NO170834B

NO170834B - Fremgangsmaate til fremstilling av en osmoseanordning for avgivelse av et nyttig middel

Info

Publication number: NO170834B
Application number: NO840248A
Authority: NO
Inventors: Patrick S L Wong; Brian Barclay; Joseph C Deters; Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-05-11
Filing date: 1984-01-24
Publication date: 1992-09-07
Also published as: SE8402512L; NL192250C; NO170834C; NL192250B; IE56515B1; ATA88084A; DK99784D0; DE3417113C2; DK163910C; IE840010L; SE455918B; IT1178911B; JPS6041609A; BE898819A; AU566110B2; NO840248L; MX163518B; FR2545721B1; GB2140687B; NZ206600A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte

til fremstilling av en osmoseanordning for avgivelse av et nyttig middel med kontrollert hastighet til et anvendelsesmiljø.

Siden begynnelsen av oldtiden har både farmasi og

medisin forsøkt å finne et avgivelsessystem for administrering av et nyttig legemiddel. Den første skrevne referanse ved-rørende en doseringsform er i Eber-papyrusen som er skrevet ca. år 1552 før Kristus. I Eber-papyrusen nevnes det doser-ingsformer som stikkpiller, pessarer, salver, orale pillepre-parater og andre dosepreparater. Ca. 2500 år gikk uten noe fremskritt i utvikling av doseringsform inntil den arabiske lege Rhazes, 865-925 etter Kristus, oppfant den overtrukne pille. Ca. 100 år senere overtrakk perseren Avicenna, 980-1037 etter Kristus, piller med gull eller sølv for at pasienten lettere skulle kunne godta den og for å øke legemidlets effektivitet . Omtrent på dette tidspunkt ble de første tabletter beskrevet i arabiske manuskripter som er krevet av al-Zahrawi, 936-1009 etter Kristus. I manuskriptene beskrives det en tab-lett fremstilt av de hule forsenkninger i to tablettformer som vender mot hverandre. Farmasi og medisin ventet ca. 800 år før neste nyskapning i doseformer, da Mothes i 1883 oppfant kap-selen for administrering av legemidler. Det neste store sprang i doseformer kom i 1972 med oppfinnelsen av osmose-avgivelses-anordningen ifølge US-patentskrifter 3.845.770 og 3.916.899. Osmose-anordningen ifølge disse patentskrifter omfatter en semipermeabel vegg som omgir et kammer som inneholder et nyttig middel. Veggen er permeabel for passasje av en væske utenfra, og er stort sett upermeabel for passasje av det nyttige middel. Der er en kanal gjennom veggen for avgivelse av det nyttige middel fra osmose-anordningen. Disse anordninger avgir nyttig middel ved at væske suges gjennom den semipermeable vegg inn i kammeret med en hastighet som er bestemt av den semipermeabel veggs permeabilitet og den osmotiske trykkgradient gjennom

den semipermeable vegg, slik at det dannes en vandig løsning som inneholder nyttig middel som avgis fra anordningen gjennom kanalen. Disse anordninger er meget effektive for avgivelse av et nyttig middel som er løselig i væsken og utøver en osmotisk trykkgradient gjennom den semipermeable vegg mot væsken utenfra.

Et pionérfremskritt i osmose-avgivelsesanordninger ble presentert på dispenseringsområdet i US-patentskrift 4.111.202. Ifølge dette patentskrift økes osmose-anordningens avgivelses-kinetikk for avgivelse av nyttige midler som er fra uløselige til meget løselige i væsken ved fremstilling av osmose-anordningen med et kammer for det nyttige middel og et osmosemiddelkammer atskilt med en film. Filmen kan beveges fra en hvilestilling til en ekspandert stilling. Osmose-anordningen avgir middel ved

i at væske suges gjennom den semipermeable vegg inn i osmosmiddel-kammeret slik at det dannes en løsning som bevirker at kammerets volum øker og funksjonerer som en drivkraft som utøves mot filmen. Denne kraft bevirker at filmen utvider seg mot kammeret for det nyttige middel og tilsvarende reduserer volumet av dette kammer, hvorved nyttig middel avgis gjennom kanalen fra osmose-anordningen. Selv om denne anordningen funksjonerer godt for sin tiltenkte anvendelse, og selv om den kan avgi tallrike nyttige midler med varierende løselighet, kan dens anvendelse være begrenset i på grunn av fremstillingstrinnene og kostnadene som er nødvendige i for fremstilling og anbringelse av den bevegelige film i kammeret i osmose-anordningen.

Fra US-patentskrift 4.327.725 er det kjent en osmose-avgivelsesanordning for avgivelse av nyttige midler som på grunn

av deres løselighet i vandige og biologiske væsker er vanskelige å avgi i meningsfulle mengder med kontrollerte hastigheter over tid. Osmose-anordningen ifølge nevnte patentskrift omfatter en semipermeabel vegg som omgir et kammer som inneholder et nyttig middel som er fra uløselig til meget løselig i vandige og biologiske væsker, og en utvidbar hydrogel. I bruk utvider hydro-gelen seg i nærvær av væsken utenfra som kommer inn i anordningen og derved bevirker at det nyttige middel avgis gjennom kanalen fra anordningen. Denne anordning funksjonerer godt for den tiltenkte anvendelse, og den avgir mange nyttige midler som er vanskelige å avgi for deres tiltenkte formål. Det har vist seg at anvendelsen av den kan være begrenset på grunn av at hydro-gelen mangler evne til å suge inn tilstrekkelig væske for den

maksimale sélvutvidelse som er nødvendig for å tvinge det nyttige middel ut av anordningen.

Det vil forstås av fagfolk på området at dersom det kan frembringes en osmose-anordning som har en høy grad osmotisk aktivitet for avgivelse av et nyttig middel ved dannelse in situ av en ekspansjonskraft som er tilstrekkelig for avgivelse av den maksimale mengde middel med kontrollert hastighet fra osmose-anordningen, ville en slik osmose-anordning ha en positiv verdi og representere et fremskritt på avgivelsesområdet. Likeledes vil det umiddelbart forstås av fagfolk på dette område at dersom det gjøres tilgjengelige en osmose-anordning som har dobbelt termodynamisk osmotisk aktivitet for avgivelse av større mengder nyttig middel ville denne osmose-anordning finne praktisk anvendelse på områdene farmasi og medisin.

Det er følgelig på bakgrunn av presentasjonen ovenfor et formål med oppfinnelsen å frembringe en osmose-anordning som representerer en videre forbedring og fremskritt på avgivelsesområdet .

Således er det et fremste formål med oppfinnelsen å frembringe en fremgangsmåte til fremstilling av en osmose-anordning for in vivo avgivelse av et nyttig legemiddel som er vanskelig å administrere og som kan avgis i terapeutisk effektive mengder over tid.

Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å frembringe

et osmose-system som har dobbel osmotisk aktivitet og som omfatter et kammer som inneholder et første osmosemateriale som inneholder et legemiddel, og fortrinnsvis et osmosemiddel og/eller en osmosepolymer, og et andre osmosemateriale som inneholder et osmosemiddel og en osmosepolymer, hvor materialene funksjonerer sammen for avgivelse av legemidlet fra osmose-anordningen .

Enda et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe en osmose-anordning med mulighet for høyopptaking av et vannuløselig eller svakt vannløselig legemiddel og en anordning for avgivelse av legemidlet i begge tilfeller med kontrollert hastighet og kontinuerlig over tid.

Enda et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe en osmose-anordning som kan avgi et pH-avhengig nyttig middel ved anordning av et nøytralt medium for avgivelsen av det nyttige middel i en findispersform for økning av dets overflateareal og for maksimalisering av oppløsningshastigheten av det nyttige middel.

Med anordningen tas det sikte på å frembringe et osmose-system for avgivelse av et legemiddel som har en meget lav oppløsningshastighet som er det hastighetsbegrensende trinn for avgivelsen av legemidlet fra systemet, men som kan avgis ved anvendelse av et osmosemateriale som funksjonerer in situ som et fuktemiddel og et oppløsende middel for økning av opp-løsningshastigheten og løseligheten for legemidlet, hvorved avgivelsen av det fra osmose-systemet øker.

Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å fremstille et osmose-system som gjør det mulig å holde et høyt nivå av osmotisk aktivitet av en polymer som anvendes for avgivelse av et nyttig middel fra osmose-systemet.

Et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe en terapeutisk osmose-anordning som kan administrere en full-stendig dosekur, som omfatter fra dårlig løselige til meget løselige midler, med en kontrollert hastighet og kontinuerlig i et spesielt tidsrom, noe som nødvendiggjør inngripen bare for startingen og eventuelt avslutningen av kuren.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at

a) det fremstilles et første materiale omfattende en osmosepolymer for blanding med det nyttige middel, b) det fremstilles et andre materiale omfattende et osmosemiddel og en hydrofil svellbar osmosepolymer, c) det frembringes et legeme, såsom ved pressing, av det første- og andre materiale, og legemet overtrekkes, fortrinnsvis ved luftsuspensjonsbelegning, med et materiale som i det minste delvis er permeabelt for passasje av en væske som befinner seg i anvendelsesmiljøet, for dannelse av en vegg idet veggen omslutter og danner et kammer som rommer legemet, og e) det anordnes en kanal i veggen, og fortrinnsvis ved laserutboring, for å danne forbindelse mellom det første

materiale og utsiden av anordningen for avgivelse av det nyttige middel fra anordningen.

Ytterligere foretrukne utførelser av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremgår av kravene 2-10.

Oppfinnelsen vil bli nærmere forklart i det etter-følgende under henvisning til de medfølgende tegninger, hvor: Fig. 1 viser et isometrisk riss av en osmose-anordning for oral administrering av et nyttig middel til mage- og tarmkanalen. Fig. 2 viser et perspektivriss, med deler bortskåret, av osmose-anordningen i fig. 1 og viser dennes struktur. Fig. 3 viser et perspektivriss, med deler bortskåret, av osmose-anordningen i fig. 1 og viser denne i bruk ved avgivelse av et nyttig middel fra osmose-anordningen. Fig. 4 viser et perspektivriss, med deler bortskåret, av osmose-anordningen i fig. 1 og sammenliknet med fig. 3 og viser osmose-anordningen i bruk under avgivelse av største-delen av et nyttig middel fra osmose-anordningen. Fig. 5 viser en terapeutisk osmose-anordning med dens vegg delvis bortskåret, utformet for avgivelse av et nyttig middel inn i en kanal i legemet, såsom endetarmen og skjeden. Fig. 6 viser osmose-anordningen i fig. 5 med en annen veggkonstruksjon. Fig. 7 viser osmose-anordningen i fig. 5 med en annen veggkonstruksjon enn veggkonstruksjonen i fig. 6. Fig. 8 viser vektøkningen som en funksjon av tiden for en polymer som er innkapslet i en semipermeabel membran, når den innkapslete polymer anbringes i vann. Fig. 9 viser den kumulative mengde legemiddel frigjort fra en anordning som omfatter en osmosepolymer som har to forskjellige molekylvekter. Fig. 10 viser den kumulative mengde legemiddel frigjort fra en anordning under anvendelse av et annet sett osmosepolymerer. Fig. 11 viser kurver for osmotisk trykk for et antall osmosemidler og et antall osmosepolymer/osmosemiddel-sammen-setninger. Fig. 12 viser den kumulative frigjøringsprofil for et osmose-system hvor det anvendes to forskjellige osmosepolymerer.

Fig. 13 viser frigjøringshastigheten pr. time for et

annet osmose-system enn det i fig. 9, inneholdende en osmosepolymer som har to forskjellige molekylvekter.

Fig. 14 viser den kumulative mengde som frigjøres fra en anordning som inneholder bare ett preparat og som omfatter bare ett lag. Fig. 15 viser den kumulative frigjøring in vivo og in vitro av et legemiddel avgitt av osmose-anordningen. Fig. 16 viser den kumulative frigjøring in vivo og in vitro fra et annet legemiddel avgitt av osmose-anordningen.

På tegningene og i beskrivelsen er like deler i beslektede figurer angitt med like henvisningstall. Betegnelsen som er angitt tidligere i beskrivelsen og med beskrivelsen av tegningene er omtalt mer detaljert andre steder i beskrivelsen.

Tegningene viser eksempler på forskjellige utførelses-former av osmose-anordningen fremstilt ifølge oppfinnelsen. Et slikt eksempel er vist i fig. 1 hvor en osmose-anordning 10 omfatter et legeme 11, som har en vegg 12 og en kanal 13 for frigjøring av et nyttig middel fra osmose-anordningen 10.

Fig. 2 viser osmose-anordningen i fig. 1 delvis i snitt.

I fig. 2 omfatter osmose-anordningen 10 legemet 11, den semipermeable vegg 12 som omslutter og danner et indre kammer 14, som via en kanal 13 kommuniserer med utsiden av osmose-anordningen .

Kammeret 14 inneholder et første osmotisk materiale, som omfatter et nyttig middel 15 angitt ved prikker, og det kan være fra uløse-lig til meget løselig i væske som er sugd inn i kammeret 14,

et osmosemiddel 16, angitt ved bølgete linjer, som er løselig

i væsken i kammeret 14 og utøver en osmotisk trykkgradient tvers gjennom den semipermeable vegg 12 mot en utvendig væske, samt en osmosepolymer 17, angitt ved horisontale stiplete linjer,

som suger væske inn i kammeret 14 og utøver en osmotisk trykkgradient tvers gjennom den semipermeable vegg 12 mot en utvendig væske som foreligger i anvendelsesmiljøet. Veggen 12 er dannet av et semipermeabelt materiale som er stort sett permeabelt for passasje av væsken utenfra og som er stort sett upermeabelt for passasje av væsken utenfra og stort sett upermeabelt for passasje av det nyttige middel 15, osmosemidlet 16 og osmosepolymeren 17. Den semipermeable vegg 12 er ikke-toksisk, og den bibeholder sin fysikalske og kjemiske integritet i løpet av anordningens

10 avleveringstid.

Kammeret 14 inneholder også et andre osmotisk materiale

som befinner seg i avstand fra kanalen 13 og som står i forbindelse med det første materiale. Det andre materiale utøver en drivkraft ved ekspansjon og samvirker med det første osmotiske materiale for avgivelse av maksimal mengde nyttig middel fra osmose-anordningen 10. Det andre osmotiske materiale omfatter et osmosemiddel 18, som er løselig i væsken i kammeret 14 og utøver en osmotisk trykkgradient henover veggen 12 mot en utvendig væske, blandet med en osmosepolymer 19 som absorberer væske i kammeret 14 og utøver en osmotisk trykkgradient henover veggen 12 mot utvendig væske. Osmosepolymerene 17 og 19 er hydrofile, vannløselige, svakt fornettede vannuløselige polymerer, og de har osmotiske egenskaper slik at deres evne til å absorbere væske utenfra, utøve en osmotisk trykkgradient henover den semipermeable vegg mot den utvendige væske, samt svelle eller ekspandere i nærvær av væsken. Osmosepolymerene 17 og 19 blir blandet med osmosemidlene 16 og 18 for absorpsjon av maksimalt volum utvendig væske i kammeret 14. Denne væske er tilgjengelig for osmosepolymerene 17 og 19 for optimalisering av volumet og for total utvidelse av osmosepolymerene 17 og 19, dvs. at osmosepolymerene 17 og 19 absorberer væske som suges inn i kammeret 14 ved hjelp av osmosepolymerenes 17 og 19 osmotiske virkning og suppleres av osmosemidlenes 16 og 18 osmotiske sugevirkning, slik at det oppnås maksimal utvidelse av osmosepolymerene 17 og 19 til en større tilstand.

I en foretrukket utførelsesform utføres avgivelsen av nyttig middel 15 fra osmose-anordningen 10 ved (1) at væske absorberes av det første materiale til dannelse av en suspensjon in situ og avgivelse av suspensjonen gjennom kanalen, og ved at (2) det andre materiale samtidig absorberer væske, noe som bevirker at det andre materiale svelles og samvirker med det første materiale når det gjelder å drive suspensjonen av det nyttige middel ut gjennom kanalen. Ved den beskrevne virkemåte kan osmose-anordningen betraktes som en sylinder, mens det andre materiale utvider seg som ved bevegelsen av et stempel for å medvirke under avgivelsen av suspensjonen av det nyttige middel fra osmose-anordningen. Selv om den form på osmose-anordningen som er vist i fig. 1 og 2 ikke er en nøyaktig sylinder, er den tilnærmet nok for den etterfølgende fysikalske analyse. I denne analyse ut-gjøres det fra osmose-anordningen avgitte volum Ffc pr. tidsenhet av to faktorer: vannabsorpsjonshastigheten til det første materiale F og vannabsorpsjonshastigheten til det andre materiale

Q,

Idet grensesjiktet mellom det første materiale og det andre materiale hydratiseres meget lite ved bruk av osmose-anordningen er der en ubetydelig vannmigrering mellom de to materialer. Vann-absorps jonshastigheten for det andre materiale, Q, er således like stor som utvidelsen av dets volum:

Den totale avgivelseshastighet fra osmose-anordningen er derved: hvor C er det nyttige"middels konsentrasjon i den avgitte opp-slemming. Osmose-anordningens volum og dens overflateareal A gir ligninger 4 og 5:

hvor Vd , og ^ V p er volumene til henholdsvis det første materiale og det andre materiale, og A, og A^ er overflatearealet mot veggen for henholdsvis det første materiale og det andre materiale. I

bruk øker både V og A med tiden, mens V, og A, avtar med tiden

p p d 3 d

når anordningen avgir nyttig middel.

Volumet til det andre materiale som utvider seg med tiden når væske absorberes inn i kammeret er gitt ved ligning 7:

hvor Wr„ i er vekten av væsken som absorberes av det andre materiale, W p er vekten av det andre materiale i beg^ ynnelsen, WTH T/W p er forholdet mellom vekten av væsken og begynnelsesvekten for det

andre materiale, V er lik

P

hvor e er det andre

P

materialets densitet og tilsvarer WH/Wp- Basert på geometrien til en sylinder, hvor r er sylinderens radius er således absorp-sjonsarealet forbundet med volumet til det svelte andre materiale følgende:

Væskeabsorpsjonshastighetene inn i hvert kammer er: hvor k er veggens osmotiske permeabilitet, h er veggtykkelsen, Au^ og ATTp er de osmotiske gradienter for henholdsvis det første materiale og det andre materiale. Den totale avgivelseshastighet er derfor:

Fig. 3 og 4 viser osmose-anordningene i fig. 1 og 2 i bruk. For osmose-anordningen 10 suges ifølge fig. 3 og 4 væske inn

av det første materiale med en hastighet som bestemmes av veggens permeabilitet og den osmotiske trykkgradient henover veggen.

Den innsugete væske danner kontinuerlig en løsning som inneholder nyttig middel, eller en løsning eller gel av osmosemiddel og osmosepolymer som inneholder nyttig middel i suspensjon. Denne løsning eller suspensjon frigjøres ved kombinert bruk av anordningen 10. Denne kombinerte bruk omfatter at løsningen eller suspensjonen avgis osmotisk gjennom kanalen på grunn av den kontinuerlige dannelse av løsning eller suspensjon og ved at det andre materiale svelles og dets volum økes, noe som er angitt ved økningen i høyden på de vertikale linjer i fig. 3 og 4. Denne sistnevnte svelling og økning i volumet bevirker at det utøves trykk mot løsningen eller suspensjonen, og derved hjelper det første materiale og samtidig bevirker avgivelse av nyttig middel til utsiden av anordningen.

Det første materiale og det andre materiale samvirker slik at det stort sett sikres at avgivelse av nyttig middel fra kammeret er konstant over et lengre tidsrom på to måter. For det første suger det første materiale væske utenfra gjennom veggen, hvorved det dannes enten en løsning eller en suspensjon, hvorav den siste fraksjon vil bli avgitt i ikke-nullte grad (uten nærvær av det andre materiale) idet drivkraften avtar med tiden. For det andre virker det andre materiale på to måter samtidig: For det første arbeider det andre materiale ved at nyttig middel kontinuerlig konsentreres ved at noe væske absorberes fra det første materiale slik at det medvirkes til at konsentrasjonen av nyttig middel ikke faller under metning, og for det andre økes det andre materialets volum kontinuerlig ved absorpsjon av væske utenfra tvers gjennom veggen, hvorved det utøves en kraft mot det første materiale og volumet av nyttig middel avtar, slik at nyttig middel føres til kanalen i kammeret. På grunn av at den ekstra løsning eller suspensjon som dannes i det første kammeret tvinges ut er dessuten det osmotiske materiale i nær kontakt med den innvendige vegg og utøver et konstant osmotisk trykk og derved en konstant avgivelseshastighet sammen med det andre materiale. Svellingen og utvidelsen av det andre materiale med den tilhørende økning i volum, sammen med den samtidige, tilsvarende reduksjon i det første materialets volum sikrer avgivelsen av det nyttige middel med en styrt hastighet med tiden.

Anordningen 10 i fig. 1-4 kan være fremstilt i mange ut-førelsesformer, såsom de for tiden foretrukne utførelsesformer for oral anvendelse, for frigjøring av enten lokalt eller systemisk virkende terapeutiske midler i mage-tarmkanalen. Den orale anordning 10 kan ha forskjellige konvensjonelle former og stør-relser, såsom sirkelrund med en diameter på 5-12,7 mm. Med slike former kan anordningen 10 være innrettet til å administrere nyttig middel til mange dyr, såsom varmblodige dyr, mennesker, krypdyr og fisker.

Fig. 5, 6 og 7 viser en annen utførelsesform hvor osmose-anordningen 10 er utformet for plassering i en kanal i legemet, såsom vagina eller endetarmen. Anordningen 10 har en avlang, sylindrisk, selvbærende form med en avrundet fremre ende 20 og en bakre ende 21, og den er utstyrt med manuelt håndterte snorer 20 for lettvint fjerning av anordningen 10 fra en biologisk kanal. Anordningen 10 er strukturelt identisk med anordningen

10 som er beskrevet ovenfor og den funksjonerer på liknende måte. I fig. 5 er anordningen 10 utstyrt med en semipermeabel vegg

23, og i fig. 6 med en laminert vegg 24 som omfatter en innven-dig, semipermeabelt laminatvegg 2 5 opptil kammeret 14 og et utvendig, mikroporøst laminatlag 26 bort fra kammeret 14. I fig. 7 omfatter anordningen 10 en laminert vegg 28 dannet av et mikro-porøst laminatlag 29 opptil kammeret 14 og en semipermeabel laminatvegg 3 0 som vender mot omgivelsene og som er laminert til det mikroporøse laminatlag 29. Anordningen 10 avgir et nyttig middel som absorberes av slimhinnen i skjeden eller av slimhinnen i endetarmen, slik at det oppnås en lokal eller systemisk virkning in vivo over et lengre tidsrom.

Osmose-anordningen i fig. 1-7 kan anvendes for avgivelse av tallrike midler, såsom legemidler, med en kontrollert hastighet som er uavhengig av legemidlets pH-avhengighet eller at midlets oppløsningshastighet kan variere mellom lav og høy i væske-miljøene, såsom magesaft eller væske i tarmene. Osmose-anordningen kan også oppta større mengder av midler med lav løselighet og avgi disse i meningsfulle, terapeutiske mengder. Fig. 1-7 viser forskjellige utførelsesformer av osmose-anordningen ifølge oppfinnelsen, som for øvrig kan ha mange forskjellige former, størrelser for avgivelse av de nyttige midler til et bruksmiljø. F.eks. omfatter anordningene avgivelse til kinnet, for implan-tering i kunstige kjertler, i halsen, i livmoren, i øret, nesen, tarmen, subkutant og i blodet. Disse anordninger kan også ha

en størrelse, form og struktur som er innrettet for avgivelse av et aktivt middel i elver, akvarier, marker, fabrikker, reser- j voarer, laboratoriefasiliteter, veksthus, transportanordninger, sjøanlegg, militære anlegg, hospitaler, veterinærklinikker, kli-nikker, bondegårder, zoologiske hager, sykerom, for kjemiske reaksjoner samt andre anvendelser.

Ved anvendelse har det vist seg at osmoseanordnigen

10 kan fremstilles med det første osmotiske materiale og det andre osmotiske materiale anbrakt i anordningens kammer og innrettet til å samvirke. Kammeret er dannet av en vegg som består av et materiale som ikke ugunstig påvirker det nyttige middel, osmosemidlet, osmosepolymeren og liknende. Veggen er permeabel for passasje av en væske utenfra, såsom vann og biologiske væsker, og den er stort sett upermeabel for passasje av de nyttige midler, osmosemidlene, osmosepolymerene og liknende. Veggen er dannet av et materiale som ikke skadelig påvirker et dyr eller en vert, og de selektivt semipermeable materialer som anvendes til fremstilling av veggen er ikke-eroderbare, og de er uløselige i væsker. Typiske materialer til fremstilling av veggen er ifølge en utførelsesform celluloseestrer, cellulose-etre og celluloseester-etre. Cellulosepolymerene har en substitusjonsgrad, D.S., i anhydroglukoseenheten på mer enn 0 og opptil 3. Med substitusjonsgrad menes det gjennomsnittlige antall hyd-roksylgrupper som opprinnelig er til stede i anhydroglukoseenheten i cellulosepolymeren, som er erstattet av en substituent. Representative materialer omfatter celluloseacylat, cellulose-cellulosetriacyiat, celluloseacetat, cellulosediacetat, celluloserriacetat, mono-, di- og rricellulosealkanylater, mono-, di- og tricellulosearoylater og liknende. Eksempler på polymerer er celluloseacetat som har en substitusjonsgrad på opptil 1 og et acetylinnhold på opptil 21%, celluloseacetat som har et acetylinnhold på 32-39,8, celluloseacetat som har en substitusjonsgrad på 1-2 og et acetylinnhold på 21-35%, celluloseacetat som har en substitusjonsgrad på 2-3 og et acetylinnhold på 35-44,8%,

og liknende. Mer spesifikke cellulosepolymerer er cellulosepropio-nat som har en substitusjonsgrad på 1,8 og et propionylinnhold på 39,2-45% og et hydroksylinnhold på 2,8-5,4%, celluloseacetatbutyrat som har en substitusjonsgrad på 1,8, et acetylinnhold

på 13-15% og et butyrylinnhold på 34-39%, celluloseacetatbutyrat som har et acetylinnhold på 2-29%, et butyrylinnhold på 17-53%

og et hydroksylinnhold på 0,5-4,7%, cellulosetriacylater som har en substitusjonsgrad på 2,9-3, såsom cellulosetrivalerat, cellulosetrilaurat, cellulosetripamitat, cellulosetrisuccinat samt cellulosetrioklanoat, cellulosediacylater som har en substitusjonsgrad på 2,2-2,6, såsom cellulosedisuccinat, cellulosedi-palmitat, cellulosedioklanoat, cellulosedipental, koestrer av cellulose, såsom celluloseacetatbutyrat og celluloseacetatpropionat, og liknende.

Ytterligere semipermeable polymerer omfatter etylcellulose, cellulosenitrat, acetaldehyddimetylacetat, celluloseacetatety1-karbamat, celluloseacetatmetylkarbamat, celluloseacetatdimetyl-aminoacetat, semipermeable polyamider, semipermeable polyuretaner, semipermeable sulfonerte polystyrener, fornettede, selektivt semipermeable polymerer dannet ved samtidig utfelling av en polyanion og en polykation slik det er kjent fra US-patentskrifter 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 samt 3.546.142, semipermeable polymerer ifølge US-patentskrift 3.133.132, svakt fornettede polystyrenderivater, fornettede poly(natriumstyrensul-fonater), fornettet poly(vinylbenzyltrimetylammoniumklorid), semipermeable polymerer som har en væskepermeabilitet på 10 5-10 — 1 (mm <3> /cm <2> .h.atm) uttrykt pr. atmosfærer x 10 —<8>hydrostatisk eller osmotisk trykkforskjell tvers gjennom den semipermeable vegg. Polymerer er kjent på området fra US-patentskrifter 3.845.770, 3.916.899 og 4.160.020 samt i Handbook of Common Polymers av J.R. Scott og W.J. Roff, utgitt av CRC Press, Cleveland, Ohio, 1971.

Den laminerte vegg som omfatter et semipermeabelt laminatlag og et mikroporøst laminatlag som samvirker til dannelse av en enhetlig laminert vegg som bibeholder dens fysikalske og kjemiske integritet og ikke deles i laminatlag ved bruken av osmose-anordningen for avgivelse av det nyttige middel. Det semipermeable laminatlag er fremstilt av de ovenfor angitte semipermeable polymere materialer, semipermeable homopolymerer, semipermeable kopolymerer og liknende.

Mikroporøse laminatlag som er egnet for fremstilling av osmose-anordningen omfatter vanligvis mikroporøse polymere materialer og polymere materialer som kan danne et mikroporøst laminatlag i anvendelsesmiljøet. De mikroporøse materialer er i begge utførelsesformer laminert til dannelse av den laminerte vegg. Materialene som er egnet for fremstilling av de mikroporøse laminatlag er stort sett inerte, de bibeholder deres fysikalske og kjemiske integritet i det tidsrom midlet avgis, og de kan generisk beskrives slik at de har et svampliknende utseende som gir en bærende struktur for et semipermeabelt laminatlag og også gir en bærende struktur for innbyrdes forbundne porer eller hulrom av mikroskopisk størrelse. Materialene kan være isotropiske, hvor strukturen er homogen i hele tverrsnittsarealet, eller de kan være anisotrope, hvor strukturen er uhomogen i et tverrsnitts-areal. Porene kan være kontinuerlige porer som har en åpning på begge overflater av et mikroporøst laminatlag, porer som er forbundet med hverandre gjennom snirklete baner med regulær eller uregulær form, såsom buet, buet-lineær, tilfeldig orienterte kontinuerlige porer, porer som er forbundet med hverandre via hindringer samt andre porøse baner som kan påvises ved mikroskopisk undersøkelse. Generelt er mikroporøse laminatlag bestemt av porestørrelse, antall porer, snirkletheten for de mikroporøse baner og porøsiteten som er knyttet til størrelsen og antallet porer. Porestørrelsen i et mikroporøst laminatlag kan lettvint bestemmes ved måling av den iakttatte porediameter på materialets overflate under et elektronmikroskop. Generelt kan materialer som har fra 5 til 95% porer og en porestørrelse på fra 10 Å til 100 (im anvendes til fremstilling av et mikroporøst laminatlag. Porestørrelsen og andre parametre som er kjennetegnende for den mikroporøse struktur kan også oppnås fra strømningsmålinger, hvor en væskestrøm, J, dannes av en trykkforskjell AP gjennom laminatlaget. Væskestrømmen gjennom et laminatlag med porer som har samme radius og som rager gjennom membranen vinkelrett på dennes overflate med arealet A er gitt ved følgende ligning 13: hvor J er volumet som transporteres pr. tidsenhet og laminatlag-areal som inneholder et antall N porer med radius r, er væskens viskositet og AP er trykkforskjellen gjennom laminatlaget med tykkelsen Ax. For denne type laminatlag kan antallet porer N beregnes ved hjelp av den nedenfor angitte ligning 14, hvor e er porøsiteten definert som forholdet mellom hulromsvolum og det totale volum for laminatlaget og A er tverrsnittsarealet i laminatlaget som inneholder N porer:

Poreradien beregnes deretter av følgende ligning 15:

hvor J er volumstrømmen gjennom laminatlaget pr. tidsenhet bevirket av trykkforskjellen AP gjennom laminatlaget,*) , e og Ax har den ovenfor angitte betydning og t er snirkletheten definert som forholdet mellom veilengden i laminatlaget og laminat-lagets tykkelse. Forhold av den ovenfor angitte type er diskutert i Transport Phenomena In Membranes, av N. Lakshminataya-naiah, 1969, kapittel 6, utgitt av Academic Press, Inc., New York.

Som diskutert i nevnte publikasjon på side 336 i tabell 6.13, kan porøsiteten i laminatlag som har porer med radius r uttrykkes i forhold til størrelsen på det transporterte molekyl som har en radius a, og når forholdet mellom molekylradius og poreradius, a/r, avtar, blir laminatlaget porøst overfor dette molekyl, dvs. at når forholdet a/r er mindre enn 0,3 blir laminatlaget stort sett mikroporøst uttrykt med den osmotiske refleksjonskoeffisient a som avtar til under 0,5. Mikroporøse laminatlag med en refleksjonskoeffisient a i området under 1, vanligvis fra 0 til 0,5, fortrinnsvis under 0,1 for det aktive middel er egnet til fremstilling av anordningen. Refleksjonskoeffisi-enten bestemmes ved å forme materialer som et laminatlag og å utføre vannstrømningsmålinger som en funksjon av hydrostatisk trykkforskjell og som en funksjon av den osmotiske trykkforskjell forårsaket av det aktive middel. Den osmotiske trykkforskjell frembringer en hydrostatisk volumstrømning, og refleksjonskoef-fisienten uttrykkes ved hjelp av den nedenfor angitte ligning 16:

Egenskapene til mikroporøse materialer er beskrevet i Science, vol 170, 1970, p. 1302-1305, Nature, vol 214, 1967, p. 285, Polymer Engineering and Science, vol 11, 1971, p. 284-288, US-patentskrifter 3.567.809 og 3.751.536 og i Industrial Processing With Membranes, av R.E. Lacey og Sidney Loeb, 1972,

p. 131-134, utgitt av Wiley, Interscience, New York.

Mikroporøse materialer som har preformet struktur er kommersielt tilgjengelige, og de kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter. De mikroporøse materialer kan fremstilles ved etsing, radioaktiv sporing, ved avkjøling av en løsning av en flytbar polymer til under frysepunktet, hvorved løsningsmiddel fordamper fra løsningen i form av krystaller som er dispergert i polymeren, og deretter herding av polymeren etterfulgt av fjerning av løs-ningsmiddelskrystallene, ved kald eller varm strekking ved lave eller høyere temperaturer inntil det dannes porer, ved at det fra en polymer utlutes en løselig bestanddel ved hjelp av et egnet løsningsmiddel, ved ioneutbyttingsreaksjon samt ved poiy-elektrolyttprosesser. Fremgangsmåter til fremstilling av mikro-porøse materialer er beskrevet i Synthetic Polymer Membranes av R. E. Resting, kapitlene 4 og 5, 1971, publisert av McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews, ultrafiltrering, vol 18, 1934, sidene 373-455, Polymer Eng. and Sei., vol 11, nr. 4, 1971, p. 284-288, J. Appl. Poly. Sei., vol 15, 1971, p. 811-829 samt i US-patentskrifter 3.565.259, 3.615.024, 3.751.536, 3.801.692, 3.852.224 samt 3.849.528.

Mikroporøse materialer som er anvendbare for fremstilling av laminatlaget omfatter mikroporøse polykarbonater som er dannet av lineære polyestrer av karbonsyre, hvor karbonatgrupper opp-trer i polymerkjeden, mikroporøse materialer fremstilt ved fos-genering av en dihydroksyaromat, såsom bisfenol A, mikroporøs polyvinylklorid, mikroporøse polyamider som polyheksametylen-adipamid, mikroporøse modakrylkopolymerer, såsom de som er fremstilt av 60% polyvinylklorid og akrylnitrill, styrenakryl og dens kopolymerer, porøse polysulfoner som er kjennetegnet ved difenylensulfongrupper i en uforgrenet kjede, halogenert poly-vinyliden, polykloretre, acetalpolymerer, polyestrer fremstilt ved forestring av en dikarboksylsyre eller -anhydrid med en alkylenpolyol, polyalkylensulfider, fenoliske polyestrer, mikro-porøse polysakkarider, mikroporøse polysakkarider som inneholder substituerte og usubstituerte anhydroglukoseenheter og fortrinnsvis har større permeabilitet for passasje av vann og biologiske væsker enn semipermeable laminatlag, asymmetriske porøse polymerer, fornettede olefinpolymerer, hydrofobe eller hydrofile mikroporøse homopolymerer, kopolymerer eller interpolymerer med lavere volumvekt, samt materialene ifølge US-patentskrifter 3.597.752, 3.643.178, 3.654.066, 3.709.774, 3.718.532, 3.803.061, 3.852.224, 3.853.601 samt 3.852.388, og i britisk patentskrift 1.126.849 samt i Chem. Abst., vol 71, 4274F, 22572F, 22573F, 1969 .

Ytterligere mikroporøse materialer er polyuretaner, fornettede polyuretaner med forlenget kjede, mikroporøse polyuretaner ifølge US-patentskrift 3.524.753, polyimider, polybenzimida-zoler, kollodium (cellulosenitrat med 11% nitrogen), regenererte proteiner, halvfast, fornettet polyvinylpyrrolidon, mikroporøse materialer fremstilt ved diffusjon av flerverdige kationer inn i polyelektrolyttsoler, ifølge US-patentskrift 3.565.259, anisotrope, permeable mikroporøse materialer av ionisk beslektede polyelektrolytter, porøse polymerer dannet ved samtidig utfelling av en polykation og en polyanion slik som beskrevet i US-patentskrifter 3.276.589, 3.541.055, 3.541.066 og 3.546.142, derivater av polystyren, såsom poly(natriumstyrensulfonat) og poly(vinyl-benzyltrimetylammoniumklorid), samt de mikroporøse materialer som er kjent fra US-patentskrifter 3.615.024, 3.646.178 og 3.852. 224 .

Dessuten omfatter det mikroporøse materiale som anvendes i anordningen fremstilt ifølge oppfinnelsen den utførelsesform hvor det mikroporøse laminatlag dannes in situ ved at en poredanner fjer-nes ved at den løses opp eller lutes ut til dannelse av det mikro-porøse laminatlag ved bruk av anordningen. Poredanneren kan være et fast stoff eller en væske. Med væske menes her også halvfaste stoffer og viskøse væsker. Poredannerne kan være uorganiske eller organiske. Poredannere som er egnet for oppfinnelsen omfatter poredannere som kan ekstraheres uten noen kjemisk forandring

av polymeren. De poredannende faste stoffer har en størrelse

på fra 0,1 til 200 mikrometer, og de omfatter alkalimetallsalter som natriumklorid, natriumbromid, kaliumklorid, kaliumsulfat, kaliumfosfat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumsitrat, kaliumnitrat og liknende. Jordalkalimetallsaltene omfatter kal-siumfosfat, kalsiumnitrat og liknende. Overgangsmetallsaltene omfatter jern-III-klorid, jern-II-sulfat, sinksulfat, kobber-II-klorid, manganfluorid, manganfluorsilikat og liknende. Poredannerne omfatter organiske forbindelser som polysakkarider. Polysakkaridene omfatter sukkerne sukrose, glukose, fruktose, mannitol, mannose, galaktose, aldoheksose, altrose, talose, sorbitol, laktose, monosakkarider og disakkarider. Også organiske

alifatiske og aromatiske oljer og faste stoffer, såsom dioler

og polyoler, f.eks. polyoler, polyalkylenglykoler, polyglykoler, alkylenglykoler, poly ( a-o>)-alkylendiolestrer eller alkylenglykoler og liknende, vannløselige cellulosepolymerer som hydroksy-laverealkylcellulose, hydroksypropylmetylcell.ulose, metylcellulose, metyletylcellulose, hydroksyetylcellulose og liknende, vannløselige polymerer som polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksy-metylcellulose og liknende. Poredannerne er ikke-toksiske, og ved fjerning av dem fra laminatlaget dannes det kanaler gjennom dette. I en foretrukket utførelsesform er de ikke-toksiske poredannende midler valgt blant følgende: uorganiske og organiske salter, karbohydrater, polyalkylenglykoler, poly ( a-to)-alkylen-dioler, estrer av alkylenglykoler, glykoler og vannløselige cellulosepolymerer og anvendbare for fremstilling av et mikroporøst laminatlag i et biologisk miljø. For formålet med oppfinnelsen er når polymeren som danner laminatlaget inneholder mer enn 25 vekt% poredanner polymeren et forstadium for det mikroporøse laminatlag, som ved fjerning av poredanneren frembringer et laminatlag som er stort sett mikroporøst mens det ved lavere konsentrasjoner enn dette oppfører seg som et semipermeabelt laminatlag eller membran.

Med uttrykket kanal slik det benyttes her menes anordninger og fremgangsmåter som er egnet for frigjøring av midlet eller legemidlet fra osmose-anordningen. Uttrykket inkluderer åpning, utløp, hull eller boring gjennom den semipermeable vegg eller den laminerte vegg. Kanalen kan være dannet ved mekanisk boring, laserboring eller ved erodering av et eroderbart element, såsom en gelatinplugg, i anvendelsesmiljøet. En detaljert beskrivelse av osmotiske kanaler og den største og minste dimensjon for en slik kanal er beskrevet i US-patentskrifter 3. 845.770 og 3.916. 899.

De osmotisk effektive forbindelser som kan anvendes for formålet ifølge denne oppfinnelse omfatter uorganiske og organiske forbindelser som utøver en osmotisk trykkgradient tvers gjennom en semipermeabel vegg eller tvers gjennom en semipermeabel, mikroporøs laminert vegg, mot en væske utenfra. De osmotisk effektive forbindelser (sammen med osmosepolymerene) suger væske inn i osmose-anordningen og gjør derved in situ væske tilgjengelig slik at denne kan absorberes av en osmosepolymer slik utvidelsen av denne øker og/eller slik at det dannes en løsning eller suspensjon som inneholder det nyttige middel slik at dette kan avgis fra osmose-anordningen. De osmotisk effektive forbindelser er også kjent som osmotisk effektive materialer i løsning, eller osmosemidler. De osmotisk effektive forbindelser anvendes ved å blande dem med et nyttig middel og med en osmosepolymer til dannelse av en løsning eller suspensjon som inneholder det nyttige middel som avgis osmotisk fra anordningen. Uttrykket begrenset løselighet slik det benyttes her mener at midlet har en løselighet på mindre enn ca. 5 vekt% i den vandige væske som foreligger i miljøet. De osmotiske materialer i løsning anvendes ved homogen eller heterogen blanding av disse med midlet eller osmosepolymeren og deretter anbringelse av dem i reservoaret. Materialene i løsning og osmosepolymerene trekker til seg væske inn i reservoaret til dannelse av en løsning av materialet i en gel som avgis fra anordningen ledsaget av transport av uløst og løst nyttig middel til utsiden av anordningen. Osmotisk effektive materialer som anvendes for dette formål omfatter magnesium-fosfat, magnesiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, litiumklorid, kaliumsulfat, natriumsulfat, litiumklorid, kaliumsulfat, litiumsulfat, kaliumhydrogenfosfat, d-mannitol, urea, inositol, magnesiumsuccinat, ravsyre, karbohydrater som raffinose, sukrose, glukose, a-d-laktosemonohydrat og blandinger av disse. Mengden osmosemiddel i kammeret vil vanligvis være fra 0,01 til 30% eller mer i det første materiale og vanligvis fra 0,01 til 40% eller mer i det andre kammer.

Det osmotiske materiale foreligger i begynnelsen i overskudd og det kan være i enhver fysikalsk form som er forenelig med det nyttige middel og osmosemidlet. Det osmotiske trykk for mettede løsninger av forskjellige osmotisk effektive forbindelser og for blandinger av forbindelser ved 37°C i vann er angitt i tabell 1 nedenfor. I tabellen er det osmotiske trykk tt i atmosfærer, atm. Det osmotiske trykk måles i et kommersielt tilgjengelig osmometer som måler damptrykksdifferansen mellom rent vann og løsningen som skal analyseres, og i overensstemmelse med standard termodynamiske prinsipper omformes damptrykksforhold til osmotisk trykkdifferanse. I tabell 1 er osmotiske trykk på fra 20 til 500 atm. angitt. Det er klart at oppfinnelsen omfatter anvendelsen av lavere osmotiske trykk, fra 0, og høyere osmotiske trykk enn de som er angitt i tabell 1. Osmometeret som har vært anvendt for målingene er betegnet som modell 320B, Vapor Pressure

Osmometer, fremstilt av Hewlett Packard Co., Avondale, Penna.

Osmosepolymerene som er egnet til fremstilling av det første osmotiske materiale, og også egnet til fremstilling av det andre osmotiske materiale, er osmosepolymerer som oppviser væskeabsorpsjonsegenskaper. Osmosepolymerene er svellbare, hydrofile polymerer som samvirker med vann og vandige biologiske væsker og sveller eller utvides til en likevektstilstand. Osmosepolymerene har evne til å svelle i vann og beholder en vesentlig andel av det absorbert vann inne i polymerstrukturen. Osmosepolymerene sveller eller utvider seg i meget høy grad, idet de vanligvis oppviser en volumøkning på fra 2 til 50 ganger. De svellbare, hydrofile polymerer er ifølge en for tiden foretrukket utførelsesform svakt fornettede, hvorved tverrbindingene dannes av kovalente eller ioniske bindinger. Osmosepolymerene kan være av vegetabilsk, animalsk eller syntetisk opprinnelse. Osmosepolymerene er hydrofile polymerer. Hydrofile polymerer som er egnet for den foreliggende oppfinnelse omfatter poly(hydroksyalkylmet-akrylat) som har en molekylvekt på fra 30.000 til 5.000.000, polyvinylpyrrolidon som har en molekylvekt på fra 10.000 til 360.000, anioniske og kationiske hydrogeler, polyelektrolyttkom-plekser, polyvinylalkohol som har et lavt acetatinnhold, fornettet med glyoksal, formaldehyd eller glutaraldehyd og med en polymerisasjonsgrad på fra 200 til 30.000, en blanding av metylcellulose, fornettet agar-agar og karboksymetylcellulose, en vannuløselig, vannsvellbar kopolymer fremstilt ved dannelse av en dispersjon av findelt kopolymer av maleinsyreanhydrid og styren, etylen, propylen, butylen eller isobutylen fornettet med 0,001-0,5 mol flerumettet tverrbindingsmiddel pr. mol maleinsyreanhydrid i kopolymeren, vannsvellbare polymerer av N-vinyl-laktamer, og liknende.

Andre osmosepolymerer er polymerer som danner hydrogeler, såsom "Carbopol" karboksylsyrepolymerer som har en molekylvekt på 450.000-4.000.000, "Cyanamer", polyakrylamider, fornettede, vannsvellbare indenmaleinsyreanhydridpolymerer, "Good-rite" poly-akrylsyre som har en molekylvekt på fra 80.000 til 200.000, "Polyox" polyetylenoksydpolymerer som har en molekylvekt på fra

100.000 til 5.000.000, stivelsepodete kopolymerer, "Aqua-Keeps"-akrylatpolymer, diesterfornettet polyglukan, og liknende. Representative polymerer som danner hydrogeler er kjent fra US-patentskrifter 3.865.108, 4.002.173, 4.207.893 og fra Handbook of Common Polymers av Scott og Roff, utgitt av Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. Mengden osmosepolymer i det første osmotiske materiale er fra 0,01 til 90%, og mengden osmosepolymer i det andre osmotiske materiale er fra 15 til 95%. Ifølge en for tiden foretrukket utførelsesform er molekylvekten til osmosepolymeren i det andre osmotiske materiale større enn molekylvekten til osmosepolymeren i det første osmotiske materiale.

Bestemmelse av osmosepolymerens væskeabsorpsjon for en valgt polymer kan gjøres på følgende måte: En 12,7 mm rund skive, utstyrt med en plugg av rustfritt stål med diameter på 12,7 mm chargeres med en kjent mengde polymer med pluggene ragende ut i begge ender. Pluggene og senken ble anbrakt i en Carver-presse med plater på mellom 93 og 149°C. 703 og 1055 kg/cm 2 ble utøvet mot pluggene. Etter 10-20 minutter med varme og trykk ble den elektriske oppvarming av platene slått av, og ledningsvann ble sirkulert gjennom platene. De resulterende 12,7 mm skiver ble anbrakt i en luftsuspensjon-beleggingsanordning chargert med 1,8 kg sakkaridkjerner overtrukket med celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8% løst i en blanding av CH2Cl2/CH3OH i et vektforhold på 94:6 til en 3 vektprosentig løsning. De overtrukne systemer ble tørket natten over ved 50°C. De overtrukne skiver ble neddykket i vann ved 37°C og periodisk fjernet for gravi-metrisk bestemmelse av absorbert vann. Begynnelsesabsorpsjons-trykket ble beregnet ved anvendelse av en vannoverføringskonstant for celluloseacetatet, etter normalisering av absorpsjonsverdier for membranoverflateareal og -tykkelse. Polymeren som ble anvendt ved denne bestemmelse var natriumderivatet av polymeren "Carbopol-934", fremstilt ved fremgangsmåten ifølge B.F. Goodrich Service Bulletin GC-36, "Carbopol" Water-Soluble Resins, side 5, publisert av B.F. Goodrich, Akron, Ohio.

De kumulative vektøkningsverdier, y, som en funksjon av tiden, t, for den vannløselige polymerskive overtrukket med celluloseacetatet ble benyttet for bestemmelse av ligningen for linjen y=c + bt + at 2, som passerte gjennom disse punkter i det minste ifølge kvadratprøvemetoden.

Vektøkningen for N-"Carbopol-934" er gitt ved ligning 17: Vektøkning = 0,359 + 0,665t - 0,00106t<2>, hvor t er medgått tid

i minutter. Vannstrømningshastigheten på ethvert tidspunkt vil være lik linjens hellings, som er gitt ved de etterfølgende ligninger 18 og 19:

For å bestemme vannstrømmens begynnelseshastighet bestemmes den deriverte ved t=0 og dy/dt = 0,665 ^1/min., som er lik koeffisienten b. Deretter kan etter normalisering av absorpsjons-hastigheten for tid, membranoverflateareal og -tykkelse samt membranpermeabilitetskonstanten overfor vann K, ir bestemmes ved hjelp av følgende ligning 20:

-4 2 hvor K = 1,13 x 10 cm /h. Verdien av v for NaCl ble bestemt med et Hewlett-Packard damptrykksosmometer til å være 34 5 atm. + 10%, og verdien av K for celluloseacetat som ble benyttet i dette forsøk ble beregnet ut fra NaCl-absorpsjonsverdier til å -7 2

være 1,9 x 10 cm /h atm.

Ved innsettelse av disse verdier i det beregnete uttrykk Ktt (1,9 x 10~<7> cm<2>/h atm) (ir) = 1,13 x IO<-4> cm<2>/h gir v = 600 atm. ved t=0. Som en fremgangsmåte for bestemmelse av en polymers effektivitet i forhold til varigheten av drivkraft av nullte grad ble det prosentvise vannopptak valgt før vannstrøm-ningsverdiene avtok til 90% av deres begynnelsesverdier. Verdien av hellingen for ligningen for en rett linje fra aksen for pro-sentvis vektøkning vil være lik begynnelsesverdien for dy/dt bestemt ved t=0, hvor det punkt hvor y avskjærer c definerer den lineære svellingstid, med (dy/dt) 0 = 0,665 og y avskjæring = 0, noe som gir y = 0,665t + 0,359. For å bestemme når verdien av det kumulative vannopptak er 90% under begynnelseshastigheten løses følgende ligning for t: løst for t:

t = 62 minutter, og vektøkningen er -0,00106(62) 2 + (0,665)(62)

+ 0,359 = 38 |il ved begynnelsesprøvevekt = 100 mg, hvorved (Aw/w) 0,9 x 100 = 38%. Resultatene er grafisk gjengitt i fig. 8. Andre metoder som er tilgjengelige for studering av hydrogelløsnings-grenseflate omfatter reologiske analyser, viskosimetriske analyser, ellipsometri, kontaktvinkelmålinger, elektrokinetiske bestemmelser, infrarød spektroskopi, optisk mikroskopi, grense-flatemorfologi samt mikroskopisk undersøkelse av en anordning i bruk.

Med uttrykket aktivt middel menes her ethvert nyttig middel eller enhver nyttig forbindelse som kan avgis fra anordningen og bevirke et nyttig og anvendbart resultat. Midlet kan være fra uløselig til meget løselig i den utvendige væske som kommer inn i anordningen, og det kan være blandet med en osmotisk effektiv forbindelse og en osmosepolymer. Begrepet aktivt middel omfatter pesticider, herbicider, germicider, biocider, algicider, rottegifter, fungicider, insekticider, antioksydanter, plante-vekstfremmende midler, plantevekstinhibitorer, konserverings-midler, desinfeksjonsmidler, steriliseringsmidler, katalysatorer, kjemiske reaktanter, gjæringsstoffer, befruktningshindrende midler, befruktningsøkende midler, luftrensere, mikroorganisme-svekkende midler samt andre midler som påvirker bruksmiljøet.

Det nyttige middel omfatter legemidler, og med legemiddel menes enhver fysiologisk eller farmakologisk aktiv substans som frembringer en lokal eller systemisk effekt i dyr som omfatter varmblodige pattedyr, mennesker og primater, fugler, husdyr, dyr for sport og på gårdsbruk, laboratoriedyr, fisker, krypdyr og dyr i zoologiske hager. Med begrepet fysiologisk menes her administrering av et legemiddel for å frembringe normale konsentrasjoner og funksjoner. Med farmakologisk menes variasjoner i reaksjon på mengden legemiddel som administreres til verten, se Stedman's Medical Dictionary, 1966, utgitt av Williams og Wilkins, Baltimore, Md. Med legemiddelspreparat menes at legemidlet befinner seg i kammeret blandet med en osmotisk løsning og/eller en osmosepolymer og eventuelt med et bindemiddel og smøremiddel. Det aktive legemiddel som kan avgis omfatter uorganiske og organiske forbindelser uten begrensning, også legemidler som virker på de perifere nerver, adrenerge reseptorer, kolinerge reseptorer, nervesystemet, skjelettmuskler, blodsirkulasjonssys-temet, synoptiske steder, nervevirknings-forbindelsessteder,

det endokrine system, hormonsystemer, det immunologiske system, det organiske system, det reproduktive system, skjelettsystemet, autocoide systemer, nærings- og utsondringssystemer, inhibering av autocoid- og histaminsystemer. Det aktive legemiddel som kan avgis slik at det innvirker på disse dyresystemer omfatter pre-parater som nedsetter funksjoner, sovemidler, beroligende midler, psykisk oppkvikkende midler, beroligende midler, antiparkinson-midler, analgetika, midler mot betennelse, lokal anestetika, muskelsammentrekkende midler, antimikrobielle midler, midler mot malaria, hormonpreparater, befruktningshindrende midler,

sammentrekkende midler, sympatomimetiske midler, diuretika, midler mot parasitter, midler mot svulster, midler mot øyebetennel-se, elektrolytter, diagnostiske midler samt kardiovaskulære legemidler.

Eksempler på legemidler som er meget løselige i vann og som kan avgis med anordningen fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter per-klorperazinedisylat, jern-II-sulfat, aminokapronsyre, kaliumklorid, mekamylaminhydroklorid, prokainamidhydroklorid, amfetamin-sulfat, benzfetaminhydroklorid, isoproternolsulfat, metamfetamin-hydroklorid, fenmetrazinhydroklorid, betanekolklorid, metakolin-klorid, pilokarbinhydroklorid, atropinsulfat, metaskopolamin-bromid, isopropamidjodid, tridiheksetylklorid, fenforminhydro-klorid, metylfenidathydroklorid, oksprenololhydroklorid, meto-prololtartrat, cimetidinhydroklorid, teofyllinkolinat, cefaleksinhydroklorid og liknende.

Eksempler på legemidler som er lite løselige i vann og

som kan avgis med anordningen omfatter difenidol, mekli-zinhydroklorid, proklorperazinmaleat, fenoksybenzamin, tietylperazinmaleat, anisindon, difenadionerytrityltetra-nitrat, dizoksin, isofurofat, reserpin, acetazolamid, metazol-amid, bendroflumetiazid, klorpropamid, tolazamid, klormadinon-acetat, fenaglykodol, allopurinol, aluminiumaspirin, metotreksat, acetylsulfisoksazol, erytromycin, progestiner, esterogen proge-stational, kortikosteroider, hydrokortison, hydrokortikosteron-acetat, kortisonacetat, triamkinolon, metyltesteron, 17-8-estra-diol, etinylestradiol, prazosinhydroklorid-etinylestradiol-3-metyleter, pednisolon, 17-B-hydroksyprogesteronacetat, 19-nor-progesteron, norgestrel, noretindon, noretideron, progesteron, norgesreron, noretynodrel og liknende.

Eksempler på andre legemidler som kan avgis med

anordningen omfatter aspirin, indometakin, naproksen, feno-profen, sulidak, diklofenak, indoprofen, nitroglycerol, pro-pranolol, metoprolol, valproat, oksprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidin, klonidin, imipramin, levodopa, klorproma-zin, reserpin, metyldopa, dihydroksyfenylalanin, pivaloyloksy-etylester av a-metyldopahydroklorid, teofyllin, kalsiumglukonat, ketoprofen, ibuprofen, cefaleksin, erytromycin, proszin, halo-peridol, zomepirak, jern-II-laktat, vinkamin, diazepam, fenoksybenzamin, a-blokkerende midler, kalsiumkanalblokkerende legemidler som nifedipin, diliazen, verapamil, betablokkere og lik-

nende. Legemidlene er kjent på området fra Pharmaceutical Sciences, utgitt av Remington, 14. utgave, 19 79, publisert av Mack Publishing Co., Easton, Penna., The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, av Falconer et al., 1974-1976, publisert av Saunder Company, Philadelphia, Penna., samt Medicinal Chemistry, 3. utgave, vol. 1 og 2, av Burger, publisert av Wiley-Interscience, New York.

Legemidlet kan foreligge i forskjellige former, såsom rene molekyler, molekylkomplekser, farmakologisk akseptable salter, såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, laurylat, palmitat, fosfat, nitritt, borat, acetat, maleat, tartrat, oleat og sali-cylat. For sure legemidler kan det anvendes salter av metaller, aminer eller organiske kationer, f.eks. kvaternært ammonium. Derivater av legemidler, såsom estrer, etre og amider kan anvendes. Det kan også anvendes et legemiddel som er uløselig i vann,

i en form som er et vannløselig derivat av dette til dannelse av en løsning, og ved frigjøring fra anordningen omdannes det ved hjelp av enzymer, hydrolyseres av kroppens pH eller på annen metabolisk måte til den opprinnelige, biologisk aktive form.

Det nyttige middel, også som legemiddel, kan foreligge i kammeret sammen med et bindemiddel, dispergeringsmiddel, fuktemiddel, suspenderingsmiddel, smøremiddel samt fargestoff. Eksempler på disse omfatter suspenderingsmidler som akasie, agar-agar, kalsium-karrageenan, algininsyre, algin, agarosepulver, kollagen, kolloidalt magnesiumsilikat, kolloidalt silisiumdioksyd, hydroksyetylcellulose, pektin, gelatin og kalsiumsilikat, bindemidler som polyvinylpyrrolidon, smøremidler som magnesiumstearat, fukte-midler som fettaminer, kvaternære ammoniumsalter av fettsyrer og liknende. Betegnelsen legemiddelspreparat angir at legemidlet foreligger i kammeret sammen med et osmosemiddel, en osmosepolymer, et bindemiddel og liknende. Mengden nyttig middel i anordningen er vanligvis fra 0,05 ng til 5 g eller mer, hvor indivi-duelle anordninger inneholder f.eks. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g og liknende. Anordningene kan administreres en gang, to ganger eller tre ganger daglig.

Et nyttig middels løselighet i væsken kan bestemmes på kjent måte. En fremgangsmåte består i fremstilling av en mettet løsning som inneholder væsken pluss midlet bestemt ved å analy-sere mengden middel som foreligger i et bestemt kvantum av væsken. Et enkelt apparat for dette formål består i et prøverør av middel størrelse festet stående i et vannbad som holdes på konstant trykk og temperatur, hvori væsken og midlet anbringes og omrøres ved hjelp av en roterende glasspiral. Etter et gitt tidsrom med omrøring analyseres et kvantum av væsken, og om-røringen fortsettes i et ytterligere tidsrom. Dersom analysen ikke viser økning av oppløst middel etter suksessive tidsrom ved omrøring i nærvær av overskudd av fast stoff i væsken, er løsningen mettet og resultatene anses som midlets løselighet i væsken. Dersom midlet er løselig vil en tilsatt, osmotisk effektiv forbindelse eventuelt ikke være nødvendig. Dersom midlet

har begrenset løselighet i væsken kan en osmotisk effektiv forbindelse innføres i anordningen. Tallrike andre fremgangsmåter er tilgjengelige for bestemmelsen av et middels løselighet i en væske. Typiske fremgangsmåter som benyttes for målingen av løselighet er kjemisk og elektrisk ledningsevne. Detaljer ved forskjellige fremgangsmåter til bestemmelse av løselighet er beskrevet i United States Public Health Service Bulletin, nr. 67 av the Hygenic Laboratory, Encyclopedia of Science and Techno-logy, vol. 12, 1971, p. 542-556, publisert av McGraw-Hill, Inc., samt Encyclopedia Dictionary of Physics, vol. 6, 1962, p. 547-557, publisert i Pergamon Press, Inc.

Osmose-anordningen kan fremstilles ved f.eks. å

blande det nyttige middel med et osmosemiddel og en osmosepolymer og blandingen presses til et fast stoff

som har dimensjoner som tilsvarer de innvendige dimensjoner av kammeret ved kanalen, eller det nyttige middel eller andre pre-paratdannende bestanddeler og et løsningsmiddel blandes til et fast stoff eller et halvfast stoff på kjent måte, såsom riving i kulemølle, kalandrering, omrøring eller riving i valsemølle og presses deretter til forutbestemt form. Deretter anbringes et lag av et materiale som inneholder et osmosemiddel og en osmosepolymer i berøring med laget av preparatet med det nyttige middel, og de to lag omsluttes med en semipermeabel vegg. Dan-nelsen av lagene av preparatet med det nyttige middel og osmosemidlet/osmosepolymeren kan utføres ved hjelp av konvensjonell tolagstablett-pressingsteknikk. Veggen kan anbringes ved støping, sprøyting eller dypping av de pressete former i det veggdannende materiale. En annen og for tiden foretrukket fremgangsmåte som kan benyttes for anbringelse av veggen er luftsuspensjonsbelegg-ingsmetoden. Denne metode består i å suspendere og slynge de

I å \ s i pressete materialer rundt i en strøm av luft og et veggdannende materiale inntil veggen omslutter og dekker de to pressete materialer. Fremgangsmåten gjentas med et annet laminatlagdannende materiale, hvorved det dannes en laminert vegg. Luftsuspensjons-metoden er kjent fra US-patentskrift 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc, vol. 48, 1979, p. 451-459 og i samme tidsskrift vol.

49, 1969, p. 82-84. En annen standard fremstillingsmetode er beskrevet i Modern Plastics Encyclopedia, vol. 46, 1969, p. 62-70, og i Pharmaceutical Sciences, av Remington, 14. utgave, 1970, p. 1626-1678, publisert av Mack Publishing Co., Easton, Penna.

Eksempler på løsningsmidler som er egnet ved fremstilling . av laminatene og laminatlagene omfatter inerte uorganiske og organiske løsningsmidler som ikke påvirker materialene og den ferdige laminerte vegg ugunstig. Løsningsmidlene er stort sett valgt blant vandige løsningsmidler, alkoholer, ketoner, estrer, etre, alifatiske hydrokarboner, halogenerte løsningsmidler, cykloalifatiske hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner, hetero-cykliske løsningsmidler og blandinger av disse. Typiske løsnings-midler er aceton, diacetonalkohol, metanol, etanol, isopropylalkohol, butylalkohol, metylacetat, etylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, metylisobutylketon, metylpropylketon, n-heksan, n-heptan, etylenglykolmonoetyleter, etylenglykolmonoetylacetat, metylendiklorid, etylendiklorid, propylendiklorid, karbontetra-klorid, kloroform, nitroetan, nitropropan, tetrakloretan, etyl-eter, isopropyleter, cykloheksan, cyklooktan, benzen, toluen, nafta, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, diglym, vann og blandinger av disse, såsom aceton og vann, aceton og metanol, aceton og etylalkohol, metylendiklorid og metanol samt etylendiklorid og metanol.

Oppfinnelsen vil bli ytterligere forklart ved hjelp av

de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

En osmoseavgivelsesanordning fremstilt som en osmose-tab-lett, formet og med størrelse og innrettet for oral innføring i mage-tarmkanalen ble fremstilt på følgende måte: Et første osmotisk legemiddelsmateriale ble fremstilt ved å sikte 355 g polyetylenoksyd, som hadde en molekylvekt på ca. 200.000 gjennom en 40 mesh sikt av rustfritt stål, hvoretter 100 g nifedipin ble siktet gjennom 40 mesh sikten, 25 g hydroksypropylmetylcellulose ble siktet gjennom 40 mesh sikten, og til slutt ble 10 g kaliumklorid siktet gjennom sikten. Deretter ble alle siktede bestanddeler anbrakt i skålen i en laboratorieblander og bestanddelene tørrblandet i 15-20 minutter, hvorved det ble dannet en homogen blanding. Deretter ble det fremstilt en granuleringsvæske som inneholdt 250 ml etanol og 250 ml isopropylalkohol, og granuleringsvæsken ble innført i blandeskålen. Først ble 50 ml sprøy-tet inn i skålen under konstant blanding, deretter ble 350 ml granuleringsvæske langsomt tilsatt til skålen, og den våte masse ble blandet i ytterligere 15-20 minutter. Deretter ble våte granulater ført gjennom en 60 mesh sikt og tørket ved romtemperatur i 24 timer, og de tørre granulater ble ført gjennom en 16 mesh sikt. Deretter ble 10 g magnesiumstearat tilsatt til de tørre granulater, og bestanddelene ble blandet i 20-30 minutter i en standard valsemølle.

Deretter ble et andre osmotisk materiale fremstilt på føl-gende måte: Først ble 170 g polyetylenoksyd som hadde en molekylvekt på 5.000.000 siktet gjennom en 40 mesh sikt, hvoretter 72,5

g natriumklorid ble ført gjennom samme sikt, og bestanddelene ble blandet i en blandeskål i 10-15 minutter. Deretter ble det fremstilt en granuleringsvæske ved blanding av 350 ml metanol og 150 ml isopropylalkohol, og granuleringsvæsken ble tilsatt til blandeskålen i to trinn. Først ble 50 ml av granuleringsvæsken sprøytet inn i skålen under konstant blanding, og deretter ble 350 ml av granuleringsvæsken langsomt tilsatt til skålen og den våte blanding blandet i 15-20 minutter til en homogen blanding. Deretter ble den våte blanding ført gjennom en 16 mesh sikt, fordelt i et trau av rustfritt stål og tørket ved romtemperatur ved 22,5°C i 24 timer. Den tørkete blanding ble ført gjennom en 16 mesh sikt og deretter blandet med 5 g magnesiumstearat i en valsemølle med to ruller i 20-30 minutter.

Et antall legemiddelskjerner ble fremstilt ved å presse

de to materialer i en Manesty Layerpresse. Legemidlet som inneholdt det første materiale ble matet inn i pressen og komprimert til et fast lag. Deretter ble det andre osmotiske materiale matet inn i formrommet oppå det komprimerte lag og presset til et fast lag, hvorved det ble dannet en tolags legemiddelskjerne.

Deretter ble legemiddelskjernene overtrukket med et materiale som skulle danne den semipermeable vegg og som inneholdt 95 g celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8%, og 5 g polyetylenglykol 4000 i et løsningsmiddel som besto av 1960 ml metylenklorid og 820 ml metanol. Legemiddelskjernene ble overtrukket med materialet som dannet den semipermeable vegg inntil veggen omsluttet legemiddelskjernen. En Wurster luftsuspensjonsovertrek-kingsanordning ble anvendt til fremstilling av den semipermeable vegg. De overtrukne kjerner ble deretter fordelt i et trau og løsningsmidlet avdampet i en ovn med sirkulerende luft ved 50°C

i 65 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble en kanal med 0,2 6 mm diameter laserboret gjennom den semipermeable vegg og satte utsiden av osmoseanordningen i forbindelse med materialet som inneholdt legemidlet. Osmose-anordningen veide 262 mg, og den inneholdt 30 mg legemiddel i det første materiale som veide 150 mg, mens det andre materiale veide 75 mg og den semipermeable vegg 37 mg. Det første osmotiske materiale i osmose-anordningen omfattet 30 mg nifedipin, 106 mg polyetylenoksyd, 3 mg kaliumklorid, 7,5 mg hydroksypropylmetylcellulose samt 3 mg magnesiumstearat. Det andre osmotiske materiale inneholdt 51 mg polyetylenoksyd, 22 mg natriumklorid og 1,5 mg magnesiumstearat. Anordningen hadde en diameter på 8 mm, et overflateareal på 1,8 cm 2,

og den semipermeable vegg var 0,17 mm tykk. Den kumulative mengde legemiddel som ble avgitt er vist i fig. 9.

Eksempel IA

Det ble fremstilt osmose-avgivelsesanordninger som omfattet et første materiale som inneholdt 25-100 mg nifedipin, 100-325

mg polyetylenoksyd med en molekylvekt på 200.000, 2-10 mg kalsium-klorid, 5-30 mg hydroksypropylmetylcellulose og 2-10 mg magnesiumstearat, og et andre materiale som inneholdt 30-175 mg polyetylenoksyd med en molekylvekt på 5.000.000, 20-75 mg natriumklorid

og 1-5 mg magnesiumstearat. Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt for å fremstille osmose-anordninger som hadde følgende sam-mensetninger: (a) en første osmose-anordning som omfattet et første materiale som inneholdt 60 mg nifedipin, 212 mg polyetylenoksyd, 6 mg kaliumklorid, 15 mg hydroksypropylmetylcellulose og 6 mg magnesiumstearat, og et andre materiale som inneholdt 102 mg polyetylenoksyd, 44 mg natriumklorid og 3 mg magnesiumstearat, og (b) en osmose-anordning som omfattet et første materiale som inneholdt 90 mg nifedipin, 318 mg polyetylenoksyd,

9 mg kaliumklorid, 22,5 mg hydroksypropylmetylcellulose og 9

mg magnesiumstearat, og et andre materiale som inneholdt 102

mg polyetylenoksyd, 66 mg natriumklorid og 4,5 mg magnesiumstearat. I en utførelsesform omfattet osmose-anordningene (a) og (b) dessuten et overtrekk belagt på den utvendige semipermeable vegg. Overtrekksbelegget omfattet 3 0 mg nifedipin og hydroksypropylmetylcellulose. I bruk i væskemiljøet sørget overtrekksbelegget for øyeblikkelig tilgjengelighet av legemidlet for øyeblikkelig legemiddelsterapi.

Eksempel 2

Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt med alle de der angitte betingelser med unntagelse av at legemidlet i kammeret ble erstattet med et av følgende: en beta-blokker, et betennel-seshindrende, et analgetisk, et sympatomimetisk, et antiparkinson eller et urindrivende legemiddel.

Eksempel 3

En terapeutisk osmose-anordning for kontrollert og kontinuerlig oral avgivelse av det nyttige kalsium-kanal-blokkerings-legemiddel verapamil ble fremstilt på følgende måte: 90 mg verapamil, 50 mg natriumkarboksyvinylpolymer med en molekylvekt på 200.000 (Carbopol<w>), 3 mg natriumklorid, 7,5 mg hydroksypropylmetylcellulose samt 3 mg magnesiumstearat ble blandet grundig slik som beskrevet i eksempel 1 og presset i en Manesty-presse med et stempel på ca. 8 mm og en trykkhøyde på lh tonn slik at det ble dannet et lag av legemiddelsmaterialet. Deretter ble 51 mg av karboksyvinylpolymeren Carbopol w med en molekylvekt på 3.000.000, 22 mg natriumklorid og 2 mg magnesiumstearat blandet grundig og innført i Manesty-pressen og presset til et lag av utvidbart, osmotisk materiale i kontakt med laget av osmotisk legemiddelsmateriale.

Deretter ble det dannet en semipermeabel vegg ved å blande 170 g celluloseacetat, som hadde et acetylinnhold på 39,8%, med 900 ml metylenklorid og 400 ml metanol, hvoretter elementet som dannet kammeret av to lag ble sprøytebelagt i en luftsuspensjons-maskin inntil en 13 0 |im tykk semipermeable vegg omsluttet kammeret. Den overtrukne anordning ble tørket i 72 timer ved 50°C

og deretter ble det ved hjelp av laser boret en 203 um kanal gjennom den semipermeable vegg for å forbinde laget som inneholdt legemidlet med utsiden av anordningen for frigjøring av legemiddel over et lengre tidsrom.

Eksempel 4

Fremgangsmåten i eksempel 3 ble gjentatt med alle de beskrevne betingelser med unntagelse av at legemidlet i osmose-anordningen var fendilin, diazoksid, prenylamin eller diltiazen.

Eksempel 5

En terapeutisk osmose-anordning for avgivelse av legemidlet natriumdiklorfenak for anvendelse som et middel mot betennelse ble fremstilt ved at det i en Manesty-presse først ble presset et osmotisk legemiddelsmateriale som inneholdt 7 5 mg natriumdiklorfenak, 300 mg sorbitol, 30 mg natriumhydrogenkarbonat, 26

mg pektin, 10 mg polyvinylpyrrolidon og 5 mg stearinsyre. Dette materiale ble i et hulrom presset til et fast lag. Deretter ble hulrommet chargert med et andre materiale som forårsaket større kraft og som inneholdt 122 mg pektin med en molekylvekt på 90.000-130.000, 32 mg mannitol, 20 mg polyvinylpyrrolidon og 2 mg magnesiumstearat, som ble presset til dannelse av et andre lag i kontakt med det første lag. Det andre lag hadde en densitet på 1,28 g/cm og en hardhet på over 12 kg. Deretter ble tolagskjernen omsluttet med en semipermeabel vegg som besto av 85 g celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8% og 15 g polyetylenglykol 4000, som 3 vektprosentig løsning i en løsningsmiddelsblanding av 1960 ml metylenklorid og 819 ml metanol. Den overtrukne anordning ble tørket i 72 timer ved 50°C, hvoretter det ble laserboret en kanal med 0,26 mm diameter gjennom veggen. Den semipermeable vegg var 0,1 mm tykk, anordningen hadde et areal på o 3,3 cm 2 og dens gjennomsnittlige legemiddelsavgivelseshastighet var 5,6

mg pr. time over et tidsrom på 12 timer. Den kumulative mengde som ble avgitt er vist i fig. 10. De små, vertikale staver representerer den minste og største legemiddelsavgivelse for fem systemer målt på det tidsrom.

Eksempel 5A

Fremgangsmåten i eksempel 5 ble fulgt for fremstilling

av en osmose-anordning hvor kammeret inneholdt en blanding av osmbsepolymerer. Kammeret inneholdt et første materiale som veide 312 mg og som besto av 48% natriumdiklorfenaklegemiddel, 38% polyetylenoksyd-osmosepolymer med en molekylvekt på 200.000,

10% polyetylenglykol-osmosepolymer med en molekylvekt på 20.000, 2% natriumklorid samt 2% magnesiumstearat, og et andre materiale

som veide 150 mg og besto av 93% polyetylenoksyd med en molekylvekt på 5.000.000, 5% natriumklorid samt 2% magnesiumstearat.

Eksempel 6

I dette eksempel ble økningen i osmotisk trykk fra et antall materialer som omfattet et osmosemiddel og en osmosepolymer bestemt for å demonstrere fordelen med osmoseanordningen i bruk. Målingene ble utført ved å måle mengden vann som ble sugd inn gjennom den semipermeable vegg i en pose som inneholdt et osmosemiddel, eller en osmosepolymer, eller et materiale som inneholdt et osmosemiddel og en osmosepolymer. Posens semipermeable vegg ble fremstilt av celluloseacetat som hadde et acetylinnhold på 39,8%. Målingene ble utført ved å veie de tørre bestanddeler i den semipermeable pose, fulgt av veiing av den avtørkete semipermeable pose etter at posen hadde vært i vannbad ved 37°C i tidsrom av varierende lengde. Økningen i vekt skyldes innsugingen av vann gjennom den semipermeable vegg forårsaket av den osmotiske trykkgradient gjennom veggen. Kurver for det osmotiske trykk er vist i fig. 11. I fig. 11 representerer kurven med trekantene det osmotiske trykk for polyetylenoksyd med en molekylvekt på 5.000.000, kurven med sirklene representerer det osmotiske trykk for et materiale som omfattet polyetylenoksyd med en molekylvekt på 5.000.000 og natriumklorid, hvor bestanddelene forelå i materialet i forholdt 9,5 deler osmosepolymer og 0,5 deler osmosemiddel. Kurven med kvadratene representerer et materiale som omfattet samme osmosepolymer og osmosemiddel i forholdet 9 deler osmosepolyer til 1 del osmosemiddel. Kurven med sekskantene representerer materialet med samme osmosepolymer og osmosemiddel i forholdet 8 deler til 2 deler, og den stiplete linje representerer osmosemidlet natriumklorid. De matematiske beregninger ble utført under anvendelse av formelen dw/dt=A (KAir)/h, hvor dw/dt er vanninnsugningshastigheten over tid, A

er arealet for den semipermeable vegg og K er permeabilitets-

koeffisienten. I fig. 11 er dessuten WTT/W mengden vann som er

3 H p

innsugd dividert med vekten av osmosepolymer pluss osmosemiddel.

Eksempel 7

En terapeutisk osmose-anordning for avgivelse av natriumdiklorfenak ble fremstilt ved at det gjennom en 40 mesh sikt ble siktet et materiale som omfattet 49% natriumdiklorfenak,

I å \^ I

44% polyetylenoksyd med en molekylvekt på 100.000, 2% natriumklorid samt 3% hydroksypropylmetylcellulose. Det siktede materiale ble deretter blandet med et alkoholløsningsmiddel som ble anvendt i forholdet 75 ml løsningsmiddel og 100 g granulater.

De våte granulater ble siktet gjennom en 16 mesh sikt, tørket

ved romtemperatur i 48 timer under vakuum, ført gjennom en 16 mesh sikt og blandet med 2% magnesiumstearat som var siktet gjennom en 80 mesh sikt. Materialet ble komprimert slik som beskrevet ovenfor.

Deretter ble et materiale som omfattet 73,9% pektin med

en molekylvekt på fra 90.000 til 130.000, 5,8% mikrokrystallinsk cellulose, 5,8% polyvinylpyrrolidon, 14,3% natriumklorid og 2% sukrose siktet gjennom en 40 mesh sikt, blandet med et organisk løsningsmiddel i forholdet 100 ml løsningsmiddel til 100 g gra-nulat i 25 minutter, ført gjennom en 16 mesh sikt, tørket i 48 timer ved romtemperatur under vakuum, igjen ført gjennom en 16 mesh sikt, blandet med 2% magnesiumstearat og deretter komprimert til det komprimerte lag som er beskrevet i avsnittet ovenfor. Tolags-legemiddelskjernen ble overtrukket ved å dyppe den i et veggdannende materiale som omfattet 80% celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8%, 10% polyetylenglykol 4000 samt 10% hydroksypropylmetylcellulose. En kanal ble boret gjennom veggen. Kanalens diameter var 0,38 mm. Den teoretiske, kumulative avgivel-sesprofil for anordningen er vist i fig. 12. Fig. 13 viser den teoretiske avgivelseshastighet i mg pr. time for osmose-anordningen .

Eksempel 8

Fremgangsmåten i eksempel 7 ble gjentatt med alle de beskrevne betingelser med unntagelse av at osmosepolymeren i legemiddelsmaterialet var polyoksyetylen-polyoksypropylenblokkopoly-mer med en molekylvekt på ca. 12.500.

Eksempel 9

En osmose-anordning ble fremstilt ved å følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Anordningen i dette eksempel omfattet et eneste materiale som besto av 50% natriumdiklorfenak, 4 6% polyetylenoksyd med en molekylvekt på 100.000, 2% natriumklorid samt 2% magnesiumstearat. Anordningen hadde en semipermeabel vegg av 90% celluloseacetat med 39,8% acetyl, og 10% polyetylenglykol 4000. Den kumulative avgitte mengde for denne anordning, som omfattet bare ett materiale, var 40% av mengden for anordningen som omfattet to materialer. Den avgitte mengde er vist i fig. 14.

Eksempel 10

De gjennomsnittlige avgivelser av natriumdiklorfenak in vivo og in vitro fra en osmose-anordning som omfattet et første osmotisk materiale som inneholdt 75 mg natriumdiklorfenak, 67

mg polyetylenoksyd med en molekylvekt på 100.000, 3,0 mg natriumklorid, 4,5 mg hydroksypropylmetylcellulose samt 3,0 mg magnesiumstearat, et andre osmotisk materiale i avstand fra avgivelses-kanalen og omfattende 51 mg polyetylenoksyd med en molekylvekt på 5.000.000, 22,5 mg natriumklorid og 1,5 mg magnesiumstearat og, omsluttet av en semipermeabel vegg av 90% celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8%, og 10% polyetylenglykol 4000 ble målt in vivo og in vitro i laboratoriehunder. Mengdene avgitt legemiddel på forskjellige tidspunkter in vivo ble bestemt ved administrering av en serie av anordningene til dyret og måling av mengden som ble avgitt fra vedkommende anordning etter den egnete oppholdstid. Resultatene er vist i fig. 15, hvor sirklene med stavene er gjennomsnittlig kumulativ avgivelse in vitro og trekantene med stavene er gjennomsnittlig kumulativ avgivelse in vivo.

Den gjennomsnittlige, kumulative avgivelse in vivo og in vitro for en anordning som inneholdt nifedipin ble målt slik som beskrevet like ovenfor. Osmose-anordningen omfattet et materiale som var anbrakt ved kanalen og som omfattet 3 0 mg nifedipin, 106,5 mg polyetylenoksyd med en molekylvekt på 200.000,

3 mg kaliumklorid, 7,5 mg hydroksypropylmetylcellulose samt 3

mg magnesiumstearat, et materiale som befant seg i avstand fra kanalen og som omfattet 52 mg polyetylenoksyd med en molekylvekt på 5.000.000, 22 mg natriumklorid samt 1,5 mg magnesiumstearat, samt en semipermeabel vegg av 95% celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8% og 5% hydroksypropylmetylcellulose. Fig. 16 viser avgivelsen fra anordningen. I fig. 16 representerer sirklene avgivelsen in vivo, og trekantene representerer den gjennomsnittlige kumulative avgivelse in vitro.

Eksempel 11

Fremgangsmåten i eksempel 10 ble fulgt for fremstilling

av en terapeutisk osmose-avgivelsesanordning som omfattet: et første eller legemiddelsmateriale som veide 638 mg og besto av 96% cefaleksinhydroklorid, 2% "Poviclone" (polyvinylpyrrolidon) samt 2% magnesiumstearat, et andre eller osmotisk materiale som veide 200 mg og besto av 68,5% polyetylenoksyd med en molekylvekt på 5x10^, 29,5% natriumklorid samt 2% magnesiumstearat, en semipermeabel vegg som veide 55,8 mg og som besto av 80% celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8%, 14% polyetylenglykol 4000 og 14% hydroksypropylmetylcellulose, samt en osmotisk munning med en diameter på 0,039 mm. Anordningen hadde en gjennomsnittlig avgivelseshastighet på ca. 54 mg pr. time over et tidsrom på 9 timer.

I osmose-anordningen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes det et dobbelt materiale for å oppnå nøyaktig avgivelseshastighet av legemidler som er vanskelige å levere i anvendelsesmiljøet, mens det samtidig bibeholdes integritet og karakter for anordningen.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en osmoseanordning (10) for avgivelse av et nyttig middel (15) med kontrollert hastighet til et anvendelsesmiljø, karakterisert ved at a) det fremstilles et første materiale omfattende en osmosepolymer for blanding med det nyttige middel, b) det fremstilles et andre materiale omfattende et osmosemiddel og en hydrofil svellbar osmosepolymer, c) det frembringes et legeme, såsom ved pressing, av det første- og andre materiale, og legemet overtrekkes, fortrinnsvis ved luftsuspensjonsbelegning, med et materiale som i det minste delvis er permeabelt for passasje av en væske som befinner seg i anvendelsesmiljøet, for dannelse av en vegg (12) idet veggen (12) omslutter og danner et kammer (14) som rommer legemet, og e) det anordnes en kanal i veggen (12) , og fortrinnsvis ved laserutboring, for å danne forbindelse mellom det første materiale og utsiden av anordningen for avgivelse av det nyttige middel fra anordningen.

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det som veggdannende materiale anvendes et av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, etylcellulose, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatpropionat, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksy-laverealkylcellulose, metylcellulose, metyletylcellulose eller blandinger av disse.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det første og det andre materiale fremstilles som separate sjikt.

4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at de anvendte første og andre materialer er innrettet til å suge inn væske fra utsiden av anordningen gjennom veggen (13) inn i kammeret (14) .

5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den anvendte osmosepolymer i det andre materiale har en høyere molekylvekt enn molekylvekten til den anvendte osmosepolymer i det første materiale.

6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at veggen (12) fremstilles i form av et laminat som omfatter et semipermeabelt laminatlag og et mikroporøst laminatlag.

7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det anvendes et veggdannende materiale som inneholder polyetylenglykol.

8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den anvendte osmosepolymer i det første materiale er polyetylenoksid.

9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den anvendte osmosepolymer i det andre materiale er polyetylenoksid.

10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det anvendes et første materiale som inneholder et osmosemiddel.