DE3417113A1 - Osmotische vorrichtung mit zweifacher thermodynamischer aktivitaet - Google Patents
Osmotische vorrichtung mit zweifacher thermodynamischer aktivitaetInfo
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- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
Description
* PATE N TA N Vi ALI I: ". I . 1 I. rR.-;>
Nf.. franz tuesthoff
WUESTHOFF-v.PECHMANN-BEHRENS-GCETZ "»»-«^»«^««»ηο»^
, DIPL.-ING. GERHARD PULS (1952-I971)
'"'"EUROPEAN PATENTATTORNEYS ~- dipl.-chem. dr. E. Freiherr von pechmann
j.
DR.-ING. DIETER BEHRENS
Λ I Λ Ρ» Λ Λ *\
DIPL.-1NG.; DI PL.-VI RTSCH.-1NG. RUPERT GOETZ
lA-58 151 D-8000 MÜNCHEN
SCHWEIGERSTRASSE 2
Anm.: Alza Corp.
telefon: (089)66 20 ji telegramm: protectpatent
telex: 524070
Beschreibung
Osmotische Vorrichtung mit zweifacher thermodynamischer
• . Aktivität
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues und einzigartiges Abgabesystem.
Sie betrifft insbesondere eine osmotische Vorrichtung, umfassend eine Wand, die zumindest zu einem Teil
aus einem semipermeable1"» Material besteht, die eine Kammer
umgibt,enthaltend (1) ein osmotisches Mittel, umfassend
einen Wirkstoff und vorzugsweise ein osmotisch wirksames Agens und/oder ein osmotisch wirksames Polymer, wobei das
Mittel, in Berührung steht mit (2) einem zweiten osmotisch wirksamen Mittel umfassend ein osmotisch wirksames Agens
und ein osmotisch wirksames Polymer. Ein Durchgang durch die Wand verbindet das Äußere der osmotischen Vorrichtung
mit dem ersten osmotischen Mittel, enthaltend den Wirkstoff
zur Abgabe des ersten Mittels aus der osmotischen Vorrichtung. Die osmotische Vorrichtung ist geeignet zur Abgabe
von Wirkstoffen, die aufgrund ihrer Löslichkeiten nur schwer in einer bekannten Menge mit geregelter Geschwindigkeit aus
einem osmotischen Abgabesystem abgegeben werden können.
Seit dem Altertum haben Pharmazie und Medizin nach einem Abgabesystem zur Verabreichung eines Wirkstoffs bzw. Arzneimittels
gesucht. Die erste schriftliche Überlieferung
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über eine Dosierungsform findet sich in dem Eber-Papyrus,
der ungefähr 1552 vor Christus geschrieben ist. Der Eber-Papyrus erwähnt Dosierungsformen wie Suppositorien, Scheidenpessare,
Salben, oral verabreichbare Pillen und andere Dosierungszubereitungen. Ungefähr 2500 Jahre vergingen ohne
irgendeinen Fortschritt in der Entwicklung von Dosierungsformen bis der arabische ICrzt Rhazes 865-925 n. Chr. die
überzogenen Pillen erfand. Ungefähr ein Jahrhundert später überzog der Perser Avicenna 980-1037 n. Chr.Pillen mit
Gold oder Silber, um sie vom"Patienten leichter'einnehmbar
zu machen und die Wirksamkeit des Arzneimittels zu erhöhen. Auch etwa um diese Zeit wird die erste Tablette in
arabischen Manuskripten von al-Zahrawi 936-1009 n. Chr.beschrieben.
Die Manuskripte beschreiben eine Tablette, die hergestellt worden war, mit Hilfe der hohlen Vertiefung in
zwei sich gegenüber stehenden Tablettenformen. Die Pharmazie und Medizin mußten etwa 800 Jahre warten bis zur nächsten
Neuerung von Dosierungsformen, als im Jahre 1883 Mothes
die Kapsel zur Verabreichung von Arzneimitteln entwickelte.
0 Der nächste große Sprung auf dem Gebiet der Dosierungsformen wurde im Jahre 1972 mit der Erfindung der osmotischen
Abgabevorrichtung durch Theeuwes und Higuchi gemacht,wie in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 angegeben. Die in diesen
Patentschriften beschriebenen osmotischen Vorrichtungen
umfassen eine semipermeable Wand, die eine ein wirksames Agens enthaltende Kammer umgibt. Die Wand ist für den
.Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig (permeabel) und ist im Wesentlichen-undurchlässig (impermeable) für
den Durchgang von wirksamem Agens , Es ist ein Durchgang \
durch die Wand vorgesehen zur Abgabe des wirksamen Agens aus der osmotischen Vorrichtung. Diese Vorrichtungen
setzen wirksames Agens bzw. Mittel frei indem Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer mit einer
Geschwindigkeit eingesaugt wird, die durch die Durchlässig-
■ . ■ /3
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keit der semipermeablen Wand und den Druckgradienten über
die semipermeable_Wa_nd bestimmt wird;unter Bildung einer
wäßrigen Lösung, die das wirksame Agens enthält und die
durch den Durchgang aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtungen sind außerordentlich wirksam zur Abgabe
eines nützlichen Agens, das in der Flüssigkeit löslich ist und einen_osmotischen Druckgradienten über die
semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt.
Eine Pioniertat auf dem Gebiet der osmotischen Abgabevorrichtungen
ist von dem Erfinder Felix Theeuwes in der US-PS 4 TIl 202 angegeben. In dieser Patentschrift ist angegeben
die Abgabekinetik für die osmotische Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen zu verbessern, die in "der Flüssigkeit unlöslich bis sehr gut löslich sind, indem man die
osmotische Vorrichtung mit einer Kammer für den Wirkstoff und einer Kammer für das osmotische Agens herstellt, die
durch einen Film bzw. eine Folie getrennt sind. Der Film ist beweglich von einem Ruhezustand zu einem gedehnten
Zustand. Die osmotische Vorrichtung gibt den Wirkstoff ab, indem Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die
das osmotishe Agens enthaltende Kammer eingesogen wird, wodurch eine Lösung entsteht, die dazu führt, daß das Volumen
der Kammer zunimmt und als treibende Kraft dient, die auf den Film ausgeübt wird. Diese Kraft führt dazu, daß
sich die Folie dehnt und gegen die den Wirkstoff enthaltende Kammer drückt und folglich das Volumen der Kammer mit dem
Wirkstoff verringert, wodurch der Wirkstoff durch den Durchgang aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird. Während
diese Vorrichtung für den vorgesehenen Zweck erfolgreich arbeitet und während mit ihrer Hilfe zahlreiche Wirkstoffe
mit unterschiedlichen Löslichkeiten abgegeben werden können, kann ihre Anwendung begrenzt sein aufgrund der Her-
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>> ■
Stellungsstufen und der Kosten, die erforderlich sind zur
Herstellung und Anordnung des beweglichen Films in der Kammer der osmotischen Vorrichtung.
In der US-PS 4 327 725 von Richard Cortese und Felix Theeuwes ist eine osmotische Abgabevorrichtung zur Freisetzung
von Wirkstoffen beschrieben, die aufgrund ihrer Löslichkei- · ten in wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten schwer in
sinnvollen Mengen mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen Zeitraum abgegeben werden können. Die osmotischen Vorrichtungen
dieser Patentschrift umfassen eine semipermeable Wand die eine Kammer umgibt, enthaltend einen Wirkstoff, der
in wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten unlöslich bis sehr gut löslich ist sowie ein expandierbares Hydrogel. Bei
der Anwendung dehnt sich das Hydrogel in Gegenwart von äußerer Flüssigkeit, die in die Vorrichtung eintritt,aus
und führt dadurch dazu, daß der Wirkstoff durch den Durchgang aus der Vorrichtung abgegeben wird. Diese Vorrichtung
arbeitet erfolgreich für die vorgesehenen Anwendungszwecke und gibt viele schwer freizusetzende Wirkstoffe für den vorgesehenen
Zweck ab. Nun wurde jedoch beobachtet, daß ihre Anwendbarkeit begrenzt sein kann, da das Hydrogel nicht die
Fähigkeit besitzt, ausreichend Flüssigkeit einzusaugen für eine maximale Selbstausdehnung, die erforderlich ist, um
den Wirkstoff aus der Vorrichtung abzugeben bzw. auszutreiben.
Es wird von dem Fachmann~auf dem Gebiet der. Wirkstoff abgabe
anerkannt, daß wenn eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung gestellt werden könnte, die einen hohen Grad an osmotischer
Aktivität besitzt zur Abgabe eines Wirkstoffs, in der in situ eine Expansionskraft erzeugt wird, die ausreicht,
um die maximale Menge Wirkstoff mit gesteuerter Geschwin-
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digkeit aus der Vorrichtung abzugeben# eine solche Vorrichtung
wertvoll wäre, und einen Fortschritt auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe darstellen würde. Ähnlich ist es für den
Fachmann sofort einleuchtend, daß wenn eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung stehen., würde, die eine 2-fache (duale)
thermodynamische osmotische Aktivität besäße zur Abgabe erhöhter Mengen eines Wirkstoffs, diese osmotische Vorrichtung
praktische Anwendung auf den Gebieten der Pharmazie und Medizin finden würde.
.
Im Hinblick auf das oben gesagte, ist es unmittelbar Aufgabe der Erfindung ein osmotisches System zu entwickeln, das
eine weitere Verbesserung und einen Fortschritt auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe darstellt. Dieses System soll geeignet
sein, um in vivo einen Wirkstoff der schwierig abzugeben ist in therapeutisch wirksamen Mengen über einen Zeitraum
hin abzugeben. Das System soll einen in Wasser unlöslichen oder einen leicht wasserlöslichen Wirkstoff bzw.
ein Arzneimittel in großer Menge enthalten und geeignet sein, es in jedem Falle mit gesteuerter Geschwindigkeit kontinuierlich
über einen Zeitraum hin abzugeben. Das System soll auch geeignet sein, einen pH-abhängigen Wirkstoff abzugeben durch
Zurverfügungstellung eines neutralen Mediums zur Abgabe des Wirkstoffs in fein dispergierter Form zur Erhöhung der Oberfläche
und zur Maximierung der Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs. Mit Hilfe des osmotischen Systems soll es möglich
sein, einen Wirkstoff mit einer sehr geringen Lösungsgeschwindigkeit, 'die den geschwindigkeitsbestimmenden
Schritt zur Abgabe des Wirkstoffs aus dem System darstellt, abzugeben mit Hilfe eines osmotischen Mittels, das in situ
als Netzmittel und solubilisierendes Mittel dient, um die Lösungsgeschwindigkeit und die Löslichkeit des Wirkstoffs
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zu ^erhöhen.. Das osmotische System soll einen höhen Grad an
osmotischer AktiνitMt"eines Polymers beibehalten, das angewandt
wird, zur Abgabe eines Wirkstoffs aus dem osmotischen System. Mit Hilfe des osmotischen Systems soll es möglich
sein, eine vollständige pharmazeutische Dosierung eines schwer löslichen bis sehr gut löslichen Wirkstoffs mit gesteuerter
Geschwindigkeit"kontinuierlich für eine spezielle
.Zeit zu ermöglichen, wobei lediglich der Beginn und möglicherweise
die Beendigung der Verabreichung festgelegt wer-ο den muß.
Die Erfindung wird an Hand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Bei den nicht maßstabsgetreu angegebenen
Zeichnungen sind verschiedene Ausführungsformen der erfindungsgemäßen
Vorrichtung angegeben. Dabei zeigen die Figuren folgendes:
Fig. 1 ist eine isometrische Ansicht einer osmotischen Vorrichtung, die vorgesehen ist zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs an den Gastrointestinaltrakt.
Fig. 1 ist eine isometrische Ansicht einer osmotischen Vorrichtung, die vorgesehen ist zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs an den Gastrointestinaltrakt.
Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen
Vorrichtung nach Fig. 1, die deren Struktur zeigt. Fig. 3 ist eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen
Vorrichtung der Fig. 1, die die Vorrichtung während der Anwendung nach Abgabe eines Teils des
Wirkstoffs aus der Vorrichtung zeigt.
Fig. 4 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Vorrichtung
nach Fig. 1, entsprechend Fig. 3, bei der die Hauptmenge des Wirkstoffs abgegeben ist.
Fig. 5 zeigt eine osmotische therapeutische Vorrichtung mit teilweise entfernter Wand, die vorgesehen ist
zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Körperhöhlung wie das Rektum und die Scheide.
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EPO
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Fig. 6 zeigt die osmotische Vorrichtung der Fig. 5 mit'.
einer unterschiedlichen Wandstruktur. Fig. 7 zeigt die osmotische Vorrichtung der Fig. 5 mit
noch einer anderen Wandstruktur als in Fig. 6 angegeben.
Fig. 8 ist eine Kurve, die Gewichtszunahme als Funktion der Zeit für ein Polymer zeigt, das in einer semipermeablen
Membran eingeschlossen ist, wenn das eingeschlossene Polymer (bzw. die Membran) in Was-.
ser gegeben wird.
Fig. 9 zeigt die kumulative Menge bzw. Gesamtmenge Arzneimittel, die aus einer Vorrichtung umfassend osmotisch
wirksames Polymer mit zwei unterschiedlichen Molekulargewichten abgegeben worden ist.
Fig. 10 zeigt die Gesamtmenge an Wirkstoff, die aus einer
Vorrichtung freigesetzt worden ist, unter Anwendung einer unterschiedlichen Kombination (set) von osmotisch
wirksamen Polymeren.
Fig. 11 zeigt die Kurven für den osmotischen Druck für eine
Anzahl von osmotisch wirksamen Agentien und eine Anzahl von Mitteln bzw. Kombinationen osmotisches
Polymer/osmotisches Agens·
Fig. 12 zeigt das kumulative Abgabeprofil für ein osmotisches
System unter Verwendung von zwei unterschiedliehen osmotischen Polymeren.
Fig. 13 zeigt die Abgabemenge pro Stunde für ein osmotisches
System, das sich von demjenigen der Fig. 9 unter- -;. scheidet und ein osmotisches Polymer mit zwei verschiedenen
Molekulargewichten umfaßt. Fig. 14 zeigt die kumulative Menge (Wirkstoff), die von einer
Vorrichtung mit einem einzigen Mitteltumfassend nur
eine Schicht abgegeben wird.
Fig. 15 zeigt die kumulative Abgabe in vivo und in vitro
Ί ■'■■"■. für ein Arzneimittel, das von der osmotischen Vor-'
richtung abgegeben wird.
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Fig. 16 zeigt die kumulative Freisetzung in vivo und in vitro
für ein unterschiedliches Arzneimittel, das von einer osmotischen Vorrichtung abgegeben wird.
In den Zeichnungen und der Beschreibung sind jeweils gleiche
Teile durch gleiche Zahlen gekennzeichnet.
Im folgenden werden die Figuren,die Beispiele für unterschiedliche
osmotische Vorrichtungen nach der Erfindung darstellen näher erläutert. Fig. 1 zeigt die osmotische Vorrichtung
10, umfassend einen Körper 11 mit einer Wand 12
und einem Durchgang 13 zur Abgabe eines Wirkstoffs aus der
osmotischen Vorrchtung 10. - *
In Fig. 2 ist die osmotische Vorrichtung 10 der Fig.1 aufgeschnitten
•dargestellt. Sie umfaßt einen Körper 11, eine semipermeable Wand 12, die eine innere Kammer 14 umgibt und bildet, die
über einen Durchgang 13 mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung
10 in Verbindung steht. Die Kammer 14 enthält ein
erstes osmotisches Mittel, umfassend einen Wirkstoff 15, der
durch Punkte angegeben ist und der in der in die Kammer eingesaugten Flüssigkeit unlöslich bis sehr gut löslich ist,
ein osmotisches Agens 16, das durch Wellenlinien angegeben ist und das in der in die Kammer 14 eingesaugten Flüssigkeit
löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit
erzeugt und ein osmotisches, d. h. osmotisch wirksames Polymer 17, das durch wagerechte Striche angegeben ist, und
das Flüssigkeit in die Kammer 14 einsaugt und einen osmotischen Druckgradienden über die semipermeable W and 12 gegenüber
der in der Anwendungsumgebung vorhandenen äußeren Flüssigkeit erzeugt. Die Wand 12 ist gebildet aus einem semipermeablen
Mittel, das im wesentlichen für den Durchgang v der äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang
des Mittels 15 des osmotischen Agens 16 und des osmoti-
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„^- sehen Polymers 17 undurchlässig ist. Die semipermeable '
Wand 12 ist nicht-toxisch und bleibt während der Lebensdauer
der Vorrichtung 10 physikalisch un chemisch intakt.
5. Die Kammer 14 enthält auch ein zweites osmotisches Mittel,
das sich von dem Durchgang 1.3 entfernt befindet und mit dem ersten Mittel in Kontakt steht. Das zweite Mittel ist ausdehnbar
bzw. expandierbar und stellt eine treibende Kraft dar, die zusammen mit dem ersten osmotischen Mittel wirkt,'
um die maximale Menge des Wirkstoffs 15 aus der osmotischen Vorrichtung 10 abzugeben. Das zweite osmotische Mittel umfaßt
ein osmotisches Agens 18, das in der in die Kammer 14 eingesaugten Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen
Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren
Flüssigkeit erzeugt im Gemisch mit einem osmotischen Poly- . mer 19, das Flüssigkeit in die Kammer 14 einsaugt und einen
osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt. Die osmotischen Polymere 17
und 19 sind hydrophile wasserlösliche oder leicht vernetzte wasserunlösliche Polymere und besitzen osmotische Eigenschaften
wie die Fähigkeit äußere Flüssigkeit einzusaugen, einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable
Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit zu erzeugen und in Gegenwart der Flüssigkeit zu quellen oder sich auszudehnen.
Die osmotischen Polymere 17 und 19 sind vermischt mit osmotischem
Agens 16 bzw. 18 um ein maximales Volumen äußerer Flüssigkeit in die Kammer 14 einzusaugen. Diese Flüssigkeit
steht für' die osmotischen Polymere 17 und 19 zur Verfügung, um die Geschwindigkeit der Volumenzunahme und die Gesamtausdehnung
der osmotischen Polymere 17 und 19 optimal zu erhöhen. Das heißt die osmotischen Polymere 17 und 19 absorbieren in die Kammer 14 eingesaugte Flüssigkeit durch
die osmotische Einsaugwirkung der osmotischen Polymere 17 und 19. unterstützt durch die osmotische Einsaugwirkung
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- . " . sf5
der "osmotisehen Agentien 16 und 18 um eine maximale Ausdehnung
bzw. Expansion der osmötTschen Polymere 17 und 19 zu bewirken.
Bei der Anwendung wird die Abgabe des Wirkstoffs 15 aus der
osmotischen Vorrichtung 10 bei einer bevorzugten Arbeitsweise
erreicht durch (T) Einsaugen der Flüssigkeit durch das erste Mittel unter in situ Bildung einer Suspension und
Abgabe der Suspension durch den Durchgang und gleichzeitig durch (2) Einsaugen der Flüssigkeit durch das zweite Mittel,
was zu einer Quellung des zweiten Mittels führt, die" mit dem ersten Mittel zusammenwirkt, um die Suspension des Wirkstoffs
durch den Durchgang zu treiben. Gemäß der beschriebenen Arbeitsweise kann die osmotische Vorrichtung als Zylinder
behandelt werden, wobei sich das zweite Mittel ent-" sprechend der Bewegung eines Kolbens ausdehnt und zur Abgabe
der Wirkstoffsuspension aus der osmotischen Vorrichtung
beiträgt. Obwohl die Form der in den Figuren 1 und 2 angegebenen osmotischen Vorrichtung kein wirklicher Zylinder
ist, entspricht sie diesem asureichend für die folgende physikalische Analyse. Bei dieser Analyse setzt sich die
Volumengeschwindigkeit für das von der osmotischen Vorrichtung abgegebene Mittel Ft aus zwei Quellen zusammen, nämlich
der Einsauggeschwindigkeit von Wasser durch das erste Mittel F und der Einsauggeschwindigkeit für Wasser durch
das zweite Mittel Q, wobei:
Ft = F + Q (1 )
ist. Da die Grenzfläche zwischen dem ersten Mittel und dem zweiten Mittel während der Wirkung der osmotischen Vorrichtung
nur sehr wenig hydratisiert wird, tritt keine nennenswerte Wanderung von Wasser zwischen den Mitteln auf. So entspricht
die Einsauggeschwindigkeit für Wasser des zweiten
Mittels Q der Volumenausdehnung
-R = Q . (2)
dt
Die Gesamtabgabegeschwindigkeit aus der osmotischen Vorrichtung ist dann
dm
— = F. . C = (F + Q)C (3)
dt .-■---
wobei C die Konzentration des Wirkstoffs in der freigesetzten Aufschlämmung ist. Bei Konstanthaltung des Volumens der
osmotischen Vorrichtung V und der Oberfläche A erhält man die Gleichungen 4 und 5
V = V , + V (4)
d ρ
A = Ad + Ap (5)
wobei V , und V dem Volumen des ersten Mittels bzw. des d ρ
zweiten Mittels entsprechen und wobei A und A dem Oberflächenbereich
des ersten bzw. zweiten Mittels entsprechen der sich in Kontakt mit der Wand befindet. Bei der Anwendung
nehmen sowohl V als auch A mit der Zeit zu, während V, und A, mit der Zeit abnehmen, während die Vorrichtung
den Wirkstoff freisetzt.
Das Volumen des zweiten Mittels, das sich mit der Zeit, wenn Flüssigkeit in die Kammer eingesaugt wird, ausdehnt wird angegeben
durch die Gleichung 7-
Jib ■ . ·
wobei W„ das Gewicht der durch das zweite Mittel eingesaug-
ten Flüssigkeit ist,"W "das Gewicht des ursprünglich in
der Vorrichtung vorhandenen zweiten Mittels ist, W /W das
H. ρ
Verhältnis von Flüssigkeit zu anfangs vorhandenem Feststoff des zweiten Mittels angibt, V
ist, wobei e die Dichte des zweiten Mittels entsprechend
WH/i'W ^st· So steht bezogen auf die Geometrie eines Zylinders
mit dem Radius r der Einsaugbereich zu dem Volumen des gequollenen zweiten Mittels in folgender Beziehung
^* Ww
P r e ρ (8)
-
(9) Ad - A- Ap
Die Geschwindigkeiten mit denen Flüssigkeit in jede Kammer
eingesaugt wirdj sind
20
20
S IC N /. . *\
(10)
wobei k die osmotische Permeabilität der Wand, h die Dicke
der Wand ist, ΆTTa und Air die osmotischen Gradienten für
das erste bzw. zweite Mittel sind. Die Gesamtabgabegeschwindigkeit
ist daher
30
30
-H- - A- c Α:πΓ2__1_?Ε I + Ji
dt h y ρ w
Λ " "' ■ P
- ο w w„ -(12)
V-IiY?. +i_-E l +JL A
T — ρ wp Δττρ
T — ρ wp Δττρ
Die Figuren 3 und 4 zeigen die osmotische Vorrichtung bei
der Anwendung.wie für die Figuren 1 und 2 beschrieben. In
den Figuren 3 und 4 wird bei der osmotischen Vorrichtung 10
Flüssigkeit durch das erste Mittel mit einer durch die Permeabilität der Wand und den osmotischen Druckgradienten über
die Wand bestimmten Geschwindigkeit eingesaugt. Die eingesaugte Flüssigkeit bildet kontinuierlich eine wirkstoffhaltige
Lösung oder eine Lösung eines Gels aus osmotischem Agens und osmotischem Polymer, enthaltend Wirkstoff in
Suspension, wobei die Lösung oder Suspension durch die kombinierte
Wirkung der Vorrichtung 10 freigesetzt" wird. Diese Wirkungen bestehen unter anderem da^in, ^aß die Lösung
oder die Suspension osmotisch durch den Durchgang abgegeben wird aufgrund der kontinuierlichen Bildung von Lösung oder
Suspension und dadurch Quellen und die Volumenzunahme-des zweiten
Mittels angegeben durch die steigende Höhe der vertikalen Linien in den Figuren 3 und 4. Durch das zuletzt genannte
Quellen und die Volumenzunahme wird ein Druck gegenüber der Lösung oder Suspension ausgeübt, wodurch das erste
Mittel unterstützt wird und was gleichzeitig zur Frei-,.
Setzung von Wirkstoff nach dem Äußeren der Vorrichtung hin
führt.
Das erste und das zweite Mittel wirken nach zwei Methoden zusammen, um im wesentlichen sicherzustellen, daß die Abgabe
des Wirkstoffs aus der Kammer über einen längeren Zeitraum konstant ist. Erstens saugt das erste Mittel äußere
Flüssigkeit über die Wand ein, wodurch entweder eine Lösung oder eine Suspension entsteht, wobei der letztere Anteil
davon im wesentlichen nicht mit null ter Ordnung abgegeben wird (ohne daß Sas iwi^e Μϊ-tt^i vorhanden ist|( da die treibende Kraft mit der Seit abnimmt. Zweitens wirKt aas aweite
Mittel über zwei gleichzeitige Vorgänge, erstens wirkt das
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CPO Copy
zweite Mittel um kontinuierlich den Wirkstoff zu konzentrieren,
indem es etwas Flüssigkeit aus dem ersten Mittel einsaugt, was dazu beiträgt,die Konzentration des Wirkstoffs
vor einem Abfall unter die Sättigungsgrenze zu bewahrem# ^und
zweitens nimmt das zweite Mittel durch Einsaugen äußerer Flüssigkeit über die Wand kontinuierlich an Volumen zti„ wodurch
es eine Kraft auf das erste Mittel ausübt und das Volumen des Wirkstoffs verringert und so Wirkstoff auf den
Durchgang in der Kammer hin leitet. Da die extra Lösung oder
Suspension, die in der ersten Kammer gebildet wird, herausgepreßt wird, kommt das osmotische Mittel
in engen Kontakt mit dem Inneren der Wand und erzeugt einen konstanten osmotischen Druck und damit eine konstante Abgabegeschwindigkeit
in Verbindung mit dem zweiten Mittel.
Das Quellen und Ausdehnen des zweiten Mittels mit der damit verbundenen Volumenvergrößerung stellt zusammen mit der '
gleichzeitigen .entsprechenden Verringerung des Volumens des ersten Mittels die Abgabe des Wirkstoffs mit gesteuerter
Geschwindigkeit über die Zeit sicher.
Die Vorrichtung 10 der Figuren 1 bis 4 kann in vielen verschiedenen
Formen hergestellt werden einschließlich der bevorzugten Ausführungsform zur oralen Verabreichungfzur
Freisetzung entweder eines lokal oder eines systemisch, wirkenden
therapeutischen Mittels an den Gastrointestinaltrakt. Das orale System 10 kann verschiedene übliche Formen und
Größen haben wie rund mit einem Durchmesser von 4,8 bis 12,7 mm. In diesen Formen-kann das System 10 zur Verabreichung
von Wirkstoff an zahlreiche Tiere einschließlich warmblutigen Tieren, Menschen, Vögeln, Reptilien und Fischen
geeignet sein.
Die Figuren 5, 6 und 7 zeigen eine andere Ausführungsform
einer osmotischen Vorrichtung 10, die geeignet ist in einen
/15
copy ά
Körperausgang wie die Scheide oder das Rektum eingeführt zu
werden. Die Vorrichtung 10 besitzt eine längliche zylindrische
selbsttragende Form mit einem runden Führungsende. 20, einem hinteren Ende 21 und ist versehen mit manuell gesteu-.
erten Faden 22 zur leichten Entfernung der Vorrichtung 10
aus einem biologischen Ausgang. Die Vorrichtung 10 ist
strukturell identisch mit der Vorrichtung 10 wie sie oben beschrieben ist und wirkt auf ähnliche Weise. In Fig. 5 ist
die Vorrichtung 10 mit einer semipermeablen Wand 23 darge- :
stellt, in Fig. 6 mit einer laminierten Wand 24, umfassend
eine innere semipermeable Schicht 25, die an die Kammer 14 angrenzt und eine äußere mikroporöse Schicht 26, die von
der Kammer 14 abgewandt ist. In Fig. 7 umfaßt die Vorrichtung
10 eine laminierte Wand 28 aus einer mikroporösen Schicht 29j anschließend an die Kammer 14;und einer semipermeablen
Schicht 30, die der Anwendungsumgebung zugewandt ist und mit der mikroporösen Schicht 29 laminiert ist. Die Vorrichtung
10 gibt einen Wirkstoff ab zur Absorption durch die
Scheidenschleimhaut oder die Darmschleimhaut zur Erzeugung einer lokalen oder systemischen Wirkung in vivo über einen
langen Zeitraum.
Die osmotischen Vorrichtungen der Figuren 1 bis 7 können
angewandt werden zur Freisetzung von zahlreichen Wirkstoffen einschließlich Arzneimitteln mit geregelter Geschwindigkeit
unabhängig von der pH-Abhängigkeit des Arzneimittels,
oder wenn die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs zwischen gering bis hoch in flüssigen Umgebungen wie Magenflüssigkeit
und Darmflüssigkeit variieren kann. Die osmotischen Vorrichtungen sind auch geeignet um Wirkstoffe mit geringer
Löslichkeit in großen Mengen zu enthalten und in sinnvollen therapeutischen Mengen abzugeben. Und während die Figuren
1 bis 7 beispielhaft sind für verschiedene osmotische Vorrichtungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden können,
ist es selbstverständlich, daß diese Vorrichtungen nicht
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,-<-' als,Begrenzung anzusehen sind und daß die Vorrichtungen eine
große Vielzahl von—Formen und Größen zur Abgabe von Wirkstoffen
an eine Umgebung annehmen können. Zum Beispiel können die Vorrichtungen verwendet werden zur Abgabe von Wirkstoffen
in Form von Buccaltabletten, Implantaten, künstlichen Drüsen, in der Cervix/ intrauterin, im Ohr, in der
Nase, auf der Haut,—subkutan und zur Abgabe von Wirkstoffen
an das Blut. Die Vorrichtungen können eine solche Form, Größe und Struktur besitzen, daß sie geeignet sind zur Abgäbe
von Wirkstoffen an Flüssigkeitsströme in Aquarien, auf Feldern,in Fabriken, an Reservoirs, in Laboreinrichtungen,
in Treibhäusern, in Transportvorrichtungen, bei der Schifffahrt, auf militärischem Gebiet, in Krankenhäusern,' in Tierkliniken,
in Heimen, Farmen, Zoos, Krankenzimmern, bei chemischen Reaktionen und an anderen Anwendungsgebieten.
Erfindungsgemäß hat es sich nun gezeigt, daß eine osmotische
Abgabevorrichtung 10 hergestellt werden kann mit einem
ersten osmotischen Mittel und einem zweiten osmotischen Mittel, die so in der Kammer der Vorrichtung angeordnet sind,
daß sie zusammenwirken. Die Kammer wird gebildet aus einer Wand, umfassend ein Material, das den Wirkstoff, das osmotische
Agens, das osmotische Polymer und ähnliches nicht nachteilig beeinflußt. Die Wand ist für den Durchgang einer
äußeren Flüssigkeit wie Wasser und biologische Flüssigkeiten durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für den
Durchgang von Wirkstoffen.osmotischen Agentien, osmotischen
Polymeren und ähnlichem. Die Wand wird gebildet aus einem Material, das ein Tier oder einen Wirt nicht nachteilig angreift
und die selektiv semipermeablen Materialien, die zur Herstellung der Wand verwendet werden sind nicht abbaubar
und in Flüssigkeiten unlöslich. Typische Materialien zur Herstellung der Wand sind bei einer Ausführungsform Cellulose-ester,
Cellulose-ether und Cellulose-ester-ether. Die-
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EPOGOPY g
se Cellulose-Polymeren besitzen einen Substitutionsgrad ;--'"~ (DS) der Anhydroglukoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich
3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl Hydroxylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der Anhydroglukoseeinheit.,
die das Cellulose-Polymer bildet, vor-. handen waren und die durch "eine substituierende Gruppe er-
- setzt sind. Repräsentative Substanzen umfassen eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-acylat,
Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Celluose-diacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und
Tricellulose-alkanylate, Mono-, Di- und Tricellulose-aroylate u.a. beispielhafte Polymere umfassen Cellulose-acetat mit
einem Substitutionsgrad bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21 %, Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis
39,8 %, Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von
1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %, Celluloseacetat
mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8 % u.a. Spezielle Cellulose-Polymeresind
unter anderem Cellulose-propionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von
39,2 bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4 %, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad von
1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15 % und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39 %, Cellulose-acetat-butyrat mit einem
Acetylgehalt von 2 bis 29 %, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53 % und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7 %, Cellulosetriacylate
mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3 wie Cellulose-trivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitat,
Cellulose-trisuccinat und Cellulose-trioctanoat, Cellulose-diacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,2
bis 2,6 wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat,
Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dipental, Coester von
Cellulose wie Cellulose-acetat-butyrat und Cellulose-acetatpropionat u.a.
Weitere semipermeable Polymere umfassen Ethyl-cellulose,
/18
EPO COPY
-=^ Cellulose-nitrat, Acetaldehyd-dimethyl-acetat, Celluloseacetat-ethyl-carbamat,
Cellulose-acetat-methyl-carbamat, Cellulose-acetat-dimethyl-aminoacetat, semipermeable Polyamide,
semipermeable Polyurethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektive semipermeable Polymere, die
gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines PoIyanions
und eines Polykations wie in den US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 angegeben,
semipermeable Polymere wie angegeben von Loeb und Sourira-Jan
in der US-PS 3 133 132, leicht vernetzte Polystyrolderivate,
vernetztes Poly(natriumstyrolsulfonat), vernetztes Poly(vinylbenzyltrimethylammonium-chlorid), semipermeable
Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von
2,5 χ 10~4 bis 2,5 (ml .μΐη/cm2 .h.bar) [ 1 O*5 bis 1 θ"1
— 8 (cc.mil/cm2.hr.atm)] angegeben pro bar.10 hydrostatische.
oder osmotische Druckdifferenz über die semipermeable Wand.
Die Polymere sind bekannt und angegeben in US-PS 3 84 5 77 0, 3 916 899 und 4 160 020 und in Handbook of Common Polymers
von Scott, J.R. und Roff, W.J. 1971, CRC Press, Cleveland,
Ohio.
Bei der laminierten Wand aus einer semipermeablen Schicht
und einer mikroporösen Schicht sind die Schichten miteinander laminiert und wirken zusammen unter Bildung einer einheitlichen
laminierten Wand, die physikalisch und chemisch intakt bleibt und sich während der Lebensdauer der osmotischen
Vorrichtung nicht in einzelne Schichten auftrennt. Die semipermeable Schicht^ besteht aus den oben angegebenen
semipermeablen polymeren Materialien, den semipermeablen Homopolymeren, den semipermeablen Copolymeren u.a.
Eine mikroporöse Schicht, die geeignet ist zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung umfaßt allgemein vorgeformte
mikroporöse polymere Materialien und polymere Materialien
/19
EPO COPY
.. die in der Umgebung der Anwendung eine mikroporöse Schicht
bilden können. Die mikroporösen Materialien bei beiden Äusführungsformen
sin dunter Bildung einer laminierten Wand (mit der semipermeablen Schicht) laminiert. Die vorgeformten
Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der mikroporösen Schicht sind im wesentlichen inert und bleiben während
der Zeit der Wirkstoffabgabe physikalisch und chemisch intakt und können allgemein beschrieben werden als Substanzen
mit einem schwammartigen Aussehen, die eine tragen- de Struktur für eine semipermeable Schicht bilden und auch
eine tragende Struktur für mikroskopische miteinander verbundene Poren und Hohlräume darstellen. Die Materialien
können isotrop sein, wobei die Struktur über einen Quer- - Schnittbereich homogen ist oder sie können anisotrop sein,
wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich nicht homogen ist. Die Poren können kontinuierliche Poren sein,
die auf beiden Seiten einer mikroporösen Schicht Öffnungen besitzen, Poren, die miteinander verbunden sind durch verschlungene
Pfade gleichmäßiger oder ungleichmäßiger Form, einschließlich gekrümmte, gekrümmt- lineare, beliebig orientierte
kontinuierliche Poren, gehinderte miteinander verbundene Poren und andere Porenwege, die durch mikroskopische Untersuchung
erkennbar sind. Allgemein sind mikroporöse Schichten definiert durch die Porengröße, die Anzahl der Poren,
die Verdrehung der mikroporösen Pfade und die Porosität, die mit der Anzahl der Poren in Beziehung steht. Die
Porengröße der mikroporösen Schicht kann leicht bestimmt werden durch Messung des beobachteten Porendurchmessers
an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop. Allgemein könnnen Materialien mit 5 bis 95 % Poren und
einer Porengröße von 1 nm" bis 1 00 μπι zur Herstellung der
mikroporösen Schicht verwendet werden. Die Porengröße und andere Parameter, die die mikroporöse Struktur charakterisieren,
können auch durch Strcmungsmessungaierhalten werden, wo-
/20
EPO COPY
bei der FlüssigkeitsstromJ durch eine Druckdifferenz
über die Schicht elfzeügtr^wird. Der Flüssigkeitsstrom durch eine Schicht mit Poren mit einem gleichmäßigen Radius, die sich durch die Membran senkrecht zu ihrer Oberfläche mit
der Fläche A erstrecken^wird angegeben durch die Gleichung
über die Schicht elfzeügtr^wird. Der Flüssigkeitsstrom durch eine Schicht mit Poren mit einem gleichmäßigen Radius, die sich durch die Membran senkrecht zu ihrer Oberfläche mit
der Fläche A erstrecken^wird angegeben durch die Gleichung
- .
in der J das per Zeiteinheit und Schichtbereich mit.N Poren
des Radius r transportierte Volumen, Ti die Viskosität der
^- Flüssigkeit und ΔΡ die Druckdifferenz über die Wand mit
^- Flüssigkeit und ΔΡ die Druckdifferenz über die Wand mit
der Dicke ^X bedeutet. Für eine derartige Schicht kann die
Anzahl der Poren N berechnet werden aus der Gleichung 14, wobei £ die Porosität angibt, definiert als Verhältnis von
Hohlraumvolumen zu Gesamtvolumen der Schicht, und A der
Querschnittbereich der Schicht, enthaltend N-Pore^ist.
Querschnittbereich der Schicht, enthaltend N-Pore^ist.
N^
Der Porenradius wird dann berechnet nach der Gleichung 15:
. '
wobei J das durch die Schicht pro Flächeneinheit durch die Druckdifferenz ΔΡ über die Schicht hindurchgehende Volumen
ist,T\i B und ΔΧ die oben_ angegebene Bedeutung haben und
T die Verdrehung,definiert als Verhältnis der Diffusions-
T die Verdrehung,definiert als Verhältnis der Diffusions-
weglänge in der Schicht zur der Schichtdicke, ist. Beziehungen
der oben angegebenen Art werden diskutiert in Trans port Phenomena In Membranes, von Lakshminatayanaiah, N. Ka
pitel 6, 1969, Academic Press, Inc., New York.
/21
copy
^- Wie in dieser Literaturstelle auf S. 336 in Tabelle 6.13;
angegeben, kann die Porosität der Schicht mit Poren vom Radius r, bezogen auf die Größe der transportierten Moleküle
mit einem Radius a angegeben werden'^ und wenn das Verhältnis
von Molekülradius/P_ore.nradius a/r abnimmt, wird die Schicht porös gegenüber diesem Molekül. Es heißt, wenn das
Verhältnis a/r kleiner als 0,3 ist, wird die Schicht im wesentlichen mikroporös wie durch den osmotischen Reflexionskoeffizienten
6" ausgedrückt, der unter 0,5 sinkt.
Mikroporöse Schichten mit einem Reflexionskoeffizienten 6"
im Bereich von weniger als 1,üblicherweise von 0 bis 0,5,
und vorzugsweise weniger als 0,1#bezogen auf den Wirkstoff
sind geeignet zur Herstellung des Systems. Der Reflexionskoeffizient wird bestimmt, indem man das Material in die
Form einer Schicht bringt und Wasserdurchflußmessungen als Funktion der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion
der osmotischen Druckdifferenz, die durch den Wirkstoff
hervorgerufen wird durchführt. Die osmotische Druckdifferenz
führt zu einem hydrostatischen Volumenfluß und der Reflexionskoeffizient wird angegeben durch die Gleichung
_ osmotischer Durchfluß M fi 1
hydrostatischer Durchfluß
Eigenschaften von mikroporösen Materialien sind angegeben
in Science, Bd. 170, S. 1302 bis 1305, 1970; Nature, Bd. 214,
S. 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Bd. 11,
S. 284-288, 1971; US-PS 3 567 809 und 3 751 536 und in
Industrial Processing With_Membranes von Lacey R. E., und
Loeb, Sidney 131 bis 134, 1972,Wiley Interscinece, New York.
Mikroporöse Materialien mit einer vorgebildeten Struktur sind im Handel erhältlich und können nach bekannten Verfahren hergestellt
werden. Die mikroporösen Materialien können hergestellt werden durch Ätzen, Kernziehen (nuclear tracking), durch
/22
EPO COI3Y
"" Kühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unter den
Schmelzpunkt, wobei Lösungsmittel aus der Lösung in Form von in dem Polymer dispergierten Kristallen entfernt wird, und
anschließendes Härten des Polymers und Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch kaltes oder heißes Strecken bei
~~ niedrigen oder hohen Temperaturen bis Poren entstehen, durch
Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymer mit Hilfe eines entsprechenden Lösungsmittels, durch Ionenaus-.
tauschreaktion und durch Polyelektrolyt-Verfahren. Verfahren
ο zur Herstellung von mikroporösen Materialien sind beschrieben in Synthetic"Polymer Membranes von R. E. Resting, Kapitel
4 und 5, 1971, McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ul-■
- trafiltration, Bd. 18, S. 373 bis 455, 1934; Polymer Eng. and
Sei., Bd. 11, Nr. 4, S. 284 bis 288, 1971; J. Appl. Poly.
Sei., Bd. 15, S. 811 bis 829, 1971 und in den US-PS 3 565 259,
3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528.
Mikroporöse Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der Schicht, umfassen mikroporöse Polycarbonate bestehend
0 aus linearen Polyestern von Kohlensäure, bei denen die Carbonat-gruppen
in der Polymerkette wiederkehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt sind durch Phosgenierung eines
Dihydroxy1aromaten wie Bisphenol-A, mikroporöses Polyvinylchlorid,
mikroporöse Polyamide wie Polyhexamethylen-adipinamid, mikroporöse Modacrylcopolymere einschließlich solchen,
die hergestellt worden sind aus Polyvinylchlorid 60 % und Acrylnitril, Styrol—Acryl und deren Copolymere, poröse Polysulfone,
die gekennzeichnet sind durch Diphenylensulfongruppen in einer linearen Kette davon, halogeniertes PoIyvinyliden,
Polychlorether, Acetalpolymer*,Polyester, die hergestellt
worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyalkylensulfide,
phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten und unsub-
/23
EPO COPY
statuierten Anhydroglukoseeinheiten, die vorzugsweise eine
erhöhte Durchlässigkeit für den Durchgang von Wasser und biologischen Flüssigkeiten zeigen gegenüber der semipermeablenjchicht,
asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere,
Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten Schnittdichte und Materialien wie sie beschrieben sind in den
US-PS 3 597 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 061, 3 852 224, 3 853 601 und 3 852 388, der GB-PS
1 126 849 und in Chem. Abst., Bd. 71 4274F, 22572F, 22573F,
1969. '■'__-.
Weitere mikroporöse Materialien sind unter anderem PoIy-■--''
urethane, vernetzte kettenverlängerte Polyurethane, mikroporöse Polyurethane (US-PS 3 524 753), Polyimide, Polybenzimidazole,
Collodium (Cellulosenitrat mit 11 % Stickstoff), regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinylpyrrolidon,
mikroporöse Materialien, die hergestellt sind durch Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelektrolytsole
(US-PS 3 565 259), anisotrope permeable mikroporöse Materialien aus ionisch assoziierten Polyelektrolyten, poröse
Polymere, die hergestellt worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polykations und eines Polyanions wie in den
US-PS 3 276 589, 3 541 055, 3 541 066 und 3 546 142 beschrieben,
Derivate von Polystyrol wie Poly(natriumstyrolsulfonat)
und Polyvinylbenzyl-trimethylammonium-chlorid sowie die mikroporösen Materialien, die angegeben sind in den US-PS
3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224.
Ferner umfassen die Mikroporen bildenden Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandt werden können/
solche bei denen die mikroporöse Schicht in situ gebildet wird, indem ein Porenbildner durch Lösen oder Auslaugen aus
der mikroporösen Schicht während der Anwendung des Systems entfernt wird. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine
/24
EPO COPY
---^- Flüssigkeit sein. Der Ausdruck Flüssigkeit umfaßt im Rahmten
dieser Erfindung auch-halbfeste und viskose Flüssigkeiten.
Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. . Die Porenbildner, die für die erfindungsgemäßen Zwecke ge-"
eignet sind, umfassen PqrenbiTdner, die.ohne chemische Ver-.
änderung des Polymers extrahiert werden können. Die Poren bildenden Feststoffe-besitzen eine Größe von etwa 0,1 bis..
200 um und sind z. B. Alkalisalze wie Natriumchlorid, Natriumbromid,
Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat,- Natriumeitrat, Kaliumnitrat u.ä,
Die Erdalkalisalze umfassen Calciumphosphat,. Calciumnitrat u.a. Die Übergangsmetallsalze umfassen Eisen-III-chlorid,
Eisen-II-sulfat, Zinksulfat, Kupfer-II-chlorid, Manganfluorid,
Manganfluorosilicat u.a. Die Porenbildner umfassen auch Organische
Verbindungen wie Polysaccharide. Zu den Polysacchariden gehören die Zucker Saccharose, Glukose, Fructose, Mannit,
Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Sorbit, Lactose, Monosaccharide und Disaccharide. Auch organische aliphatische
und aromatische Öle und Feststoffe einschließlich 0 Diolen und Polyolen wie beispielsweise mehrwertige Alkohole,
Polyalkylenglykole, Polyglykole, Alkylenglykole, Poly(a-o)-alkylendiole,
Ester von Alkylenglykolenu.ä." können angewandt
werden sowie wasserlösliche Cellulosepolymere wie Hydroxy-nieder-alkylcellulose, Hydroxypropylmethyl-cellulose,
Methylcellulose, Methylethylcellulose, Hydroxyethylcellulose
u.a., wasserslösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethyl-cellulose u.a. Die Porenbiidner
sind nicht toxisch und ihre Entfernung aus der Schicht führt zur Bildung von Kanälen durch die Schicht. Bei
einer bevorzugten Ausführungsform werden die nicht toxischen Poren bildenden Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus anorganischen und organischen Salzen, Kohlenhydraten, Polyalkylenglykolen, Poly (a-cc)-alkylendiolen, Estern von
Alkylenglykolen, Glykolen und wasserlöslichen Cellulosepolymeren,
die geeignet sind zur Bildung einer mikroporösen
/25
EPO COPY
j,. Schicht in einer biologischen Umgebung. Allgemein ist für
die Zwecke der Erfindung, wenn das die Schicht bildende Polymer mehr als 25 Gew.-% eines Porenbildners enthält, das Polymer
eine Vorstufe für die mikroporöse Schicht, die nach Ent- ' fernung des Porenbildners eine Schicht ergibt, die im wesentlichen
mikroporös ist, während bei darunter liegenden Konzentrationen die Schicht sich wie eine semipermeable
Schicht oder Membran verhält.
Der Ausdruck Durchgang,wie er hier verwendet wird, umfaßt
Mittel und Verfahren, die dafür geeignet sind,den Wirkstoff oder das Arzneimittel aus dem osmotischen System abzugeben.
Der Ausdruck umfaßt eine Öffnung, ein Loch oder eine Bohrung durch die semipermebale Wand öder die laminierte
Wand. Der Durchgang kann durch mechanisches Bohren, Laserbohren oder Abbau eines abbaubaren Elements wie eines Gelatinepfropfens
in der Umgebung der Anwendung gebildet werden. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Durchgängen
und die maximalen und minimalen Dimensionen für einen solchen Durchgang sind in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899
angegeben.
Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen
Zwecke angewandt werden können, umfassen anorganisehe und organische Verbindungen, die einen osmotischen Druckgradienten
über die semipermeable Wand oder über eine laminierte semipermeable/mikroporöse-Wand gegenüber der
äußeren Flüssigkeit erzeugen können. Die osmotisch wirksamen Verbindungen (bzw. osmotischen Agentien) (zusammen mit
den osmotischen Polymeren) saugen Flüssigkeit in die osmotische Vorrichtung ein und machen dadurch Flüssigkeit in situ verfügbar,
die von einem osmotischen Polymer eingesaugt werden kann, um dessen Ausdehnung zu verstärken und/oder zur Bildung
einer Lösung oder Suspension, die einen Wirkstoff ent-
/26
EPO COPY
^^-■"" hält, für dessen "Freisetzung aus der osmotisehen Vorrichtung.
Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind auch als osmotisch wirksame lösliche bzw. gelöste Stoffe oder osmotische
Agentien bekannt. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden angewandt durch Vermischen-mit einem Wirkstoff und osmotischem
Polymer zur Bildung einer Lösung oder Suspension, die den Wirkstoff enthaltender osmotisch aus der Vorrichtung
abgegeben wird. Der Ausdruck begrenzte Löslichkeit,wie er
hier verwendet wird, bedeutet, daß die Substanz eine Löslichkeit von etwa weniger als 5 Gew.-% in der in der Umgebung
vorhandenen wäßrigen Flüssigkeit besitzt. Die osmotisch lös-•
liehen Stoffe werden angewandt durch homogenes oder heterogenes
Vermischen des,löslichen Stoffes mit dem Wirkstoff oder osmotischen Polymer und anschließendes Einbringen in
das Reservoir. Die löslichen Stoffe und osmotischen Polymere ziehen Flüssigkeit in das Reservoir ein unter Bildung einer
Lösung des gelösten Stoffes in einem Gel, das aus dem System abgegeben wird und dabei gleichzeitig nicht gelösten und
gelösten Wirkstoff zu dem Äußeren des Systems transportiert.
0 Osmotisch wirksame lösliche Stoffe, die für den ersten Zweck
angewandt werden, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat,
Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, d-Mannit,
Harnstoff, Inosit( Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate
wie Raffinose, Saccharose, Glucose, a-d-Lactose—
nnonohydrat und deren Gemische. Die Menge an osmotischem Agens in der Kammer beträgt allgemein von 0.0Ί % bis 30 %
oder mehr in dem ersten Mittel und üblicherweise 0,01 % bis 40 % oder mehr in dem zweiten Mittel.
;
Der osmotisch lösliche Stoff ist zu Beginn in einem Überschuß vorhanden und er kann in einer beliebigen physikalischen
Form vorliegen, die mit dem Wirkstoff und dem osmotischen Agens bzw. dem osmotischen Polymer verträglich ist.
/27
EPO COPY
V-Der osmotische Druck von gesättigten Lösungen verschiede-■
ner osmotisch wirksamer Verbindungen und für Gemische von - Verbindungen bei 37°C in Wasser ist in Tabelle 1 angegeben.
In der Tabelle 1 ist der osmotische Druck TT in bar (Atmosphären)
angegeben. Der osmotische Druck wird in einem handelsüblichen Osmometer gemessen, das die Dampfdruckdifferenz
zwischen reinem Wasser,und der zu untersuchenden Lösung mißt
und nach Standardprinzipien der Thermodynamik wird das Dampfdruckverhältnis in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet.
In Tabelle 1 sind osmotische Drücke von 20 bis 500 bar (ATM) angegeben. Natürlich umfaßt die Erfindung auch
die Anwendung niederer osmotischer Drücke von 0 an und höhere*·
osmotische Drücke als solche die beispielsweise in Tabelle 1 angegeben sind. Das für die vorliegenden Messungen
angewandte Osmometer wird bezeichnet als Modell 320B, Vapor Pressure Osmometer, hergestellt von Hewlett Packard Co.,
Avonadale, Penna.
Λυ osmotischer Druck
Verbindung bar (ATM)
Lactose-Fructose 507 (500)
Dextrose-Fructose 456 (450)
Sucrose-Saccharose-Fructose 436 (430)
Mannit-Fructose 420 (415)
Natriumchlorid 361 (356)
Fructose 360 (355)
Lactose-Sucrose 253 (250)
Kaliumchlorid 248 (245)
Lactose-Dextrose 228 (225)
Mannit-Dextrose 228 (225)
Dextrose-Sucrose 192 (190)
Mannit-Sucrose ' 172 (170)
/28
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Dextrose Kaliumsulfat Mannit dreibasisches Natriumphosphat.12H_O
zweibasisches Natriumphosphat.7H2O
zweibasisches Natriumphosphat.12H-0 .
zweibasisches Natriumphosphat,wasserfrei
einbasisches Natriumphosphat.H-O
osmotischer Druck
bar (ATM)
83 (82)
40 (39)
38 (38)
36 (36)
31 (31)
31 (31)
29 (29-)....
28 (28)
Die osmotischen Polymere, die geeignet si*nd zur Herstellung
des ersten osmotischen Mittels und ebenfalls geeignet sind zur Herstellung des zweiten osmotischen Mittels,sind osmotische
Polymere, die Flüssigkeit einsaugen. Die osmotischen Polymere sind quellfähige hydrophile Polymere, die mit Wasser
und wäßrigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkungen treten und quellen oder sich Ouisdehnen bis zu einem
Gleichgewichtszustand. Die osmotischen Polymere zeigen die Fähigkeit in Wasser zu quellen und einen wesentlichen Anteil
des eingesaugten Wassers innerhalb der Polymerstruktur festzuhalten. Die osmotischen Polymere quellen oder dehnen sich
in starkem Maße aus und zeigen üblicherweise eine Volumenzunahme um das 2- bis 50-fache. Die quellfähigen hydrophilen
Polymere sind bei einer bevorzugten Ausführungsform leicht vernetzt, wobei solche Vernetzungen durch kovalente
oder ionische Bindungen gebildet werden. Die osmotischen Polymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen
Ursprungs sein. Die osmotischen Polymere sind hydrophile Polymere. Hydrophile Polymere, die für die erfindungsgemäßen
Zwecke geeignet sind, sind unter anderem Polyhydroxyalkylmethacrylat mit einem Molekulargewicht von 30 000 bis
5 000 000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht
". ' ■ /29
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"> von 10 000 bis 360 000, anionische und kationische Hydrogele,
Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalkohol mit einem niederen Acetatrestgehalt vernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd
oder Glutaraldehyd und mit einem Polymerisationsgrad von 200 bis 30 000, ein Gemisch von Methylcellulose, yernetztem
Agar und Carboxymethylcellulose, ein wasserunlösliches in Wasser quellbaresCopolymer, hergestellt durch BiI- .
dung einer Dispersion von feinteiligem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder '
Isobutylenfvernetzt mit 0,001 bis etwa 0,5 Mol mehrfach ungesättigtem
Vernetzungsmittel pro Mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymer, in Wasser quellbare Polymere von N-Vinyllactamen
u.a.
Andere osiotische PolyoeiK umfassen Polymere, die Hydrogele bilden
wie Carbopol, (saure Carboxypolymere) mit einem Moleku-
tfO
largewicht von 450 000 bis 4 000 000, Cyanamerf Polyacrylamide,
vernetzte in Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymere,
Good-rite, Polyacrylsäure mit einem MoIe-
kulargewicht von 80 000 bis 200 000, Polyox, Polyethylenoxid-Polymere
mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000, mit Stärke gepfropfte Copolymere, Aqua-Keeps,
Acrylatpolymere, mit Diester vernetztes Polyglucan u.a. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden,sind bekannt
aus US-PS 3 865 108 (Hartop), US-PS 4 002 173 (Manning),
US-PS 4 207 893 (Michaels) und Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, the Chemical Rubber Company, Cleveland,
Ohio. Die Menge an osmotischem Polymer in dem ersten osmotischen Mittel beträgt etwa 0,01 bis 90 % und die Menge an
osmotischem Polymer in dem zweiten osmotischen Mittel beträgt 15 bis 95 %. Bei einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Molekulargewicht des osmotischen Polymers in dem zweiten osmotischen Mittel größer als das Molekulargewicht
des osmotischen Polymers in dem ersten osmotischen Mittel.
/30
EPO COPY ώ
-'^ Die 'Bestimmung der Flüssigkeiteinsaugung eines osmotischen
Polymers für ein bestimmtes Polymer kann nach dem folgenden unten beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Auf eine
runde Scheibe mit 0 1,27 cm.die mit einem Stempel aus korrosionsbeständigem
Stahl mit 0 1,27 cm versehen war, wurde eine bekannte Menge Polymer aufgegeben, wobei die Stempel
an jedem Ende überstanden. Die Stempel und die Preßplatte wurden in eine Carverpresse mit Platten zwischen 93 und
1500C gegeben. Auf die Stempel wurde ein Druck von 6900
bis 10350 N/cm2 (10000 bis 15000 psi) angelegt. Nach 10 bis
20 min langem Einwirken von Hitze und Druck wurde die elektrische Beheizung der Platten abgestellt und Leitungswasser
durch die Platten geleitet. Die erhaltenen Scheiben mit 0 1,27 cm wurden mit 1,8 kg Saccharidkernen beladener Luft
verwirbelt und mit Celluloseacetat mit einem "
Acetylgehalt von 39,8 %, gelöst in 94/6 (Gewicht) CH2Cl2ZCH3OH
unter Bildung einer 3 %igen (Gewicht) Lösung beschichtet. Die beschichteten Systeme wurden über Nacht bei 500C getrocknet.
Die beschichteten bzw. überzogenen Scheiben wurden in Wasser von 37°C getaucht und in bestimmten Zeitabständen
zur gravimetrischen Bestimmung des eingesaugten Wassers entfernt. Der Anfangseinsaugdruck wurde berechnet unter Anwendung
der Wasserübergangskonstantevi für Celluloseacetat
nach Normalisierung der Einsaugwerte für die Membranoberfläche und-oticke. Das bei dieser Bestimmung angewandte Polymer
war das Natriumderivat von CarbopoI^-934-Polymer, das
hergestellt worden war nach dem Verfahren von B.F. Goodrich
Service Bulletin GC-36, "CarbopoJTWater-Soluble Resins,"
S. 5, B.F. Goodrich, Akron, Ohio.
Die Werte für die Gesamtgewichtszunahme y als Funktion der
zeit t für die mit dem Celluloseacetat überzogene Scheibe aus löslichem Polymer wurdeh angewandtf um die Gleichung der
Kurve y=c+bt+at2 die durch solche Punkte \gehtf zu bestimmen mit Hilfe des Ver-
/31
EPO COPY
fahrens des kleinsten Fehlerquadrats.
Die Gewichtszunahme für das Na-Carbopol-934 wird folgendermaßen durch die Gleichung 17 angegeben: Die Gewichtszunahme
ist 0,359 + 0,665t - 0,00106t2., wobei t die verstrichene
Zeit in min bedeutet. Die Geschwindigkeit des Wasserdurchgangs zu einer beliebigen Zeit ist gleich der Steigung der
Kurve, die angegeben wird durch die folgenden Gleichungen 18 und 19: . . , .
dy d(0,359 + 0,665t - 0,00106t2) ,,Q.
^_ . _ .
(18)
dy _ 0,665 - 0,00212t /1Q.
Ht ~ (l9)
Um die Anfangsgeschwindigkeit des Wasserdurchtritts zu bestimmen,
wird die Ableitung bei t=0 und dy/dt = 0,665 μΐ/min
berechnet, die gleich ist dem Koeffizienten b. Dann kann nach Normalisieren der Einsauggeschwindigkeit für die Zeit
den Oberflächenbereich und die Dicke der Membran und der. Durchlässigkeitskonstanten der Membran für Wasser K,IT bestimmt
werden nach der folgenden Gleichung 20:
„__ nr/rc -ι/· /60 min. , 1 ml , ,0,008 cm; ,->n\
ΚΤΓ = 0,665 μΐ/min x (-^ ) x () ( ) (20)
_4
wobei K = 1,13 χ 10 cm /h ist. Der (TT) Wert für NaCl wurde
mit einem Hewlett-Packard Dampfdruckosmometer zu 345 atm (349 bar) + 10 % bestimmt und der K-Wert für Celluloseacetat,
das in diesem Versuch angewandt wurde, wurde aus den NaCl-
— 7 —7
Einsaugwerten zu 1,9 χ 10 cm2/h .atm (1,88 χ 10 cm2/h.bar)
berechnet.
Beim Einsetzen dieser Werte in den berechneten Ausdruck KTj"
fl,9 χ 10"7/cm2/h.atm (bar)) (Tf) = 1 ,13 χ 1 θ"4 cm2/h erhält
man 'ΪΓ= 600
/32
EPO COPY
35" --^ ■■ . :
atm bzw.608 bar bei t=0. Als Verfahren zur Bewertung der Wirksamkeit
eines Polymers in Beziehung auf die Dauer der treibenden Kraft nullter Ordnung wurde der Prozentsatz der Wasseraufnahme
ausgewählt(bevor die Werte für den Wasserdurchfluß
auf 90 % ihrer .Anfangswerte absanken. Der Wert für die
-— Steigung einer Geraden die durch die Achse der % Gewichtszunahme
hindurchgeht, ist gleich dem Anfangswert von dy /dt berechnet zum Zeitpunkt t=0, wobei der y-Abschnitt
c (Abstand c auf der y-Achse) die lineare Quellungszeit definiert mit (dy/dt)0 = 0,665 und der y-Abschnitt=0
y=0,665t + 0,359 ergibt. Um zu bestimmen wann der Wert der Gesamtwasseraufnahme 90 % unter der anfänglichen Geschwindigkeit
liegt, wird die folgende Gleichung nach t aufgelöst,
0,9 -.4W0>9 (21)
.4W
-0,00106 t» + 0,665 t + 0,359
0,665t + 0,359
0,665t + 0,359
aufgelöst nach t,
20
20
-0,00106t2 + 0,0665t + 0,0359 =0
1/2 (23)
= -0/0665 - [(0,0665)* - 4(-0,00106)(0,0359) ]
t 2(-0,0Ol06)
t = 62 min und die Gewichtszunahme ist -0,00106(62)2 +
(Q,665)(62) + 0,359 = 38 μΐ mit einem Anfangsgewicht der
Probe =? 100 mg wodurch (AW/W) 0,9 χ 100 = 38 % wird. Die
Ergebnisse sind in Fig. 8 in graphischer Form angegeben.
Andere Methoden zur Untersuchung der Hydrogel-Lösungs-Grenzflache
umfassen die rheologische Analyse, viskometrische Analyse, Ellipsometrie, Kontaktwinkelmessungen, elektrokinetische
Bestimmungen, Infrarotspektroskopie, optische Mikroskopie, Grenzflächenmorphologie und mikroskopische
Untersuchung einer Vorrichtung während der Arbeitsweise).,
/33
EPO COPY
Der Ausdruck aktives Mittel oder Wirkstoff^ wie er hier verwendet
wird, umfaßt irgendeinen Wirkstoff oder eine wirksame Verbindung der (die) aus der Vorrichtung abgegeben werden kann, um eine vorteilhafte und nützliche Wirkung zu
erzielen. Der Wirkstoff kann „in... der äußeren Flüssigkeit, die
in die Vorrichtung eintritt unlöslich bis sehr gut löslich sein und er kann mit einer osmotisch wirksamen Verbindung,
und einem osmotischen Polymer vermischt .sei\3l?rAusdruck Wirkstoff
umfaßt Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozi.de, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien,
Mittel zur Beschleunigung des Pflanzenwachstums, Mittel zur Hemmung des Pflanzenwachstums, Konservierungsmittel,
Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel,
Sexualsterilisierungsmittel, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit fördernde Mittel, Luftreinigungsmittel,
Anziehungsmittel für Mikroorganismen und andere Mittel, die in der Umgebung ihrer Anwendung von
Vorteil sind.
In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck Wirkstoff Arzneimittel und der Ausdruck Arzneimittel umfaßt
irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die bei Tieren einschließlich warmblütigen
Tieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Haustieren, Sport- und Landwirtschaftstieren, Labor- bzw. Versuchstieren,
Fischen, Reptilien und Zootieren eine lokale oder systemische Wirkung hervorruft. Der Ausdruck pharmakologisch
bezeichnet Veränderungen als Reaktion auf die an den Wirt verabreichte Menge an Arzneimittel (s. Stedman's Medical
Dictionary; 1966, Williams und Wilkins, Baltimore, Md.).
Die Bezeichnung Wirkstoff zubereitung bzw. Arzneimittel,- wie
sie hier verwendet wird, bezeichnet das Arzneimittel in der Kammer vermischt mit einem osmotisch wirksamen löslichen
/34
EPO COPY
öl· "■- ' ■■■■■■ ■■■·■·
Stoff und/oder einem osmotischen Polymer und gegebenenfalls
mit einem Bindemittel und Gleitmittel. Das wirksame Arzneimittel, das abgegeben werden kann umfaßt anorganische
und organische Verbindungen ohne Begrenzung einschließlich Arzneimitteln, die auf die peripheren Nerven,
adrenerge Rezeptoren, cholinerge Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskulatur, das Herz-Kreislaufsystem,
die glatten Muskeln, das Kreislaufsystem, synoptische Stellen, Neuroeffektoren (neuroeffector junctional sites), das
endocrineSystern, Hormonsysteme, das immunologische System,
Organsysteme, Fortpflanzungssystem, Skelettsystem, autocoides System, Ernährungs- und Ausscheidungssysteme, die
Hemmung von autocoiden und Histaminsysteimen wirken. Das wirksame Arzneimittel, das abgegeben werden kann, um auf
5 diese Systeme der Tiere einzuwirken umfaßt dämpfende Mittel,
Hypnotica bzw. Schlafmittel, Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien,
Antiparkinsönmittel, Analgetica, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetica, Muskelkontraktionsmittel,
Antimikrobenmittel, Antimalariamittel, hormoneile Mittel,
Contraceptiva bzw. empfängnisverhütende Mittel, Sympathomimetica,
Diuretica, Antiparasitenmittel, Neoplastica (die Geschwulstbildung hemmende Mittel), Hypoglycämica, Ophthalmica
bzw. Augenheilmittel, Elektrolyte, diagnostische Mittel und Kreislaufmittel.
Beispiele für Arzneimittel, die in Wasser sehr gut löslich ■ sind und durch die erfindungsgemäße Vorrichtung abgegeben
werden-können, umfassen Prochlorperazin-edisylat, Eisen-II-sulfat,
Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylaminhydrochlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sulfat,
Benzphetamin-hyrochlorid, Isoproternol-sulfat, Methamphetamin-hydrochlorid,
Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanechol-
/35
EPO COPY
Chlorid, Methacholin-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid,
Atropin-sulfat, Methascopolamin-bromid, Isopropamid-iodid,
- ' Tridihexethyl-chlorid, Phenformin-hydrochlorid, Methyl-
_ phenidat-hydrochlorid, Oxprenolol-hydrochlorid, Metoprololtartrat,
Cimetidin-hydrochlorid, Theophyllin-cholinat, Cephalexin-hydrochlorid u.M.
Beispiele für Arzneimittel, die in Wasser schwer löslich sind und die mit Hilfe der erfindungsgermäßen Vorrichtungen
abgegeben werden können, sind unter anderem Diphenidol, Meclizin-hydrochlorid, Prochlorperazin-maleat, Phenoxybenzamin,
Thiethylperazin-maleat, Anisindon, Diphenadionerythrityl-tetranitrat,
Dizoxin, Isofürophat, Reserpin, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorprop-'amid,
Tolazamid, Chlormadinon-acetat, Phenaglycodol,,
Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat, Acetyl-sulfisoxazol,
Erythromycin, Progestine, österogene prämenstruelle Mittel, Corticosteroide, Hydrocortison, Hydrocorticosteronacetat,
Cortison-acetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17ß-Östradiol, Ethinyl-östradiol, Prazosin-hydrochloridethinyl-östradiol-3-methyl-ether,
Prednisolon, 1 7ß-Hydro.xyprogesteron-acetat, 19-nor-Progesteron, Norgestrel, Norethindon,
Norethideron, Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel u.a.
5 - ■
Beispiele für andere Arzneimittel, die mit Hilfe der osmotischen
Vorrichtung abgegeben werden können, sind Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulidac, Diclofenac,
Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Metoprolol, VaI-proat,
Oxprenolol, Timolol,~Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, CHlorpromazin, Reserpin, Methyldopa,
Dihydroxyphenylalanin, Pivaloyloxyethyl, Ester von a-Methyldopa-hydrochlorid, Theophyllin, Calcium-gluconat,
Ketoprofen, Ibuprofen, Cephalexin, Erythromycin, Proszin,
Haioperidol, Zomepirac,. Eisen-II-lactat, Vincamin, Diaze-
/36
EPO COPY
pam,'Phenoxybenzamin, a-Blocker, Calcium-Antagonisten
(calcium-channel blocking drugs) wie Nifedipin, Diliazen, Verapamil, ß-Blocker u.a. Die Wirkstoffe sind bekannt aus
Pharmaceutical Sciences, herausgegeben von Remington 14.
Aufl., 1979, Mack Publishing Co., Easton, Penna.; The
Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974 - 1976 von Falconer et al., Saunder Company,
Philadelphia, Penna. und Medicinal Chemistry, 3. Aufl.,
Bd. 1 und 2 von Burger, Wiley-Interscience, New York.
Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen wie als umgeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch
annehmbare Salze wie Hydrochlorid, Hydrolbromid, Sulfat,
Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können
Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen z.B. quaternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate
von Arzneimitteln wie Ester, Ether und Amide können ebenfalls angewandt werden. Ferner kann ein Arzneimittel, das
in Wasser unlöslich ist, in einer Form angewandt werden, die ein wasserlösliches Derivat davon ist, um als löslicher
Stoff zu dienen und bei der Freisetzung aus der Vorrichtung kann dieses Derivat durch Enzyme umgewandelt, durch
den pH-Wert des Körpers oder andere metabolische Prozesse hydrolysiert und so wieder zu der ursprünglichen biologisch
wirksamen Form rückverwandelt werden. Das das Arzneimittel enthaltende Mittel kann in der Kammer zusammen mit einem
Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Suspendiermittel, Gleitmittel und Farbstoff vorhanden sein. Beispiele für
diese zusätzlich vorhandenen Stoffe sind Suspendiermittel wie Acacia, Agar, Calcium-carrageen, Alginsäure, Algin,
Agarosepulver, Collagen, kolloidales Magnesiumsilicat, kolloidale Kieselsäure, Hydroxyethyl-cellulose, Pectin,
Gelatine und Calcium-silicat, Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Gleitmittel wie Magnesium-stearat, Netzmittel
. /37
EPO COPY
wie Fettsäureamine, quaternäre Ammoniumsalze von Fettsäuren u.a. DerAusdruck Arzneimitte!zubereitung zeigt an,
daß das Arzneimittel in der Kammer zusammen mit einem osmotischen Agens ,osmotischen Polymer, einem Bindemittel
oder ähnlichem vorhanden ist» Die Menge an Wirkstoff in der Vorrichtung beträgt im allgemeinen etwa 0,05. ng bis 5 g
oder darüber, wobei_einzelne Vorrichtungen z. B. 25 ng,
1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g oder
ähnliche Mengen enthalten. Die Vorrichtungen können 1,2 oder 3 χ täglich verabreicht werden.
Die Löslichkeit eines Wirkstoffs in der Flüssigkeit kann nach bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren
-'" besteht darin, daß man eine gesättigte Lösung, umfassend die
Flüssigkeit plus den Wirkstoff herstellt, wie bestimmt wird durch Untersuchung der in einer bestimmten Menge der Flüssigkeit
vorhandenen Wirkstoffmenge. Eine einfache Vorrichtung
zu diesem Zweck besteht in einem Reagensglas mittlerer Große, das aufrecht im Wasserbad bei konstanter Temperatür
und Druck festgehalten wird und in dem sich die Flüssigkeit und der Wirkstoff befinden und mit Hilfe einer sich
drehenden Glasspirale gerührt werden. Nach einer bestimmten Rührdauer wird ein Gewichtsanteil der Flüssigkeit untersucht
und eine weitere Zeit lang gerührt. Wenn die Analyse keine Zunahme des gelösten Mittels nach aufeinanderfolgenden
Zeiträumen in Gegenwart von überschüssigem festem Wirkstoff in der Flüssigkeit zeigt, ist die Lösung gesättigt
und die Ergebnisse werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit angesehen. Wenn das Mittel löslich ist,
kann gegebenenfalls die zusätzliche osmotisch wirksame Verbindung weggelassen werden. Wenn das Mittel bzw. der Wirk-stoff
eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt, kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrichtung
eingeführt werden. Zahlreiche andere Methoden sind bekannt,
/38
epo copy
um die Löslichkeit eines Stoffes in einer Flüssigkeit zu
bestimmen. Typische Methoden, die angewandt werden zur Messung der Löslichkeit sind chemische und elektrische Leitfähigkeitsmessungen.
Details der verschiedene Methoden zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in United
~~~ States Public Health Service Bulletin, Nr. 67 des Hygenic
Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Bd. 12, S. 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill,. Inc. und Encycopedia ' .
Dictionary of Physics, Bd. 6, S. 547 bis 5 5 7, 1962 'Pergamon
Press, Inc.
Die osmotische Vorrichtung nach der Erfindung wird nach Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel wird- bei einer
Ausführungsform der Wirkstoff mit einem osmotischen Agens und osmotischen Polymer vermischt und zu einem Feststoff
verpreßt, dessen Dimensionen den inneren Dimensionen der ■ an den Durchgang angrenzenden Kammer entsprechen , oder der
Wirkstoff und andere die Zubereitung bildende Bestandteile und ein Lösungsmittel werden zu einem Feststoff oder einem
halbfesten Produkt nach üblichen Verfahren wie in der Kugelmühle durch Kalandern, Rühren oder auf dem Walzenstuhl
vermischt und zu der gewählten Form verpreßt. Anschließend wird eine Schicht eines Mittels, beschtehend aus einem osmotischen
Agens und einem osmotischen Polymer mit der Schicht der Wirkstoffzubereitung in Eerührung gebracht und
die beiden Schichten mit einer semipermeablen Wand umgeben. Das Aufeinanderschichten des den Wirkstoff enthaltenden
Mittels und des das osmotische Agens und/oder das osmotische Polymer enthaltenden Mittels können durch übliche
2-Schichten-Tabletten-Preßverfahren erreicht werden. Die Wand kann aufgebracht werden durch Formpressen, Aufsprühen
oder Eintauchen der gepreßten Formkörper in ein die Wand bildendes Material. Ein anderes und bevorzugtes Verfahren»
/39
COPY CL
,-<"'das angewandt werden kann(ura die Wand aufzubringen, ist
das Beschichten im Wirbelbett (air suspension coating procedure). Dieses Verfahren besteht darin, daß man die gepreßten
Mittel in einem Strom aus Luft und einem die Wand bildenden Mittel verwirbelt, bis'die Wand die beiden zusammengepreßten
Massen bzw. Mittel umgibt und überzieht. Das Verfahren wird mit einem-anderen eine Schicht bildenden Mittel
wiederholt,um eine laminierte Wand zu erhalten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in US-PS 2 799 241,
J. Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451 bis 459, 1979 und ibid,
Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren
sind beschrieben in Modem Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences
von Remington,' 14. Aufl., S. 1626 bis 1678* 1970, Mack
Publishing Co., Easton, Penna.
Beispiele für Lösungsmittel, die zur Herstellung der Laminate und Schichten geeignet sind, umfassen inerte anorganische
und organische Lösungsmittel, die die Materialien und die ' erhaltene laminierte Wand nicht nachteilig beeinflussen.
Solche Lösungsmittel umfassen allgemein Glieder aus der Gruppe bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen,
Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatische^aromatisehen
und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diaceton-alkohol,
Methanol, Ethanol f Isopropyl-alkohol, Butyl-alkohol,"
Methyl-acetat, Ethyl-acetat, Isopropyl-acetat, n-Butylacetat,
Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, n-Hexan,
n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen-glykolmonoethyl-acetat,
Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan,
Nitropropan, Tetrachlroethan- Ethyl-ether, Isopropylether, Cyclphexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha,
1 , 4-Dioxan,* Tetrahydrofuran, Diethylen-glykol-dimethyl-ether,
/40
EPO COPY
Wasser und Gemische davon wie Aceton und Wasser,'Aceton'
und Methanol", Aceton—und-Ethyl-alkohol, Methylen-dichlorid
und Methanol sowie Ethylen-dichlorid und Methanol.
Die Erfindung wird durch die-folgenden Beispiele näher erläutert.
■' . , "
Eine osmotische Abgabevorrichtung, die in Form und-Größe
als osmotische Tablette zur oralen Verabreichung.an den Gastrointestinaltrakt geeignet war, wurde folgendermaßen
hergestellt: Ein erstes osmotisches wirkstoffhaltiges Mittel wurde hergestellt durch Sieben von 355 g Polyethylenoxid
mit einem ungefähren Molekulargewicht von 200 000 durch
ein Sieb aus korrosionsbeständigem Stahl mit einer lichten . Maschenweite von 0,42 mm (40 me-.sh screen),Anschließend wurden
100 g Nifedipin durch das Sieb mit der lichten Maschenweite von 0,42 mm gesiebt, 25 g Hydroxypropyl-methylcellulose
und schließlich 10 g Kaliumchlorid jeweils ebenfalls durch 0 das Sieb gesiebt. Anschließend wurden die gesiebten Bestandteile
in die Schale eines Labormischers gegeben und 15 bis 20 min trocken vermischt, um ein homogenes Gemisch zu erhalten.
Dann wurde eine Granulierflüssigkeit hergestellt aus 250 ml Ethanol und 250 ml Isopropyl-alkohol und diese
Flüssigkeit in die Mischschale gegeben, dabei wurden zunächst 50 ml unter konstantem Rühren in die Schale gesprüht
und dann 350 ml der Granulierflüssigkeit langsam zugegeben und die nasse Masse weitere 15 bis 20 min gerührt. Das nasse
Granulat wurde dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh) gegeben und 24 h bei Raumtemperatur
getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm gesiebt.
Anschließend werden 10g Magnesiumstearat zu dem
trockenen Granulat gegeben und die Bestandteile in einer Standardmühle mit 2 Kugeln (Walzen) 20 bis 30 min gemischt.
/41
GOPV
Anschließend wurdeein zweites osmotisches Mittel folgendermaßen
hergestellt: Zunächst wurden 170 g Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben und anschließend 72,5 g Natriumchlorid-durch das gleiche Sieb und
die Bestandteile in eine Mischerschale eingebracht und 10
bis 15 min gemischt..Dann .jwurds eine Granulierflüssigkeit, die
hergestellt worden war durch Vermischen von 350 ml Methanol und 150 ml Isopropanol hergestellt und in 2 Stufen in die
Mischerschale gegeben. Zunächst wurden 50 ml der Granulierflüssigkeit
unter konstantem Rühren in die Schale gesprüht und anschließend 350 ml langsam zugegeben und das nasse
Gemisch 15 bis 20 min homogen vermischt. Das noisse Gemisch
■^ wurdedann durch ein Sieb mit einer lichten*Maschenweite von
1,19 mm gegeben auf einen Träger aus korrosionsbeständigem Stahl ausgebreitet und bei Raumtemperatur von 22,5°C 24 h
getrocknet. Das getrocknete Gemisch wurde durch ein Sieb von 119 mm gegeben und mit 5 g Magnesiumstearat in
einer üblichen Mühle mit 2 Kugeln (Walzen) 20 bis 30 min vermischt.
Es wurde eine Anzahl von Arzneimittelkernen hergestellt durch Verpressen der beiden Mittel auf einer Manesty Schichtpresse.
Das Arzneimittel enthaltende Mittel wurd=in die Höhlung der Presse gegeben und zu einer festen Schicht verpreßt.
Dann wurde das zweite osmotische Mittel über die gepreßte Schicht in die Höhlung gegeben und zu einer festen
Schicht unter Bildung eines Arzneimittelkernes mit zwei Schichten verpreßt.
Die Arzneimittelkerne wurden anschließend mit einem eine semipermeable Wand bildenden Mittel^enthaltend 95 g Cellulose-acetat
mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 5 g PoIyethylen-glykol
4000 in einem Lösungsmittel aus 1960 ml
/42
EPO COPY
l^~ Methylenchlorid und 820 ml Methanol überzogen. Die Arzneimittelkerne
wurden mit dem die semipermeable Wand bildenden Mittel überzogen bis die Wand den Arzneimittelkern umgab
. Es wurde eine Wurster-Verwirbelungsvorrichtung angewandt,um die semipermeable Wand herzustellen. Die überzogenen
Kerne würden dann auf einem Träger ausgebreitet und das Lösungsmittel._in einem Ofen mit Umluft 65 h bei 500C
entfernt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde mit Hilfe
eines Laserstrahls ein Durchgang von 0,26 mm durch die semipermeable Wand gebohrt, der das Äußere der osmotischen
Vorrichtung mit dem das Arzneimittel enthaltenden Mittel ' verband. Die osmotische Vorrichtung wog 262 g und enthielt
30 mg Arzneimittel in dem ersten Mittel, das 150 mg wog, das zweite Mittel wog 75 mg und die"semipermeable Wand
37 mg. Das erste osmotische Mittel der osmotischen Vorrichtung enthielt 30 mg Nifedipin, 106 mg Polyethylenoxid, 3 mg
Kaliumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat. Das zweite osmotische Mittel enthielt 51 mg
Polyethylenoxid, 22 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat.
Die Vorrichtung besaß einen Durchmesser von 8 mm, eine Oberfläche von 1,8 cm2 und die semipermeable Wand war
0,17 mm dick. Die Gesamtmenge an freigesetztem Arzneimittel
ist in Fig. 9 angegeben.
Es wurden osmotische Abgabesysteme hergestellt mit einem ersten Mittel, enthaltend 25 bis 100 mg Nifedipin, 100
bis 325 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 2 bis 10 ir.g Kaliumchlorid, 5 bis 30 mg Hydroxypropyl-methylcellulose
und 2 bis 10 mg Magnesiumstearat, und einem zweiten Mittel,enthaltend 30 bis 175 mg Polyethylen-
- oxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 20 bis 75 mg Natriumchlorid und 1 bis 5 mg Magnesiumstearat. Das Ver-
/43
/■ ■ -
COPY
fahren des Beispiels 1 wurde zur Herstellung von osmotischen
.--' Vorrichtungen der folgenden Zusammensetzung angewandt: a) eine
osmotische Vorrichtung mit einem ersten Mittel, enthaltend 60 mg Nifedipin, 212 mg Polyethylenoxid, 6 mg Kaliumchlorid,
15 mg Hydroxyprcpyl-methylcellulose und 6 mg Magnesiumstearat
und einem zweiten Mittel, enthaltend 1 02 mg PoIy-..._
ethylenoxid, 44 mg Natriumchlorid und 3 mg Magnesiumstearat und b) eine osmotische Vorrichtung mit einem ersten Mittel#
enthaltend 90 mg Nifedipin, 318 mg Polyethylenoxid, 9 mg . Kaliumchlorid, 22,5 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und
9 mg Magnesiumstearat und einem zweiten Mittel, enthaltend 102 mg Polyethylenoxid, 66 mg Natriumchlorid und 4,5 mg
Magnesiumstearat. B.ei einer Ausführungsform enthielt die unter
a) und b) beschriebene osmotische Vorrichtung zusätzlieh einen "Stoß"überzug über der äußeren semipermeablen
Wand. Dieser "Stoß"überzug enthielt 30 mg Nifedipin und Hy- ." droxypropyl-methylce]lulose. Bei der Anwendung in der flüssigen
Umgebung führt der Stoßüberzug zu einer sofortigen Abgabe von Arzneimittel zur schnellen Therapie.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit allen Bedingungen wie oben beschrieben mit der Ausnahme, daß der
Wirkstoff in der Kammer ersetzt wurde durch eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ß-Blockern, entzündungshemmenden
Mitteln, Analgetica, Sympathomimetica, Antiparkinsonmitteln und diuretischen Mitteln.
Beispiel 3 . _
Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur geregelten und kontinuierlichen Abgabe des Calciumantagonisten Verapamil
wurde folgendermaßen hergestellt: 90 mg Verapamil, 50 mg
Natriumcarboxyvinyl-Polymer mit einem Molekulargewicht von • 200 000 (Handelsname CarbopoPpolymer), 3 mg Natriumchlorid,
/44
copy
7,5~mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat
wurden wie in~Beispiel l beschrieben gründlich vermischt
und in einer Manesty Presse mit einem 7,9 mm (5/16
inch) Stempel unter Anwendung eines Druckes von 1,5 t verpreßt um eine Schicht des arzneimittelhaltigen Mittels zu
erhalten. Anschließend wurden 51 mg des Carboxyvinylr-Polymers
mit Molekulargewicht 3 000 000 (Handelsname Carbopoxpolymer),
22 mg Natriumchlorid und 2 mg Magnesiumstearat gründlich
vermischt und ebenfalls in die Manesty Presse gegeben und unter Bildung einer Schicht eines ausdehnungsfähigen
osmotischen Mittels, die mit der Schicht des osmotischen arzneimittelhaltigen Mittels in Berührung steht verpreßt.
Anschließend wUrd^eine semipermeable Wand hergestellt durch
Vermischen von 170 mg Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 900 ml Methylenchlorid und 400 ml Methanol
und Überziehen des die zweischichtige Kammer bildenden Körpers durch Aufsprühen in einer Verwirbelungsvorrichtung
bis eine 130 um (5,1 mil) dicke semipermeable Wand die Kammer
umgab . Die überzogene Vorrichtung wurde 72 h bei 500C getrocknet und dann mit Hilfe eines Laserstrahls ein 203 μΐη
großer Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, der die den Wirkstoff enthaltende Schicht mit dem Äußeren der
Vorrichtung verbindet, um das Arzneimittel über eine längere Zeit abzugeben.
Das Verfahren des Beispiels 3 wurdewiederholt, wobei alle
Bedingugen wie beschrieben eingehalten wurden mit der Aus- ' nähme, daß das Arzneimittel in der osmotischen Vorrichtung
Fendilin, Diazoxid, Prenylamin oder Diltiazen ist.
Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur Abgabe des
/45
COPY-
Wirkstoffs Natriumdiclofenac als entzündungshemmendes Mittel
wurdehergestellt, indem zunächst in einer Manesty Presse ein osmotisches wirkstoffhaltiges Mittel, enthaltend 75 mg
Natriumdiclofenac, 300 mg Sorbit, 30 mg Natriumbicarbonat,
26 mg Pectin , 10 mg Polyvinylpyrrolidon und 5 mg Stearinsäure
in einer Höhlung zu einer festen Schicht verpreßt wurde Anschließend wurde ln_die Höhlung ein zweites und eine stärkere
Kraft entwickelndes Mittel, enthaltend 122 mg Pectin
mit einem Molekulargewicht von 90 000 bis 130 000, 32 mg Mannit, 20 mg Polyvinylpyrrolidon und. 2 mg Magnesiumstearat
gegeben und unter Bildung einer zweiten Schicht, die mit der ersten Schicht in Berührung stand verpreßt. Die zweite
Schicht besaß eine Dichte von 1,28 g/cm2 und eine Sccrehärte
' von mehr als 12 kg. Anschließend wurde der* zweischichtige Kern mit einer semipermeablen Wand umgeben, enthaltend 85 g
Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 15g
Polyethylen-glykol 4000, 3 Gew.-% Feststoff in einem die Wand bildenden Lösungsmittel aus 1960 mlMethylenchlorid und
819 ml Methanol. Die überzogene Vorrichtung wurde 72 h bei 500C getrocknet und anschließend mit Hilfe eines Laserstrahls
ein Durchgang von 0,26 mm Durchmesser durch die Wand gebohrt. Die semipermeable Wand war 0,1 mm dick und die Vorrichtung
besaß eine Oberfläche von 3,3 cm2 und ergab eine mittlere Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel von
5,6 mg/h über einen Zeitraum von 12h. Die abgegebene Gesamtmenge
ist in Fig. 10 angegeben. Die kleinen senkrechten
Striche zeigen die minimale und maximale Arzneimittelabgabe für-5 untersuchte Systeme zum jeweiligen Zeitpunkt.
0 Beispiel 5A
Das Verfahren des Beispiels 5 wurde wiederholt zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung in der die Kammer ein Gemisch
von osmotischen Polymeren enthält. Die Kammer enthielt 312 g eines ersten Mittels bestehend aus 48 % Natriumdiclo-
/46
fenac Wirkstoff, 38 % Polyethylenoxid als osmotisches Polymer
mit einem Molekulargewicht von 200 000, 10 % Polyethylen- ·-
glykol..als osmotisches Polymer mit einem Molekulargewicht von 20 000, 2 % Natriumchlorid und 2 % Magensiumstearat und
150 mg eines zweiten Mittels j' bestehend aus 93 % Polyethylen-.—
oxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 5 % Natriumchlorid und 2 % Mägnesiumstearat.
0 In. diesem Beispiel wird die Zunahme des osmotischen Drucks
für eine Anzahl von Mitteln, umfassend ein osmotisches Agens und ein osmotisches Polymer gezeigt, um die Vorteile
der erfindungsgemäßen Vorrichtung bei der Anwendung zu demonstrieren. Die Messungen wurden durchgeführt durch Messung
der Menge Wasser, die über eine semipermeable Wand eines Beutels.enthaltend ein osmotisches Agens oder ein
osmotisches Polymer oder ein Mittel.umfassend ein osmotisches
Agens und ein osmotisches Polymer# eingesaugt wird.
Die semipermeable Wand des Beutels bestand aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %. Die Messungen
werden durchgeführt durch Wiegen der trockenen Bestandteile
des semipermeablen Beutels und anschließendes Wiegen
des ajGai ä^ürcknetai semipermeablen Beutels nachdem dieser verschiedene
Zeiten in ein Wasserbad von 37°C getaucht worden war. Die Gewichtszunahme beruht auf dem Einsaugen von
Wasser über die semipermeable Wand, das hervorgerufen wird durch den osmotischen Druckgradienten über die Wand. Die
osmotischen Druckkurven sind in Fig. 11 angegeben. In dieser
Figur gibt die Kurve mit den Dreiecken den osmotischen Druck für Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von
5 000 000 an, die Kurve mit den kreisen beschreibt den osmotischen
Druck für ein Mittel,enthaltend Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000 und Natriumchlorid,
/47
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'■,- wobei die Bestandteile in dem Mittel im Verhältnis von
9,5 Teilen osmotischem Polymer und 0,5 Teilen osmotischem Agens vorhanden sind, die Kurve mit den Quadraten betrifft,
ein Mittel, enthaltend das gleiche osmotische PoIymer
und osmotische Agens im Verhältnis von 9 Teilen osmotischen Polymer zu 1 Teil' osmotischem Agens , die Kurve mit
^~~ den Sechsecken bezeichnet das gleiche Mittel, enthaltend das
osmotische Polymer und osmotische Agen im Verhältnis von 8:2 Teilen und die gestrichelte Linie bezieht sich auf das ;
osmotische Agens Natriumchlorid. Die mathematischen Berechnungen wurden durchgeführt unter Verwendung der Formel
dw/dt=A (ΚΑΤΠ/h, wobei dw/dt die Geschwindigkeit ist, mit
der Wasser eingesaugt wird, A der Bereich der semipermeablen
/■" Wand und K der Permeabilitätskoeffizient ist. Ebenfalls in
Fig.11 ist W„/W die eingesaugte Wassermenge dividiert
H . P -
durch das Gewicht von osmotischem Polymer plus osmotischem Agens .
0 Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur Abgabe von Natrium-diclofenac wurde hergestellt durch Sieben eines Mittels
enthaltend 49 % Natrium-diclofenac, 44 % Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100 000, 2 % Natriumchlorid
und 3 % Hydroxypropyl-methylcellulose durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm und anschließendes
Vermischen des Mittels mit einem Alkohollösungsmittel im Verhältnis von 75 ml Lösungsmittel : 100 g
Granulierungsmasse. Das nasse Granulat wurdsdurch ein Sieb
mit einer lichten Maschenweiste von 1,19 mm gegeben, bei 0 Raumtemperatur 48h unter Vakuum getrocknet erneut durch
ein Sieb von 1,19 nun gesiebt und mit 2 % Magnesiumstearat,
das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,18 mm gesiebt war,vermischt. Das Mittel wurde wie oben verpreßt.
/48
COPY
Sa '■■ *~ -
Anschließend wurde ein Mittel enthaltend 73,9 % Pectin mit einem Molekulargewicht von 90 000 bis 130 000, 5,8 % mikrokristalline
Cellulose, 5,8 % Polyvinylpyrrolidon, 14,3 % "Natriumchlorid und 2 % Saccharose durch ein Sieb mit einer
lichten Maschenweite von 0,42 mm gesiebt, mit einem organi-"""—
sehen Lösungsmittel im Verhältnis 100 ml Lösungsmittel auf
100 g Granulierungsmasse 25 min vermischt, durch ein Sieb"
mit einer lichten Maschenweite von 1.,19 mm gesiebt, 48 h
bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet und erneut durch das Sieb von 1,19 mn gesiebt und mit 2 % Magensiumstearat
vermischt und dann auf die im vorigen Absatz beschriebene verpreßte Schicht aufgepreßt. Der Arzneimittelkern aus 2
,^ Schichten wurde überzogen durch Eintaucheis in ein die Wand
bildendes Mittel, enthaltend 80 % Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 10 % Polyethylen-glykol 4
und 10 % Hydroxypropyl-methylcellulose. Ein Durchgang wurde
durch die Wand gebohrt, der das arzneimittelhaltige Mittel mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet. Der Durchgang
besitzt einen Durchmesser von 0,38 mm. Das Profil der theoretischen Gesamtfreisetzungsmenge für die Vorrichtung ist
in Fig. 12 angegeben. Fig. 13 zeigt die theoretische Abgabegeschwindigkeit
in mg/h für die osmotische Vorrichtung.
Das Verfahren des Beispiels 7 wu.rd2 wiederholt, wobei alle
Bedingungen wie beschrieben waren mit der Ausnahme, daß das osmotische Polymer in dem das Arzneimittel enthaltenden
Mittel Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer mit einem Molekulargewicht von etwa 12 500 war.
Eine osmotische Vorrichtung wird unter Anwendung der oben
beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Vorrichtung dieses Beispiels umfaßte . ein einziges Mittel, enthaltend 50 %
/49
EPO COPY
Natriumdiclofenac, 46 % Polyethylenoxid mit einem Moleku-..-"^
latgewicht von TOO 000, 2 % Natriumchlorid und 2 % Magnesiumstearat.
Die Vorri~cfrtnjng"besaß eine semipermeable Wand,
enthaltend 90 % Cellulose-acetat mit 39,8 % Acetylgruppen und 10 % Polyethylen-glykol 4000. Die von dieser Vorrichtung,
die nur ein Mittel enthält, abgegebene Gesamtmenge, _ beträgt 40 % derjenigen, die aus einer Vorrichtung,enthaltend
zwei Mittel abgegeben wird. Die abgegebene Gesamtmenge
ist in Fig. 14 angegeben.
Beispiel 10 -
Die kumulative Freisetzung von Diclofenac-natrium in vivo
und in vitro wurde für eine osrnotische Vorrichtung gemes- .- sen, umfassend ein erstes osmotisches Mittel, enthaltend
75 mg Diclofenac-natrium, 67 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100 000, 3,0 mg Natriumchlorid, 4,5 mg"
Hydroxypropyl-methylcellulose und 3,0 mg Magnesiumstearat, ein zweites osmotisches Mittel, das sich von dem Abgabe-Durchgang
entfernt befand, enthaltend 51 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5 000 000, 22,5 mg
Natriumchlorid und 1,5 mg Magnesiumstearat und umgeben von
einer semipermeablen Wand, enthaltend 90 % Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 10 % Polyethylenglykol
4000, wobei die in vivo Messungen an Laborhunden durchgeführt wurden. Die zu verschiedenen Zeiten in vivo freigesetzten
Arzneimittelmengen wurden bestimmt durch Verabreichung einer Reihe von Vorrichtungen an das Tier und Messung
der von der entsprechenden Vorrichtung nach der entsprechenden Verweilzeit abgegebenen Menge. Die Ergebnisse
sind in Fig. 15 angegeben, wobei die Kreise mit den Strichen "die mittlere kumulative in vitro Abgabe und die Dreiecke
mit den Strichen die mittlere kumulative in vivo Abgabe angeben.
/50
EPO COPY
S3 „, .
^ Die mittlere kumulative Freisetzung in· vivo und in vitro
für eie Vorrichtung enthaltend Nifedipin wurde wie unmittelbar oben beschriebenfgemessen. Die osmotische Vorrichtung
umfaßte ein Mittel, das an den Durchgang angrenzte, enthaltend 30 mg Nifedipin, 106,5 mg Polyethylenoxid mit einem
Molekulargewicht von 200 000, 3 mg Kaliumchlorid, 7,5 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 3 mg Magnesiumstearat,
ein Mittel, das sich von dem Durchgang entfernt befand, enthaltend 52 mg Polyethylenoxid rr.it einem Molekulargewicht von
5 000 000, 22 mg Natriumchlorid und 1,5 mg Magensiumstearat
und eine semipermeable Wand( enthaltend 95 % Cellulbse-acetat
mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 5 % Hydroxypropylmethylcellulose. Fig. 16 zeigt die Abgabe aus diesem System.
In Fig. 16 bedeuten die Kreise die kumulative Abgabe in vivo
und die Dreiecke die kumulative Abgabe in vitro.
Das Verfahren des Beispiels 10 wurde angewandt zur Herstellung
eines osmotischen therapeutischen Abgabesystems, umfassend 638 mg eines ersten oder arzneimittelha]tigen
Mittels, bestehend aus 96 % Cephalexin-hydrochlorid, 2 % Poviclon (Polyvinylpyrrolidon) und 2 % Magnesiumstearat,
200 mg eines zweiten oder osmotischen Mittels, bestehend aus 68,5 % Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von
5 x 10 , 29,5 % Natriumchlorid und 2 % Magnesiumstearat,
' sowie eine semipermeable Wand mit einem Gewicht von 55,8 mg,
bestehend aus 80 % Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 14 % PQlyethylen-glykol 4000 und 1 4 %'
Hydroxypropyl-methylcellulose und einer osmotischen Öffnung mit einem Durchmesser von 0,039 mm. Die Vorrichtung besitzt
eine mittlere Abgabegeschwindigkeit von ungefähr 54 mg/h über einen Zeitraum von 9 h.
/51
EPO copr
Bei den neuen erfindungsgemäßen osmotischen Systemen wer- .
den zwei Mittel angewandt, um genaue Abgabegeschwindigkeiten von Wirkstoffen zu erzielen, die schwierig in die Anwendungsumgebung
abzugeben sind, während gleichzeitig die Integrität und der Charakter bzw. die Form des Systems erhalten
bleiben. / '
Claims (11)
1. Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs mit gesteuerter
Geschwindigkeit, umfassend eine zumindest teilweise für
^ den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässige Wand,
die eine Kammer umgibt und bildet, in der ein osmotisch wirksames wirkstoffhaltiges Mittel.enthalten ist, sowie einen
Durchgang in der Wand, der mit dem Mittel und dem Äußeren der Vorrichtung in Verbindung steht, dadurch g e k e η η ζ
e i c" h ne t~-, daß in der Kammer ein erstes Mittel, enthaltend einen Wirkstoff und ein osmotisches wirksames -PoIymer,
und ein zweites Mittel, enthaltend ein osmotisch wirksames Agens und ein osmotisch wirksames Polymer^vorhanden
sind. ' .
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet,
daß das die Wand bildende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat,
Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Ethyl-cellulose, Celluloseacetat-butyrat,
Cellulose-acetat-propionat, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyl-nieder-alkylcellulose, Methylcellulose
und/oder Methylethylcellulose.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das erste und zweite Mittel
/2
EPOCOPY
jeweils in Form einer Schicht in der Kammer vorliegen.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch ge-,
kennzeichnet , daß das erste und das zweite Mittel Flüssigkeit durch die Wand in die Kammer einsaugen.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß das osmotisch wirksame Polymer
in dem zweiten Mittel ein höheres Molekulargewicht besitzt als dasjenige in dem ersten Mittel.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff ein Arznei-
.-'■* mittel ist: *
15
7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß die Wand ein Laminat aus
einer semipermeeblen Schicht und einer mikroporösen Schicht ist.
20
8. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß die Wand Polyethylen-glykol
.enthält.
9. . Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß das osmotisch wirksame Polymer
in dem ersten und/oder zweiten Mittel Polyethylenoxid ist.
10. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 9,· dadurch g e kennzeichnet,
daß der Wirkstoff das Arzneimittel Nifedipin, Verapamel, Diltiazen, Diclofenac, Propranolol,
Proszin, Ibuprofen, Ketoprofen, Haloperiodol, Indomethacin
und/oder Cephalexin ist.
EPOCOPY
11. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß das erste Mittel zusätzlich
ein osmotisch wirksames Agens enthält. ■
gpo copy
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