DK163910B

DK163910B - Osmotisk praeparat til levering af en terapeutisk aktiv forbindelse med reguleret hastighed

Info

Publication number: DK163910B
Application number: DK099784A
Authority: DK
Inventors: Patrick S L Wong; Brian Barclay; Joseph C Deters; Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-05-11
Filing date: 1984-02-24
Publication date: 1992-04-21
Also published as: ES8503503A1; NL192250C; IL71727A0; FR2545721B1; CA1222950A; AU2251183A; AT397180B; NZ206600A; IE56515B1; DK99784D0; CH669329A5; GB2140687B; SE8402512L; SE455918B; ATA88084A; IT8467283A0; GB2140687A; DE3417113A1; ZA842422B; DK99784A

Description

i

DK 163910 B

Den foreliggende opfindelse angår et både ukendt og enestående leveringssystein. Nærmere bestemt angår opfindelsen et osmotisk præparat til levering af en terapeutisk aktiv forbindelse med reguleret hastighed omfattende: 5 a) en væg omfattende et materiale, der er permeabelt for passage af en ydre væske, hvilken væg omgiver og danner b) et rum, 10 c) et forste materiale i rummet omfattende en terapeutisk aktiv forbindelse, d) et andet materiale i rummet og 15 e) en passage i væggen, der er i forbindelse med det første materiale og det osmotiske præparats udvendige side til levering af den terapeutisk aktive forbindelse fra det osmotiske præparat.

20

En passage gennem væggen forbinder den udvendige side af det osmotiske præparat med det første osmotiske materiale indeholdende den aktive forbindelse til levering af det første materiale fra det osmotiske præparat. Det osmot i ske præparat er 25 nyttigt til levering af aktive forbindelser, der på grund af deres opløseligheder er vanskelige at levere i en kendt mængde med reguleret hastighed fra et osmotisk leveringssystem.

Siden oldtiden har både farmaci og lægevidenskab søgt et leve-30 ringssystem til administrering af et gavnligt lægemiddel. Den første skrevne reference til en doseringsform er i Eber Papyrus, skrevet ca. 1552 f.Kr.. I Eber Papyrus omtales doseringsformer såsom anale suppositorier, vaginal pessar i er, salver, orale pilleformuleringer og andre doseringspræparater. Der gik 35 ca. 2500 år uden nogen fremskridt i udviklingen af en doseringsform, da den arabiske læge Rhazes, 865-925 e.Kr., opfandt den belagte pille. Omkring et århundrede senere overtrak per-

DK 163910 B

2 seren Avicenna, 980-1037 e.Kr., piller med guld eller sølv for at forbedre patientens accept og for at forøge lægemidlets virkning. Omkring dette tidspunkt blev også den første tablet beskrevet i arabiske manuskripter, skrevet af al-Zahrawi, 5 936-1009 e.Kr.. Manuskripterne beskrev en tablet dannet ud fra de hule aftryk i to modstående tabletformer. Farmaci og lægevidenskab ventede omkring 800 år inden den næste fornyelse i doseringsformer, da Mothes i 1883 opfandt kapslen til administrering af lægemidler. Det næste store spring fremad i dose-10 ringsformer kom i 1972 med opfindelsen af det osmotiske leveringspræparat af opfinderne Theeuwes og Higuchi, som beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.845.770 og nr. 3.916.899. De osmotiske præparater, der er beskrevet i disse patentskrifter, omfatter en semipermeabel væg, der omgiver et rum indeholdende 15 et nyttigt middel. Væggen er permeabel for passage af en ydre væske, og den er i det væsentlige impermeabel for passagen af nyttigt middel. Der er en passage gennem væggen til levering af det nyttige middel fra den osmotiske anordning. Disse anordninger frigiver nyttigt middel, ved at væske indsuges gen-20 nem den semipermeable væg i rummet med en hastighed, der er bestemt ved den semipermeable vægs permeabilitet og den osmotiske trykgradient over den semipermeable væg til at frembringe en vandig opløsning indeholdende nyttigt middel, der leveres gennem passagen fra præparatet. Disse præparater er sær-25 ligt virksomme til levering af et nyttigt middel, der er opløseligt i væsken, og har en osmotisk trykgradient over den semipermeable væg over for den ydre væske.

Et banebrydende fremskridt i osmotiske leveringspræparater 30 blev præsenteret inden for leveringsteknikken af opfinderen

Felix Theeuwes i US-patentskri ft nr. 4.111.202. I dette patent er leveringskinetikken af det osmotiske præparat forbedret for levering af nyttige midler, som er opløselige til meget opløselige i væsken, ved fremstilling af et osmotisk præparat med 35 et rum til nyttigt middel og et rum til et osmotisk middel, der er adskilt ved en film. Filmen er bevægelig fra en hvilestilling til en udvidet stilling. Det osmotiske præparat le- 3

DK 163910 B

verer middel ved, at væske bliver suget ind gennem den semipermeable væg til rummet med det osmotiske middel, idet det danner en opløsning, der bevirker, at rummet vokser i volumen og virker som en drivende kraft, der påføres mod filmen. Denne 5 kraft presser filmen til at udvide sig mod rummet med det nyttige middel og tilsvarende formindske volumenet af rummet med det nyttige middel, hvorved det nyttige middel leveres gennem passagen fra det osmotiske præparat. Selv om dette præparat virker med gunstigt resultat for dets tilsigtede brug, og selv 10 om det kan levere adskillige nyttige midler med varierende opløseligheder, kan brugen deraf blive begrænset på grund af fremstillingstrinnene og omkostningerne, som er nødvendige til fremstilling og anbringelse af den bevægelige film i det osmotiske præparats rum.

15

Den nærmest liggende kendte teknik er omhandlet i US-patent-skrift nr. 4.327.725, hvorfra der kendes et osmotisk leveringspræparat til levering af gavnlige midler, der på grund af deres opløselighed i vandige og biologiske væsker er vanske-20 lige at levere i relevante mængder med regulerede hastigheder over tiden. De osmotiske præparater ifølge dette patentskrift omfatter en semipermeabel væg, der omgiver et rum indeholdende et gavnligt middel, som er uopløseligt til meget opløseligt i vandige og biologiske væsker, og en udvidelig hydrogel. Under 25 virke ekspanderer hydrogelen i nærværelse af en ydre væske, der kommer ind i præparatet og derved bevirker, at det gavnlige middel leveres gennem passagen fra præparatet. Dette præparat virker med gunstigt resultat for dets tilsigtede brug, og det leverer mange gavnlige midler, der er vanskelige at 30 levere, til deres tilsigtede formål. Det har nu vist sig, at anvendeligheden er begrænset, fordi hydrogelen mangler en tilstedeværende evne til at indsuge tilstrækkeligt med væske til den maksimale egen-ekspansion, der er nødvendig for at drive det gavnlige middel ud fra præparatet.

Det vil blive værdsat af fagfolk på leveringsområdet, såfremt et osmotisk præparat kan tilvejebringes, som har en høj grad 35

DK 163910B

4 af osmotisk aktivitet til levering af et gavnligt middel, ved in situ at frembringe en ekspanderende kraft, der er tilstrækkelig til at levere den maksimale mængde middel med en reguleret hastighed fra et osmotisk præparat, idet et sådant osmo-5 tisk præparat vil have en positiv værdi og betegne et fremskridt på 1 ever i ngsområdet. På lignende måde vil det umiddelbart blive værdsat af fagfolk på leveringsområdet, såfremt et osmotisk præparat, der besidder dobbelt termodynamisk osmotisk aktivitet, dvs. præparatet er i stand til at indsuge væske og 10 frembringe en ekspanderende kraft til levering af forøgede mængder af et gavnligt middel med styret hastighed over tiden, gøres tilgængeligt, idet nævnte osmotiske præparat vil finde praktisk anvendelse inden for farmaci og lægevidenskab.

15 Det er derfor på baggrund af fremstillingen ovenfor et umiddelbart formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et osmotisk system, der repræsenterer en yderligere forbedring og udvikling inden for leveringsområdet, hvilket osmotiske præparat besidder en høj grad af osmotisk aktivitet til 20 levering af terapeutisk aktive forbindelsr, især sådanne, som er vanskelige at levere, i tilstrækkeligt effektive terapeutiske doser med en reguleret hastighed kontinuerligt over tiden.

25 Formålet med opfindelsen er desuden at tilvejebringe et osmotisk terapeutisk præparat, der kan administrere en fuldstændig farmaceutisk doseringskur omfattende dårligt opløselige til meget opløselige midler med en reguleret hastighed og kontinuert i en bestemt tidsperiode, brugen af hvilke kun kræver ind-30 griben ved igangsætning og mulig afslutning af kuren.

Den foreliggende opfindelse angår således et osmotisk præparat til levering af en terapeutisk aktiv forbindelse med reguleret hastighed omfattende: (a) en væg omfattende et materiale, der er permeabelt for passage af en ydre væske, hvilken væg omgiver og danner: 35

DK 163910 B

5 (b) et rum, (c) et første materiale i rummet omfattende en terapeutisk aktiv forbindelse, 5 (d) et andet materiale i rummet, og (e) en passage i væggen, der er i forbindelse med det første materiale og det osmotiske præparats udvendige side til leve- 10 ring af den terapeutisk aktive forbindelse fra det osmotiske præparat, hvilket osmotiske præparat er ejendommeligt ved, at det nævnte første materiale i rummet ud over den terapeutisk aktive forbindelse omfatter en osmotisk polymer, og at det nævnte andet materiale i rummet omfatter et osmotisk middel og 15 en osmotisk polymer, hvilket andet materiale i funktion indsuger væske i det osmotiske præparat, ekspanderer og driver det første materiale ud af det osmotiske præparat.

På tegningerne, der ikke er tegnet i de rigtige forhold, men 20 er anført for at illustrere forskellige udførelsesformer for opfindelsen, er figurerne som følger: fig. 1 er et isometrisk billede af et osmotisk præparat, der er konstrueret til oral administration af en aktiv forbindelse 25 til mave-tarm-system’et, fig. 2 er et åbnet billede af det osmotiske præparat fra fig.

1, der illustrerer strukturen af det osmotiske præparat i fig.

1, 30 fig. 3 er et åbnet billede af det osmotiske præparat fra fig.

1, der illustrerer det osmotiske præparat under virke og levering af en aktiv forbindelse fra det osmotiske præparat, 35 fig. 4 er et åbnet billede af det osmotisk præparat fra fig.

1, betragtet med fig. 3, der illustrerer det osmotiske præparat under virke og levering af en større mængde af en aktiv forbindelse fra det osmotiske præparat,

DK 163910 B

6 fig. 5 viser et osmotisk terapeutisk præparat med dets væg delvist brækket af, konstrueret til levering af en aktiv forbindelse til en passage i 1 egernet, såsom rektal og vaginal passage, 5 fig. 6 viser det osmotiske præparat fra fig. 5 med en forskellig vægstruktur, fig. 7 viser det osmotiske præparat fra fig. 5, der afbilder 10 en anden vægstruktur end vægstrukturen, der er afbildet i fig.

6, fig. 8 angiver vægtforøgelsen som en funktion af tiden for en polymer, der er indkapslet i en semipermeabel membran, når den 15 indkapslede polymer er anbragt i vand, fig. 9 afbilder den kumulative mængde lægemiddel, der er frigivet fra et præparat omfattende en osmotisk polymer med to forskellige molekylvægte, dvs., hvor det terapeutisk aktive 20 middel er blandet med en osmopolymer med en given molekylvægt, og hvor en osmopolymer med en anden molekylvægt, sædvanligvis en højere molekylvægt, ekspanderer og driver den anden osmopolymer omfattende det terapeutisk aktive middel ud af det osmotiske præparat, 25 fig. 10 afbilder den kumulative mængde lægemiddel, der er frigivet fra et præparat, idet der anvendes et andet sæt osmo-t i ske polymerer, 30 fig. 11 afbilder de osmotiske trykkurver for et antal osmotiske midler og et antal osmotisk polymer/osmotisk middelsam-mensætni nger, fig. 12 afbilder den kumulative frigivelsesprofil for et osmo-35 tisk system, der anvender to forskellige osmotiske polymere, fig. 13 afbilder frigivelseshastigheden pr. time for et osmotisk system, der er forskelligt fra fig. 9 indeholdende to osmo-

DK 163910 B

7 tiske polymerer med to forskellige molekylvægte, fig. 14 afbilder den kumulative mængde, der er frigivet fra et præparat med en enkelt aktiv forbindelse, der kun omfatter 5 ét lag, fig. 15 illustrerer in vivo og in vitro kumulativ frigivelse af et lægemiddel leveret af det osmotisk præparat, og 10 fig* 16 illustrerer in vivo og in vitro kumulativ frigivelse af et andet lægemiddel leveret af et osmotiske præparat.

På tegningerne og i beskrivelsen er samme dele i beslægtede figurer identificeret ved samme dele. Udtrykkene, der forekom 15 tidligere i beskrivelsen og i beskrivelsen af tegningerne, såvel som udførelsesformer derfor, er tydeligere detaljeret angivet andetsteds i omtalen.

Ved nu at betragte tegningerne i detaljer, hvilke er eksempler 20 på forskellige osmotiske anordninger ifølge opfindelsen, ses et eksempel på et osmotisk præparat i fig. 1. I fig. 1 ses et osmotisk præparat 10 omfattende en del af et legeme 11 med en væg 12 og en passage 13 til frigivelse af en aktiv forbindelse fra det osmotiske præparat 10.

25 I fig. 2 ses det osmotiske præparat 10 fra fig. 1 i åbnet snit. I fig. 2 omfatter det osmotisk præparat 10, et 1 egerne 11, en semipermeabel væg 12, der omgiver og danner et indre rum 14, der gennem en passage 13 er i forbindelse med det ydre 30 af det osmotisk præparat 10. Rummet 14 indeholder et første osmotisk materiale omfattende en aktiv forbindelse 15, der er repræsenteret ved prikker, og den kan være fra uopløseligt til meget opløseligt i en væske, der er suget ind i rummet 14, og en osmotisk polymer 17, der er repræsenteret ved horisontale 35 streger, der indsuger væske til rummet 14 og har en osmotisk trykgradient over den semipermeable væg 12 over for en ydre væske, der foreligger i de benyttede omgivelser. Væggen 12 er 8

DK 163910 B

dannet af et semipermeabelt materiale, der i det væsentlige er permeabelt for passage af den ydre væske, og det er i det væsentlige impermeabelt for passagen af den aktive forbindelse 15, osmotisk middel 16 og osmotisk polymer 17. Den semipermea-5 ble væg 12 er ikke-toksisk og bevarer sin fysiske og kemiske uskadthed under præparatet 101 s 1 ever i ngslevetid.

Rum 14 indeholder et andet osmotisk materiale, der er fjernt fra passagen 13 og i kontaktforhold med det første materiale.

10 Det andet materialet er en drivende kraft, der kan udvide sig, og som virker sammen med det første osmotiske materiale til levering af den maksimale mængde af en aktiv forbindelse 15 fra det osmotiske præparat 10. Det andet osmotiske materiale omfatter et osmotisk middel 18, som er opløseligt i væske, der 15 er suget ind i rummet 14, og som har en osmotisk trykgradient over væggen 12 over for en ydre væske, og som er blandet med en osmotisk polymer 19, der suger væske ind i rummet 14 og har en osmotisk trykgradient over væggen 12 over for ydre væske.

De osmotiske polymere 17 og 19 er hydrofile, vandopløselige 2o eller let tværbundne vanuopløselige polymere, og de har osmotiske egenskaber, såsom evnen til at indsuge ydre væske, at udvise en osmotisk trykgradient over den semipermeable væg over for den ydre væske, og kvælde eller udvide sig i nærværelse af væsken. De osmotiske polymere 17 og 19 blandes med de 25 osmotiske midler 16 og 18 for at indsuge det maksimale volumen af ydre væske til rum 14. Denne væske er tilgængelig for de osmotiske polymere 17 og 19 for at optimere den volumetri ske hastighed og til total ekspansion af de osmotiske polymere 17 og 19. Det vil sige, at osmotiske polymere 17 og 19 absorberer 30 væske, der er suget ind i rummet 14 ved den osmotiske indsugningsvirkning af de osmotiske polymere 17 og 19, suppleret med den osmotiske indsugningsvirkning af de osmotiske midler 16 og 18 til udførelse af den maksimale ekspansion af de osmotiske polymere 17 og 19 til en forstørret tilstand.

Under virke udføres leveringen af den aktive forbindelse 15 fra et osmotisk præparat 10 i en umiddelbart foretrukket udfø- 35

DK 163910 B

9 relsesform, ved (1) indsugning af væske af det første materiale til dannelse af en suspension in situ og levering af suspensionen gennem passagen, og sideløbende ved (2) indsugning af væske af det andet materiale, der får det andet mate-5 riale til at kvælde og samarbejde med det første materiale for at drive suspensionen af den aktive forbindelse gennem passagen. I overensstemmelse med den beskrevne operation kan det osmotiske præparat opfattes som en cylinder, hvori det andet materiale udvider sig som bevægelsen af et stempel for at 10 hjælpe med til levering af suspensionen af den aktive forbindelse fra det osmotiske præparat. Selv om formen af det osmotiske præparat, som afbildet i fig. 1 og 2 er en ægte cylinder, er den tilstrækkelig tilnærmet til følgende fysiske analyse. I denne analyse er volumenhastigheden, der leveres af 15 det osmotiske præparat Ft sammensat af to kilder; vandindsug-ningshastigheden af det første materiale F og vandindsugningshastigheden af det andet materiale Q, hvori:

Ft = F + Q (1) 20

Da grænsen mellem det første materiale og det andet materiale hydrerer meget lidt, medens det osmotiske præparat virker, er der en ubetydelig vandbevægelse mellem materialerne. Vandindsugningshastigheden af det andet materiale Q er lig ekspan-25 sionen af dets volumen dvP = Q (2) dt 30 Den totale leveringshastighed fra det osmotiske præparat er derpå _dm_ = Ft . C = (F + Q)C (3) dt 35 hvori C er koncentrationen af aktiv forbindelse i det leverede slam. Bevaring af volumenet af det osmotiske præparat V og overfladearealet A giver ligning 4 og 5 10

DK 163910 B

v = Vd + Vp (4) A = Ad + Ap (5) 5 hvori Vd og Vp er henholdsvis volumenerne af det første materiale og det andet materiale, og hvori Ad og Ap er henholdsvis overf1adearea1 kontakten med væggen af det første materiale og det andet materiale. Under brug forøges både Vp og Ap med tiden, medens Vd og Ad aftager med tiden, når præparatet leverer 10 en aktiv forbindelse.

Volumenet af det andet materiale, der ekspanderer med tiden, når væske indsuges i rummet, er givet ved ligning 7: 15 V -f/V\ (7) P }Iwp ) hvori Wg er vægten af væske, der er indsuget af det andet materiale, er vægten af det andet materiale, der i begyn- 20 delsen er til stede i præparatet, W„/w er forholdet mellem M p væske og indledende fast stof af det andet materiale, V er

P

lig (>•50 ? 25 \ P/ hvori e er densiteten af det andet materiale svarende til Wr/W . Beregnet på geometrien af en cylinder, hvor r er cylinderens radius, er sammenhængen mellem indsugningsarealet oq volumenet af det kvældede andet materiale derfor som følger: 30 35

DK 163910 B

11

Ap + -Τ' ~f(l + ”/^p) 181 A, = A - A (9) 5 dp Væskeindsugningshastighederne til hvert rum er: 10 F = (l-XAd ΔΧ (10> Q = (4-)CP Δ"ρ) (11)

hvori k er lig væggens osmotiske permeabilitet, h er lig vægtykkelsen, Δπ og Δπ er de osmotiske gradienter for henholds-15 d P

vis det første materiale og det andet materiale. Den samlede leveringshastighed er derfor: -IS- -4 <{[» - -2 - 4- -4-(1 + -¾)]^ 20 +142 + ~ 4e_ (i + (12)

Fig. 3 og 4 illustrerer det osmotiske præparat i brug som beskrevet i fig. 1 og 2. I fig. 3 og 4, for et osmotisk præparat ^ 10, indsuges væske af det første materiale ved en hastighed, der er bestemt ved væggens permeabilitet og den osmotiske trykgradient over væggen. Den indsugede væske danner kontinuerligt en opløsning indeholdende aktiv forbindelse eller en opløsning eller af osmotisk middel som gel og osmotisk polymer indeholdende den aktive forbindelse i suspension, hvilken 3 0 opløsning eller suspension i hver operation frigives ved de kombinerede operationer af præparat 10. Disse operationer indbefatter, at opløsningen eller suspensionen leveres osmotisk gennem passagen som følge af den vedvarende dannelse af opløsning eller suspension, og ved det kvældende og voksende volu-3 5 men af det andet materiale repræsenteret ved forøgelsen i

DK 163910 B

12 højde af de vertikale linier i fig. 3 og 4. Denne sidstnævnte kvældning og volumenforøgelse påfører tryk mod opløsningen eller suspensionen og hjælper dermed det første materiale og bevirker samtidig levering af aktiv forbindelse til det ydre 5 af præparatet.

Det første materiale og det andet materiale virker sammen til i det væsentlige at sikre, at leveringen af den aktive forbindelse fra rummet er konstant over en længere tidsperiode ved 10 to metoder. Første metode, det første materiale indsuger ydre væske gennem væggen og danner derved enten en opløsning eller en suspension, hvis sidstnævnte fraktion i det væsentlige vil blive leveret ved ikke-nul1te-orden (uden at det andet materiale er til stede), da den drivende kraft aftager med tiden.

15 Anden metode, det andet materiale virker ved to sideløbende operationer: Først virker det andet materiale til kontinuert at koncentrere den aktive forbindelse ved at indsuge noget væske fra det første materiale for at hjælpe med til at hindre koncentrationen af den aktive forbindelse i at falde under 20 mætning, og for det andet kontinuert at forøge volumenet af det andet materiale ved at indsuge ydre væske gennem væggen og derved udøve en kraft mod det første materiale og mindske volumenet af den aktive forbindelse, og på denne måde at føre den aktive forbindelse til passagen i rummet. Desuden, da den 25 ekstra opløsning eller suspension, der er dannet i det første rum preses ud, er det osmotiske materiale i tæt kontakt med den indre væg og frembringer et konstant osmotisk tryk og derfor en konstant leveringshastighed sammen med det andet materiale. Kvældningen og ekspansionen af det andet materiale med 30 den medfølgende volumenforøgelse sammen med den samtidige tilsvarende reduktion i volumen af det første materiale medfører levering af aktiv forbi ndel se med en reguleret hastighed med tiden.

35 Præparat 10 i fig. 1-4 kan fremstilles i mange udførelsesformer indbefattende de for nærværende foretrukne udførelses-former til oral brug til frigørelse af enten et lokalt eller

DK 163910B

13 systemisk virkende terapeutisk middel i en mave-tarm-kana1.

Det orale system 10 kan have forskellige almindelige former og størrelser, såsom rund med en diameter på 4,8 mm (3/16") til 12,7 mm (%"). I disse former kan præparat 10 tilpasses til ad-5 ministrering af en aktiv forbindelse til en række dyr indbefattende varmblodede dyr, mennesker, fugle, krybdyr og fisk.

Fig. 5, 6 og 7 viser en anden udførelsesform, et osmotisk præparat 10 formgivet til anbringelse i en passage i legemet, så-10 som en vagina, eller den rektale kanal. Præparatet 10 har en forlænget cylindrisk, selvstående form med en afrundet forende 20, en bagende 21, og den er udstyret med manuelt kontrollerede tråde 22 til let at fjerne præparatet 10 fra en biologisk passage. Præparatet 10 er strukturelt identisk med præparat 15 lo som beskrevet ovenfor og virker på tilsvarende måde. I fig.

5 er præparatet 10 afbildet med en semipermeabel væg 23, i fig. 6 med en lagdelt væg 24 omfattende et indre semipermeabelt lag 25, der støder op til rum 14, og et ydre mikroporøst lag 26 fjernt fra rum 14. I fig. 7 omfatter præparat 10 en 20 lagdelt væg 28, der er udformet af et mikroporøst lag 29 ved siden af rum 14, og et semipermeabelt lag 30, der vender mod omgivelserne, hvori den benyttes, og i lagdelt forbindelse med et mikroporøst lag 29. Præparatet 10 leverer en aktiv forbindelse til absorption af vaginalslimhinden eller den rektale 25 slimhinde til at frembringe en in vivo lokal eller systemisk virkning over en forlænget tidsperiode.

De osmotiske præparater i fig. 1 til 7 kan benyttes til levering af talrige aktive forbindelser indbefattende lægemidler 30 ved en kontrolleret hastighed, uafhængig af lægemidlets pH-værdi afhæng ighed, eller hvor den aktive forbindelses opløse-1 ighedshastighed kan variere mellem lav og høj i væskeformige omgivelser, såsom mavesaft og tarmsaft. De osmotiske præparater sørger også for den høje tilførsel af aktive forbindel-35 ser med lav opløselighed og deres levering i relevante terapeutiske mængder. Og selv om fig. 1-7 er illustrative for forskellige osmotiske præparater, kan præparaterne antage

DK 163910B

14 mange forskellige faconer, størrelser og former til levering af aktive forbindelser til omgivelserne, i hvilke de benyttes. F.eks. indbefatter præparaterne bukkal-, implanteret, kunstige kirtel-, cervikal-, intrauterin-, øre-, næse-, hud-, subkutane 5 og blod-leveringspræparater.

I overensstemmelse med udøvelsen af den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at det osmotiske leveringspræparat 10 kan fremstilles med et første osmotisk materiale og et an-10 det osmotisk materiale, der er indbyrdes anbragt i samvirkende forhold i præparatets rum. Rummet er udformet af en væg omfattende et materiale, der ikke på skadelig måde påvirker den aktive forbindelse, det osmotiske middel, den osmotiske polymer og lignende. Væggen er permeabel for passagen af en ydre 15 væske, såsom vand, og biologiske væsker, og den er i det væ sentlige impermeabel for passagen af aktive forbindelser, osmotiske midler, osmotiske polymere og lignende. Væggen er dannet af et materiale, der ikke på skadelig måde påvirker et dyr eller en vært, og de selektivt semipermeable materialer, 20 der benyttes til udformning af væggen, er ikke-nedbrydelige, og de er uopløselige i væsker. Typiske materialer til udformning af væggen er i én udførelsesform celluloseestere, cellu-loseethere og cel 1uloseester-ethere. Disse cellulosepolymere har en substitutionsgrad D.S. på anhydrog1ucoseenheden, fra 25 større end 0 op til og med 3. Med substitutionsgraden menes det gennemsnitlige antal hydroxy1 grupper, der oprindeligt findes på den vandfri glucoseenhed omfattende cellulosepolymerer, der erstattes med en substituerende gruppe. Repræsentative materialer indbefatter et element valgt fra gruppen be-30 stående af celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetria-cylat, f.eks. celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulose-triacetat, mono-, di- og tricellulosealkanylater, dvs. cellulose substitueret med henholdsvis l, 2 eller 3 alkanylgrupper, mono-, di- og tricellulosearoylater, dvs. cellulose, som er 35 substitueret henholdsvis 1, 2 eller 3 gange med aromatiske hy-drocarboner, såsom aryl eller arylen og lignende. Eksempler på polymere indbefatter celluloseacetat med en D.S. op til 1 og

DK 163910B

15 et acetyl indhold op til 21%; celluloseacetat med et acetylindhold på 32 til 39,8%; cellulose med en D.S. på 1 til 2 og et acety1indhold på 21 til 35%; celluloseacetat med en D.S. på 2 til 3 og et acetyl indhold på 35 til 44,8%, og lignende. Mere 5 specielle cellulosepolymere indbefatter cellulosepropionat med en D.S. på 1,8 og et propionylindhold på 39,2 til 45% og et hydroxyl indhold på 2,8 til 5,4%; ce11u1oseacetatbutyrat med en D.S. på 1,8, et acety1 indhold på 13 til 15% og et butyrylind-hold på 34 til 39%; celluloseacetatbutyrat med et acetylind-10 hold på 2 til 29%, et butyry1 indhold på 17 til 53% og et hydroxyl indhold på 0,5 til 4,7%; ce11u1osetriacy1 ater med en D.S. på 2,9 til 3, såsom cellulosetrivaleriat, cellulosetri-laurat, cellulosetripalmitat, cellulosetrisuccinat og cellulo-setrioclanoat; cellulosediacylater med en D.S. på 2,2 til 2,6, 15 såsom cellulosedisuccinat, cellulosedipalmitat, cellulosedio-clanoat, cellulosedipental, coestere af cellulose, såsom cel-luloseacetatbutyrat og cel 1uloseacetatpropionat og lignende.

Yderligere semipermeable polymere indbefatter ethylcellulose, 20 cellulosenitrat, acetaldehyddimethylcel1u1 oseacetat, cellulo-seacetatethylcarbamat, celluloseacetatmethylcarbamat, cellulo-seacetatdimethylaminoacetat, semipermeable polyamider, semipermeable polyurethaner, semipermeable sulfonerede polystyrener, tværbundne selektivt semipermeable polymere dannet ved 25 den samtidige udfældning af en polyanion og en polykation som beskrevet i U.S. patent nr. 3.173.876, nr. 3.276.586, nr. 3.541.005, nr. 3.541.006 og nr. 3.546.142; semipermeable polymere som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.133.132; let tværbundne polystyrenderivater; tværbundet poly(natriumsty-30 rensulfonat), tværbundet poly(vinylbenzyltrimethylammonium- chlorid), semipermeable polymere med en væskepermeabilitet på 10 ^ til 10 ^ (2,54.10 ^ mm) "Vcm^ . h. atm) udtrykt pr. at-_8 mosfære 10 af hydrostatisk eller osmotisk trykforskel over den semipermeable væg. Polymerene er kendt på området i U.S.

35 patentskrift nr. 3.845.770, nr. 3.916.899 og nr. 4.160.020, og i Handbook of Common Polymers af Scott, J.R. og Roff, W.J. , 1971, udgivet af CRC Fress, Cleveland, Ohio.

16

DK 163910 B

Den lagdelte væg omfattende et semipermeabelt lag og et mikro-porøst lag er i lagdelt arrangement og de virker sammen til udformning af en komplet lagdelt væg, der bevarer sin fysiske og kemiske uskadthed og ikke adskilles i lag i løbet af pe-5 rioden med frigivelse af aktiv forbindelse fra et osmotisk præparat. Det semipermeable lag er fremstillet af de semipermeable polymere materialer, der er anført ovenfor, de semipermeable homopolymere, de semipermeable copolymere og lignende.

10 Mikroporøst lag, som er egnet til fremstilling af en osmo tisk anordning, omfatter sædvanligvis forud udformede mikro-porøse polymere materialer, og polymere materialer, der kan danne et mikroporøst lag i omgivelserne, der benyttes. De mikroporøse materialer i begge udførelsesformer er lagdelte til udformning af den lagdelte væg. De forud formede materialer, der er egnede til udformning af det mikroporøse lag, er i det væsentlige indifferente, de bevarer deres fysiske og kemiske uskadthed i løbet af perioden med frigivelse af middel, og de kan beskrives generisk som med et svampeagtigt 20 udseende, der giver en understøttende struktur til et semipermeabelt lag og også giver en understøttende struktur for indbyrdes forbundne mikroskopiske porer eller hulrum. Materialerne kan være isotrope, hvori strukturen er homogen over et tvsrsnitsareal,eller de kan være anisotrope, hvori struk- 2 5 turen er inhomogen over et tværsnitsareal. Porerne kan være kontinuerlige porer, der har en åbning på begge flader af et mikroporøst lag, porer, der er indbyrdes forbundet gennem bugtede stier af regulær og irregulær form indbefattende krumme, krumme-lineære,vilkårligt orienterede kontinuerte porer, 3 0 hindrede forbundne porer og andre porøse veje, der kan skelnes ved mikroskopisk undersøgelse. Sædvanligvis er mikroporøse lag defineret ved porestørrelsen, antallet af porer, snoningen af den mikroporøse vej og porøsiteten, der står i forbindelse med størrelsen og antallet af porer. Porestør- 3 5 e reisen af et mikroporøst lag er let at konstatere ved maling af den iagttagede porediameter ved materialets overflade un-

DK 163910 B

17 der elektronmikroskopet. Sædvanligvis kan materialer, der har fra 5 til 95% porer,og ir.ed en porestørrelse fra 10 Ångstrøm til 100 mikron benyttes til fremstilling af et mikroporøst lag. Porestørrelsen og andre parametre, der karakteriserer 5 den mikroporøse struktur, kan også opnås ved gennemstrømnings målinger, hvor en vaskegennemstrømning J frembringes ved en trykforskel ΔΡ over laget. Væskens gennemstrømning gennem et lag med porer med ensartet radius udstrakt over membranen og vinkelret på dens overflade med et areal A er givet ved 10 ligningen 13: j = N.7r.r4.AP j13j

8rjAX

hvori J er volumenet, der er transporteret pr. tidsenhed og 15 areal af laget indeholdende N antal porer med radius r, η er vaskens viskositet, og ΔΡ er trykforskellen over laget med tykkelsen ΔΧ. For denne type lag kan antallet af porer N beregnes ud fra ligning 14, hvori ε er porøsiteten, der er defineret som forholdet mellem hulrumsvolurnenet og det 20 samlede volumen af lagety og A er tværsnitsarealet af laget indeholdende N porer.

N = -^2 (14) itr 25

Poreradius beregnes derpå ud fra ligning 15: r 2 = 817. AlAllI (15 A·ΔΡ·ε hvori J er volumenstrømningen gennem laget pr. arealenhed, 30 der er frembragt ved trykforskellen ΔΡ over laget, η, ε og ΔΧ har den ovenfor definerede betydning , og τ er snoningen, der er defineret som forholdet mellem diffusionsvejlængden i laget og lagtykkelsen. Forhold af den ovennævnte type er diskuteret i Transport Phenomena In Membranes, af Lakshmina-35 tayanaiah, N, kapitel 6, 1969, udgivet af Academic Press,

Inc., Nev; York.

18

DK 163910B

Som diskuteret i denne reference på side 336 i tabel 6.13, kan porøsiteten af laget med porer med radius r udtrykkes i forhold til størrelsen af det transporterede molekyle med en radius a, og når forholdet mellem molekylær radius og po-5 reradius a/r aftager, bliver laget porøst i henseende til dette molekyle. Det vil sige, at når forholdet a/r er mindre end 0,3, bliver laget i det væsentlige mikroporøst som udtrykt ved den osmotiske reflektionskoefficient cr, der aftager under 0,5. Mikroporøst lag med en reflektionskoefficient o 10 i området mindre end 1, sædvanligvis fra 0 til 0,5, og fortrinsvis mindre end 0,1 i henseende til det aktive middel, er egnede til fremstilling af systemet. Reflektionskoefficienten bestemmes ved at udforme materialet i form af et lag og udføre vandstrømningsmålinger som en funktion af hydrostatisk 15 trykforskel og som en funktion af den osmotiske trykforskel forårsaget af den aktive forbindelse. Den osmotiske trykforskel danner en hydrostatisk volumenstrøm, og reflektionskoefficienten er udtrykt ved ligning 16: 20 = osmotisk volumenstrøm Qgj σ hydrostatisk volumens.trøm

Egenskaber af mikroporøse materialer er beskrevet i Science, bind 170, side 1302 til 1305, 1970; Nature, bind 214, side 285, 1967; Polymer Engineering and Science, bind 11, side 25 284-288, 1971; U.S. patentskrift nr. 3.567.809 og nr. 3.751.536; og i Industrial Processing With Membranes, af Lacey R.E., og Loeb, Sidney, side 131 til 134, 1972, udgivet af Wiley, Interscience, New York.

30 Mikroporøse materialer med en forud formet struktur er kommer cielt tilgængelige, og de kan fremstilles ved kendt teknik.

De mikroporøse materialer kan fremstilles ved ætsning, kernesporing, ved afkøling af en opløsning af flydeegnet polymer til under frysepunktet, hvorved opløsningsmidlet fordamper 35 fra opløsningen i form af krystaller, der er dispergeret i polymeren og derpå lagring af polymeren efterfulgt af fjer-

DK 163910 B

19 nelse af opløsningsmiddelkrystallerne, ved kold eller varm strækning ved lave eller høje temperaturer, indtil porer er dannet, ved udvaskning fra en polymer af en opløselig komponent med et egnet opløsningsmiddel, ved ionbytningsreaktion 5 og ved polyelektrolytprocesser. Fremgangsmåder til fremstilling af mikroporøse materialer er beskrevet i Synthetic Polymer Membranes, af R.E. Resting, kapitel 4 og 5, 1971, udgivet af McGraw Hiil, Inc.; Chemical Reviev;s, Ultrafiltration, bind 18, side 373 til 455, 1934; Polymer Eng. og Sci., bind 11, 10 nr. 4, side 284 til 288, 1971; J. Appl. Poly. Sci., bind 15, side 811 til 829, 1971, og i U.S.A. patentskrift nr. 3.565.259, nr. 3.615.024, nr. 3.751.536, nr. 3.801.692, nr. 3.852.224 og nr. 3.849.528.

15 Mikroporøse materialer, der er nyttige til fremstilling af laget, indbefatter mikroporøse polycarbonater, der udgøres af lineære polyestere af carbonsyre, hvori carbonatgrupper gentages i polymerkæden, mikroporøse materialer, der er fremstillet ved phosgenering af en aromatisk dihydroxyl såsom 20 bisphenol A, mikroporøs poly(vinylchlorid), mikroporøse polyamider såsom polyhexamethylenadipamid, mikroporøse modacryl-copolymere indbefattende de, der er dannet ud fra poly(vinyl-chlorid) 60% og acrylonitril, styren-acryl og dens copolymere, porøse polysulfoner, der er karakteriseret ved diphenylensul-25 fongrupper i en lineær kæde deraf, halogeneret poly(vinyliden), polychlorethere, acetalpolymere, polyestere, der er fremstillet ved forestring af en dicarboxylsyre eller anhydrid med en alkylenpolyol, poly(alkylensulfider), phenolpolyestere, mikroporøse poly(saccharider), mikroporøse poly(saccharider} 30 med substituerede og usubstituerede anhydroglucoseenheder, og som fortrinsvis har en forøget permeabilitet for passage af vand og biologiske væsker end semipermeable lag, asymmetrisk porøse polymere, tværbundne olefinpolymere, hydrofobe eller hydrofile mikroporøse homopolymere, copolymere eller 35 interpolymere med en reduceret rumvægt og materialer beskrevet 20

DK 163910 B

i U.S. patentskrifterne nr. 3.597.752, 3.643.178, 3.654.066, 3.709.774, 3.718.532, 3.803.061, 3.852.224, 3.853.601 og 3.852.388, i britisk patentskrift nr. 1.126.849 og i Chem.

Abst., bind 71, 4274F, 22572F, 22573F, 1969.

5

Yderligere mikroporøse materialer indbefatter poly(urethaner), tværbundne, kædeforlængede poly(urethaner), mikroporøse poly-(urethaner) i U.S. patentskrift nr. 3.524.753, poly(imider), poly(benzimidazoler), collodion (cellulosenitrat med 11% ni-10 trogen), regenererede proteiner, halvfast tværbunden poly(vi-nylpyrrolidon)., mikroporøse materialer, der er fremstillet ved diffusion af polyvalente kationer ind i polyelektrolyt-soler, såsom i U.S. patentskrift nr. 3.565.259, anisotrope permeable mikroporøse materialer af ionisk associerede poly-15 elektrolytter, porøse polymere, der er dannet ved samtidig udfældning af en polykation og en polyanion som beskrevet i U.S. patentskrifterne nr. 3.276.589, 3.541.055, 3.541.066 og nr. 3.546.142, poly(styren)derivater såsom poly(natrium-styrensulfonat) og poly(vinylbenzyltrimethyl-aromoniumchlorid), 20 de mikroporøse materialer, der er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.615.024 og U.S. patentskrift nr. 3.646.178 og nr. 3.852.224.

Det mikroporøse dannende materiale, der benyttes til formålet 25 ifølge opfindelsen,indbefatter udførelsesformen, hvor det mikroporøse lag dannes in situ ved hjælp af en pore-danner, der fjernes ved opløsning eller udvaskning til dannelse af det mikroporøse lag under systemets brug. Pore-danneren kan være et fast stof eller en væske. Udtrykket væske omfatter 30 i den foreliggende opfindelse halvfaste stoffer og viskose væsker. Pore-dannerne kan være uorganiske eller organiske. Pore-dannerne, der er egnede ifølge opfindelsen, indbefatter pore-dannere, der kan ekstraheres uden nogen kemisk ændring i polymeren. De poredannende faste stoffer har en størrelse 35 på ca. 0,1 til 200 mikrometer, og de indbefatter alkalimetal salte, såsom natriumchlorid, natriumbromid, kaliumchlorid, kaliumsulfat, kaliumphosphat, natriumbenzoat, natriumacetat,

DK 163910 B

21 natriumcitrat, kaliumnitrat og lignende. Jordalkalimetalsalte- ne indbefatter calciumphosphat, calciumnitrat og lignende.

Overgangsmetalsaltene indbefatter ferrichlorid, ferrosulfat,

zinksulfat, cuprichlorid, manganfluorid, manganfluorsilikat S

og lignende. De poredannende midler indbefatter organiske forbindelser såsom polysaccharider. Polysacchariderne indbefatter sukrene sucrose, glucose, fruktose, mannitol, mannose, galactose, aldohexose, altrose, talose, sorbitol, lactose, monosaccharider og disaccharider. Desuden organiske alifatiske og aromatiske olier og faste stoffer indbefattende dioler og polyoler, som eksemplificeret ved polyvalente alkoholer, poly(alkylenglycoler), polyglycoler, alkylenglycoler, poly-(a-oj)-alkylendiolestere eller alkylenglycoler og lignende; vandopløselige cellulosepolymere såsom hydroxy-lavere alkyl-15 cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, methylethylcellulose, hydroxyethylcellulose og lignende; vandopløselige polymere såsom polyvinylpyrrolidon, natriumcarb-oxymethylcellulose og lignende. De poredannende midler er 2Q ikke-toksiske, og ved deres fjernelse fra laget dannes kanaler gennem laget. I en foretrukken udførelsesform er de ikke-toksiske poredannende midler valgt fra gruppen bestående af uorganiske og organiske salte, kulhydrater, polyalkylengly-coler, poly(a-u>)-alkylendioler, estere af alkylenglycoler, 25 glyccler og vandopløselige cellulosepolymere, der er nyttige til dannelse af et mikroporøst lag i biologiske cir.givelser.

Når polymeren, der danner laget, indeholder mere end 25 vægt% af et poredannende middel, er polymeren sædvanligvis til formålet ifølge den foreliggende opfindelse et forstadie mikro-porøst lag, der ved fjernelse af det poredarnende middel giver et lag, der i det væsentlige er mikroporøst, ved koncentrationer mindre end denne, opfører laget sig som et semipermeabelt lag eller membran.

gg Udtrykket passage, som det benyttes heri, omfatter midler o g metoder, der er egnede til at frigøre midlet eller læge- 22

DK 163910 B

midlet fra det osmotiske system. Udtrykket indbefatter åbning, munding, hul eller boring gennem den semipermeable væg eller den lagdelte væg. Passagen kan dannes ved mekanisk gennemboring, lasergennemboring eller ved nedbrydning af et ned-® brydeligt element, såsom en gelatineprop, i området, hvori det benyttes. En detaljeret beskrivelse af osmotiske passager og de maksimale og minimale dimensioner for en passage er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.845.770 og nr. 3.916.899.

10 De osmotisk virksomme forbindelser, der kan benyttes til formålet ifølge den foreliggende opfindelse, indbefatter uorganiske og organiske forbindelser, der har en osmotisk trykgradient over en semipermeabel væg, eller over en semipermeabel mikroporøs lagdelt væg, overfor en ydre væske. De osmotisk virksomme forbindelser (sammen med de osmotiske polymere) indsuger væske i det osmotiske præparat og gør derved in situ væske tilgængeligt for indsugning af en osmotisk polymer til forøgelse af dens ekspansion og/eller tilgængeligt for dannelse af en opløsning eller en suspension indeholdende en 20 aktiv forbindelse for levering heraf fra det osmotiske præparat. De osmotisk virksomme forbindelser er også kendt som osmotisk effektive solutter eller osmagenter (osmotiske midler).

De osmotisk virksomme forbindelser benyttes ved at blande dem med en aktiv forbindelse og en osmotisk polymer til dannelse 25 af en opløsning eller suspension indeholdende den aktive forbindelse, der er osmotisk leveret fra præparatet. Udtrykket begrænset opløselighed betyder, som det benyttes heri, at den aktive forbindelse har en opløselighed på ca. mindre end 5 vægt% i den vandige væske, der er til stede i omgivelserne. De 30 osmotiske solutter benyttes ved homogen eller heterogen blanding af solutten med den aktive forbindelse eller den osmotiske polymer og derpå ved at føre dem ind i beholderen. So-lutterne og de osmotiske polymere trækker væske ind i beholderen til dannelse af en opløsning af solut i en gel, der le-35 veres fra systemet, der samtidigt transporter uopløst og opløst aktiv forbindelse til det ydre af systemet. Osmotisk 23

DK 163910 B

virksomme solutter, der benyttes til det sidstnævnte formål, indbefatter magnesiumsulfat, magnesiumchlorid, natriumchlorid, kal iumchlorid, 1 i thiumch1 orid, kaliumsulfat, natriumsulfat, 1 i thiumsulfat, kaliumphosphat, d-mannitol, urinstof, inositol, 5 magnesiumsuccinat, vinsyre, kulhydrater såsom raffinose, sucrose, glucose, α-d-lactose- monohydrat og blandinger deraf. Mængden af osmotisk middel i rummet vil sædvanligvis være fra 0,01% til 30% eller mere i det første middel og sædvanligvis fra 0,01 til 40% eller mere i det andet rum.

10

Solutten findes til at begynde med i overskud, og det kan være i enhver fysisk form, der er forenelig med den aktive forbindelse og det osmotiske middel. Det osmotiske tryk af mættede opløsninger af forskellige osmotisk effektive forbindelser og 15 af blandinger af forbindelser ved 37®C i vand, er anført i tabel I. I tabellen er det osmotiske tryk n i atmosfærer ATM.

Det osmotiske tryk måles i et kommercielt tilgængeligt osmometer, der måler damptrykforskellen mellem rent vand og opløsningen, som skal analyseres, og i overensstemmelse med stan-20 dardtermodynamiske regler, omdannes damptrykforholdet til osmotisk trykforskel. I tabel I er osmotiske tryk fra 20 ATM til 500 ATM anført; naturligvis indbefatter opfindelsen brugen af lavere osmotiske tryk fra nul, og højere osmotiske tryk end de, der er anført som eksempel i tabel I. Osmometeret, der be-25 nyttes til de foreliggende målinger, er kendt som model 320B, Vapor Pressure Osmometer, der fremstilles af Hewlett Packard Co., Avonadale, Penna.

30 35 24

DK 163910B

Tabel I.

Forbindelse Osmotisk tryk eller blanding _ATM___ ® lactose-fructose 500 dextrose-fructose 450 sucrose-fructose 430 mannitol-fructose 415 natriumchlorid 356 fructose 355 lactose-sucrose 250 10 kaliumchlorid 245 lactose-dextrose 225 mannitol-dextrose 225 dextrose-sucrose 190 mannitol-sucrose 170 dextrose 82 kaliumsulfat 39 .,. mannitol 38 natriumphosphat tribasisk·12^0 36 natriumphosphat dibasisk- 7H-C; 31 natriumphosphat dibasisk·12Η20 31 natriumphosphat dibasisk vanafrit 29 natriumphosphat monobasisk·Η20 28 20 De osmotiske polymere, der er egnede til dannelse af det før ste osmotiske itateriale /og også egnede til dannelse af det andet osmotiskenateriale er osmotiske polymere, der har væskeopsugningsegenskaber. De osmotiske polymere er kvældbare, hydrofile polymere, der gensidigt virker med vand og vandige 2 5 biologiske væsker og kvælder eller éi^øndaær til en ligevægtstilstand. De osmotiske polymere har evnen til at kvælde i vand og tilbageholde en mærkbar mængde af det opsugede vand i polymerstrukturen. De osmotiske polymere kvælder eller udvider sig i meget høj grad, sædvanligvis udviser de en 2 30 til 50 gange volumenforøgelse. De kvældbare, hydrofile polymere er i en for nærværende foretrukken udførelsesform let tværbundne, idet sådanne tværbindinger dannes ved kovalente eller ioniske bindinger. De osmotiske polymere kan være af plante, animalsk eller syntetisk oprindelse. De osmotiske 35 polymere er hydrofile polymere. Hydrofile polymere, der er egnede til det foreliggende formål, indbefatter poly(hydroxy-alkylmethacrylat) med en molekylvægt fra 30.000 til 5.000.000;

DK 163910 B

25 poly(vinylpyrrolidon) med en molekylvægt fra 10.000 til 360.000; anioniske og kationiske hydrogeler; polyelectrolytkomplekser; poly(vinylalkohol) med en lav acetatrest, tværbundet med gly-oxal, formaldehyd eller glutaraldehyd og med en polymerisa-5 tionsgrad fra 200 til 30.000; en blanding af methylcellulose, tværbundet agar og carboxymethylcellulose; en vanduopløselig, vand-kvældeegnet copolymer, der er fremstillet ved dannelse af en dispersion af fint fordelt copolymer af maleinsyrean-hydrid med styren, ethylen, propylen, butylen eller isobuty-10 len, der er tværbundet med fra 0,001 til ca. 0,5 mol poly- umættet tværbindingsmiddel pr. mol maleinsyreanhydrid i copo-lymeren; vand-kvældeegnede polymere af N-vinyllactamer og lignende.

15 Andre osmotiske polymere indbefatter polymere, der danner hydrogeler,såsom Carbopol® sure carboxypolymere med en molekylvægt på 450.000 til 4.000.000; Cyanamer® polyacryl-amider; tværbundne vand-kvældeegnede inden-maleinsyreanhydridpolymere; Good-rite® polyacrylsyre med en molekylvægt på 20 80.000 til 200.000; Polyox® polyethylenoxidpolymere med en molekylvægt på 100.000 til 5.000.000; stivelse-pode-copo-lymere; Aqua-Keeps ® acrylatpolymer; diester-tværbundet-pclyglucan og lignende. Repræsentative polymere, der danner hydrogeler er kendt . fra U.S. patentskrift nr.

25 3.865.108, U.S. patentskrift nr. 4.002.173 og U.S. patent skrift nr. 4.207.893 samt i Handbook of Common Polymers, af Scott og Roff, udgivet af Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. Mængden af osmotisk polymer i det første osmotiske materiale er ca. 0,01 til 90%, og mængden af osmotisk polymer i 30 det andet osmotiske ræberiale er 15 til 95%. I en for nærværende foretrukken udførelsesform, er molekylvægten af den osmotiske polymer i det andet osmotiske naberiale større end molekylvægten af den osmotiske polymer i det første osmotiske materiale.

35 Bestemmelse af væskeopsugning af osmotisk polymer for en given polymer kan udføres ved hjælp af den nedenfor beskrevne frem-

DK 163910 B

26 gangsmåde. En 12,7 mm (1/2") rund skive, der er udstyret med en prop af rustfrit stål med en diameter på 12,7 mm lades med en kendt mængde polymer med propperne, der rager ud i begge ender. Propperne og matricen blev anbragt i en Carver-5 presse med plader mellem 200 og 300°F. Et tryk på 10.000 til 15.000 psi blev påført propperne. Efter 10 til 20 minutters varme og tryk blev den elektriske opvarmning af pladerne afbrudt, og ledningsvand blev ledt gennem pladerne. De resulterende 12,7 mm skiver blev anbragt i et luftlejebelsgningsappa-10 rat fyldt med 1,8 kg saccharidkerner og belagt med celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8% opløst i 94:6 vægt/vægt, CH2C12/CH30H til opnåelse af en 3% vægt/vægt opløsning. De belagte systemer blev tørret natten over ved 50°C. De belagte skiver blev neddyppet i vand ved 37°C og periodisk fjernet 15 til en gravimetrisk bestemmelse af opsuget vand. Opsugnings trykket til at begynde med blev beregnet ved at benytte vandoverføringskonstanten for celluloseacetat efter normalisering af opsugningsværdier for membranoverfladeareal og tykkelse. Polymeren, der blev benyttet ved denne bestemmelse, var na-20 triumderivatet af Carbopol® 934 polymer, fremstillet ifølge fremgangsmåden i B.F. Goodrich Service Bulletin GC-36, "Car-bopol® Water-Soluble Resins", side 5, udgivet af B.F. Goodrich, Akron, Ohio.

25 De kumulative vægtforøgelsesværdier, y, som en funktion af tiden, t, for den vandcpløselige polymerskive belagt med celluloseacetatet blev benyttet til at bestemme ligningen for 2 kurven y=c + bt + at , der går gennem disse punkter ved en mindste kvadraters metode.

30 (r) Vægtforøgelsen for Na Carbopol^ 934 er givet ved ligning 1 der følger: Vægtforøgelsen er lig 0,359 + 0,665t -2 0,00106t , hvor t er den forløbne tid i minutter. Hastigheden af vandfluxen til enhver tid vil være lig med hældningen af 35 linien, der er givet ved den følgende ligning 18 og 19:

DK 163910B

27 dy _ d(0f 359 + 0,665t - 0,00106t2) /lnl dt dt 5 ft = °'665 " 0,00212t (19)

For at bestemme vandfluxens begyndelseshastighed bestemmes den afledte ved t-0, og dy/dt = 0,665 μΐ/rnin., hvilket er lig med koefficienten b. Ved derpå at normalisere opsugnings-hastigheden for tid, membranoverfladeareal og tykkelse og membranpermeabilitetskonstanten for vand, K, kan π bestemmes i overensstemmelse med den følgende ligning 20: Κπ = 0,665 μΐ/min. x <—-) x (fooo μ1) (-1—-?> (20) 2. f o o cm 15 4 2 med K = 1,13 x 10 cm /time. Værdien (π) for NaCl blev bestemt med et Hewlett-Packard damptrykosmometer til 345 atm + 10%, og K-værdien for celluloseacetat, der er benyttet i 2Q dette forsøg, beregnet ud fra NaCl opsugningsværdier, blev bestemt til 1,9 x 10 7 cm2/h*atm.

Ved at indsætte disse værdier i det beregnede Κπ udtryk (1,9 x 10 7/cm2/ h'atm) (i) = 1,13 x 10 4 cm2/time giver π = 600 atmosfære ved t=0. Som en metode til at vurdere ef-

& O

fektiviteten af en polymer med henblik på varighed af nul'te-ordnens drivende kraft, blev procentdelen af vandoptagelse valgt,før vandstrømværdieme faldt til 90% af deres begyndelsesværdier. Værdien af hældningen for ligningen af en ret linie, der udgår fra aksen med procentvis vægtforøgelse, vil være lig med begyndelsesværdien af dy/dt beregnet ved t=0, idet y-afskæringen c definerer den lineære kvældetid med (dy/ dt)^ = 0,665, og y-afskæringen = 0,359, hvilket giver y = 0,665t + 0,359. For at bestemme, hvornår værdien af den kumulative vandoptagelse er 90% under begyndelseshastigheden, 3 5 løses det følgende udtryk for t 28

DK 163910B

0,9 = atlj_bt_Lc_ = ΔΜ_ 0,9 (21) ' bt + c w 5 -0,00106 t2 + 0,665 t + 0,359 _ n n _

-07665t “0,359“" " ϋ'*'°9 1 J

heraf fås for t -0,00106t2 + 0,0665t + 0,0359 = 0 10 . _ -0,0665 + Γ(0.0665)2 - 4(-0,00106)(0,0359)]1/2 (23) r ‘ 2(-0,00106) hvilket medfører, at t = 62 min., og vægtforøgelsen er 15 -0,00106(62)2 + (0,665)(62) + 0,359 = 38 μΐ, og idet prøve vægten til at begynde med = 100 mg, fås (Aw/w) 0,9 x 100 = 38%. Resultaterne er vist i fig. 8 som en grafisk fremstilling af værdierne. Andre metoder, der er tilgængelige til undersøgelse af hydrogelopløsningsgrænsef1aden indbefatter rheologisk 2ø analyse, viskosimetrisk analyse, elliptisk geometri, kontakt-vinkelmålinger, elektrokinetiske bestemmelser, infrarød spektroskop!, optisk mikroskopi, grænsef lademorfologi og mikroskopisk undersøgelse af et virkende præparat.

25 Udtrykket aktiv forbindelse, som det benyttes heri, indbefatter et hvilket som helst gavnligt middel eller gavnlig forbindelse, der kan leveres fra præparatet til at tilvejebringe et gavnligt og nyttigt resultat. Den aktive forbindelse kan være uopløselig til meget opløselig i den ydre væske, der kommer 3ø ind i præparatet, og den kan blandes med en osmotisk virksom forbindelse og en osmotisk polymer. Udtrykket aktiv forbindelse indbefatter pesticider, herbicider, germicider, biocider, algicider, rodenticider, fungicider, insekticider, antio-xidanter, plantevækstfremmende midler, plantevækstinhibitorer, 35 præserveringsmidler, desinfektionsmidler, steriliserende midler, katalysatorer, kemiske reaktanter, fermentationsmidler, 29

DK 163910 B

steriliserende midler, fertilitetsinhibitorer, fertilitetsfremmende midler, luftrensende midler, mikroorganismesvækkende midler og andre forbindelser, der gavner omgivelserne, der benyttes.

5 I beskrivelsen og de medfølgende krav indbefatter udtrykket aktiv forbindelse et lægemiddel, og udtrykket lægemiddel indbefatter et hvilket som helst fysiologisk eller farmakologisk aktivt stof, der frembringer en lokal eller systemisk 10 virkning hos dyr, indbefattende varmblodede pattedyr, mennesker og primater, fugle, husdyr, dyr til sport og på gårde, laboratoriedyr, fisk, krybdyr og dyr i zoologiske haver. Udtrykket fysiologisk, som det benyttes heri, betegner administrationen af et lægemiddel til at frembringe normale til-15 stande og funktioner. Udtrykket farmakologisk betegner variationer som reaktion på mængden af lægemiddel, der er administreret til værten. Se Stedman's Medical Dictionary, 1966, udgivet af Williams og Wilkins, Baltimore, Md. Udtrykket lægemiddelformulering, som det benyttes heri, betyder, at læge-20 midlet er i rummet blandet med en osmotisk solut eller en osmotisk polymer, og hvis det er anvendeligt, og med et bindemiddel og et smørende middel. Det aktive lægemiddel, der kan leveres, indbefatter uorqaniske og organiske forbindelser indbefattende lægemidler, der 25 virker på de perifere nerver, adrenergiske receptorer, choli-nergiske receptorer, nervesystemet, skeletmuskler, det kardio-vaskulære system, glatte muskler, blodcirkulationssystemet, synoptiske steder, neuroeffektorforbindelsessteder, det endocrine system, hormonsystemer, immunitetssystemet, organsy-30 stemet, forplantningssystemet, skeletsystemet, de autocoide systemer, fordøjelses- og ekskretionssystemer, systemer til inhibering af autocoider og histamin. Det aktive lægemiddel, der kan leveres til at virke på disse dyresystemer indbefatter midler, der nedsætter funktionerne, søvndyssende midler, 35 sedativer, psykisk styrkende midler, beroligende midler, midler mod kramper, muskelafslappende midler, antiparkinson midler, smertestillende midler, anti-betændelsesmidler, lokalbe- 30

DK 163910B

døvelsesmidler, muskelkontraktionsmidler, anti-mikrobielle midler, antimalariamidler, hormonale midler, kontraceptiver, sympathomimetiske midler, diuretica, anti-parasitmidler, neo-plasma, hypoglykemika, øjenmidler, elektrolytter, diagnostiske 5 midler og kardiovaskulære lægemidler.

Eksempler på lægemidler, der er meget opløselige i vand, og som kan leveres af præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse indbefatter prochlorperazinedisylat, ferrosulfat, 10 aminocapronsyre, kaliumchlorid, mecamylaminhydrochlorid, pro- cainamid-hydrochlorid, amphetaminsulfat, benzphetaminhydro-chlorid, isoproternolsulfat, methamphetaminhydrochlorid, phen-metrazinhydrochlorid, bethanecholchlorid, methacholinchlorid, pilocarpinhydrochlorid, atropinsulfat, methascopolaminbromid, 15 isopropamidjodid, tridihexethylchlorid, phenforminhydrochlo- rid, methylphenidathydrochlorid, oxprenololhydrochlorid, me-toprololtartrat, cimetidinhydrochlorid, theophyllincholinat, cephalexinhydrochlorid og lignende.

20 Eksempler på lægemidler, der er dårligt opløselige i vand, og som kan leveres ved hjælp af præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, indbefatter diphenidol, meclizinhydro-chlorid, prochlorperazinmaleat, phenoxybenzamin, thiethyl-perazinmaleat, anisindon, diphenadionerythrityltetranitrat, 25 dizoxin, isofurophat, reserpin, acetazolamid, methazolamid, bendroflumethiazid, chlorpropamid, tolazamid, chlormadinon-acetat, phenaglycodol, allopurinol, aluminiumaspirin, metho-trexat, acetylsulfisoxazol, erythromycin, progestiner, este-rogene progestational, kortikosteroider, hydrokortison, hy-30 drokortikosteronacetat, kortisonacetat, triamcinolon, methyl- testeron, 170-estradiol, ethinylestradiol, prazosinhydrochlo-rid, ethinylestradiol-3-methylether, prednisolon, 17£-hydroxy-progesteronacetat, 19-nor-progesteron, norgestrel, norethin-don, norethideron, progesteron, norgesteron, norethynodrel 35 og lignende.

DK 163910 B

31

Eksempler på andre lægemidler, der kan leveres af det osmotiske præparat indbefatter aspirin, indomethacin, naproxen, fenoprofen, sulidac, dichlofenac, indoprofen, nitroglycerin, propranolol, metoprolol, valproat, oxprenolol, timolol, ate-5 nolol, alprenolol, cimetidin, clonidin, imipramin, levodopa, chlorpromazin, reserpin, methyl-dopa, dihydroxyphenylalanin, pivaloyloxyethyl, ester af a-methyldopa-hydrochlorid, theo-phyllin, calciumgluconat, ketoprofen, ibuprofen, cephalexin, erythromycin,proszin, haloperidol, zomepirac, ferrolactat, 10 vincamin, diazepam, phenoxybenzamin, α-blokerende midler, calcium-kanal-blokerende lægemidler, såsom nifedipin, dilia-zen, verapamil, β-blokkere og lignende. De fordelagtige lægemidler er kendt på området i Pharmaceutical Sciences, redi- v geret af Remington 14. udgave, 1979, udgivet af Mack Publis-15 hing Co., Easton, Penna.; The Drug, The Nurse, The Patient,

Including Current Drug Handbook, 1974-1976, af Falconer m.fl., udgivet af Saunder Company, Philadelphia, Penna.; og Medicinal Chemistry, 3. udgave, bind 1 og 2, af Burger, udgivet af Wiley-Interscience, New York.

20 Lægemidlet kan være i forskellige former, såsom uladede molekyler, molekylære komplekser, farmakologisk acceptable salte såsom hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, laurylat, palmitat, phosphat, nitrit, borat, acetat, maleat, tartrat, oleat og 25 salicylat. Til sure lægemidler kan salte af metaller, aminer eller organiske kationer, f.eks. kvaternær ammonium, benyttes. Derivater af lægemidler såsom estere, ethere og amider kan benyttes. Et lægemiddel, der er uopløseligt i vand, kan benyttes i en form, der er et vandopløseligt derivat deraf, for 30 at tjene som et opløst produkt og ved dets frigivelse fra præparatet, omdannes det ved hjælp af enzymer, hydrolyseres ved hjælp af legemets pH-værdi eller andre stofskifteprocesser til den oprindelige biologisk aktive form. Den aktive forbindelse indbefattende lægemiddel kan være til stede i rummet 35 sammen med et bindemiddel, dispergeringsmiddel, befugtnings-middel, suspenderingsmiddel, smøremiddel og farvestof. Repræ- 32

DK 163910B

sentanter herfor indbefatter suspenderingsmidler såsom akacie, agar, calciumcarrageen, alginsyre, algin, agarosepulver, kollagen, kolloid magnesiumsilikat, kolloid siliciumdioxid, hy-droxyethylcellulose, pectin, gelatine og calciumsilikat, bin-5 demidler såsom polyvinylpyrrolidon, smøremidler såsom magnesi-umstearat, befugtningsmidler såsom fede aminer, fede kvater-nære ammoniumsalte og lignende. Udtrykket lægemiddelformulering angiver, at lægemidlet findes i rummet ledsaget af et osmotisk middel, en osmotisk polymer, et bindemiddel og lignen-10 de. Mængden af aktiv forbindelse i et præparat er sædvanligvis fra ca. 0,05 ng til 5 g eller mere, med enkelte præparater indeholdende f.eks. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 og lignende. Præparaterne kan administreres én, to eller tre gange daglig.

15

Opløseligheden af en aktiv forbindelse i væsken kan bestemmes ved kendte teknikker. En metode består i at fremstille en mættet opløsning omfattende væsken plus den aktive forbindelse, som konstateret ved at analysere mængden af tilstedeværende 20 aktiv forbindelse i en bestemt mængde af væsken. Et simpelt apparat til dette formål består af et middelstort reagensglas, der er fæstnet i opretstående stilling i et vandbad, der holdes ved konstant temperatur og tryk, hvori væsken og midlet anbringes og omrøres ved hjælp af en roterende glasspiral.

25 Efter en given omrøringsperiode analyseres en afvejet mængde af væsken, og omrøringen fortsættes i yderligere en tidsperiode. Hvis analysen ikke viser nogen forøgelse af opløst aktiv forbindelse efter successive perioder med omrøring, i nærværelse af overskud af fast aktiv forbindelse i væsken, er 30 opløsningen mættet, og resultaterne tages som produktets opløselighed i væsken. Hvis den aktive forbindelse er opløseligt, er en tilsat osmotisk effektiv forbindele eventuelt ikke nødvendig; hvis midlet har begrænset opløselighed i væsken, kan en osmotisk effektiv forbindelse inkorporeres i præparatet.

35 Flere andre metoder er tilgængelige til bestemmelse af opløse-ligheden af en aktiv forbindelse i en væske. Typiske metoder,

DK 163910 B

33 der benyttes til målingen af opløselighed, er kemisk og elektrisk specifik ledningsevne. Detaljer af forskellige metoder til bestemmelse af opløseligheder er beskrevet i United States Public Health Service Bulletin, nr. 67 fra Hygenic Laboratory; 5 Encyclopedia of Science and Technology, bind 12, side 542 til 556, 1971, udgivet af McGraw-Hill, Inc., og Encyclopedia Dictionary of Physics, bind 6, side 547 til 557, 1962, udgivet i Pergamon Press, Inc.

10 Det osmotiske præparat ifølge opfindelsen fremstilles ved standardteknikker. F.eks. i én udførelsesform blandes den aktive forbindelse med et osmotisk middel og en osmotisk polymer og presses til et fast stof, der har dimensioner, som svarer til de indre dimensioner af rummet, der tilgrænser passagen; 15 eller den aktive forbindelse og andre bestanddele til dannelse af formuleringen og et opløsningsmiddel blandes til et fast stof eller et halvfast stof ved sædvanlige metoder, såsom kugleformaling, kalandrering, omrøring eller udvalsning, og presses derpå til en forvalgt form. Derpå bringes et lag af et 20 materiale omfattende et osmotisk middel og en osmotisk polymer i kontakt med laget af sammensætning af den aktive forbindelse, og de to lag omgives med en semipermeabel væg. Lagdelingen af sammensætningen af den aktive forbindelse og det osmotiske middel/den osmotiske polymer kan udføres ved konven-25 tionelle tolags-pladepresseteknikker. Væggen kan påføres ved støbning, sprøjtning eller ved at dyppe de pressede former i vægdannende materiale. En anden og for tiden foretrukken teknik, der kan benyttes til påføring af væggen, er luftlejebe-lægningsproceduren. Denne procedure består i at suspendere og 30 tumble de pressede sammensætninger i en luftstrøm og et væg- dannende middel, indtil væggen omgiver og belægger de to pressede sammensætninger. Proceduren gentages med et forskelligt lagdannende middel til dannelse af en lagdelt væg. Luftleje-proceduren er beskrevet i US-patentskrift nr. 2.799.241; J.

35 Am. Pharm. Assoc., bind 48, side 451-459, 1979, og samme steds bind 49, side 82-84, 1960. Andre standardfremsti 11 ingsmetoder

DK 163910 B

34 er beskrevet i Modern Plastics Encyclopedia, bind 46, side 62-70, 1969, og i Pharmaceutical Sciences, af Remington, 14. udgave, side 1626-1678, 1970, udgivet af Mack Publishing Co., Easton, Penna.

5

Eksempler på opløsningsmidler, der er egnede til fremstilling af laminaterne og lagene indbefatter indifferente uorganiske og organiske opløsningsmidler, der ikke på ugunstig måde skader materialerne og den ferdige lagdelte vag. Opløsningsmidlerne 2ø indbefatter i store trak elementer valgt fra gruppen bestående af vandige opløsningsmidler, alkoholer, ketoner, estere, ethe-re, alifatiske hydrocarboner, halogenerede opløsningsmidler, cykloalifatiske forbindelser, aromatiske forbindelser, hetero-cykliske opløsningsmidler og blandinger deraf. Typiske opløs-25 ningsmidler indbefatter acetone, diacetonealkohol, methanol, ethanol, isopropylalkohol, butylalkohol, methylacetat, ethyl-acetat, isopropylacetat, n-butylacetat, methylisobutylketon, methylpropylketon, n-hexan, n-heptan, ethylenglycolmonoethyl-ether, ethylenglycolmonoethylacetat, methylendichlorid, ethy-20 lendichlorid, propylendichlorid, carbontetrachlorid, chloroform, nitroethan, nitropropan, tetrachlorethan, ethylether, isopro-pylether, cyklohexan, cyklooctan, benzen, toluen, naphtha, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diethylenglycolmethyliether, vand og blandinger deraf såsom acetone og vand, acetone og metha-25 nol, acetone og ethylalkohol, methylendichlorid og methanol og ethylendichlorid og methanol.

De følgende eksempler er udelukkende illustrative for den foreliggende opfindelse.

30

Eksempel 1

Et osmotisk leveringspræparat, der er fremstillet som en osmotisk, formet tablet, lavet i en vis størrelse og tilpas- __ set til oral· adgang til mave-tarm-kanalen, fremstilles som 3 5 følger: En første osmotisk legemiddelsammensætning fremstilles ved at sigte 355 g poly(ethylenoxid) med en tilnærmet 35

DK 163910B

molekylvægt på 200.000 gennem en 40 mesh rustfri stålsigte, derpå sendes 100 g nifedipin gennem 40 mesh-sigten, 25 g hy- droxypropylmethylcellulose sendes igennem 40 mesh-sigten, og til slut sendes 10 g kaliumchlorid gennem 40 mesh-sigten.

5 Derpå sættes alle de sigtede bestanddele til en laboratorie- blanders skål, og bestanddelene blandes tørt i 15-20 minutter til dannelse af en homogen blanding. Derpå fremstilles en granuleringsvsske omfattende 250 ml ethanol og 250 ml isopro- pylalkohol, og granuleringsvssken sættes til blandingsskålen; til at begynde med sprøjtes 50 ml i skålen under konstant blanding, derpå tilsættes 350 ml af granuleringsvæsken langsomt til skålen, og den fugtige masse blandes i yderligere 15-20 minutter. Derpå sendes de fugtige granuler gennem en 16 mesh- sigte og tørres ved stuetemperatur i 24 timer, og de tørre 15 granuler sendes gennem en 16 mesh sigte. Derefter sættes 10 g magnesiumstearat til de tørrede granuler, og bestanddelene valseblandes i 20-30 minutter på et standardvalseværk med to valser.

2 0

Derpå fremstilles et andet osmotisk materiale, som følger:

Til at begynde med sigtes 170 g poly(ethylenoxid) med en molekylvægt på 5.000.000 gennem en 40 mesh sigte, derpå sendes 72,5 g natriumchlorid gennem 40 mesh-sigten, og bestanddelene sættes til en blandingsskål og blandes i 10-15 minutter. Der- 2 5 på fremstilles en granuleringsvæske ved blanding af 350 ml methanol og 150 ml isopropylalkohol, og granuleringsvæsken sættes til blandingsskålen i to trin. Først sprøjtes 50 ml af granuleringsvæsken i skålen under konstant blanding, derpå tilsættes 350 ml af granuleringsvæsken langsomt til skålen, 3 0 og den fugtige blanding blandes i 15-20 minutter til en homogen blanding. Derpå sendes den fugtige blanding gennem en 16 mesh sigte, spredes ud på en rustfri stålbakke og tørres ved stuetemperatur ved 22,5°C i 24 timer. Den tørrede blanding sendes gennem en 16 mesh sigte, udvalses derpå med 5 3 5 g magnesiumstearat på et valseværk med to valser i 20-30 minutter.

36

DK 163910B

Et antal lægemiddelkerner fremstilles ved at presse de to sammensætninger på en Manesty Layerpresse. Det lægemiddel-holdige materiale ledes til pressens støbehul og presses til et fast lag. Derpå føres det andet osmotiske materiale ind 5 i hulrummet over det sammenpressede lag og presses til et fast lag til dannelse af en lsgemiddelkerne med to lag.

Lægemiddelkernerne belægges derpå med et semipermeabelt vægdan-nende materiale omfattende 95 g celluloseacetat med et acetyl-10 indhold på 39,8% og 5 g poly(ethylenglycol) 4000 i et opløs ningsmiddel omfattende 1960 ml methylenchlorid og 820 ml methanol. Lægemiddelkernerne belægges med det semipermeable vægdannende materiale, indtil væggen omgiver lægemiddelkernen. Et Wurster-luftlejebelægningsapparat benyttes til dannelse 15 af den semipermeable væg. De belagte kerner spredes derpå på en bakke, og opløsningsmidlet afdampes i en ovn med cirkulerende luft ved 50°C i 65 timer. Efter afkøling til stuetemperatur bores en passage med en diameter på 0,26 mm med laser gennem den semipermeable væg og forbinder det ydre af det 20 osmotiske præparat med materialet, der indeholder lægemidlet.

Det osmotiske præparat vejede 262 mg og indeholdt 30 mg lægemiddel i det første materiale, der vejede 150 mg, det andet materiale vejede 75 mg, og den semipermeable væg vejede 37 mg. Det første osmotiske materiale i det osmotiske præparat omfatter 25 30 mg nifedipin, 106 mg poly(ethylenoxid), 3 mg kaliumchlorid, 7,5 mg hydroxypropylmethylcellulose og 3 mg magnesiumstearat. Det andet osmotiske materiale omfatter 51 mg poly (ethy lenoxid), 22 mg natrium- chlorid og 1,5 mg magnesiumstearat. Anordningen har en diame- 2 ter på 8 mm, et overfladeareal på 1,8 cm , og den semiperme-30 able væg er 0,17 mm tyk. Den kumulative mængde frigivet læge middel er anført i fig. 9.

Eksempel 1A.

35 Osmotiske leveringssystemer fremstilles med et første mate riale omfattende 25-100 mg nifedipin, 100-325 mg poly(ethy-lenoxid) med en molekylvægt på 200.000, 2-10 mg kaliumchlorid, 37

DK 163910B

5-30 mg hydroxypropylmethylcellulose og 2-10 mg magnesiumstea-rat, og et andet materiale omfattende 30-175 mg poly(ethy-lenoxid) med en molekylvægt på 5.000.000, 20-75 mg natrium-chlorid og 1-5 mg magnesiumstearat. Fremgangsmåden i eksempel 5 1 gentages til fremstilling af osmotiske præparater med følg ende sammensætninger: (a) et osmotisk præparat med et første materiale. omfattende 60 mg nifedipin, 212 mg poly(ethy-lenoxid), 6 mg kaliumchlorid, 15 mg hydroxypropylmethylcellulose og 6 mg magnesiumstearat, og et andet materiale om-10 fattende 102 mg poly(ethylenoxid), 44 mg natriumchlorid og 60 mg magnesiumstearat, og (b) et osmotisk præparat med et første materiale omfattende 90 mg nifedipin, 318 mg poly-(ethylenoxid), 9 mg kaliumchlorid, 22,5 mg hydroxypropylmethylcellulose og 9 mg magnesiumstearat, og et andet mate-n· 15 riale· omfattende 102 mg poly(ethylenoxid), 66 mg natriumchlorid og 4,5 mg magnesiumstearat. I en udførelsesform omfatter dét osmotiske præparat, der er beskrevet i (a) og (b) yderligere en pulsbelægning på den ydre semipermeable væg. Pulsbelægningen omfatter 30 mg nifedipin og hydroxypro-20 pylmethylcellulose. I virke; i de benyttede væskeomgivel ser , tilvejebringer pulsbelægningen øjeblikkelig tilgængelighed af lægemiddel til øjeblikkelig lægemiddelterapi.

Eksempel 2.

25

Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med alle betingelser som tidligere beskrevet, bortset fra, at lægemidlet i rummet erstattes med etelareot valgt fra gruppen bestående af en /3-blokker, antiinflammatorisk, analgetisk, sympathomimetisk, 30 antiparkinson eller et diuretisk lægemiddel.

Eksempel 3.

Et osmotisk terapeutisk præparat reguleret og kontinuert 35 oral frigivelse af det gavnlige calciumkanalblokerende lægemiddel verapamil fremstilles som følger: 90 mg verapamil,

DK 163910 B

38 50 mg natriumcarboxyvinylpolymer med en molekylvægt på 200.000, og som sælges under varemærket Carbopo]® polymer, 3 mg natrium-chlorid, 7,5 mg hydroxypropylmethylcellulose og 3 mg magnesium-stearat blandes grundigt som beskrevet i eksempel 1 og presses 5 i en Manesty-presse med et 7,9 mm (5/16") stempel, idet der benyttes et preshoved på 1-1/2 ton til at fremstille et lag af lægemiddelsammensætningen. Derpå blandes 51 mg af carboxy-vinylpolymeren med en molekylvægt på 3.000.000, der sælges under varemærket Carbopol^ polymer, 22 mg natriumchlorid 10 og 2 mg magnesiumstearat grundigt og sættes til Manesty-pres sen og presses til at danne et lag af udvidelig osmotisk materiale - i kontakt med laget af osmotisk lægemiddelsammensætning .

15 Derpå dannes en semipermeabel væg ved at blande 170 g cellu loseacetat med et acetylindhold på 39,8% med 900 ml methylen-chlorid og 400 ml methanol, og at sprøjtebelægge det dobbelt-lagede rumdannende element i en luftlejemaskine, indtil en 0,13 mm (5,1 mil) tyk semipermeabel væg omgiver rummet· Det 20 belagte præparat tørres, i 72 timer ved 50°C, og derpå laser bores en 0,2 mm (8 mil) passage gennem den semipermeable væg for at forbinde laget, der indeholder lægemidlet, med præparatets ydre for at frigive lægemiddel over en lang tidsperiode.

25

Eksempel 4.

Fremgangsmåden i eksempel 3 gentages med alle betingelser som beskrevet, bortset fra, at lægemidlet i det osmotiske 30 præparat er fendilin, diazoxid, prenylamin eller diltiazen.

Eksempel 5.

Et osmotisk terapeutisk præparat til levering af lægemidlet 35 natriumdiclofenac til brug som et antiinflammatorisk middel fremstilles ved først i en Manesty-presse at presse en osmo-

DK 163910 B

39 tisk lægemiddelsammensætning indeholdende 75 mg natriumdiclo-fenac, 300 mg sorbitol, 30 mg natriumhydrogencarbonat, 26 mg pectin, 10 mg polyvinylpyrrolidon og 5 mg stearinsyre og at presse sammensætningen i et hulrum til et fast lag. Derpå 5 fyldes hulrummet med et andet materiale, der frembringer større styrke omfattende 122 mg pectin med en molekylvægt på 90.000 til 130.000, 32 mg mannitol, 20 mg polyvinylpyrrolidon og 2 mg magnesiumstearat og presset til at danne et andet lag i kontaktforbindelse med det første lag. Det andet lag 1° havde en densitet på 1,28 g/cm og en hårdhed på mere end 12 kg. Dernæst omgives kernen med de to lag med en semipermeabel væg omfattende 85 g celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8% og 15 g polyethylenglycol 4000, 3 vægt/vægt% fast stof i et vægdannende opløsningsmiddel omfattende 1960 15 ml methylenchlorid og 819 ml methanol. Det belagte præparat tørres i 72 timer ved 50°C, og derpå laserbores en passage med en diameter på 0,26 mm gennem væggen. Den semipermeable 2 væg er 0,1 mm tyk, præparatet har et areal på 3,3 cm , og det har en gennemsnitlig lægemiddelfrigivelseshastighed på 20 5,6 mg pr. time over en 12 timers periode. Den kumulative fri givne mængde er illustreret i fig. 10. De små lodrette liniestykker betegner minimum og maksimum lægemiddelfrigivelse for fem systemer målt på det tidspunkt.

25

Eksempel 5A.

Fremgangsmåden fra eksempel 5 følges for at tilvejebringe et osmotisk præparat, hvori rummet indeholdt en blanding 30 af osmotiske polymere. Rummet indeholdt et første materiale med en vægt på 312 mg og udgøres af 48% natriumdiclofenac-lægemiddel, 38% poly(ethylenoxid) osmotisk polymer med en molekylvægt på 200.000, 10% poly(ethylenglycol) osmotisk polymer med en molekylvægt på 20.000, 2% natriumchlorid og 2% magne-35 siumstearat; og et andet materiale, der vejer 150 mg og udgøres af 93% poly(ethylenoxid) med en molekylvægt på 5.000.000, 5% natriumchlorid og 2% magnesiumstearat.

Eksempel 6.

DK 163910B

40 I dette eksempel foretages målinger af forøgelsen i osmotisk tryk for en række materialer omfattende et osmotisk middel 5 og en osmotisk polymer for at vise fordelen ved anvendelsen, der er tilvejebragt ifølge opfindelsen. Målingerne foretages ved at måle mængden af vand, der suges ind gennem den semipermeable væg af en pose indeholdende et osmotisk middel eller en osmotisk polymer eller et materiale omfattende et osmotisk 10 middel og en osmotisk polymer. Posens semipermeable væg er dannet af celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8%. Målingerne foretages ved at veje de tørre bestanddele af den semipermeable pose, efterfulgt af en vejning af den semipermeable pose efter opsugning, efter at posen er i et vandbad 15 ved 37°C i forskellige tidsperioder. Forøgelsen i vægt skyldes vandindsugning gennem den semipermeable væg forårsaget af den osmotiske trykgradient over væggen. Kurverne for osmotisk tryk er illustreret i fig. 11. I fig. 11 repræsenterer den krumme linie med trekanterne det osmotiske tryk for poly(ethy-20 len)oxid med en molekylvægt på 5.000.000? den krumme linie med cirklerne repræsenterer det osmotiske tryk af et materiale omfattende poly(ethylen)oxid med en molekylvægt på 5.000.000 og natriumchlorid, idet bestanddelene er til stede i sammensætningen i forhold på 9,5 dele osmotisk polymer til 0,5 dele 25 osmotisk middel; den krumme linie med firkanter repræsenterer et materiale omfattende den samme osmotiske polymer og osmotisk middel i forholdet 9 dele osmotisk polymer til en del osmotisk middel; den krumme linie med sekskanter repræsenterer det samme materiale omfattende den osmotiske polymer og osmotisk 30 middel i forholdet 8 dele til 2 dele; og den punkterede linie repræsenterer det osmotiske middel natriumchlorid. De matematiske beregninger foretages ved brug af formlen dw/dt=A (ΚΔπ)/ h, hvori dw/dt er hastigheden af vandopsugning med tiden, A er den semipermeable vægs areal, og K er permeabilitets-35 koefficienten. Desuden er W„/W i fig. 11 mængden af indsuget n p vand divideret med vægten af osmotisk polymer plus osmotisk middel.

Eksempel 7.

41

DK 163910 B

Et osmotisk terapeutisk præparat til levering af natriumdi-clofenac fremstilles ved gennem en 40 mesh sigte at sigte 5 et materiale omfattende 49% natriumdiclofenac, 44% poly(ethy-len)oxid med en molekylvægt på 100.000, 2% natriumchlorid og 3% hydroxypropylmethylcellulose og derpå at blande det sigtede materiale med et alkoholopløsningsmiddel, der benyttes i forholdet 75 ml opløsningsmiddel til 100 g granulering.

10 Den fugtige granulering sigtes gennem en 16 mesh sigte, tørres ved stuetemperatur i 48 timer under vakuum, sendes gennem en 16 mesh sigte og blandes med 2% 80 mesh sigtet magnesium-stearat. Materialet presses som beskrevet ovenfor.

15 Derpå sendes et materiale omfattende 73,9% pectin med en molekylvægt på 90.000 til 130.000, 5,8% mikrokrystallinsk cellulose, 5,8% polyvinylpyrrolidon, 14,3% natriumchlorid og 2% saccharose gennem en 40 mesh sigte, blandes med et organisk opløsningsmiddel i forholdet 100 ml opløsningsmiddel til 100 g granulering 20 i 25 minutter, sendes gennem en 16 mesh sigte, tørres i 48 timer ved stuetemperatur under vakuum og sendes igen igennem en 16 mesh sigte, blandes med 2% magnesiumstearat og presses derpå på det sammenpressede lag, beskrevet i det foregående afsnit. Den dobbeltlagede lægemiddelkerne belægges ved neddyp-25 ning i en vægdannende sammensætning omfattende 80% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8%, 10% polyethylenglycol 4000 og 10% hydroxypropylmethylcellulose. En passage bores gennem væggen, der er i forbindelse med det lægemiddelholdige materiale. Passagernes diameter er 0,38 mm. Den teoretiske 30 kumulative frigivelsesprofil for præparatet er afbildet i fig. 12. Fig. 13 afbilder den teoretiske frigivelseshastighed i mg pr. time for det osmotiske præparat.

35

Eksempel 8.

42

DK 163910 B

Fremgangsmåden fra eksempel 7 gentages med alle betingelser som beskrevet med undtagelse af, at den osmotiske polymer 5 i lægemiddelsammensætningen er polyoxyethylen-polyoxypropylen-blokcopolymer med en molekylvægt på ca. 12.500.

Eksempel 9.

10 Et osmotisk præparat fremstilles ved at følge de ovenfor nævnte fremgangsmåder.Præparatet i dette eksempel omfatter et enkelt materiale omfattende 50% natriumdiclofenac, 46% poly(ethylen)oxid med en molekylvægt på 100.000, 2% natrium-chlorid og 2% magnesiumstearat. Præparatet har en semipermeabel 15 væg omfattende 90% celluloseacetat, der omfatter 39,8% acetyl og 10% polyethylenglycol 4000. Den kumulative frigivne mængde for dette præparat omfattende det enkelte materiale er 40% af præparatet,. der omfatter to materialer. Den kumulative frigivne mængde er illustreret i fig. 14.

20

Eksempel 10.

Den gennemsnitlige in vivo og in vitro kumulative frigivelse 25 af diclofenacnatrium fra et osmotisk præparat omfattende et første osmotisk materiale omfattende 75 mg diclofenacnatrium, 67 mg poly(ethylen)oxid med en molekylvægt på 100.000, 3,0 mg natriumchlorid, 4,5 mg hydroxypropylmethylcellulose og 3,0 mg magnesiumstearat; et andet osmotisk materiale, som 30 er fjernt fra den frigivende passage omfattende 51 mg poly-(ethylen)oxid med en molekylvægt på 5.000.000, 22,5 mg natriumchlorid og 1,5 mg magnesiumstearat, og omgivet af en semipermeabel væg omfattende 90% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8% og 10% polyethylenglycol 4000 blev målt 3g in vivo og in vitro i laboratoriehunde. Mængden af frigivet· lægemiddel til forskellige tider in vivo blev bestemt ved administration af en serie præparater til dyret og ved at

DK 163910 B

43 måle den frigivne mængde fra det tilsvarende præparat ved den hensigtsmæssige opholdstid. Resultaterne er afbildet i fig. 15, hvori cirklerne med liniestykkerne er de gennemsnitlige kumulative frigivelser in vitro, og trekanterne med linie-5 stykkerne, er de gennemsnitlige kumulative frigivelser in vivo.

De gennemsnitlige kumulative frigivelser in vivo og in vitro for et præparat indeholdende nifedipin blev målt som beskrevet umiddelbart ovenfor.. Det osmotiske præparat omfattende 10 et materiale, der grænsede op til passagen omfattende 30 mg nifedipin, 106,5 mg poly(ethylen)oxid med en molekylvægt på 200.000, 3 mg kaliumchlorid, 7,5 mg hydroxypropylmethylcellulose og 3 mg magnesiumstearat; et materiale fjernt fra passagen omfattende 52 mg poly(ethylen)oxid med en molekylvægt på 15 5.000.000, 22 mg natriumchlorid og 1,5 mg magnesiumstearat, og en semipermeabel væg omfattende 95% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8% og 5% hydroxypropylmethylcellulose.

Fig. 16 afbilder frigivelsen fra systemet. I fig. 16 repræsenterer cirklerne den kumulative frigivelse in vivo, og tre-20 kanterne repræsenterer den gennemsnitlige kumulative frigivelse in vitro.

Eksempel 11.

25 Fremgangsmåden i eksempel 10 følges til fremstilling af et osmotisk terapeutisk leveringssystem omfattende: en første eller en lægemiddelsammensætning, der vejer 638 mg og udgøres af 96% cephalexiniumchlorid, 2% Poviclon {polyvinylpyrroli-don) og 2% magnesiumstearat; et andet eller osmotisk afledt 30 materiale, der vejer 200 mg og udgøres af 68,5% poly(ethy- lenoxid) med en molekylvægt på 5 x 10 , 29,5% natriumchlorid og 2% magnesiumstearat; en semipermeabel væg, der vejer 55,8 mg, bestående af 80% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8%, 14% polyethylenglycol 4000 og 14% hydroxypropylmethylcellulose; 35 og en osmotisk munding med en diameter på 0,039 mm.Præparatet har en gennemsnitlig frigivelseshastighed på ca. 54 mg pr. time over en periode på 9 timer.

Claims

1. Osmotisk præparat til levering af en terapeutisk aktiv forbindelse med reguleret hastighed omfattende: a) en væg omfattende et materiale, der er permeabelt for passage af en ydre væske, hvilken væg omgiver og danner 15 b) et rum, c) et første materiale i rummet omfattende en terapeutisk aktiv forbindelse, 20 d) et andet materiale i rummet og e) en passage i væggen, der er i forbindelse med det første ^ materiale og det osmotiske præparats udvendige side til levering af den terapeutisk aktive forbindelse fra det osmotiske præparat, kendetegnet ved, at det nævnte første materiale i rummet ud over den terapeutisk aktive forbindelse omfatter en 30 osmotisk polymer, og at det nævnte andet materiale i rummet omfatter et osmotisk middel og en osmotisk polymer, hvilket andet materiale i funktion indsuger væske i det osmotiske præparat, ekspanderer og driver det første materiale ud af det osmotiske præparat. 35 DK 163910 B

2. Osmotisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det vægdannende materiale omfatter en komponent valgt fra gruppen bestående af cel 1uloseacetat, cel 1ulosedi acetat, cellulosetri acetat, ethylcellulose, ce11u1oseacetatbutyrat, 5 celluloseacetatpropionat, hydroxypropylmethyIcellulose, hydroxy-lavere-alkylcellulose, methylcellulose, methylethyl-cellulose og blandinger deraf.

^ 3. Osmotisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det første materiale er i rummet som et lag, og det andet materiale er i rummet som et lag.

4. Osmotisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det første materiale er indrettet til at indsuge ydre 15 væske gennem væggen ind i rummet, og det andet materiale er indrettet til samtidig at indsuge ydre væske gennem væggen ind i rummet.

5. Osmotisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet £ y ved, at den osmotiske polymer, der indgår i det andet materiale, har en molekylvægt, der er større end molekylvægten af den osmotiske polymer, der indgår i det første materiale.

6. Osmotisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet 2 5 ved, at væggen er et laminat omfattende et semipermeabelt lag og et mikroporøst lag.

7. Osmotisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ^ ved, at materialet, der danner væggen, indeholder polyethylen-glycol.

8. Osmotisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den osmotiske polymer i det første materiale er poly(ethylenoxid). 3 8 DK 163910 B

9. Osmotisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den osmotiske polymer i det andet materiale er poly-(ethy- 1 enoxid). 5

10. Osmotisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den aktive forbindelse er lægemidler valgt blandt ni-fedipin, verapamil, diltiazem, diclofenac, propranolol, pros-zin, prazosin, ibuprofen, ketoprofen, haloperidol, indometha- 1Q cin og cephalexin. 15 20 25 30 35