwijzen vervaardigd, de inrichting van dit voorbeeld bevat een afzonder-20 lijke samenstelling van 50 gew.% natrium-diclofenac, 46 gew.% poly- epoxyethaan met een molecuulgewicht van 100.000, 2 gew.% natriumchloride en 2 gew.% magnesiumstearaat. De inrichting bezit een halfdoorlatende wand, bestaande uit 90 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 10 gew.% polyethyleenglycol 4000. De afgegeven cumu-25 latieve hoeveelheid voor deze inrichting, die de afzonderlijke samenstelling omvat, is 40% van de inrichting, die twee samenstellingen omvat. De afgegeven cumulatieve hoeveelheid wordt weergegeven in fig.

14.

Voorbeeld X.

30 De in vivo en in vitro bepaalde gemiddelde cumulatieve afdichtin gen van natrium-diclofenac uit een osmotische inrichting, omvattende een eerste osmotische samenstelling, bestaande uit 75 mg natrium-diclofenac, 67 mg polyepoxyethaan met een molecuulgewicht van 100.000, 3,0 mg natriumchloride, 4,5 mg hydroxypropylmethylcellulose en 3,0 mg mag-35 nesiumstearaat; een tweede osmotische samenstelling, op afstand van de afgifte-doorgang gelegen, bestaande uit 51 mg polyepoxyethaan met een molecuulgewicht van 5.000.000, 22,5 mg natriumchloride en 1,5 mg magnesiumstearaat, en omgeven door een halfdoorlatende wand, bestaande uit 90 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 10 40 gew.% polyethyleenglycol 4000 werd in vivo en in vitro in honden als 840 1 4 70 <·> - - 37 proefdieren gemeten. De afgegeven hoeveelheden geneesmiddel op diverse tijden werden in vivo bepaald door toediening van een aantal inrichtingen aan het dier en meten van de afgegeven hoeveelheid uit de overeenkomstige inrichting bij de geschikte verblijftijd. De resultaten worden 5 weergegeven in fig. 15, waarbij de cirkeltjes met de staafjes de gemiddelde cumulatieve hoeveelheden in vitro zijn en de driehoekjes met de staafjes de gemiddelde cumulatieve afgiften in vivo zijn.

De gemiddelde cumulatieve afgifte in vivo en in vitro voor een inrichting, die nifedipine bevat, werd op de hierboven beschreven wijze 10 gemeten. De osmotische inrichting omvatte een aan de doorgang grenzende samenstelling, bestaande uit 30 mg nifedipine, 106,5 mg polyepoxyethaan met een molecuulgewicht van 200.000, 3 mg kaliumchloride, 7,5 mg hy-droxypropylmethylcellulose en 3 mg magnesiumstearaat, een op afstand van de doorgang gelegen samenstelling, bestaande uit 52 mg epoxyethaan 15 met een molecuulgewicht van 5.000.000, 22 mg natriumchloride en 1,5 mg magnesiumstearaat en een halfdoorlatende wand, bestaande uit 95 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 5 gew.% hy-droxypropylmethylcellulose. In fig. 16 wordt de afgifte vanuit het systeem weergegeven. In fig. 16 stellen de cirkeltjes de cumulatieve 20 afgifte in vivo voor en de driehoekjes de gemiddelde cumulatieve afgifte in vitro.

Voorbeeld XI.

De werkwijze van voorbeeld X wordt gevolgd voor het vervaardigen van een osmotisch therapeutisch afgiftesysteem, dat omvat: een eerste 25 geneesmiddelsamenstelling met een gewicht van 638 mg, bestaande uit 96 gew.% cefalexin-hydrochloride, 2 gew.% Povidone (polyvinylpyrrolidon) en 2 gew.% magnesiumstearaat, een tweede, osmotische samenstelling met een gewicht van 200 mg, bestaande uit 68,5 gew.% polyepoxyethaan met een molecuulgewicht van 5 x 106, 29,5 gew.% natriumchloride en 2 30 gew.% magnesiumstearaat, een halfdoorlatende wand met een gewicht van 55,8 mg, bestaande uit 80 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.%, 14 gew.% polyethyleenglycol 4000 en 14 gew.% hydroxy-propylmethylcellulose, en een osmotische opening met een diameter van 0,039 mm. De inrichting heeft een gemiddelde afgiftesnelheid van onge-35 veer 54 mg per uur gedurende een periode van 9 uren.

In het nieuwe osmotische systeem volgens de uitvinding wordt een tweevoudig middel gebruikt voor het bereiken van een nauwkeurige afgiftesnelheid van geneesmiddelen, die moeilijk kunnen worden afgegeven in de gebruiksomgeving, terwijl tegelijkertijd de samenhang en het karak-40 ter van het systeem worden gehandhaafd. Het zal duidelijk zijn, dat di- ÏAIM470 -t -- 38 , fc. - .

verse modificaties, veranderingen, toevoegingen en weglatingen in het systeem volgens de uitvinding mogelijk zijn.

84 0 1 4 7 0

Claims (12)

1. Inrichting voor de afgifte met een geregelde snelheid van een voordelig middel aan een gebruiksomgeving, met het kenmerk, dat deze omvat: 5 a) een mand, die ten minste voor een deel is gevormd uit een sa menstelling, die doorlatend is voor de doorgang van een uitwendige vloeistof, die aanwezig is in de gebruiksomgeving, welke door de wand omgeven en gevormd wordt, b) een compartiment, 10 c) een eerste samenstelling in het compartiment, welke eerste sa menstelling een voordelig middel, een osmotisch middel en een osmotisch polymeer bevat, d) een tmeede samenstelling in het compartiment, welke tweede samenstelling een osmotisch middel en een osmotisch polymeer omvat, en 15 e) een doorgang in de wand, die in verbinding staat met de eerste samenstelling en de buitenzijde van de inrichting voor het afgeven van het voordelige middel vanuit de inrichting.

2. Inrichting voor de afgifte met een geregelde snelheid van een voordelig middel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de wand vor-20 mende samenstelling celluloseacylaat, cellulosediacylaat, cellulosetri-acylaat, celluloseacetaat, cellulosediacetaat, cellulosetriacetaat, ethylcellulose, celluloseacetaatbutyraat, celluloseacetaatpropionaat, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyalkylcellulose, methylcellulose, methylethylcellulose of mengsels daarvan bevat.

3. Inrichting voor de afgifte met een geregelde snelheid van het voordelige middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat zowel de eerste samenstelling als de tweede samenstelling in het compartiment een laag is.

4. Inrichting voor de afgifte met een geregelde snelheid van een 30 voordelig middel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de eerste samenstelling uitwendige vloeistof door de wand in het compartiment opneemt en de tweede samenstelling ook uitwendige vloeistof door de wand in het compartiment opneemt.

5. Inrichting voor de afgifte met een geregelde snelheid van een 35 voordelig middel volgens conclusie 1 - 4, met het kenmerk, dat het osmotische polymeer van de tweede samenstelling een groter molecuulge-wicht bezit dan het osmotische polymeer van de eerste samenstelling.

6. Inrichting voor de afgifte met een geregelde snelheid van een voordelig middel volgens conclusie 1-5, met het kenmerk, dat het 40 voordelige middel een geneesmiddel is. 84 0 1 4 7 0 Η τΛ». -» “

7. Inrichting voor de geregelde afgifte van een voordelig middel aan een gebruiksomgeving volgens conclusie 1- 6, met het kenmerk, dat de wand een laminaat, bestaande uit een halfdoorlatende laag en een mi-croporeuze laag, omvat.

8. Inrichting voor de geregelde afgifte van een voordelig middel aan een gebruiksomgeving volgens conclusie 1-7, met het kenmerk, dat de wand vormende samenstelling polyethyleenglycol bevat.

9. Inrichting voor de geregelde afgifte van een voordelig middel aan een gebruiksomgeving volgens conclusie 1-8, met het kenmerk, dat 10 het osmotische polymeer in de eerste samenstelling polyepoxyethaan is.

10. Inrichting voor de geregelde afgifte van een voordelig middel aan een gebruiksomgeving volgens conclusie 1-9, met het kenmerk, dat het osmotische polymeer in de tweede samenstelling polyepoxyethaan is.

11. Inrichting voor de geregelde afgifte van een voordelig middel 15 aan een gebruiksomgeving volgens conclusie 1-10, met het kenmerk, dat het voordelige middel het geneesmiddel nifedipine, verapamel, diltia-zen, diclofenae, propanolol, proszin, ibuprofen, ketoprofen, haloperio-dol, indomethacine of cefalexine is. ******** 8401470 * 7 fU-* ^·· ! 1_ _j Verbetering van errata in de beschrijving, behorende bij de octrooiaanvrage 8401470 voorgesteld door aanvraagster, onder datum 19 juni 1984 Blz. 8, regel 21: formule (5) wijzigen in : "A = + Ap" Blz, 9, regel 10: formule (8) wijzigen in: v*r2 + _Lj(1 + Vp) Blz. 9, regels 19/20: formule (12) wijzigen in r Gr , pj + Tf r2 + ( 1 + ) Λ/Τ'ρ ’ Γ p Γ Λ Blz. 39, regel 11: ", een osmotisch middel" schrappen Blz. 40, na regel 18 toevoegen:

"12. Inrichting voor de geregelde afgifte van een voordelig 10 middel aan een gebruiksomgeving volgens conclusie 1-11, met het kenmerk, dat de eerste samenstelling een osmotisch middel bevat." 8401470