JP2729072B2 - 浸透性投薬形態 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は新規で独特の放出系に関する。さらに特に、
本発明は隔室を取り囲んでいる少なくとも部分的に半透
過性材料よりなる壁部を有し、この隔室が（１）有益
剤、およびオスモポリマー（osmopolymer）（以下浸透
性重合体と称する）および場合によりオスモジエント
（osmogent）（以下浸透圧作用剤と称する）を含む、第
一組成物を含有し、この組成物が（２）浸透性重合体お
よび場合により浸透圧作用剤を含む第二組成物と接触し
て配置されている浸透性デバイス（osmotic device）に
関する。この浸透性デバイスでは、有益剤を放出するた
めに、壁部を通過する少なくとも一つの通路が浸透性デ
バイスの外部と有益剤を含有する浸透性第一組成物とを
連絡している。この浸透性デバイスはそれらの溶解度に
よつて、浸透性放出系からの制御された速度における既
知量の放出が困難である有益剤（３）の投与に、および
また治療的に非常に活性であり、従つて、浸透性放出系
から制御された速度で少量づつ投与される有益剤（４）
の投与に好適である。

（発明の背景） 大昔から、薬剤師および医師は、有益薬物を投与する
ための投与系を捜し求めてきた。投与系に係る最初の記
述は約1552B.C.に書かれたEber Papyrusに見られる。Eb
er Pepyrusには、肛門坐薬、膣ペサリイ、軟膏、経口丸
剤、およびその他の投与系があげられている。投薬形態
の開発においていかなる前進もないままに約2500年が経
過した後に、アラブの医者Rhazes（865〜925A.D.）は被
覆丸剤を発明した。約百年おくれて、ペルシヤのAvicen
na（980〜1037A.D.）は患者に受け入れられるようにす
るために、そしてまた薬物の効果を増すために、丸剤を
金または銀で被覆した。この時代あたりに、最初の錠剤
がAl−Zahrawi（936〜1009A.D.）によりアラビアの写本
に記載されている。この写本には、二個の対面錠剤型の
中空腔から形成された錠剤が記載されている。薬剤師お
よび医師は次の革新まで約800年を待つて、1883年に、M
othesは薬物投与用のカプセルを発明した。投与形態に
おける次の大きな飛躍は1972年に、TheeuwesおよびHigu
chiが発明した米国特許第3,845,770号および同第3,916,
899号に記載の浸透性投薬系（osmotic delivery syste
m）の発明であつた。

これらの特許に記載されている浸透性系は有用剤を含
有する隔室を取り囲んでいる半透過性壁部を有するもの
である。この壁部は外部流体の通過に対して透過性であ
り、有用剤の通過に対して実質的に不透過性である。浸
透性系から有用剤を放出するために、壁部を通る少なく
とも一つの通路が存在する。これらの系では、半透過性
壁部を通過して隔室中に吸収された流体により有用剤を
含有する水溶液を生成させこの半透過性壁部の透過度お
よび半透過性壁部を横切る浸透圧勾配によつて決定され
る速度でこの有用剤を通路を通して系から放出投与す
る。これらの系は流体中に可溶性であり、そして外部流
体に対して半透過性壁部を横切る浸透圧勾配を示す有用
剤の投与に極めて有効である。

浸透性投薬形態の形で製造された浸透性放出系の先駆
的前進が米国特許第4,111,202号において発明者Felix T
heeuwesにより投薬技術分野に提供された。この特許で
は、浸透性デバイスの放出運動学が内部フイルムによつ
て分離されている有用剤隔室と浸透圧作用剤隔室とを有
する浸透性デバイスを製造することによつて、流体中に
非常に不溶性である薬物を含む有用剤の放出を増強せし
めている。この内部フイルムは休止状態から膨脹状態に
可動性である。この浸透性デバイスでは半透過性壁部を
通つて浸透圧作用剤隔室に吸収される流体によつて、溶
液が生成され、この溶液がこの隔室の容積を増大させ、
これがフイルムに対して適用される駆動力として作用
し、かくして有用剤が放出される。この駆動力はフイル
ムを攻撃し、デバイス内で有用剤隔室に対してフイルム
を膨脹させ、相応して有用剤隔室の容積を減少させる。
これにより、有用剤は通路を通つて浸透性デバイスから
放出される。このデバイスはその意図する用途に対して
充分に動作するけれども、そしてまた種々の溶解度を有
する多くの有用剤を放出することができるけれども、そ
の使用は浸透性デバイスの隔室における可動性フイルム
の形成および設置に要求される費用および製造工程の点
から制限される。

Richard CorteseおよびFelix Theeuwesは米国特許第
4,327,725号において、水性流体および生物学的流体中
におけるそれらの溶解度の点から経過時間にわたり制御
された速度で有意の量での放出が困難である有益剤を放
出するための浸透性投与デバイスを提案した。この特許
の浸透性デバイスは水性流体および生物学的流体中で不
溶性ないし非常に可溶性の有益剤を含有する隔室を取り
囲んでいる半透過性壁部および膨脹性ヒドロゲルを包含
している。動作に際して、ヒドロゲルがデバイス中に吸
収された外部流体の存在の下で膨脹し、これによりデバ
イスから通路を通つて有益剤が放出される。このデバイ
スはその意図する用途で充分に動作し、それらの意図す
る目的に対して投与がかなり困難である有益剤を放出す
ることができる。ここに、一組のヒドロゲルそれら自体
またはヒドロゲルと最高自己膨脹性を付与するための浸
透圧作用剤との混合物を使用することによつて、デバイ
スからの全ての有益剤の強制的放出を増強できるように
することができることが見い出された。

投薬技術の当業者によつて認識されるように、高度の
浸透活性を示す浸透性デバイスが提供されたならば、こ
のような浸透性デバイスは積極的価値を有し、てして投
与技術分野における進歩をもたらすものである。同様
に、浸透性デバイスが増加した量の有益剤を放出するた
めに、真の熱力学的浸透活性を有するものとして入手で
きるようにされたならば、このような浸透性デバイスが
薬剤師および医師の分野における実用的用途を有するこ
とは投与技術分野の当業者にとつて直ちに認識されるこ
とである。

（本発明の目的） 従つて、上記観点から、本発明の直接的目的は標準的
製造技術によつて、種々のサイズ、形状および形態の浸
透性デバイスに製造することができ、投与技術における
追加の改善および進歩をもたらす浸透性系を提供するこ
とにある。

本発明のもう一つの目的は放出が困難である有益剤を
インビボで放出する浸透性デバイスの形態に製造された
浸透性系を提供することにあり、本発明により提供され
る浸透性デバイスにより放出が困難である有益剤を経過
時間にわたり治療的有効量で放出させることがここに可
能になる。

本発明のもう一つの目的は一体化した単位として動作
する二元的浸透活性を有する浸透性系を提供することに
あり、この系は薬物および好ましくは浸透性重合体およ
び（または）浸透圧作用剤を含む浸透性第一組成物およ
び浸透性重合体および場合により浸透圧作用剤を含有す
る浸透性第二組成物を含有する隔室を包含し、これらの
組成物は相互に共働して、浸透性デバイスから薬物を浸
透性通路（osmotic passageway）を通して放出する。

本発明のもう一つの目的は水不溶性のまたは僅かに水
溶性の薬物を高含有量で存在させる手段およびこのよう
な薬物を即座的に制御された速度で、そして経過時間に
わたり連続的に薬物摂取者に投与するための手段を有す
る浸透性デバイスを提供することにある。

本発明のさらにもう一つの目的はpH依存性の有益剤を
その表面積を増加するために、およびこの有益剤の溶解
度を最大にするために微細に粉砕した形で放出するため
の中性媒体を用意することによつて、pH依存性有益剤を
投与することができる浸透性デバイスを提供することに
ある。

本発明のさらにもう一つの目的は、系からの薬物の放
出速度制限要因である非常に低い溶解速度を有する薬物
を放出するための浸透性系を提供することにあり、この
系はこのような非常に低い溶解速度を有する薬物を担体
として、湿潤剤としておよびまた薬物の溶解速度および
溶解度を増大する可溶化剤として、その場で機能する浸
透性組成物を使用し、これによつて薬物の浸透性系から
の放出を増強させることにより放出することができる。

本発明のもう一つの目的は浸透性系から有益剤を放出
させるために使用される重合体の高度の浸透活性を維持
する手段を有する浸透性系を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は溶解性に乏しい薬物ないし
非常に可溶性の薬物を完全医薬投薬計画に従つて特定の
期間にわたり制御された速度で連続的に投与することの
できる浸透性治療用デバイスを提供することにあり、こ
のデバイスの使用は投薬計画の開始時点および多分終了
時点にだけ考慮を要するだけである。

本発明のさらにもう一つの目的は少量の治療剤を収容
することができ、そして胃腸器管の長さの全体にわたつ
て、少ない投与量の治療剤を制御された速度で胃腸管系
に投与することができる、浸透性デバイスとして製造さ
れた浸透性系を提供することにある。

本発明のさらにもう一つの目的は有益剤を浸透性系か
ら放出するために、一体化した層単位としてそれらの元
の独立性および機能を同時に保有して接触配置されてい
る第一重合体部分および第二重合体部分を収容する隔室
を用いて製造された浸透性系を提供することにある。

本発明のさらにもう一つの目的は広範囲の薬物投与速
度で薬物を放出する能力を有し、予め定められた薬物放
出速度パターンに従い、薬物を生物学的受容者に経過時
間にわたり放出することのできる浸透性デバイスを提供
することにある。

本発明のその他の目的、特徴、態様および利点は添付
図面および特許請求の範囲の記載と組合せて以下の詳細
な説明を読むことによつて、投薬技術の当業者に対して
さらに明白にされるであろう。

（図面の簡単な説明） 図面はいずれも、大きさを示すものではなく、本発明
の種々の態様を例示するためのものである。

第１図は有益剤を胃腸器管に経口投与するためにデザ
インされた浸透性デバイスを示す等角投影図である。

第２図は第１図の浸透性デバイスの内部公開図面であ
り、第１図の浸透性デバイスの構造を示している。

第３図は第１図の浸透性デバイスの内部公開図面であ
り、該浸透性デバイスから有益剤が放出されている動作
中の浸透性デバイスを示すものである。

第４図は第３図とともに検討されるべき第１図の浸透
性デバイスの動作中の内部公開図面であり、この浸透性
デバイスはデバイスから多量の有益剤を放出するため
に、１個より多くの通路を有する。

第５図はその壁部が部分的に取り去られている浸透性
治療用デバイスを示すものであり、これは肛門−直腸お
よび膣通路のような身体通路に有益剤を放出するために
デザインされている。

第６図は異なる壁部構造を有する第５図の浸透性デバ
イスを示すものである。

第７図は第６図に示されている壁部構造とは異なる壁
部構造を有する第５図の浸透性デバイスを示すものであ
る。

第８図は半透過性膜内に封入されている重合体が水中
に置かれた場合に示すこの封入されている重合体の重量
増加を時間の関数として示すグラフである。

第９図は投薬デバイスから単位時間で放出されるドキ
サゾシンの量を示すグラフである。

第10図は延長された時間にわたり放出されたドキサゾ
シンの累積量を示すグラフである。

第11図〜第16図は本発明により提供される種々の放出
速度パターンを示すものである。

図面および明細書の記載において、関連図面における
同様の部分は引照番号で同定されている。上記記載およ
び図面の説明ならびにその態様に見られる用語は以下の
記述のいずれかでさらに詳細に説明する。

（図面の詳細な説明） ここで図面を詳細に説明するが、これらの図面は本発
明により提供される種々の浸透性デバイスの例であり、
制限するものと解釈されるべきではない。浸透性デバイ
スの一例を第１図に示す。第１図において、浸透性デバ
イス10は壁部12を有する本体11および浸透性デバイス10
から有益剤を放出するための少なくとも一つの通路13を
有することが判る。

第２図では、第１図の浸透性デバイス10が内部公開さ
れている。第２図において、浸透性デバイス10は本体1
1、内部隔室14を取り囲み、該隔室を形成している壁部1
2を有し、隔室14は通路13によつて浸透性デバイスの外
部と連絡している。壁部12は全体的に半透過性組成物か
ら形成されているか、または少なくとも部分的に半透過
性組成物から形成されている。壁部12が少なくとも部分
的に半透過性組成物からなる場合に、この壁部の残りの
部分は非半透過性組成物から形成される。隔室14は有益
剤15（これは点で示されており、隔室中に吸収される流
体中で不溶性ないし非常に可溶性であることができ
る）、任意の成分である浸透圧作用剤16（これは不規則
な線で示されており、隔室14中に吸収される流体中に可
溶性であり、そして外部流体に対して、半透過性壁部12
を横切る浸透圧勾配を示す）、および浸透性重合体17
（これは横破線で示されており、隔室14中に流体を吸収
し、そして使用環境に存在する外部流体に対して、半透
過性壁部12を横切る浸透圧勾配を示す）よりなる第一浸
透性組成物を含有する。壁部12は外部流体の通過に対し
て実質的に透過性であり、かつ有益剤15、浸透圧作用剤
16、浸透性重合体17の通過に対して実質的に不透過性で
ある。半透過性壁部12は非毒性であり、そしてデバイス
10からの有益剤15の放出寿命にわたりその物理的な、お
よび化学的な本来の物性を保有するものである。

隔室14にはまた通路13から隔れた場所に、第一組成物
と接触して第二浸透性組成物が収容されている。第二組
成物は膨脹駆動力を発生し、この駆動力は第一浸透性組
成物と共働して作用し、浸透性デバイス10から最高量の
有益剤15を放出させる。第二浸透性組成物は任意に存在
する浸透圧作用剤18（これは波線で示されており、隔室
中に吸収される流体中に可溶であり、そして外部流体に
対して、半透過性壁部12を横切る浸透性勾配を示す）を
含有し、作用剤18はこの場合に好適な浸透性重合体19
（これは縦線で示されており、隔室14中に流体を吸収
し、そして外部流体に対して、半透過性壁部12を横切る
浸透圧勾配を示す）に混合されている。浸透性重合体17
および浸透性重合体19は親水性の水可溶性重合体または
僅かに交叉結合した水不溶性重合体であり、これらは半
透過性壁部を通して外部流体を吸収する能力のような浸
透性物性を有し、外部流体に対して半透過性壁部を横切
る浸透圧勾配を示し、そして隔室内で流体の存在の下に
膨潤または膨脹することができる。浸透性重合体17およ
び19は好ましくは、最高量の外部流体を隔室14中に吸収
させるために、浸透圧作用剤16および18と混合する。吸
収された流体は容積率を最適にするために浸透性重合体
17および19に利用され、そしてまた浸透性重合体17およ
び19の全体的膨脹に利用される。すなわち、浸透性重合
体17および19は浸透圧作用剤16および18の浸透圧による
吸収作用により補助される浸透性重合体17および19の浸
透的吸収作用によつて隔室中に吸収される流体を吸収
し、このようにして、休止状態から拡大状態への浸透性
重合体17および19の最大膨脹が得られる。

動作に際して、浸透性デバイス10からの有益剤15の放
出は、好ましい態様の一つにおいて、（１）第一組成物
による流体の吸収による流動性組成物のその場での生成
およびこの懸濁液の通路を通る放出により、かつまた同
時的の（２）第二組成物による流体の吸収による第二組
成物の膨潤および第一組成物との共働作用による有益剤
懸濁液の通路を通る放出によつて行なわれる。前記動作
に従い、この浸透性デバイスでは、第二組成物がピスト
ンの動きと同様に膨脹して浸透性デバイスからの有益剤
組成物の放出を助けるシリンダーであると考えることが
できる。

本発明に従い製造される投薬器の動作をこの例で説明
する。隔室14中の押し出し成分（push formulation）の
吸収容積率は次式（１）で示されるように、浸透性成分
17,19,16,18による水吸収容積率（dV/dt）_Ｐに等しい： 〔式中ｋは半透過性壁部の水透過度であり、ｈは壁部の
厚さであり、A_Pは浸透プロセスにさらされた押し出し性
を有する隔室の壁表面積であり、そしてΔπは壁を横切
る押し出し性成分の浸透圧差である〕。この場合に考え
られる幾何学的形状が第２図に示されており、これは平
坦な底部とシリンダー状本体とを有する。水吸収容積率
は次式（２）および（３）に示されるように、末端部分
およびシリンダー状部分からの水移送に係る総表面積Ａ
に関連することができる： A_p＝r²＋２πrl （２） （式中ｌは浸透性成分の高さである）； （式中Ｖは浸透性成分の容積である）。

浸透性駆動部分の容積は式（4a）に等しく、そして容
積膨脹は次式（4b）で示される： Ｖ＝V_O＋V_H （4a） Ｖ−V_O＝V_H （4b） （各式中V_OおよびV_Hはそれぞれ、乾燥状態および水吸収
状態の浸透性成分全体の容積を表わす）。別様には、式
（4a）は次式で示すこともできる： （式中ρ_Ｏは乾燥状態の浸透性成分全体の密度であり、
W_OおよびW_Hはそれぞれ、浸透性成分の重量を吸収された
水の重量を表わし、そしてρ_Ｈは水の密度である）。

上記等式内で置き換えを行なうと、次式（６）および
（７）が得られる： 従つて、水吸収の容積率は次式で示される： 放出器からの薬物の放出速度は次式（９）で示される
ように表わすことができる： （式中ＦおよびＱはそれぞれ、薬物隔室中へのおよび浸
透性押し出し性隔室中への流量である）。この場合に、
C_dは放出される組成物中の薬物の濃度である。

式（９）を式（８）と組合せて考える場合に、デバイ
スの形状の違いおよび時間の関数としての投薬器内の浸
透圧にもとづく種々の放出速度および薬物プログラムが
考慮される。

この例を展開させるために、以下の式に、式（10）を
あてはめる： 駆動している押し出し性組成物の組成は、二種の押し
出し速度を有する膜に対して示されるように、水和の作
用として浸透圧を示す浸透的に活性な重合体組成物によ
つて定められる。この浸透圧は式（11）および式（12）
で表わすことができる： Δπ＝Ｃ・exp（−NH） （11） Δπ＝Δπ（Ｈ） （12） （各式中ＣおよびＮはそれぞれ、押し出し性成分および
浸透作用性成分の種類の特徴を表わす定数である）。

式（１）に式（12）および式（13）を当てはめると、
下記の式（14）が得られる： さらに、吸収された水の量V_Hには式（15）が適用でき
る： 式（16）にあてはめられる組成物の量は式（15）によ
つてＨに関連しているので、式（17）が得られる： この微分方程式を解式すると式（14）で置き換えるこ
とができるＨ（ｔ）が得られ、放出速度が得られる。式
（17）を解式すると数値積分によつて数値が得られ、こ
れにより第14図に示されている放出速度に係るシユミレ
ーシヨンが得られる。式（17）の積分数値は下記の式
（18）から得られる： デバイス10の機能停止時点のH_fおよびt_fの最終値は式
（19）により与えられる： この式において、ρ_dcおよびW_dcは薬物隔室の密度と
重量である。関数Ｈ（ｔ）は水和値Hiを組合された時間
tiを見い出すことによつて得られる。Ｈの最終値、すな
わち式（19）のH_fにはｍがステツプΔＨと等しくなつた
後に到達でき、従つて式（20）および式（21）が得られ
る： H_iを伴なう時間t_iは式（22）から計算され、式（22）
において、▲▼は間隔ｉの開始時点と終了時
点との間の式（17）の平均値である： この場合のΔt_iは次式（23）により与えられる： 式（15）、（16）および（23）から、次いで時間の関
数としての押し出し流量（push rale） が式（24）によつて与えられる： 投与される組成物中の薬物の濃度C_dは式（25）で示さ
れるように表わすことができる： C_d＝C_O・F_D （25） この式において、C_Oは投与される固形物の濃度であ
り、そしてF_Dは投与される組成物中の薬物の部分であ
る。この薬物部分F_Dは薬物組成物が均一に投与される場
合には、隔室中の乾燥状態の薬物部分に等しいものと見
做すことができる。

これらのプツシユ−プル系は薬物隔室が一定の速度で
薬物を懸濁液として組成物の形に形成し、そして押し出
し性隔室が一定の速度でこの組成物を放出する場合に好
ましく動作する。このような条件は半固体状の薬物組成
物の大部分が、その全薬物放出速度を式（26）によつて
表わすことのできるような様相で放出される場合に達成
される： 薬物隔室における水の流入 は固体状薬物組成物の濃度C_dを有する液体形態への変換
に応答する。流量Ｆを浸透圧による流動流量 に加えると、式（27）が得られる： 式（９）と式（27）を等式化し、そして式（25）を考
慮することにより、放出される固形物C_Oの濃度は式（2
8）で示されることが判る； また、C_Oは独立して確かめることもできる。

上記説明にもとづいて、第１表に示されているパラメ
ーターでドキサゾシンを放出する三種のプツシユ−プル
浸透系を設計した。押し出し性組成物および薬物組成物
の各密度はそれぞれ、1.3および1.1g/mlであつた。

第３図および第４図には第１図および第２図に記載の
浸透性デバイスの動作中の様相が示されている。第３図
および第４図において浸透性デバイス10では、流体が壁
部の透過度および壁部を横切る浸透圧勾配によつて定め
られる速度で第一組成物により吸収される。吸収された
流体は有益剤を含有する溶液または懸濁液、あるいは懸
濁液中に有益剤を含有する浸透性重合体および任意の浸
透圧作用剤よりなるゲルを連続的に生成し、この溶液ま
たは懸濁液がデバイス10の組合せ動作によつて放出され
る。これらの動作には、溶液または懸濁液が溶液または
懸濁液の連続的生成によつて、およびまた別種の第二組
成物の膨潤および増量によつて、通路を通つて浸透圧に
より放出される動作が含まれ、これは第３図および第４
図において、垂直線の高さの増加により示されている。
第二組成物の膨潤および増量は溶液または懸濁液に対し
て圧力を加え、これによつて第一組成物の機能が補助さ
れ、同時的に有益剤の浸透的通路13を通る放出が生じ
る。この通路13は第４図に示されているように、１個以
上であることができ、たとえば微孔質挿入物または出性
もしくは流体除去性物質を出させて孔通路を付与するこ
とにより形成される孔を含み、この通路によつて薬物は
デバイスの外部に放出される。従つて、本発明により提
供される浸透性デバイスは患者に対して薬物を効果的に
投与するために共働して作用する二種の重合体構造材料
を含有する二種の組成物を含む一個の単位として構成さ
れているデバイスと見做すことができる。

第一組成物と第二組成物とは一緒になつて、隔室から
の有益剤の放出が延長された期間にわたり制御されて、
かつまた一定であることを、二つの方法によつて実質的
に確実にする働きをする。第一に、第一組成物は壁を横
切つて外部流体を吸収し、これにより溶液または懸濁液
が生成される。この溶液または懸濁液は第二組成物が存
在しなくても、非ゼロオーダーで実質的に放出される。
これは駆動力が時間経過とともに減衰するからである。
第二に、第二組成物は壁を横切る外部流体の連続的吸収
によつて動作する。第二組成物はこの吸収によつて、引
続いて増量され、第一組成物に対して圧力を加え、第一
組成物中の有益剤の容積を減少させる。すなわち、第二
隔室の膨脹は有益剤組成物を隔室の通路に向つて非常に
ゼロオーダーで向わせることができる。さらに、第一組
成物中に生成された組成物がデバイス10から絞り出され
る、すなわち放出されるにつれて、残留浸透性組成物は
内部壁と密に接触し、一定の浸透圧を発生し、従つて、
第二組成物と組合された一定の放出速度が得られる。第
二組成物の、その増量を伴なう膨潤および膨脹は第一組
成物の容積の同時的な相応する減少と一緒になつて、浸
透圧的通路を通る有益剤の経過時間にわたる一定の速度
での放出を確実なものとする。

第１図〜第４図のデバイス10は多くの形態に作ること
ができ、経口使用用の、すなわち胃腸器管に局所的また
は全身的に作用する治療剤を放出するための、本発明の
好適態様を包含する。経口系10は直径3/16インチ〜5/8
インチの円形のような種々の慣用の形状および大きさを
有することができる。これらの形態で、系10は温血動
物、人間、鳥類、爬虫類および魚類を含む多くの動物に
有益剤を投与するのに適することができる。

第５図、第６図および第７図には、本発明により提供
される別の態様が示されている。第５図、第６図および
第７図は膣または肛門−直腸腔のような身体通路に配置
するために設計されている浸透性デバイス10を示してい
る。このデバイス10は曲線状の先端20および末端21を有
する縦長の円柱状の自己支持性形状を有し、デバイス10
が生物学的通路から容易に取り出されるように、手で制
御できる糸22を備えている。デバイス10は第１図〜第４
図に前記されているデバイスと構造的に同一であり、同
様に動作する。第５図において、デバイス10は半透過性
壁部23を持つて描れており、第６図では隔室14に隣接し
て内側に半透過性層25を有し、そして第７図では隔室14
から離れた外側に微孔質層26を有する積層状壁部24を有
するものとして描れている。壁部の微孔質層は薬物を放
出する孔状通路手段として働くことができる。第７図で
は、デバイス10は隔室14に隣接する微孔質層29および使
用環境と対面しており、微孔質層29と層状に配列されて
いる半透過性層30から形成されている積層状壁部28を有
する。これらの浸透性デバイスの製造に使用される半透
過性層は流体の通過に対して透過性であり、かつ有益
剤、浸透圧作用剤および浸透性重合体の通過に対して実
質的に不透過性であることから、選択的透過性である。
層29内の微孔はデバイス10から薬物を放出するための、
層30の通路と一致して配列させることができる。デバイ
ス10は膣粘膜または肛門−直腸粘膜により吸収され、イ
ンビボで延長された期間にわたり局所的または全身的効
果を生じる有益剤を放出する。

第１図〜第７図の浸透性デバイスは薬物を含む多くの
有益剤を薬物のpH依存性と独立した制御された速度で投
与するために使用することができ、あるいは有益剤の溶
解速度が胃液および腸液のような流体環境中で低度から
高度まで変化することがある場合にも、制御された速度
で有益剤を投与するために使用することができる。

第１図〜第７図は本発明に従い形成することができる
種々の浸透性デバイスを例示するものであるが、これら
のデバイスは本発明を制限するものと解釈されるべきで
はなく、使用環境に有益剤を投与するのに適した広く種
々の形状、大きさおよび形態を有することができるもの
と解釈されるべきである。たとえば、デバイスには、口
腔、インプラント、人工腺、子宮頚管、子宮内、耳、
鼻、皮膚、皮下などの投薬デバイスを包含する。これら
のデバイスはまた、川河、海、原野、工場、貯水池、実
験室設備、温室、輸送手段、海軍設備、陸軍設備、病
院、動物病院、養護施設、農場、動物園、病室、化学反
応およびその他の使用環境に有益剤を投与するのに適す
る大きさ、形状および構造を有することができる。

（発明の詳細な説明） 本発明の実施において、浸透性投与デバイス10はデバ
イスの隔室内に共働関係で相互に収容されている第一浸
透性組成物および異なる第二浸透性組成物を用いて製造
することができることがここに見い出された。

隔室は有益剤、浸透圧作用剤、浸透性重合体などに対
して有害に作用しない材料よりなる壁部により形成され
る。壁部は半透過性である、すなわち壁部は水および生
物学的流体のような外部流体の通過に対して透過性であ
り、かつ有益剤、浸透圧作用剤、浸透性重合体などの通
過に対して実質的に不透過性である。壁部は動物または
対象あるいはデバイスを構成する成分に対して有害に作
用しない材料よりなり、この壁部の形成に使用される選
択的半透過性材料は非腐蝕性であり、そしてこれらの材
料は流体中で不溶性である。壁部形成用の代表的材料は
一例として、セルロースエステル類、セルロースエーテ
ル類およびセルロースエステル−エーテル類である。こ
れらのセルロース系重合体は無水グルコース単位上に０
以上で３までの置換度（D.S）を有する。置換度の用語
はセルロース系重合体を構成する無水グルコース単位上
に任意に存在し、置換基により置き換えられるヒドロキ
シル基の平均数を意味する。代表的材料には、セルロー
スアシルート、セルロースジアシレート、セルロースト
リアセテート、セルロースアセテート、セルロースジア
セテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−お
よびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−お
よびトリ−セルロースアロイレートなどが含まれる。重
合体の例には、１までのD.Sおよび21％までのアセチル
含有量を有するセルロースアセテート、32〜39.8％のア
セチル含有量を有するセルロースアセテート、１〜２の
D.Sおよび21〜35％のアセチル含有量を有するセルロー
スアセテート、２〜３のD.Sおよび35〜44.8％のアセチ
ル含有量を有するセルロースアセテートなどが含まれ
る。さらに特殊のセルロース系重合体は1.8のD.Sと39.2
〜45％のプロピル含有量と2.8〜5.4％のヒドロキシル含
有量とを有するセルロースプロピオネート、1.8のD.Sと
13〜15％のアセチル含有量と34〜39％のブチリル含有量
とを有するセルロースアセテートブチレート、２〜29％
のアセチル含有量と17〜53％のブチリル含有量と0.5〜
4.7％のヒドロキシル含有量とを有するセルロースアセ
テートブチレート、セルローストリバレレート、セルロ
ーストリラウレート、セルローストリパルミテート、セ
ルローストリサクシネートおよびセルローストリオクタ
ノエートのような2.9〜３のD.Sを有するセルローストリ
アシレート、セルロースジサクシネート、セルロースジ
パルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロー
スジペンタノエートのような2.2〜2.6のD.Sを有するセ
ルロースジアシレート、セルロースアセテートブチレー
トおよびセルロースアセテートプロピオネートのような
コエステルなどを包含する。

さらに別の半透過性重合体には、アセトアルデヒドジ
メチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエ
チルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバ
メート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテー
ト、半透過性ポリアミド、半透過性ポリウレタン、半透
過性スルホン化ポリスチレン、米国特許第3,173,876
号、同第3,276,586号、同第3,541,005号、同第3,541,00
6号および同第3,546,142号に記載されているようなポリ
アニオンとポリカチオンとの共沈殿により生成される半
透過性の交叉結合された選択的透過性の重合体、半透過
性の僅かに交叉結合されたポリスチレン誘導体、半透過
性の交叉結合されたポリ（ナトリウムスチレンスルホネ
ート）、半透過性の交叉結合されたポリ（ビニルベンジ
ルトリメチルアンモニウムクロライド）、半透過性壁部
を横切る浸透圧差または静水圧差の１気圧当りで表わし
て2.5×10^-8〜2.5×10^-4（cm³−cm/cm²時間気圧）の流
体透過率を示す半透過性重合体が包含される。これらの
重合体は米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号およ
び同第4,160,020号、およびScott,J.R.およびRoff,W.J.
によるHandbook of Common Polymers（1971年、CRC出版
社、Cleveland、OH出版）から当業者に知られている。

半透過性層および微孔質層よりなる層状壁部は積層配
置構造を有し、これらの層は接触して作用し、その物理
的および化学的一体性を保持しており、そしてこの浸透
性デバイスの作用剤放出経過全体にわたつて、その元の
各層に分離しない一体化した積層壁部を形成している。
半透過性層は前記した半透過性重合体系材料、半透過性
均質重合体および半透過性共重合体などから形成する。

この積層構造の浸透性デバイスの製造に適する微孔質
層は一般に、予め生成された微孔質重合体系材料および
使用環境で微孔質層を形成することができる重合体系材
料を包含する。上記両態様において、微孔質材料は層形
成させて、積層構造の壁部を形成する。微孔質層の形成
に適する、予め生成された材料は実質的に不活性であ
り、これらの材料は有益剤放出期間にわたりそれらの物
理的および化学的一体性を保有し、そしてこれらの材料
は一般に、スポンジ状外観を有していて、半透過性層の
ための支持構造体を提供し、また顕微鏡的大きさの、相
互連絡している孔または空隙を提供するものと説明する
ことができる。微孔質材料は等方性であつて、その構造
は横断面全体を通して均一であることができ、あるいは
これらの材料は異方性であつて、その構造は横断面全体
を通して不均一であることができる。孔は微孔質層の両
面上に開口部を有する連続孔であることができ、これら
の孔は曲線状の、曲線−直線状の、無作為に配向された
連続孔、干渉されている連結孔および顕微鏡検査により
認知できるその他の孔状通路を含む、規則的および不規
則的形状を有するところどころにくねりのある通路を通
して相互連絡している。一般に、微孔質層はその孔の大
きさ、孔の数、微孔通路のくねり係数、および孔の大き
さと数とに関連する有孔度によつて定義される。微孔質
層の孔の大きさは材料の表面に見られる孔の直径を電子
顕微鏡の下で測定することにより容易に確認される。一
般に、５％〜95％の孔を有し、そして10オングストロー
ム〜100ミクロンの孔の大きさを有する材料を微孔質層
の形成に使用することができる。

微孔質構造の特徴を表わす孔の大きさおよびその他の
パラメーターは流量測定により得ることができ、液体流
動率、Ｊは層を横切る圧力差Ｐにより得られる。層を通
じて伸びている均一半径の孔を有する層をその表面（面
積Ａ）に対して垂直に通過する液体流動率は次式（29）
により与えられる： 式（29）において、Ｊは単位時間および孔半径ｒを有
する孔Ｎ個を有する層面積当りで移送される容量であ
り、ηは液体の粘度であり、そしてΔＰは厚さΔＸを有
する層を横切る圧力差である。この種の層の場合に、孔
の数Ｎは式（30）から計算することができ、この式にお
いて、εは層の総容積に対する空隙容積の比率と定義さ
れる有孔度であり、そしてＡはＮ個の孔を有する層の横
断面面積である： 次いで、孔半径は次式（31）から計算できる： 式（31）において、Ｊ′は層、ηを横切る圧力差ΔＰ
により生じる単位面積当りの層を通過する流量であり、
そしてΔＸは前記定義の意味を有し、そしてτは層中の
拡散性通路の長さの層厚さに対する比率と定義されるく
ねり係数である。上記の関係はLakshminatayanaiah,N.
によるTransport Phenomena In Membrans、第６章（196
9年）（Academic Press Inc.New York出版）に説明され
ている。

上記引用文献の第336頁の表6.13に示されているよう
に、半径ｒを有する孔を有する層の制御された有孔度は
半径ａを有する移送分子の大きさに対して表わすことが
でき、孔半径に対する分子半径の比、a/rが減少にする
に従つて、この層はこの分子に対して多孔性になる。す
なわち、比a/rが0.3より小さい場合には、この層は0.5
以下に減少する浸透圧反映係数（osmotic reflection c
oefficient）で表わされるように実質的に微孔質にな
る。１より小さい範囲、通常、０〜0.5、好ましくは0.1
より小さい活性剤に対する浸透圧反映係数を有する微孔
質層はこの系の形成に適している。この反映係数は材料
を層の形に成形し、そして活性剤によつて生じる浸透圧
差の関数として、および静水圧差の関数として水流量の
測定を行なうことによつて、決定される。この浸透圧差
は静水圧流量を生じ、反映係数は次式（32）により表わ
される： 微孔質材料の物性は次の刊行物に記載されている:Sci
ence、170巻、1302〜1305頁（1970年）;Naturi、214
巻、285頁（1967年）;Polymer Engineering and Scienc
e、11巻、284〜288頁（1971年）；米国特許第3,567,809
号および同第3,751,536号；およびLacey,R.E.およびLoe
b,SidneyによるIndustrial Processing With Membrane
s、131〜134頁（1972年）。

有孔構造を有する微孔質材料は市販されており、また
これらの材料は既知の方法により製造することができ
る。微孔質材料はエツチングにより、核トラツキングに
より、凍点以下の流動性重合体の溶液を冷却させ、この
溶液から溶媒を重合体中に分散された結晶の形で蒸発さ
せ、次いで重合体を硬化させ、次いで溶媒結晶を分離す
ることにより、孔が形成されるまで低温または高温で冷
時伸張または熱時伸張を行なうことにより、重合体から
適当な溶媒により可溶性成分を漏出させることにより、
イオン交換反応により、および高分子電解質法により、
形成することができる。生成する微孔質材料の加工は下
記の刊行物に記載されている:R.E.KestingによるSynthe
tic Polymer Membranes（1971年）、第４章および第５
章（MuGraw Hill Inc.出版）、Chemical Reuiews、“Ul
trafiltration"、18巻、373〜455頁（1934年）、Polyme
r Eng.and Sci.、11巻、４号、284〜288頁（1971年）、
J.Appl.Poly.Sci.、（1971年）、15巻、811〜829頁（19
71年）、および米国特許第3,565,259号、同第3,615,024
号、同第3,751,536号、同第3,801,692号、同第3,852,22
4号および同第3,849,528号。

層形成に有用な微孔質材料はカルボネート基が重合体
鎖中に繰返し存在するカルボン酸の線状重合体、ビスフ
エノールＡのようなジヒドロキシル芳香族のホスゲン化
により調製される微孔質物質；微孔質ポリ（ビニルクロ
ライド）；ポリヘキサメチレンアジパミドのような微孔
質ポリアミド；ビニルクロライド60％およびアクリロニ
トリル40％から生成されるものを含む微孔質モダクリル
系共重合体；スチレンアクリル系共重合体；その線状鎖
中にジフエニレンスルホン基を有することを特徴とする
多孔質ポリスルホン；ポリ（ビニリデン）ハライド；ポ
リクロロエーテル；アセタール重合体；ジカルボン酸ま
たは酸無水物のアルキレンポリオールによるエステル化
により生成されるポリエステル；ポリ（アルキレンスル
フイド）；フエノール系ポリエステル；水および生物学
的流体の通過に対して半透過性層よりも高い透過性を示
す非置換の、または置換されている無水グルコース単位
を有する微孔質ポリ（多糖類）；非対称多孔質重合体；
交叉結合されたオレフイン重合体；減少されたカサ密度
を有する、疎水性のまたは親水性の、微孔質均一重合
体、共重合体あるいはインターポリマー；および下記の
刊行物に記載の物質を包含する：米国特許第3,597,752
号、同第3,643,178号、同第3,654,066号、同第3,709,77
4号、同第3,718,532号、同第3,803,061号；同第3,852,2
24号、同第3,853,601号および同第3,852,388号、英国特
許第1,126,849号、ならびにChem.Abst.、71巻、4274F、
22572F、22573F（1969年）。

さらに別の微孔質物質には、微孔質ポリ（ウレタ
ン）、微孔質の交叉結合された連鎖ポリ（ウレタン）、
米国特許第3,524,753号に記載の微孔質ポリ（ウレタ
ン）、微孔質ポリ（ベンズイミダゾール）、再生微孔質
タンパク質、半固体状の交叉結合された微孔質ポリ（ビ
ニルピロリドン）、米国特許第3,565,259号に記載され
ているような多価カチオンを高分子電解質中に分散させ
ることにより生成される微孔質物質、イオン的に会合し
た高分子電解質の異方性微孔質物質、米国特許第3,276,
589号、同第3,541,055号、同第3,541,066号および同第
3,546,142号に記載されているようなポリカチオンとポ
リアニオンとの共沈殿により生成される多孔質重合体、
微孔質ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）および
微孔質ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムク
ロライド）のようなポリ（スチレン）の誘導体、米国特
許第3,615,024号、同第3,646,178号および同第3,852,22
4号に記載されている微孔質物質などが含まれる。

さらにまた、本発明の目的に使用される微孔形成材料
は微孔質層が、孔形成成分を溶出または抽出、あるいは
漏出により除去して微孔質層を系の動作中に生成させる
ことによつて、その場で生成される態様も包含する。こ
の孔形成成分は固体または液体であることができる。本
発明において、「液体」の用語は半固体および粘性流体
を包含するものとする。孔形成成分は無機質または有機
質であることができる。本発明に適する孔形成成分は重
合体中でいずれの化学変化も伴なうことなく、抽出また
は分離することのできる孔形成成分を包含する。固形の
孔形成成分は約0.1〜200ミクロンの大きさを有し、そし
て塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫
酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウムなど
のようなアルカリ金属塩を包含する。アルカリ土類金属
塩はリン酸カルシウム、硝酸カルシウムなどを包含す
る。遷移金属塩は塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸アエ
ン、塩化銅、フツ化マンガン、マンガンフルオロシリケ
ート、などを包含する。孔形成成分には、多糖類のよう
な有機化合物が含まれる。多糖類は糖、たとえばシヨ
糖、グルコース、フラクトース、マンノース、ガラクト
ース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、乳
糖、単糖類および二糖類、ならびにマンニトールおよび
ソルビトールのようなポリアルコールを包含する。さら
にまた、孔形成成分には、多価アルコール、ポリ（アル
キレングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリ
コール、ポリ（アルフア−オメガ）−アルキレンジオー
ルエステルまたはアルキレングリコールなどで代表され
るジオールおよびポリオール類、ヒドロキシ低級アルキ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
メチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロースなどのような水溶性セルロース系重
合体、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースのような水溶性重合体などを含む有機脂
肪族および芳香族油状物および固形物を包含する。層か
ら孔形成成分を除去すると、層を通る溝が生成される。
好適態様において、非毒性で孔形成性の成分は有機およ
び無機塩、炭水化物、ポリアルキレングリコール、ポリ
（アルフア−オメガ）−アルキレンジオール、アルキレ
ングリコールのエステル、グリコールおよび生物学的環
境中で微孔質層を形成するために用いられる水溶性重合
体よりなる群から選ばれる。一般に、本発明の目的に対
して、微孔質層を形成する重合体が15重量％より多くの
孔形成成分を含有する場合に、この重合体は、孔形成成
分が除去されると実質的に微孔質の層を生成する微孔質
層前駆体である。

本明細書で使用されている「通路」（passageway）の
用語は浸透系からの作用剤または薬物の放出に適する手
段および方法を包含するものとする。この用語には、半
透過性壁部または層状壁部を通過している浸透性開口、
浸透性オリフイス、浸透性孔または浸透性穴が含まれ
る。浸透性通路（osmotic passageway）は機械的孔あけ
により、レーザーによる孔あけにより、あるいは使用環
境中でゼラチンプラグのような腐蝕性成分を腐蝕させる
ことにより形成することができ、あるいは材料の漏出に
より、または壁部に亀裂を生じさせることにより、その
場で形成することができる。浸透性通路の詳細な説明な
らびに通路の最大および最小寸法は米国特許第3,845,77
0号および同第3,916,899号に記載されている。浸透圧に
より口径が定められる通路は下記の式（33）で定められ
る最大横断面面積A_sを有する： 式（33）において、Ｌは通路の長さであり、Q_P/tは作
用剤の質量放出速度（mass delivery rate）であり、Ｄ
は作用剤の拡散係数であり、Ｓは作用剤の流体中におけ
る溶解度であり、そしてＦは２〜1000であり、この通路
は下記の式（34）で定められる最小面積A_sを有する： 式（34）において、Ｌは通路の長さであり、v/tは作
用剤溶液の容量放出速度であり、πは3.14であり、ηは
デバイスから放出される作用剤溶液の粘度であり、そし
てΔＰは20気圧までの数値を有する隔室の内側と外側と
の間の静水圧差である。

薬物を放出するための通路は１個の通路または１個よ
り多くの通路よりなることができる。米国特許第3,916,
899号に記載されているように、「通路」の用語には、
開口、オリフイス、穴、孔要素、中空繊維、毛細管、腐
蝕性物質などが含まれる。通路はまた、米国特許第4,20
0,098号に記載されているような、セルロースアセテー
ト壁部からソルビトールのような漏出できる物質を漏出
させることにより形成される孔通路よりなる孔であるこ
ともできる。これらの孔は薬物のように有益剤を浸透性
デバイスの外部に効果的に放出するために用意する。浸
透性デバイスの壁部に、セルロースアシレート壁部から
のソルビトール、乳糖または同様の物質のような孔形成
成分を溶出、漏出または抽出することによつて、浸透性
デバイスの浸透性芯部から有益剤を効果的に放出するた
めに制御された大きさまたは制御された有孔度をもつて
形成された孔は米国特許第4,285,987号から当業者に知
られている。

本発明の目的に対して使用することのできる浸透圧に
作用する化合物は外部流体に対して半透過性壁部を横切
るか、または半透過性の微孔質積層状壁部を横切る浸透
圧勾配を示す無機および有機化合物を包含する。浸透圧
に作用する化合物は浸透性重合体とともに、浸透性デバ
イス中に流体を吸収し、これによつて、浸透性重合体の
その場での流体吸収に対して流体を利用できるようにし
てその膨脹を増強させ、そして（または）有益剤が浸透
性デバイスから通路を通つて放出されるように、有益剤
を含有する溶液または懸濁液を形成するための流体をそ
の場で利用できるようにする。浸透圧に作用する化合物
はまた、浸透圧に作用する溶質または浸透圧作用剤とし
て知られている。

浸透圧に作用する化合物は有益剤および浸透性重合体
と混合して、デバイスから浸透圧により放出される有益
剤を含有する溶液または懸濁液を形成するために使用す
る。本明細書で用いられている「制限された溶解度」の
用語は有益剤が環境中に存在する水性流体中で約５重量
％より小さい溶解度を有することを意味する。浸透圧作
用性溶質は、溶質を有益剤または浸透性重合体と均一に
または不均一に混合し、次いで貯蔵部中に装入すること
により使用する。たとえば、溶質および浸透性重合体は
この貯蔵部中に流体を引き込み、ゲルの形の溶質の懸濁
液または溶液を生成し、これらの溶液または懸濁液は未
溶解のおよび溶解した有益剤を系の外部に付随的に移送
して、系から放出する。前記の目的に使用される浸透圧
に作用する溶質は硫酸マンガン、塩化マグネシウム、硫
酸４カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性リ
ン酸カリウム、ｄ−マンニトール、尿素、イノシトー
ル、コハク酸マグネシウム、酒石酸、炭水化物（たとえ
ばラフイノース、シヨ糖、グルコース、アルフア−ｄ−
乳糖１水和物）およびその混合物を包含する。隔室中の
浸透圧作用剤の量は一般に、第一組成物において、0.01
〜30％またはそれ以上であり、そして通常、第二組成物
において、0.01〜40％またはそれ以上である。

浸透圧作用性溶質は初期に、過剰量で存在させ、有益
剤、浸透圧作用剤および浸透性重合体と適合できるいず
れかの物理的形態を有することができる。種々の浸透圧
に作用する化合物およびその混合物の飽和溶液の37℃に
おける水中での浸透圧を第２表にあげる。この表におい
て、浸透圧piは気圧（atm）で示す。浸透圧は純粋な水
と被分析溶液との間の蒸気圧差を測定する市販の浸透圧
計で測定し、蒸気圧比を浸透圧差に換算することによつ
て決定される。第２表において、20atm〜500atmの浸透
圧が記載されているが、本発明がゼロより低い浸透圧を
使用すること、および第１表に例示の目的で記載されて
いる圧力よりも高い浸透圧を使用することを包含するこ
とは勿論のことである。この測定に用いられた浸透圧計
はHewlett Packard Co.（Avondale、PA）により製造さ
れたModel320B、Vapor Pressure Osmometerとして同定
される計器である。

第一浸透性組成物の形成に適し、かつまた第二浸透性
組成物の形成に適する浸透性重合体（osmopolymer）は
流体吸収物性を示す浸透性重合体である。浸透性重合体
は水および水性生物学的流体と相互反応して、平衡状態
にまで膨潤または膨脹する、膨潤性の親水性重合体であ
る。浸透性重合体は水中で膨潤する能力を示し、重合体
構造内に吸収された水の有意の部分を保有する能力を示
す。浸透性重合体は非常に高度に膨潤または膨脹し、通
常、２〜50倍の容積増加を示す。浸透性重合体は非交叉
結合または交叉結合されていることができる。膨潤性の
親水性重合体は好適態様の一つにおいて、僅かに交叉結
合されており、この交叉結合は共有結合またはイオン結
合により形成される。浸透性重合体は植物、動物または
合成起源のものであることができる。浸透性重合体は親
水性重合体である。本発明の目的に適する親水性重合体
は30,000〜5,000,000の分子量を有するポリ（ヒドロキ
シアルキルメタアクリレート）、10,000〜7,500,000の
分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）、アニオン性
およびカチオン性ヒドロゲル、高分子電解質複合体、低
いアセチル含有量を有し、グリオキサル、ホルムアルデ
ヒドまたはグルタルアルデヒドと交叉結合し、そして20
0〜30,000の重合度を有するポリ（ビニルアルコー
ル）、メチルセルロースと交叉結合した寒天とカルボキ
シメチルセルロースとの混合物、共重合体中の無水マレ
イン酸１モル当りで0.001〜約0.5モルの飽和交叉結合剤
によつて交叉結合されているスチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレンまたはイソブチレンと無水マレイン酸
との共重合体の微粉砕された分散物を形成することによ
り生成される水膨潤性共重合体、Ｎ−ビニルラクタムの
水膨潤性重合体などを包含する。

その他の浸透性重合体には、450,000〜4,000,000の分
子量を有するCarbopol 酸性カルボキシ重合体、交叉結
合した水膨潤性イソデン−無水マレイン酸重合体、80,0
00〜200,000の分子量を有するGood−rite ポリアクリ
ル酸、100,000〜5,000,000およびそれ以上の分子量を有
するPolyox ポリエチレンオキサイド重合体、ジエステ
ル交叉結合したポリグルカンのようなグルコース単位か
らなるAqua−Keeps アクリレート重合体ポリサツカラ
イドなどのようなヒドロゲルを形成する重合体が含まれ
る。ヒドロゲルを形成する代表的重合体はHartopに対し
て発行された米国特許第3,865,108号、Manningに対して
発行された米国特許第4,002,173号、Michaelsに対して
発行された米国特許第4,207,893号、およびScottおよび
RoffによるHandbook of Common、Polymers（Chemical R
ubleer Company出版、Cleveland、OH）から当業者に知
られている。第一浸透性組成物中の浸透性重合体の量
は、組成物中の全成分の総重量が100％に等しいものと
して、約0.01〜90％であり、そして第二浸透性組成物中
の浸透性重合体の量は15〜95％である。好適態様におい
て、第一組成物を構成するP1で示される浸透性重合体は
第二組成物を構成するP2で示される浸透性重合体と異な
つている。第一組成物中の浸透性重合体は第二組成物中
の浸透性重合体と構造的に差異を有する。あるいは、こ
れらの浸透性重合体は構造的に同一であるが、第二組成
物中の浸透性重合体の分子量は第一組成物中の浸透性重
合体の分子量よりも大きくする。第一組成物を構成する
浸透性重合体P1は活性剤のための医薬的に許容される担
体としての役目を果し、かつまた第二組成物を構成する
浸透性重合体P2と共働して、活性剤をデバイスから通路
を通して放出させる。デバイスの動作中に、流体がデバ
イス中に吸収され、P2の粘度がP1の粘度よりも大きくな
る。この動作で、P1とP2とは浸透性重合体P1とP2との界
面の接触面間に実質的に隙間のない単一の単位として動
作し、これによつて有益剤は浸透性デバイスから充分に
放出される。

選択された重合体の流体吸収値の測定は下記の方法に
従つて行なうことができる。1/2インチ直径のステンレ
ス鋼プラグを有する1/2インチの内径を有する円形ダイ
に、プラグをどちらかの末端から伸ばしながら既知量の
重合体を装填する。プラグおよびダイを200゜F〜300゜F
のプレートを備えたCarverプレス内に置く。プラグに1
0,000〜15,000psiの圧力をかける。加熱および加圧下に
10〜20分おいた後に、プラグに対する電気加熱を止め、
水道水をプレート全体に放射状に施用する。得られる1/
2インチのデイスクを乳糖などのような糖のいずれかか
ら形成された1.8kgの糖芯（プラスボ芯）が装入されて
いる空気懸濁コーターに入れ、39.8％のアセチル含有量
を有するセルロースアセテートを94:6（重量／重量）の
CH₂Cl₂/CH₃OH中に溶解して得られた３％（重量／重量）
溶液で被覆する。被覆した系を50℃で一夜にわたり乾燥
させる。被覆されたデイスクを37℃で水中に浸漬し、次
いで定期的に取り出して、吸収された水の重量を測定す
る。初期の吸収圧は膜の表面積および厚さについて吸収
値を標準化した後に、セルロースアセテートの水移送定
数を用いて計算する。この測定に使用された重合体はB.
F.Goodrich Service Bulletin GC−36の方法〔B.F.Good
rich（Akron、OH.）により発行された「Carbopol Wate
r−Soluble Resins」参照〕に従い製造されたCarbopol
−934 重合体のナトリウム誘導体である。

セルロースアセテートで被覆された水溶性重合体デイ
スクのための、時間ｔの関数としての累積重量獲得値ｙ
を使用して、最小２乗法によつてこれらの点を通る線ｙ
＝ｃ＋bt＋at²の式を決定する。

Na Carbopol−934 の獲得重量は下記の式（35）によ
り与えられる。獲得重量は0.359＋0.665t−0.00106t²に
等しい。ここでｔは分単位による経過時間である。いず
れの時点においても、その水流量（flux rate）は下記
の式（35）および（36）により与えられる線の勾配に等
しい： 初期の水流量を決定するためには、この誘導体を0.66
5μ／分に等しいｔ＝０およびdy/dt＝0.665mg/分で評
価する。次いで、吸収速度を時間、膜表面積および膜厚
さについて標準化し、水に対する膜透過定数Ｋπを次式
（37）に従いＫπ＝1.13×10^-4cm²/時間であると決定す
ることができる： NaClのπ値はHewlett Packard蒸気圧浸透圧計で345at
m±10％であることが決定され、そしてこの実験で使用
されたセルロースアセテートのＫ値はNaCl吸収値から計
算して、1.9×10^-7cm²/時間であると決定された。

これらの数値を計算されたＫπにあてはめると、（1.
9×10^-7cm²/時間、atm）（π）＝1.13×10^-4cm²/時間と
なり、ｔ＝０でπ＝600atmになる。ゼロオーダー駆動力
の持続に関する重合体の効率を評価する方法として、水
流量値がそれらの初期の数値の90％に減少する前の水吸
収％を選択した。横軸から立ち上る直線を平均化した勾
配の数値はｔ＝０時点で評価したdy/dtの初期数値に等
しく、（dy/dt）＝0.665でありそしてｙ切片＝0.359の
場合に、ｙ＝0.665t＋0.359が得られる。累積水吸収の
数値が初期速度の90％以下である場合を決定するために
は、次式によりｔを求め： 次いで、次式によりｔを求める： ｔ＝62分であり、獲得重量は−0.00106（62）^２＋
（0.665）（62）＋0.359＝38mgである。初期試料重量＝
100mgの場合に、（ΔW/W）0.9×100＝38％になる。これ
らの結果はこれらの数値をグラフで示すものとして第８
図に示されている。ヒドロゲル溶液界面の研究に利用で
きるその他の方法には、レオロジー解析法、粘度測定解
析法、偏光解析法、接触角度測定法、電気運動学的測定
法、赤外線分光測定法、光学顕微鏡、界面形態学、動作
中のデバイスの顕微鏡検査が含まれる。

本明細書で使用されている「活性剤」の用語は有用な
医薬ニフエジピン（nifedipine）、カルシウムチヤンネ
ルブロツカー、プラゾシン（prazosin）およびその治療
用塩、抗高血圧症剤、ドキサゾシン（doxazosin）およ
びその治療用塩、アルフア−アドレナリン受容体拮抗
剤、ピロキシカム（piroxicam）、抗炎症剤、鎮痛剤、
解熱剤、プラゾシン（prazosin）およびポリチアジドの
ような抗高血圧症剤と利尿剤との組合せ、および利尿活
性を有するポリチアジドを表わす。これらの医薬はMedi
cal Economics Co.（Oradell、N.J.）により出版された
Physicians Desk Reference、40版（1986年）から知ら
れている。

必要に応じて、これらの医薬は未処理分子、分子複合
体、医薬的に許容される塩、たとえば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸
塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、オレイン酸塩およびサルチル酸塩のような種々の形
であることができる。酸性医薬の場合には、金属、アミ
ンまたは有機カチオンの塩、たとえば四級アンモニウム
塩を使用することができる。エステル、エーテルおよび
アミドのような医薬の誘導体を使用することもできる。
さらにまた、水不溶性医薬は溶質として作用するその水
溶性誘導体の形で使用することができ、これはそのデバ
イスからの放出に際して、酸素により、身体pHによる加
水分解により、またはその他の代謝プロセスにより、元
の生物学的活性形に変えられる。医薬を含む作用剤は結
合剤、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、潤滑剤および染料と
ともに隔室中に存在させることができる。このような助
剤の例には、アラビヤゴム、寒天、カラギニンカルシウ
ム、アルギン酸、アルギン、アガロース粉末、コラーゲ
ン、コロイド状ケイ酸マグネシウム、ペクチン、ゼラチ
ンなどのような懸濁化剤；ポリビニルピロリドンのよう
な結合剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、
脂肪アミン、脂肪四級アンモニウム塩などのような湿潤
剤が包含される。薬物組成物の用語は薬物が隔室中に、
任意の浸透圧作用剤、浸透性重合体、結合剤および（ま
たは）同様の助剤を伴なつて存在していることを表わ
す。デバイス中の有益剤の量は一般に、0.05ng〜5gまた
はそれ以上であり、各デバイスは、たとえば25ng、1m
g、5mg、10mg、25mg、125mg、250mg、500mg、750mg、1.
0g、1.2gなどの量の有益剤を含有する。デバイスは一日
一回、二回または三回、投与することができる。

流体中における有益剤の溶解度は既知の技法により測
定することができる。方法の一つは流体＋有益剤よりな
る飽和溶液を調製し、一定量の流体中に存在する有益剤
の量を分析することにより確かめることよりなる。この
目的のための試験装置は一定の温度および圧力に維持さ
れている水浴中に直立させて固定した中位の大きさの試
験管よりなり、この試験管に流体と有益剤とを入れ、回
転ガラススピラルによつて撹拌する。一定の期間撹拌し
た後に、流体の重量を測定し、さらに撹拌を続ける。測
定値が流体中に過剰の固形剤が存在する状態で継続的撹
拌の後に、溶解した有益剤の増加を示さない場合に、こ
の溶液は飽和されたものと見做され、流体中の有益剤の
溶解度が得られる。有益剤が可溶性である場合には、任
意の浸透圧作用性化合物の添加は不必要である。有益剤
が流体中で制限された溶解度を有する場合には、浸透圧
に作用する化合物をデバイス中に配合する。流体中にお
ける有益剤の溶解度の測定には多くのその他の方法が利
用できる。溶解度測定に使用される代表的方法は化学的
および電気的伝導率測定法である。種々の溶解度測定法
の詳細はHygienic LaboratoryのUnited States Public
Health Service Bulletin、No.67、Encyclopedia of Sc
ience and Technology、12巻、542〜556頁（1971年）
（McGraw−Hill Inc.出版）およびEncyclopedia Dictio
nary of Physics、６巻、547〜557頁（1962年）（Perga
mon Press Inc.出版）に記載されている。

本発明の浸透性デバイスは標準技法により製造され
る。たとえば、態様の一つにおいて、有益剤を浸透圧作
用剤および浸透性重合体と混合し、通路に隣接した隔室
の内寸法に相当する寸法を有する固形物に圧縮成形す
る。あるいは、有益剤とその他の組成物形成成分と溶剤
とをボールミリング、カレンダー加工、撹拌またはロー
ルミリングのような慣用の方法により固形物または半固
形物に混合し、次いで予め選ばれた形状に圧縮成形す
る。次いで、浸透圧作用剤および浸透性重合体よりなる
組成物の層を有益剤組成物の層と接触させて組み合せ、
これら二層を半透過性壁部で取り囲む。有益剤組成物と
浸透圧作用剤／浸透性重合体の積層は慣用の二層状錠剤
圧縮形成技法により達成することができる。壁部は圧縮
成形物を壁部形成材料中に浸漬するか、または壁部は成
形、噴霧またはパンコーテイングにより適用することが
できる。壁部の適用に使用できるもう一つの、好ましい
技法は空気懸濁コーテイング法である。この方法は圧縮
成形された組成物を空気および壁部形成組成物の流中に
懸濁し、回転させ、壁部が二種の圧縮成形された組成物
を取り囲み、被覆するようにする。空気懸濁法は米国特
許第2,799,241号、J.Am,Pharm,Assoc,、48巻、451〜459
頁（1979年）および同書、49巻、82〜84頁（1960年）に
記載されている。その他の標準的製造方法はModern Pla
stics Encylopedia、46巻、62〜70頁（1969年）およびR
emingtonによるPharmaceutical Science、14版、1626〜
1978頁（1970年）（Mark Publishing Co.Easton、PA出
版）に記載されている。

積層体および層の製造に適する溶剤の例には、各材料
および最終の層状壁部に対して有害に作用しない、不活
性の無機および有機溶剤が含まれる。溶剤は広く、水性
溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪
族炭化水素、ハロゲン化溶剤、環状脂肪族、芳香族、ヘ
テロ環状溶剤およびその混合物よりなる群から選ばれる
一員を包含する。代表的溶剤はアセトン、ジアセトンア
ルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチル
アセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセ
テート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケト
ン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコール
モノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルア
セテート、メチレンジクロライド、エチレンジクロライ
ド、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、クロロホル
ム、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタ
ン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘ
キサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフ
サ、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリ
ム、その水性および非水性混合物、たとえばアセトンと
水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコー
ル、メチレンジクロライドとメタノールおよびエチレン
ジクロライドとメタノールを包含する。

（例の詳細な説明） 次例は本発明を単に例示するものであり、これらは本
発明をいずれの方法でも制限するものと解釈されるべき
ではなく、これらの例およびその他のその均等な例は本
明細書の記載、添付図面および特許請求の範囲の記載か
ら当業者にとつて明白である。

例 １ 治療的に有用な医薬ドキサゾシンを投与するための浸
透性放出系を本発明により、下記の第一組成物、第二組
成物および壁部から製造する：第一組成物はドキサゾシ
ンおよびその医薬的に許容される塩よりなる群から選ば
れる成分１〜25mg、約100,000の分子量を有するポリエ
チレンオキサイド０〜275mgおよび約200,000の分子量を
有するポリエチレンオキサイド０〜275mgよりなる群か
ら選ばれるポリエチレンオキサイド250〜325mg、約11,3
00の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロース10〜30mg、酸化第二鉄０〜5mgおよびステアリン
酸マグネシウム０〜10mgよりなる；第二組成物は約5,00
0,000の平均分子量を有するポリエチレンオキサイドお
よび約7,500,000の平均分子量を有するポリエチレンオ
キサイドよりなる群から選ばれるポリエチレンオキサイ
ド約110〜140mg、約11,300の平均分子量を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース５〜25mg、酸化第二鉄０
〜5mg、塩化ナトリウム40〜70mgおよびステアリン酸マ
グネシウム０〜10mgよりなる；壁部は32％および39.8％
よりなる群から選ばれるアセチル含有量を有するセルロ
ースアセテート30〜50mgおよび約3350〜4,000の平均分
子量を有するポリエチレングリコール１〜10mgよりな
る。この系は少なくとも１個の出口通路を有する。

例 ２ 末端抵抗を減じることにより血圧を低下させる有用な
抗高血圧症剤であるアルフア−アドレナリン受容体拮抗
剤であるドキサゾシンを投与するための浸透性放出系を
前述のとおりにして製造した。下記の材料をミキサーで
配合し、そして湿式顆粒形成を行なう：ドキサゾシンメ
シレート248.5g、Polyox Ｎ−10 3795g（これは約10
0,000の分子量を有するポリエチレンオキサイド重合体
である）、Polyox Ｎ−80 2530g（これは約200,000の
分子量を有するポリエチレンオキサイド重合体であ
る）、および約11,300の平均分子量を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロース350g。湿式顆粒形成は顆粒形
成用液体として変性無水エタノールを用いて行なつた。
湿つた顆粒は７メツシユの篩に通し、強制通気オーブン
中で一夜にわたり乾燥させる。次いで、乾燥した顆粒を
10メツシユの篩に通して篩分けし、次いでミキサー中
で、ステアリン酸マグネシウム１％をそこに加える。

次いで、下記の材料をミキサー中で配合し、湿式顆粒
形成を行なつた:Polyox 凝固剤3225g（これは約5,000,
000の分子量を有するポリエチレンオキサイドであ
る）、塩化ナトリウム1450g、約11,300の分子量を有す
るヒドロキシプロピルメチルセルロース250gおよび酸化
第二鉄50g。顆粒形成は顆粒形成用液体として変性エタ
ノールを用いて行なつた。湿つた顆粒は10メツシユの篩
に通し、次いで強制通気オーブン中で一夜にわたり乾燥
させる。乾燥させた顆粒は12メツシユの篩に通して再
度、篩分けし、次いでミキサー中でそこにステアリン酸
マグネシウム0.5％を加える。一定数の隔室複層をManes
ty Layerpressで圧縮する。この薬物層はドキサゾシン
4.4mgを含有した。薬物層および押し出し層（push laye
r）の総重量は250mgであつた。隔室形成層をセルロース
系速度制御壁部21mgで被覆する。次いで、この浸透性デ
バイスの薬物側にレーザーで穴をあけ、20ミルの開口部
を付与する。浸透性デバイスをオーブン中で３日間乾燥
させる。薬物層の重量は150mgであり、浸透性押し出し
層の重量は100mgであり、そして半透過性壁部は39.8％
のアセチル含有量を有するセルロースアセテート90％お
よびポリエチレングリコール3500 10％よりなる壁部形
成用溶液は固形物４％を含有し、そして被覆用溶剤はメ
チレンクロライド90％およびメタノール10％（重量／重
量）よりなる。このデバイスは１時間当り0.48mgのドキ
サゾシン放出速度を示した。

例 ３ 例２の方法を反復して、ドキサゾシン3.3mgを含有す
る浸透性デバイスを製造した。これらのデバイスにおい
て、薬物層の重量は112.5mgであり、そして浸透膨脹性
層の重量は75mgであつた。壁部は18mgの重量を有し、3
9.8％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート9
0％およびポリエチレングリコール3350 10％よりな
る。このデバイスは20ミルの薬物投与用出口通路を有
し、１時間当り0.35mgの速度でドキサゾシンを放出し
た。

例 ４ 例２の方法を反復して、ドキサゾシン4.4mgを含有す
る薬物層を有する浸透性デバイスを得た。薬物層重量は
150mgであり、そして浸透膨脹性層の重量は100mgであつ
た。壁部は23mgの重量を有し、39.8％のアセチル含有量
を有するセルロースアセテート95％およびポリエチレン
グリコール3350 ５％よりなる。このデバイスは20ミル
の開口を有し、１時間当り0.25mgの速度でドキサゾシン
を放出した。

例 ５ この例では、例２〜４の方法に従い、一連の浸透性投
薬デバイスを下記のとおりにして製造した。第一のデバ
イスはドキサゾシンメシレート2.4mg、平均分子量100,0
00を有するポリエチレンオキサイド83mg、平均分子量20
0,000を有するポリエチレンオキサイド56mg、分子量11,
300を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース7.5m
g、酸化第二鉄0.015mgおよびステアリン酸マグネシウム
1.5mgよりなる第一組成物；平均7,500,000の分子量を有
するポリエチレンオキサイド64.5mg、塩化ナトリウム29
mg、平均分子量11,300を有するヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース5mg、酸化第二鉄1mgおよびステアリン酸マ
グネシウム0.5mgよりなる第二組成物；および39.8％の
アセチル含有量を有するセルロースアセテート23.5mgお
よび分子量3350を有するポリエチレングリコール2mgよ
りなる半透過性壁部から構成されている。この浸透性デ
バイスは直径0.64mmの出口オリフイスを有し、12時間内
に薬物の85％を放出する。第二の浸透性デバイスはドキ
サゾシンメシレート4.8mg、分子量100,000を有するポリ
エチレンオキサイド83mg、分子量200,000を有するポリ
エチレンオキサイド56mg、分子量11,300を有するヒドロ
キシプロピルメチルセルロース7.5mg、酸化第二鉄0.015
mgおよびステアリン酸マグネシウム1.5mgよりなる第一
組成物；分子量7,500,000を有するポリエチレンオキサ
イド64.5mg、塩化ナトリウム29mg、分子量11,300を有す
るヒドロキシプロピルメチルセルロース5mg、酸化第二
鉄1mgおよびステアリン酸マグネシウム0.5mgよりなる第
二組成物；および39.8％のアセチル含有量を有するセル
ロースアセテート23.5mgおよび分子量3350を有するポリ
エチレングリコール2mgよりなる半透過性壁部よりな
り、0.64mmの出口オリフイスを有し、このデバイスは12
時間内に薬物の85％を放出する。第三の浸透性デバイス
はドキサゾシンメシレート9.6mg、分子量100,000を有す
るポリエチレンオキサイド166mg、分子量200,000を有す
るポリエチレンオキサイド111mg、分子量11,300を有す
るヒドロキシプロピルメチルセルロース15mg、塩化第二
鉄0.03mgおよびステアリン酸マグネシウム3mgよりなる
第一組成物；分子量7,500,000を有するポリエチレンオ
キサイド129mg、塩化ナトリウム58mg、分子量11,300を
有するヒドロキシプロピルメチルセルロース10mg、酸化
第二鉄2mgおよびステアリン酸マグネシウム1mgよりなる
第二組成物；および39.8％のアセチル含有量を有するセ
ルロースアセテート37mgおよびポリエチレングリコール
3mgよりなる半透過性壁部から構成されており、このデ
バイスは12時間内にドキサゾシン塩の85％を放出する通
路を有する。第９図は薬物ドキサゾシン2.2mgを含有す
るデバイスからの放出速度を１時間当りのmg数で示すも
のである。縦棒線は10個のデバイスからの放出の最小お
よび最大変化を示している。このデバイスからの平均ゼ
ロオーダー放出速度は0.152mg/時間である。第10図に
は、延長された期間（24時間）にわたり放出された累積
量が示されている。縦棒線は10個のデバイスの最大およ
び最小放出速度変化を示す。このデバイスは初めに、ド
キサゾシンメシレート8.80mgを含有し、0.56mg/時間の
平均ゼロオーダー放出速度を有した。

例６〜８ 前記方法に従い、経口投与形態（Ａ）、（Ｂ）および
（Ｃ）を製造する。（Ａ）はドキサゾシン1.47重量％お
よびメシレート0.31重量％として存在するドキサゾシン
メシレート、Polyox Ｎ−10 55.27重量％、Polyox
Ｎ−80 36.85重量％、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースＥ−５ ５重量％、黄色酸化第二鉄0.1重量％、
およびステアリン酸マグネシウム１重量％よりなる薬物
層;Polyox WSR−303 64.50重量％、塩化ナトリウム29
重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５重量
％、赤色酸化第二鉄１重量％およびステアリン酸マグネ
シウム0.5重量％よりなる押し出し層；および39.8％の
アセチル含有量を有するセルロースアセテート92.5重量
％およびポリエチレングリコール3340 7.5重量％より
なる壁部からなり、20ミルのオリフイスを有し、第11図
に示されている放出速度（mg/時間）および第12図に示
されている放出された累積量を有する；経口投薬形態
（Ｂ）はドキサゾシン2.93重量％およびメシレート0.62
重量％として存在するドキサゾシンメシレート、Polyox
Ｎ−10 54.26重量％、Polyox Ｎ−80 36.18重量
％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５ ５重
量％、赤色酸化第二鉄0.01重量％、およびステアリン酸
マグネシウム1.00重量％よりなる薬物層;Polyox WSR30
3 64.50重量％、塩化ナトリウム29.0重量％、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−５ ５重量％、酸化第
二鉄1.0重量％およびステアリン酸マグネシウム0.5重量
％よりなる押し出し層；および39.8％のアセチル含有量
を有するセルロースアセテート92.50重量％およびポリ
エチレングリコール3350 7.5重量％よりなる壁部から
なり、0.51mm直径のオリフイスを有し、第13図に示され
ている放出速度および第14図に示されている放出された
累積量を有する；そして経口投薬形態（Ｃ）はドキサゾ
シン2.93重量％およびメシレート0.62重量％として存在
するドキサゾシンメシレート、Polyox Ｎ−10 54.26
重量％、Polyox Ｎ−80 36.18重量％、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースＥ−５ 5.0重量％、赤色酸化
第二鉄0.01重量％およびステアリン酸マグネシウム１重
量％よりなる薬物層；ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースＥ−５ 64.50重量％、赤色酸化第二鉄１重量％お
よびステアリン酸マグネシウム0.5重量％よりなる押し
出し層；および39.8％のアセチル含有量を有するセルロ
ースアセテート92.5重量％およびポリエチレングリコー
ル3350 7.5重量％よりなる壁部からなり、0.64mm直径
のオリフイスを有し、そして第15図に示されている放出
速度および第16図に示されている累積放出量を有する。

例 ９ 有用な薬物ドキサゾシンを本発明により提供される薬
物投与方法に従い制御された、連続速度で人間のような
動物対象に投与する。この方法は次の段階よりなる：
（Ａ）（１）使用環境中に存在する外部流体の通過に対
して透過性であり、かつ薬物の通過に対して実質的に不
透過性である半透過性組成物から少なくとも部分的に構
成されている壁部、この壁部が取り囲み、形成している
（２）内部隔室、（３）隔室中の第一組成物、この第一
組成物はドキサゾシンメシレートおよび外部流体に対し
て壁部を横切る浸透圧勾配を示す浸透性重合体組成物よ
りなる、（４）隔室中の第二組成物、この第二組成物は
外部流体に対して壁を横切る浸透圧勾配を示す浸透圧作
用剤および浸透性重合体よりなる、（５）壁部に存在
し、第一組成物と浸透性デバイスの外部とを連絡してお
り、この通路を通して有益薬物ドキサゾシンが人間に投
与される通路、からなる放出系を人間の胃腸器管中に経
口投与する段階；次いで（Ｂ）半透過性壁部を通つて浸
透性デバイス中に流体が吸収され、ドキサゾシンを含む
拡散性第一組成物および第二膨腸性組成物が生成される
ことにより、薬物ドキサゾシンが第一組成物と第二組成
物との組合せ作用によつて通路を通して人間に経過時間
にわたり投与されることによるドキサゾシンの治療的有
効量を人間に投与する段階。

本発明の新規な浸透性系は、系の一体性および特徴を
同時に保有しながら、使用環境への投与が困難である薬
物を正確な放出割合で放出することができる二重の手段
を使用するものである。本発明の特徴および利点を好適
態様に関して説明し、指摘したが、例示された系におい
て、本発明の精神から逸脱することなく、種々の修飾、
変更、付加および省略がなしうることは当業者にとつて
明白である。

【図面の簡単な説明】

第１図は胃腸器管に有益剤を経口投与するための本発明
による浸透性デバイスを示す等角投影図であり；第２図
は第１図のデバイスの内部公開図であり、第３図は動作
中の第１図のデバイスの内部公開図であり；第４図は１
個以上の通路を有する以外は第１図と同様のデバイスの
動作中の内部を示す図面であり；第５図は肛門−直腸お
よび膣などの身体通路に投与するための本発明による浸
透性デバイスをその内部とともに示すものであり；第６
図および第７図はそれぞれ、第５図の壁部と異なる壁部
構造を有する本発明による浸透性デバイスを示すもので
あり；第８図は半透過性膜内に封入されている重合体が
水中に置かれた場合の該重合体の重量増加を時間の関数
として示すグラフであり；第９図および第10図は例５に
従い製造された浸透性デバイスのドキサゾシン放出量／
時間および24時間の経過時間にわたり放出された累積量
／時間をそれぞれ示すグラフであり、第11図、第13図お
よび第15図は例６〜８の浸透性デバイス（Ａ）〜（Ｃ）
のドキサゾシン放出速度をそれぞれ示すグラフであり、
そして第12図、第14図および第16図は例６〜８の浸透性
デバイス（Ａ）〜（Ｃ）の放出累積量をそれぞれ示すグ
ラフである。 10……浸透性デバイス;11……本体;12……壁部;13……
通路;14……隔室;15……有益剤;16および18……浸透圧
作用性物質;17および19……浸透性重合体;20……デバイ
スの曲線状先端； 21……デバイスの曲線状末端;22……取り出し用糸;23…
…半透過性壁部;24および28……積層状壁部;25および30
……半透過性層;26および29……微孔質層。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブライアン エル．バークレイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 サ ニーベイル，ロイス アベニュー 887 (72)発明者 フェリックス セーウウェス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 フ ォールン リーフ レーン 1634 (72)発明者 デビッド アール．スウォンソン アメリカ合衆国 カリフォルニア州 パ ロ アルト，アーブツス アベニュー 3532 (56)参考文献 特開 昭60−41609（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−249917（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−267221（ＪＰ，Ａ) 米国特許4188390（ＵＳ，Ａ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】治療的有効量のドキサゾシン（doxazosi
   n）を使用環境に投薬するための浸透圧利用製剤であっ
   て、 （イ） 外部流体の通過に対して透過性であるセルロー
   スアセテート組成物を少なくとも部分的に含有する壁
   部、この壁が取り囲みそして形成している； （ロ） 隔室； （ハ） この隔室内に存在し、ドキサゾシン１〜25mg、
   ポリエチレンオキサイド139〜325mgおよびヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロース10〜30mgを含む第一組成物； （ニ） この隔室内に存在し、分子量7,500,000のポリ
   エチレンオキサイド110〜140mg、塩化ナトリウム40〜70
   mgおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース５〜25mg
   を含む第二組成物；および （ホ） 壁部に存在し、治療性医薬ドキサゾシンを使用
   環境に放出するために、隔室と該デバイスの外部とを連
   絡している少なくとも一つの通路； を包含する浸透圧利用製剤。
2. 【請求項２】上記第一組成物がドキサゾシンメチレート
   2.4mg、100,000の分子量を有するポリエチレンオキサイ
   ド83mg、200,000の分子量を有するポリエチレンオキサ
   イド56mgおよび11,300の分子量を有するヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロース7.5mgよりなる、請求項１に記載
   のドキサゾシン投薬用浸透圧利用製剤。
3. 【請求項３】上記第一組成物がドキサゾシンメシレート
   4.8mg、100,000の分子量を有するポリエチレンオキサイ
   ド83mg、200,000の分子量を有するポリエチレンオキサ
   イド56mgおよび11,300の分子量を有するヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロース7.5mgよりなる、請求項１に記載
   のドキサゾシン投薬用浸透圧利用製剤。
4. 【請求項４】上記第一組成物がドキサゾシンメシレート
   9.6mg、100,000の分子量を有するポリエチレンオキサイ
   ド166mg、200,000の分子量を有するポリエチレンオキサ
   イド111mgおよび11,300の分子量を有するヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロース15mgよりなる、請求項１に記載
   のドキサゾシン投薬用浸透圧利用製剤。
5. 【請求項５】上記第二組成物が7,500,000の分子量を有
   するポリエチレンオキサイド64.5mg、塩化ナトリウム29
   mgおよび11,300の分子量を有するヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース5mgよりなる、請求項１に記載のドキサ
   ゾシン投薬用浸透圧利用製剤。
6. 【請求項６】上記第二組成物が7,500,000の分子量を有
   するポリエチレンオキサイド129mg、塩化ナトリウム58m
   gおよび11,300の分子量を有するヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース10mgよりなる、請求項１に記載のドキサ
   ゾシン投薬用浸透圧利用製剤。
7. 【請求項７】上記第一組成物がドキサゾシンメシレート
   2.6mgを含有する、請求項１に記載のドキソザシン投薬
   用浸透圧利用製剤。
8. 【請求項８】上記第一組成物がドキサゾシンメシレート
   5.3mgを含有する、請求項１に記載のドキソザシン投薬
   用浸透圧利用製剤。
9. 【請求項９】上記第一組成物がドキサゾシンメシレート
   10.6mgを含有する、請求項１に記載のドキソザシン投薬
   用浸透圧利用製剤。