DK175637B1 - Osmotisk indretning til administration af en terapeutisk effektiv mængde lægemiddel - Google Patents

Description

DK 175637 B1

Den foreliggende opfindelse angår både et hidtil ukendt og enestående afgivelsessystem. I vores US-A-4.765.989 beskriver vi en osmotisk indretning til administration af en terapeutisk effektiv mængde af doxazosin i et brugsmiljø, hvilken osmotisk indret- * 5 ning omfatter; (a) en væg omfattende i det mindste en del af et celluloseacetatmateriale, som er gennemtrængelig for passage af en ydre væske, hvilken væg omslutter og danner; 10 (b) et rum; (c) et første materiale omfattende doxazosin, en polyethylenoxid, som har en molekylvægt på omkring 100.000, en polyethylenoxid, som har en molekylvægt på omkring 200.000, og hydroxypropylmethylcellulose; 15 (d) et andet materiale omfattende en polyethylenoxid, som har en molekylvægt på omkring 5.000.000, natrium og hydroxypropylmethylcellulose, og (e) mindst én passage i væggen, som står i forbindelse med rummet og indretningens 20 ydre til afgivelse af det terapeutiske lægemiddel doxazosin til brugsmiljøet, hvor ved indretningen afgiver doxazosinen i en kontrolleret mængde per time i en forlænget tidsperiode.

Den foreliggende opfindelse er kendetegnet ved 25 (f) at polyethylenoxidet i det første materiale (c) er en blanding af polyethylenoxid, som har en gennemsnitlig molekylvægt på omkring 100.000, og en polyethylenoxid, som har en gennemsnitlig molekylvægt på omkring 200.000, og ved at hydroxypropylmethylcellulosen har en gennemsnitlig molekylvægt på 30 11.300; idet

I DK 175637 B1 I

I I

I (g) polyethylenoxidet af det andet materiale (d) har en gennemsnitlig molekylvægt

I på 5.000.000 til 7.500.000 og ved at hydroxypropylmethylcellulosen har en I

I gennemsnitlig molekylvægt på 11.300. I

H

I I

I Siden begyndelsen af oldtiden har man både inden for farmaci I

I og medicin søgt efter et afgivelsessystem til administration I

af et gavnligt lægemiddel. Den første skrevne omtale af et af- H

I g i vel sessystem findes i Eber Papyrus, der blev skrevet ca. I

I ^ 1552 f.Kr. Eber Papyrus omtaler afg i ve 1 sessys terner, såsom an- I

I a 1supposi tor i er , vagi nal pessarer , salver, orale pillepræpa- I

I rater og andre afgivelsessystemer. Ca. 2500 år gik uden noget I

fremskridt i udviklingen af doseringsformer, hvorpå den ara- H

biske læge Rhazes, 865-925 e.Kr.f., opfandt den overtrukne I

I pille. Ca. et århundrede senere overtrak perseren Avicenna, I

980-1037 e.Kr.f., piller med guld eller sølv med henblik på I

forøget patientaccept samt til forøgelse af lægemidlets H

I effektivitet. Også omkring dette tidspunkt blev den første I

I tablet beskrevet i arabiske manuskripter skrevet af al- I

I Zahrawi, 936-1009 e.Kr.f. Manuskripterne beskrev en tablet I

dannet ud fra de hule præqninqer i to mod hinanden ven- 20

dende tab.l etf or me. Farmaci og medicin ventede ca. 800 år til H

I den næste innovation inden for afgivelsessystemer, da Mothes i H

DK 175637 B1 3 1883 opfandt kapslen til 1 ægem i dde 1 admi n i s t ra t i on . Det næste væsentlige spring inden for doseringsformer kom i 1972 med opfindelsen af det osmotiske afgivelsessystem ved opfinderne Theeuwes og Higuchi som omhandlet i US-patentskrifterne nr.

5 3.845.770 og 3.915.899.

Det i disse patentskrifter omhandlede osmotiske system omfatter en semipermeabel væg, der omgiver et rum indeholdende et anvendeligt middel. Væggen er gennemtrænge1 i g for passage af 10 en ydre væske, og den er i det væsentlige uigennemtrængelig for passage af anvendeligt middel. Der findes mindst en passage gennem væggen til afgivelse af det anvendelige middel fra det osmotiske system. Disse systemer frigør et anvendeligt middel ved hjælp af væske, der gennem den semipermeable væg 15 suges ind i rummet med en hastighed, der bestemmes af den se mipermeable vægs permeabilitet og den osmotiske trykgradient over den semipermeable væg, til dannelse af en vandig opløsning indeholdende anvendeligt middel, som gennem passagen dispenseres fra systemet. Disse systemer er overordentlig effek-20 tive til afgivelse af et anvendeligt middel, som er opløseligt i væsken og udviser en osmotisk trykgradient over den semipermeable væg mod den ydre væske.

Et pionerfremskridt inden for osmotiske afgivelsessystemer, 25 der er fremstillet i form af en osmotisk doseringsform, blev i US-patentskrift nr. 4.111.202 præsenteret på dispenserings-omrédet af opfinderen Felix Theeuwes. Ifølge dette patentskrift forbedres den osmotiske indretnings afgivelseskinetik til afgivelse af anvendelige midler inklusive lægemidler, der 30 er uopløselige til meget opløselige i væsken, ved fremstil ling af den osmotiske indretning med et rum for anvendeligt middel og et rum for en osmagent, hvilke rum er adskilt af en indre film. Den indre film er bevægelig fra en hv i 1 e t i 1 s t and til en ekspanderet tilstand. Den osmotiske indretning afgiver 35. middel, ved at væske indsuges gennem den semipermeable væg og ind i rummet for osmagenten under dannelse af en opløsning, som får rummet til at stige i volumen og fungere som en drivende kraft, der udøves mod filmen. Denne kraft tvinger filmen

DK 175637 B1 I

i indretningen til at ekspandere mod rummet for det anvende- I

lige middel og formindsker tilsvarende volumenet af rummet for

det anvendelige middel, hvorved anvendeligt middel gennem pas- I

sagen dispenseres fra den osmotiske indretning. Selvom denne I

5 indretning fungerer vellykket til dens tilsigtede brug, og

selvom den kan afgive talrige anvendelige midler med varie- I

rende opløseligheder, kan dens anvendelse være begrænset som I

følge af fremstillingstrinnene og de nødvendige omkostninger I

til fremstilling og placering af den bevægelige film i den os- I

10 motiske indretnings rum. I

Ifølge US-patentskrift nr. 4.327.725 har patenthaverne Richard I

Cortese og Felix Theeuwes tilvejebragt en osmotisk dispense- H

ringsindretning til afgivelse af gavnlige midler, som på grund I

15 af deres opløseligheder i vandige og i biologiske væsker er I

vanskelige af afgive i relevante mængder med styrede hastighe- I

der over tiden. De osmotiske indretninger ifølge dette pa- I

tentskrift omfatter en semipermeabel væg, som omgiver et rum,

der indeholder et gavnligt middel, som er uopløseligt til me- I

20 get opløseligt i vandige og biologiske væsker, samt en ekspan- I

derbar hydrogel. Under funktion ekspanderer hydrogelen i 'nar- I

værelse af ydre væske, som indsuges i indretningen, hvorved fl

det gavnlige middel gennem passagen dispenseres ud af indret- I

ningen. Denne indretning fungerer vellykket til dens tilsig- I

25 tede anvendelse, og den afgiver mange gavnlige midler, der er H

vanskelige at afgive til deres tilsigtede formål. Det har nu H

vist sig, at dens anvendelse kan forbedres ved benyttelse af H

to hydrogeler, enten rene eller eventuelt blandet med en osma- I

gent, til opnåelse af maksimal selvekspansion til at H

30 tvinge alle gavnlige midler ud af indretningen. I

Det vil fremgå for fagmanden på dispenseringsområdet, at i I

tilfælde af at der kan opnås en osmotisk indretning, som ud- H

viser en høj grad af osmotisk aktivitet, ville en sådan osmo- I

35 tisk indretning have en uomtvistelig værdi og repræsentere et I

fremskridt på dispenseringsområdet. Ligeledes ville det umid- I

delbart fremgå for fagmanden på dispenseringsområdet, at så- I

fremt der tilvejebringes en osmotisk indretning, som nar dob- I

DK 175637 B1 5 belt termodynamisk osmotisk aktivitet til afgivelse af stigende mængder af et gavnligt middel, vil nævnte osmotiske indretning finde praktisk anvendelse inden for farmaci og medicin.

5 På baggrund af ovennævnte redegørelse er det følgelig et umiddelbart formål med opfindelsen at tilvejebringe et osmotisk system, der ved hjælp af standardfremstillingsteknik kan fremstilles som osmotiske indretninger af forskellige størrelser, 10 faconer og former, hvilket system repræsenterer en yderligere forbedring og et fremskridt på dispenseringsområdet.

Et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe et osmotisk system, der er fremstillet i form af en osmotisk indret-15 ning til afgivelse in vivo af et gavnligt lægemiddel, som er vanskeligt at afgive eller udlevere og nu kan afgives ved hjælp af den osmotiske indretning ifølge den foreliggende opfindelse i terapeutisk aktive mængder over tiden.

20 Et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe et osmo tisk system med dobbelt osmotisk aktivitet, der fungerer som en integreret enhed, hvilket system omfatter et rum indeholdende et første osmotisk materiale, der indeholder et lægemiddel og fortrinsvis en osmopolymer og/eller en osmagent og et 25 andet osmotisk materiale, der indeholder en osmopolymer ogen eventuel osmagent, idet materialet fungerer samlet til afgivelse af lægemidlet gennem en osmotisk passage ud af den osmotiske indretning.

. 30 Endnu et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe en osmotisk indretning med midler til et højt indhold af et van-duopløseligt eller et svagt vandopløseligt lægemiddel samt midler til afgivelse af lægemidlet i hvert tilfælde med styret hastighed og kontinuerligt over tiden til en lægem idde1 modta-35 ger.

Endnu et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe en osmotisk indretning, som kan afgive et pH-afhængigt gavnligt

I DK 175637 B1 I

I I

middel, ved at tilvejebringe et neutralt medium til afgivelse H

I af det gavnlige middel i en fint dispergeret form til forø- H

I gelse af dets overfladeareal og til maksimering af det gavn-

I lige middels opløsningshast i ghed. H

I 5 I

I Endnu et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe et H

I osmotisk system til afgivelse af et lægemiddel, der har en H

I meget lav opløsningshastighed, som er det hastighedsbegræn- H

I sende trin for afgivelse af lægemidlet fra systemet, men nu H

I 10 kan afgives ved anvendelse af et osmotisk materiale, der fun- H

I gerer in situ som en bærer, som et befugtningsmiddel og et so- H

I lubi liseringsmiddel til forøgelse af lægemidlets opløsningsha- H

I stighed og opløselighed, hvorved dets afgivelse fra det osno- H

I tiske system forøges. H

I 15

I Et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe et osmo- H

tisk system omfattende midler til opretholdelse af et højt os- H

I motisk aktivitetsniveau af en polymer, hvilken polymer anven- H

I des til afgivelse af et gavnligt middel fra det osmotiske sy- H

I 20 stem. I

I Endnu et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe H

I en osmotisk, terapeutisk indretning, der kan administrere en H

I komplet farmaceutisk doseringskur omfattende dårligt opløse- H

I 25 lige til meget opløselige midler med en styret hastighed og H

I kontinuerligt i et bestemt tidsrum, hvis anvendelse kun kræver H

I indgriben til igangsætning og eventuelt afslutning af behand- H

I lingskuren.

I 30 Endnu et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe et H

I osmotisk system, der er fremstillet som en osmotisk indret-

I ning, som kan huse en ringe mængde af et terapeutisk middel og H

I dispensere små doser af midlet med en styret hastighed til H

I mave-tarmkanalen gennem hele mave-tarmkanalens længde. I

I 35

I Endnu et andet formål med opfindelsen er at tilvejebringe et H

I osmotisk system, der er fremstillet med et rum, som huser et H

første polymerorgan og et andet polymerorgan placeret i kon- H

DK 175637 B1 7 takt med hinanden, hviike polymerorganer samtidig bevarer deres oprindelige identitet og fungerer som en integreret lagdelt enhed til afgivelse af det gavnlige lægemiddel fra det osmotiske system.

5

Endnu et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe en osmotisk indretning, der har evnen til at afgive lægemidler inden for et bredt interval for 1 ægem idde1 afg i ve 1 seshastighe-der, og som kan afgive lægemidlerne i overensstemmelse med et 10 forudbestemt hastighedsmønster for 1 ægem idde1 afg i ve 1 se til en biologisk modtager overtiden.

Andre formål, træk, aspekter og fordele ved opfindelsen vil fremgå nærmere for fagmanden på dispenseringsområdet ud fra 15 den følgende detaljerede beskrivelse i forbindelse med tegningens figurer og de ledsagende krav.

På tegningen, der ikke er i naturlig målestok, men tjener til illustration af forskellige udføre 1 sesformer for opfindelsen, 2 0 viser·.

fig. 1 et isometrisk billede af en osmotisk indretning, der er beregnet til oral administration af et gavnligt middel til mave-tarmkana1 en; 25 fig. 2 et delsnit gennem den osmotiske indretning ifølge fig. 1 til illustration af opbygningen af den osmotiske indretning ifølge fig. 1; 30 fig. 3 et delsnit gennem den osmotiske indretning ifølge fig. 1 til illustration af den osmotiske indretning under funktion og afgivelse af et gavnligt middel fra denne; fig. 4 et delsnit gennem den osmotiske indretning ifølge 35 fig. 1 betragtet sammen med fig. 3 til illustration af den osmotiske indretning under drift og omfattende mere end en passage til afgivelse af en større mængde af et gavnligt middel fra den osmotiske indretning;

I DK 175637 B1 I

I I

fig. 5 en osmotisk terapeutisk indretning med dens' væg I

delvis fjernet, hvilken indretning er beregnet til afgivelse I

af et gavnligt middel til en 1egemspassage, såsom den ano- I

rektale og den vaginale passage; I

I 5 I

fig. 6 den osmotiske indretning ifølge fig. 5 med en an- I

derledes vægstruktur; I

fig. 7 den osmotiske indretning ifølge fig. 5 visende en I

10 anderledes vægstruktur end den i fig. 6 viste vægstruktur; I

H fig. 8 vægtforøgelsen som funktion af tiden for en po- I

lymer, der er indkapslet i en semipermeabel membran, når den I

H indkapslede polymer anbringes i vand; I

1 15 I

fig. 9 en grafisk afbildning af doxazosinmængden, der fri-

H gøres pr. time fra en afgivelsesindretninq; I

fig. 10 en grafisk afbildning af den kumulative mængde do- I

20 xazosin, der frigøres over et udstrakt tidsrum; og I

I fig. 11 til 16 forskellige frigørelseshastighedsmønstre, der I

I er tilvejebragt ved hjælp af indretningen ifølge opfindelsen. I

I 25 På tegningen og i beskrivelsen er tilsvarende dele i beslæg- I

I tede figurer angivet ved hjælp af samme henvisningstal. Tid- I

I ligere i beskrivelsen og i figurfork 1ari ngen forekommende ud-

tryk samt udførelsesformer derfor er yderligere detaljeret om- I

I ta 11 ånde tsteds i beskrivelsen. I

I 30 I

Idet opmærksomheden nu i detaljer rettes mod tegningens figur- I

I er som er eksempler på forskellige osmotiske indretninger I

ifølge opfindelsen, og ikke må opfattes som begrænsende, er et I

I eksempel på en osmotisk indretning vist i fig. 1. I fig. 1 ses

35 en osmotisk indretning 10 omfattende en kropsdel 11 med en væg I

I 12 og mindst en passage 13 til frigørelse af et gavnligt mid- I

del fra den osmotiske indretning 10.

DK 175637 B1 9 I fig. 2 er den osmotiske indretning 10 ifølge fig. 1 set i delsnit. I fig. 2 omfatter den osmotiske indretning 10 en krop 11, en væg 12, der omgiver og danner et indre rum 14, som via en passage 13 kommunikerer med den osmotiske indretnings 1C 5 ydre. Væggen 12 udgøres helt af et semipermeabelt materiale eller i det mindste delvis af et semipermeabelt materiale. Når væggen 12 i det mindste delvis udgøres af et semipermeabelt materiale, dannes resten af væggen af et ikke-semipermeabe1t materiale. Rummet 14 indeholder et første osmotisk materiale 10 omfattende et gavnligt middel 15, der er vist ved hjælp af prikker, hvilket middel 15 kan være fra uopløseligt til meget opløseligt i væske, som indsuges i rummet 14, en eventuel osmagent 16, der er vist ved hjælp af uregelmæssige linier, og som er opløselig i væske, som er indsuget i rummet 14, og som 15 udviser en osmotisk trykgradient over den semipermeable væg 12 mod en ydre væske, samt en osmopolymer 17, som er vist ved vandrette streger, og som indsuger væske i rummet 14 og udviser en osmotisk trykgradient over den semipermeable væg 12 mod en ydre væske, der findes i brugsomgi ve 1 serne.. Væggen 12 20 dannes af et semipermeabelt materiale, der er i alt væsentligt gennemtrænge 1 igt for passagen af den ydre væske, og den er i alt væsentligt uigennemtrængelig for passage af midlet 15, osmagenten 16 og osmopo 1 ymeren 17. Den semipermeable væg 12 er ikke-toksisk og bevarer sin fysiske og kemiske ubeskadethed 25 under afg i ve 1 sesti den for midlet 15 fra indretningen 10.

Rummet 14 huser også et andet osmotisk materiale, der er placeret i afstand fra passagen 13 og i kontakt med det første osmotiske materiale. Det andet materiale udover en ekspander-30 bar drivende kraft, som samvirker med det første osmotiske materiale til afgivelse af den maksimale mængde gavnligt middel 15 fra den osmotiske indretning 10. Det andet osmotiske materiale indeholder en eventuel osmagent 18, som er vist ved hjælp af bølgelinier, og som er opløselig i væske, der er ind-35 suget i rummet 14, og som udviser en osmotisk trykgradient over den semipermeable væg 12 mod en ydre væske, hvilken osmagent er iblandet sammen med en i øjeblikket foretrukken osmo-polymer 19, som er vist ved hjælp af lodrette linier, og som

I DK 175637 B1 I

I 10 I

indsuger væske i rummet 14 og udviser en osmotisk trykgradient I

gennem den semipermeable væg 12 mod ydre, væske. Osmopolymeren I

17 og osmopolymeren 19 er hydrofile og vandopløselige eller I

H let tværbundne og vanduopløselige polymerer, og de har osmo- I

5 tiske egenskaber, såsom evnen til at indsuge ydre væske gennem I

den semipermeable væg, udviser en osmotisk trykgradient over I

den semipermeable væg mod den ydre væske og kvælder eller ek- I

spanderer i nærværelse af vasken i rummet. Osmopo 1 ymererne 17 I

og 19 blandes fortrinsvis med osmagenten 16 og osmagenten 18 I

10 med henblik på indsugning af det maksimale volumen ydre væske I

ind i rummet 14. Denne indsugede væske er tilgængelig for os- I

I mopolymererne 17 og 19 til optimering af den volumetriske ha- I

I stighed og til fuldstændig ekspansion af osmopolymeren 17 og I

osmopolymeren 19. Dette vil sige, at osmopolymererne 17 og 19 I

I 15 absorberer væske, som er indsuget i rummet 14, ved hjælp af I

I den osmotiske indsugningsvirkning af osmopo 1ymererne 17 og 19 I

suppleret af den osmotiske indsugningsvirkning af osmagenterne I

I 16 og 18 med henblik på frembringelse af den maksimale ekspan- I

' sion af osmopol ymererne 17 og 19 fra en hviletilstand til en I

20 udvidet tilstand. I

I I funktion udføres afgivelsen af gavnligt middel 15 fra den I

I osmotiske indretning 10 i en første i øjeblikket foretrukket I

I udførelsesform ved hjælp af (1) indsugning af væske ved hjælp I

25 af det første materiale til dannelse af et flydende materiale I

I in situ og afgivelse af suspensionen gennem passagen; og I

I sideløbende hermed ved (2) indsugning af væske ved hjælp af I

I det andet materiale, hvilket får det andet materiale til at I

kvælde og samvirke med det første materiale til at drive sus- I

I 30 pensionen af midlet gennem passagevejen. I overensstemmelse I

med den beskrevne funktion kan den osmotiske indretning be- I

I tragtes som en cylinder, hvori det andet materiale ekspanderer I

I svarende til bevægelsen af ét stempel til at medvirke til af- I

I givelse af materialet indeholdende midlet fra den osmotiske I

I 35 indretning. I

I Driften eller funktionen af en dispenser 10, der er fremstil- I

I let ifølge opfindelsen, er anført i dette eksempel. Volumen- I

11 DK 175637 B1 indsugningshastigheden af drivformuleringen i rummet 14 er lig med volumenhastigheden for vand indsugning (dV/dt) p ved hjælp af formuleringen indeholdende osmotisk middel (17, 19, 16, 18), hvilket udtrykkes ved ligning (1) som følger:

V

5 _dV_ = _k_Ap . Δ7Τ (1) dtp h hvor k er den semipermeable vægs vandpermeabi1 itet, h er væg-gens tykkelse, Ap er vægoverfladen af drivrummet, som udsættes for den osmotiske proces, og Δπ er den osmotiske trykdifferens af dr ivformuler i ngen over væggen. Den geometriske facon, som betragtes her, er som vist i fig. 2 med flad bund og cylindrisk krop. Volumenhastigheden for vandindsugning kan relate-res til det totale overfladeareal for vandtransport A fra bunden og de cylindriske sektioner ud fra ligningerne (2) og (3):

Ap s r2 + 2 nrl (2) 20 hvor 1 er højden af den osmotiske formulering.

Ap = nr- + V (3) r 25 hvor V er volumenet af den osmotiske formulering. Vol urnenet af den osmotiske drivende komponent svarer til ligning (4a), og volumenekspansionen er givet ved ligning (4b):

30 V = V0 +. VH

V - V0 = Vh hvor V0 og V^ henholdsvis er volumenet af den tørre formule-ring indeholdende osmotisk middel og den indsugede vandmængde. Alternativt kan ligning (4a) skrives.· v = wO + WH (5)

P

O PH

I DK 175637 B1 I

I 12 I

hvor p0 er massefylden af den tørre formulering indeholdende I

osmotisk middel, W0 og er vægtene af osmotisk middel og I

indsuget vand, og p^ er vandets massefylde. I

5 Omordning af udtrykkene i ligningerne resulterer i den føl- I

gende ligning (6): I

I V = llo A + «Η . £q j {6) I

I Po l wo PH/ I

I 10 I

I Ap = πΓ2 + 2 Wo A + Wh . Po\ I

I r Po l wo -Ptf (7) I

Derfor kan volumenhastiqheden for vand indsugning udtrykkes ved I

15 I

følgende ligning:

I ( I

I (8> I

I 20 P \ y I

I \ I

Frigørelseshastigheden af lægemidlet fra dispenser kan skrives I

som vist i ligning (9), hvor F og Q henholdsvis er volumen- I

I strømmen ind i lagem i diet og det osmotiske drivrum. I

I 25 I

I = (F + Q) Cd <9> I

I Or] er her koncentrationen af lægemiddel i den dispenserede I

I 30 . I

f ormu 1 en ng. I

I Ligning (9) taget i betragtning sammen med ligning (8) mulig- I

gør talrige afgivelseshastigheder og lægemiddelprogrammer på I

I basis af forskelliqe faconer af indretningen 10 og det osmo- I

35 I

tiske tryk i dispenseren som en funktion af tid. I 1 2

Til udvikling af eksemplet vil ligning (10) blive indsat i de I

2

I efterfølgende ligninger. I

DK 175637 B1 13 H * UH (10) wo

Sammensætningen af drivkraftsmaterialet er formuleret med os-5 motisk aktive polymermaterialer, som udviser et osmotisk tryk som en funktion af hydratation som vist for membraner med to pumpehast igheder. Det osmotiske tryk kan beskrives ved ligning (11) og ligning (12).

10 Δγγ = C . exp ( -NH ) (11 ) Δτΐ = Δ 7Γ (H ) (12) hvor C og N er konstanter, der er karakteriserede af formuleringen og det osmotiske middels natur.

15

Ved indsætning af ligning (12) og ligning (13) i ligning (l) fremkommer ligning (14) som følqer: ap ,h, . <i3> 20 / \ ' ' £.· Ap HO . 471(H) ,1«)

P

Desuden gælder ligning (15) for volumenet af absorberet vand V·^ 25 VH s ϋϋ s Η . ΪΟ (15)

ØH P H

Eftersom volumenet af den fortrængte formulering i ligning (16) er relateret til H ved ligningen (15), 30 ,

(dV\ = dvH

[—) - (16) v dt'p dt følger det, at ligning (17) fremkommer-.

35 ^7 = ΖΓ ' Γ A (Η).Δτγ(Η) = f (H) (17)

dt W0 h P

Løsningen af denne differentialligning vil resultere i H(t), som kan indsættes i ligning (14) til opnåelse af frigørelses-

I DK 175637 B1 I

I I

I hastigheden. Løsningen af ligning (17) blev løst ved numerisk I

I integration, hvilket resulterer i de simuleringer for frigi-

I velseshastighederne, der er givet i figuren 14. Den numeriske I

integration af ligning (17) opnås fra ligning (18) som følger.· I

I 5 I

I JT ,i8> . I

I Den endelige værdi ved lukning af indretningen 10 for Hf og I

I io *f er givet ved ligning (19): I

I Hf = (19) I

W0

I Pdc og Wdc er her massefylden og vægten af lægem i dde 1 rummet I

I 15 14‘ Funktiorien H (t) opnås ved at finde tiden t-j, som er for- I

I bundet med hydratationsværdien Ηή. Den endelige værdi af Η, I

Hf-ligning (19), kan nås efter m lige trin ΔΗ, således at li- I

I gning (20) og også ligning (21) fremkommer. I

I 20 iHJ jr ,20> I

I I

I Hi (ti) = ^AH j (21) I

I I

I Tiden ti, som hører sammen med Hi, beregnes ud fra ligning I

I 25 H

(22), hvor f(H j) er gennemsnitsværdien af udtryk (17) fra

starten til slutningen -på intervallet i: I

'I

I (22) I

I I

I Her er Δ t j givet ved ligning (23): I

I (23) I

I f(H)j I

35 Fra ligningerne (15), (16) og (23) følger det således, at vo- I

I 1umendrivkraftshastigheden som en funktion af tid gi- I

I vn/ I

I ves ved ligning (24): I

DK 175637 B1 15 (π)ν = ^-(¾) (24) 5 Lægemiddel koncentrat ionen i den dispenserede formulering kan skrives som vist i ligning (25):

Cd = C0 . FD (25) .

10 hvor C0 er den dispenserede faststofkoncentrat i on, og FD er lægemiddelfrakt ionen i den dispenserede formulering. Lægemiddelfraktionen Fd må formodes at være lig med den formulerede lægemiddel fraktion i rummet i tør form, såfremt lægemiddel-formuleringen er dispenseret ensartet.

15

Disse push-pu11-systemer virker favorabelt i et område, hvor 1ægemiddelrummet formulerer lægemiddel i suspension med en konstant hastighed, og hvori drivrummet dispenserer denne formulering med en konstant hastighed. Sådanne betingelser opnås, 2Q når størstedelen af halvfast lægemiddel formulering dispenseres således, at den totale lægemiddelafgivelseshastighed kan udtrykkes ved ligning (26): dm -( dv'N _ Λ dt V dt ) p FD ‘ Pdc (26) 2 5 ^ / \

Indfluxen af vand i læqemiddelrummet F = ( dV )er ansvarlig

Vdt/q for omdannelse af den faste lægemiddel f-ormuleri ng til en flydende form med koncentration C^. Vo 1umenf1uxen F adderes til den osmotiske drivflux Q = (dVjtil at qive ligning (27):

Wp 30 dJU = (Q + F) . CD (27 ) dt

Ved at sammenholde ligning (9) og ligning (27) oq ved at tage 3 5 ligning (25) med i betragtning kan den dispenserede faststof-koncentration C0 findes at være givet ved ligning (28); C0 kan også uafhængigt verificeres.

I DK 175637 B1 I

I I

I C0 = Q- Pdc (28) I

I PS basis af beskrivelsen ovenfor blev tre osmotiske push- I

I . pu 1 1-systemer udformet til afgivelse af doxazosin med de i ta-

I 5 bel 1 anførte parametre. Massefylden for drivmaterialet og læ- I

gemiddelmaterialet var henholdsvis 1,3 og 1,1 g/ml. I

I Tabel 1 I

10 Diameter (cm) 0,89 0,89 1,13

I Læqemiddelindhold (mg) 2,2 4,4 8,8 I

I (som base).

I Lægemiddel fraktion i tørt

rum, F gi 0,0147 0,0293 0,0293 I

I Vægt af 1 ægem i dde 11 ag (mg) 150 150 300 I

I Vægt af drivlag (mg) 100 100 200 I

I Membrantykkelse (cm) 9,9 x 10“3 10,4 x io-3 11,0 x ΙΟ-3 I

I Tykkelse h(cm) 9,9 x 10-3 10,4 x 10"3 11,0 x 10~3 I

I

Membranpermeabi1 itet (K) 9,4 x 10“7 9,4 x 10“7 9,4 x 10"7 ' I Totalt systemareal A(cm2) 2,25 .2,25 3,44 I Figurerne 3 og 4 illustrerer den i figurerne 1 og 2 beskrevne

25 osmotiske indretning i funktion. I figurerne 3 og 4 af den os- I

motiske indretning 10 indsuges væske af det første materiale I

I med en hastighed, som er bestemt af væggens permeabilitet og I

den osmotiske trykgradient over væggen. Den indsugede væske I

danner kontinuerligt en opløsning, indeholdende gavnligt mid- I

I 30 del eller en suspension eller en gel, som omfatter en eventu- I

el osmagent og en osmopolymer, og som indeholder gavnligt mid- I

I del i suspension, hvilken opløsning eller suspension i begge I

I tilfælde frigøres ved hjælp af indretningens 10 samlede funk- I

I tioner. Disse funktioner omfatter, at opløsningen eller su- I

35 spensionen osmotisk afgives gennem passagen på grund af den

I kontinuerlige dannelse af opløsning eller suspension og ved I

I kvældningen og volumenforøgelsen af det forskellige andet I

I materiale, hvilket er repræsenteret ved forøgelsen i højden af I

DK 175637 B1 17 de lodrette linier i figurerne 3 og 4. Denne sidste kvældning og volumenforøgelse påfører et tryk mod opløsningen eller suspensionen og hjælper dermed det første materiale og forårsager samtidig afgivelse af gavnligt middel gennem den osmotiske 5 passage 13, som kan have mere end en passage, som det ses i figuren 4, og som f.eks. omfatter en mi kroporeindsats eller porer, som er dannet ved udvaskning af et udvaskeligt materiale eller et materiale, som kan fjernes med væske, hvorved der tilvejebringes porepassager til frigørelse af lægemiddel 10 til indretningens ydre. Således kan den osmotiske indretning ifølge opfindelsen betragtes som en enkelt enhedkonstrueret indretning omfattende to materialer, som indeholder to polymere strukturer, der virker i fællesskab til effektiv lægemiddel admi ni st rat i on til en patient.

15

Det forste materiale og det andet materiale virker sammen til i alt væsentligt at sikre, at afgivelse af gavnligt middel fra rummet er styret og konstant over en forlænget tidsperiode ved hjælp af to metoder. For det første indsuger det første mate-20 riale ydre vaske gennem væggen og danner derved enten en opløsning eller en suspension, som i alt væsentligt afgives ved i kke-0. orden, uden at. det andet materiale er til stede, idet den drivende kraft henfalder med tiden. For det andet virker det andet materiale ved kontinuerlig indsugning af ydre væske 25 gennem væggen og som følge deraf forøges volumenet, hvorved det udøver en kraft mod det første materiale og formindsker volumenet af første materiale omfattende gavnligt middel. Således kan ekspansionen af det andet rum gøres meget 0.ordens, hvilket leder formu1 er i ngen indeholdende gavnligt middel til 30 passagen i rummet. Efterhånden som det i det første materiale dannede materiale klemmes ud, dvs. afgives fra indretningen 10, bringes det resterende osmotiske materiale desuden i nær kontakt med den indre væg og skaber sammen med det andet materiale et konstant osmotisk tryk og dermed en konstant afgivel-35 seshastighed. Kvældningen og ekspansionen af det andet mate riale med dets ledsagende volumenforøgelse sammen med den samtidige tilsvarende reduktion af det første materiales volumen sikrer afgivelsen af et gavnligt middel gennem den osmotiske passage med en styret hastighed over tiden.

DK 175637 B1 I

Indretningen 10 i fig. 1 til 4 kan fremstilles i mange u d f ø - H

relsesformer herunder de nuværende foretrukne udførelsesformer I

til oralt brug; til frigørelse enten af et lokalt eller syste- I

misk virkende terapeutisk middel til mavetarmkanalen. Det I

5 orale system 10 kan have forskellige konventionelle faconer og I

størrelser, såsom runde, med en diameter på fra 0,48 cm til I

1,59 cm. I disse former kan systemet 10 tilpasses til admini- I

strering af gavnligt middel til talrige dyr, herunder varmbio- I

dede dyr, mennesker, fugle, krybdyr og fisk. H

Fig. 5, 6 og 7 viser en anden udførelsesform for den forelig- I

gende opfindelse. Fig. 5, 5 og 7 viser en osmotisk indretning H

10, som er beregnet til placering i en kropspassage, såsom H

en vagina, eller den ano-rektale kanal. Indretningen 10 har en I

15 aflang, cylinderformet, selvbærende form med en buet for- H

ende 20, en bagende 21, og den er udstyret med manuelt sty- I

rede tråde 22 til let at fjerne indretningen 10 fra den biolo- H

g i ske passage. Indretningen 10 er strukturelt identisk med

indretningen beskrevet ovenfor i figurerne 1 til 4, og den H

20 fungerer på en lignende måde. I fig. 5 er indretningen 10 af- H

bildet med en semipermeabel væg 23, i figuren 6 med en lamine- H

ret væg 24 omfattende en indre semipermeabelt lag 25 stødende I

op til rummet 14 og et ydre mikroporøst lag 26 i afstand fra H

rummet 14. Mikroporerne i denne væg kan tjene som et middel I

25 til frigørelse af lægemiddel gennem en porepassage. I figuren H

7 omfatter indretningen 10 en lamineret væg 28, som er dannet

af et mikroporøst lag 29 op til rummet 14, og et semipermea- I

belt lag 30, som vender ud mod brugsmiljøerne og er i laminært I

arrangement med det mikroporøse lag 29. Det semipermeable lag, H

30 der anvendes til fremstilling af disse osmotiske indretninger, I

er permselektivt, eftersom det er permeabelt over for passagen H

af væske og i alt væsentligt uigennemtrængeligt for passage af

middel, osmagent og osmopolymer. Mikroporerne i lag 29 kan I

stilles på linie med passagen i lag 30 til frigørelse af læge- I

35 middel fra indretningen 10. Indretningen 10 afgiver et gavn- I

ligt middel til absorption via vaginalslimhinden eller den an- I

orektale slimhinde til at give en in vivo lokal eller syste- I

siisk virkning over en forlanget tidsperiode. H

DK 175637 B1 19

De osmotiske indretninger i fig. 1 til 7 kan anvendes til afgivelse af talrige midler, omfattende lægemidler, med en styret hastighed uafhængigt af lægemidlets pH-afhængighed, eller hvor midlets opløsningshastighed kan variere fra lav til høj i 5 væskeomgivelser, såsom mavevæske og tarmvæske. De osmotiske indretninger tilvejebringer også det høje indhold af midler med lav opløselighed og deres afgivelse i relevante, terapeutiske mængder. Idet figurerne 1 til 7 illustrerer forskellige osmotiske indretninger, som kan fremstilles ifølge opfindel-10 sen, skal det forstås, at disse indretninger ikke skal be tragtes som værende begrænsende, idet indretningerne kan have en bred varietet af faconer, størrelser og former, der er afpasset til afgivelse af gavnlige midler til et brugsmiljø. F.eks. omfatter indretningerne bukkale indretninger, implant-15 ler, indretninger i form af kunstige kirtler, cervikale indretninger, intrauterine indretninger, øre indretni nger, næseindretninger, dermale indretninger, subkutane indretninger og lignende afg i vel ses indretni nger. Indretningerne kan også være afpasset i størrelse, facon og struktur og tilpasset til 20 afgivelse af et aktivt middel til vandløb, akvarier, marker, fabrikker, reservoirer, laboratorieudstyr, drivhuse, transportmidler, mari nem id1 er , militærmidler, hospitaler, veterinærklinikker, privatklinikker, landbrug, zoologiske haver, sygeværelser, kemiske reaktioner og andre brugsmiljøer.

25

Ifølge udførelsen af den foreligende opfindelse har det nu vist sig, at den osmotiske afg i vel ses ipdretning 10 kan fremstilles af et første osmotisk materiale og et anderledes, andet osmotisk materiale, som i fællesskab huses i samvir-30 kende forhold i indretningens rum. Rummet er dannet af en væg omfattende et materiale, som ikke i uheldig retning påvirker det gavnlige middel, osmagenten, osmopolymeren og lignende. Væggen er semipermeabel, dvs. væggen er gennemtrængelig for passagen af en ydre væske, såsom vand og biologiske væsker, og 35 den er i alt væsentligt uigennemtrængelig for passagen af midler, osmagenter, osmopo 1 ymerer og lignende. Væggen omfatter et materiale, som ikke i uheldig retning påvirker et dyr eller en vært eller bestanddelene, som udgør indretningen, og de se-

I DK 175637 B1 I

I I

I lektivt semipermeable materialer, der er anvendt til dannelse I

I af væggen, er ikke-eroderbare, og de er uopløselige i væsker. I

I Typiske materialer til dannelse af væggen er i en udførelses- H

I form celluloseestere, cel 1uloseethere og cel 1uloseesterethere. I

I 5 Disse cellulosepolymerer har en substitutionsgrad, D.S., på I

I anhydrog1ucoseenheden fra større end 0 op til 3 inklusiv. Ved I

I substitutionsgrad menes det gennemsnitlige antal hydroxyl- I

I grupper, som oprindeligt var til stede på anhydroglucoseenhed- H

en omfattende cellulosepolymeren, og som er erstattet med en I

I 10 substitutionsgruppe. Repræsentative materialer omfatter en be- H

I standdel valgt blandt celluloseacylat, cellulosediacylat, cel- I

I 1u1 osetriacy1at, celluloseacetat, cel 1u1 osed iacetat, cellulo- I

setriacetat, mono-, di- og tri cel 1u1 osea 1kany1 at er; mono-, di- I

I og tri cel 1ulosearoy1 ater og lignende. Eksempler på polymerer

15 omfatter celluloseacetat med en D.S. på op til 1 og et acety- I

lindhold på op til 21%; celluloseacetat med et acetyl indhold I

på 32 til 39,8%; celluloseacetat med en D.S. på 1 til 2 og et I

acetyl indhold på 21 til 35%; cel!uloseacetat med en D.S. på 2 I

I til 3 og et acetyl indhold på 35 til 44,8% og lignende. Mere I

I 20 specifikke ce11u1 osepol ymerer omfatter cellulosepropionat med H

I en D.S. på 1,8 og et propyl indhold på 39,2 til 45% og et hy- I

droxylindhold på 2,8 til 5,4%; ce11u1oseacetatbutyrat med en I

I D.S. på 1,8, et acety1 indhold på 13 til 15% og et butyrylind- I

I hold på 34 til 39%; cel 1 uloseacetatbutyrat med et acetylind- I

I 25 hold på 2 til 29%, et butyry 1 i ndhol d på 17 til 53% og et hy- I

I droxylindhold på 0,5 til 4,7%; ce11u1osetriacy1 ater med en I

I D.S. på 2,9 til 3, såsom ce11u1osetriva1erat, cellulosetri 1 au- I

I rat, cel 1u1 osetri pal mi tat, cel 1ulosetrisuccinat og cellulose- I

trioctanoat; cellulosediacylater med en D.S. på 2,2 til 2,6, I

I 30 såsom cel 1ulosedisuccinat, cellu1 osed i pal mi tat, cellulosedioc- I

I tanoat, cel 1u1 osed ipentanoat, co-estere af cellulose, såsom I

I cel 1uloseacetatbutyrat og cel 1uloseacetatpropionat, og lignen- I

I I

I 35 Yderligere semipermeable polymerer omfatter aceta1dehyddime- I

I thy 1 cel 1u1 oseacetat, cel luloseacetatethylcarbamat, cellulose- I

I acetatmethylcarbamat, celluloseacetatdimethylaminoacetat, se- I

I mi permeable polyamider; semipermeable polyurethaner; semiper- I

DK 175637 B1 21 meable sulfonerede polystyrener; semipermeable tværbundne selektivt permeable polymerer, som er dannet ved copræcipitat i -on af en polyanion og en polykation, hvilket er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.173.876, . 3.276.586, 3.541.005, 5 3.541.006 og 3.546.142; semipermeable polymerer som beskrevet af Loeb og Sourirajan i US-patentskrift nr. 3.133.132; semipermeable, svagt tværbundne polystyrenderivater; semipermeabelt tværbundet poly(natriumstyrensul fonat); semipermeabelt tværbundet poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid); sem i per -10 meable polymerer, som udviser en væskepe rmeab ilitet på 2,5 x 10~8 til 2,5 x 10“4 [cm3-cm/cm2 x time x atm) udtrykt pr. atmosfære hydrostatisk eller osmotisk trykforskel over den semipermeable væg. Polymererne er kendt på området fra US-patent-skrifterne nr. 3.845.770, 3.916.899 og 4.160.020; og i Hand- 15 book of Common Polymers af J.R. Scott og W.J. Roff, (1971), publiceret af CRC Press, Cleveland, OH.

Den laminerede væg omfatter et semipermeabelt lag og et mi-kroporøst lag i laminært arrangement, og de virker sammen til 20 dannelse af en integreret lamineret væg, som bibeholder sin fysiske og kemiske integritet og ikke separerer i de oprindelige lag under frigørelsen af det virkningsfulde middel fra den osmotiske indretning. Det semipermeable lag er fremstillet ud fra de semipermeable polymere materialer, de semiperme-25 able homopolymerer og de semipermeable copolymerer, som er beskrevet ovenfor, og lignende.

Mikroporøst lag, som er anvendeligt til fremstilling af den laminerede osmotiske indretning, omfatter generelt præ-30 fabrikerede mikroporøse polymere materialer og polymere materialer, som kan danne et mikroporøst laminat i brugsmiljøet. De mikroporøse materialer lamineres i begge udføre!sesformer til dannelse af den laminerede væg. De præfabrikerede materialer, som er anvendelige til dannelse af det mikroporøse 35 lag, er i alt væsentligt inerte, de bibeholder deres fysiske og kemiske integritet under perioden for frigørelse af middel, og de kan beskrives generisk som havende et svampelignende udseende, som tilvejebringer en støttende struktur for et se-

DK 175637 B1 I

mipermeabelt lag og tillige tilvejebringer en støttende struk- H

tur for mikroskopiske indbyrdes forbundne porer eller rum. De H

mikroporøse materialer kan være isotropiske, hvori strukturen H

er homogen hele vejen igennem et tværsnitsareal, eller de kan H

5 være an i sotrop i ske, hvori strukturen er ikke-homogen hele vej- H

en igennem et tværsnitsareal. Porerne kan være kontinuerte H

porer, som har en åbning på begge sider af et mikroporøst lag, H

porer, som indbyrdes er forbundet gennem snirklede veje med H

regelmæssige og uregelmæssige faconer, herunder buede, buede- H

10 lineære, tilfældigt orienterede kontinuerte porer, via forhin- H

dringer forbundne porer og andre porøse veje, som kan skelnes H

ved mikroskopisk undersøgelse. Generelt defineres det mikropo- H

røse lag ved hjælp af porestørrélsen, antallet af porer, den H

mikroporøse vejs snoethed og porøsiteten, som har forbindelse H

15 med porernes størrelse og antal. Porestørrelsen i et mikropo- H

røst lag kan let fastslås ved måling af den observerede pore- H

diameter på materialets overflade under elektronmikroskopet. H

Materialer med fra 5% til 95% porer og med en porestørrelse på H

fra 1 nm til 100 jim kan generelt anvendes til fremstilling af H

20 et mikroporøst lag. H

Porestørrelsen og andre parametre, som karakteriserer den mi- H

kroporøse struktur, kan også opnås fra strømningsmålinger, H

hvor en væskeflux, J, dannes ved hjælp af en trykforskel P over H

25 laget. Væskefluxen gennem et lag med porer med ensartet H

radius udstrakt gennem laget og vinkelret på dets overflade H

med areal A er givet ved ligning (29): H

J = N rrr2AP (29) I

30 δι?Δχ

hvor J er volumenet, der transporteres pr. tidsenhed og lag- H

areal indeholdende N antal porer med radius r, η er væskens H

viskositet, og ΔΡ er trykdifferencen over laget med tykkelse H

35 Δχ. For denne type lag kan antallet af porer N beregnes I

ud fra ligning (30), hvor e er porøsiteten defineret som for- H

holdet mellem lagets rumvolumen og totale volumen; og A H

er tværsnitsarealet af laget indeholdende N porer. H

DK 175637 B1 23 N = -eA- (30) 7ΓΓ2

Poreradien beregnes derpå fra ligning (31): 5 r = 8n Δχτ J' I/2 (31) Δρε 10 hvor J* er volumenfluxen gennem laget pr. arealenhed dannet ved trykforskellen ΔΡ over laget, n og Δχ har den ovenfor definerede betydning, og τ er snoetheden, der er defineret som forholdet mellem diffusionsvejlængden i laget og lagets tykkelse. Forhold af den ovennævnte type er diskuteret i Tran-15 sport Phenomena In Membranes, af N. Lakshminatayanai ah, kapitel 6, (1969), publiceret af Academic Press, Inc., New York.

Som diskuteret i denne reference ovenfor på side 336 i tabel 6.13 kan den styrende porøsitet af laget med porer med radius 20 r udtrykkes relativt i forhold til størrelsen af det transporterede molekyle med en radius a, og efterhånden som forholdet mellem molekylærradius og poreradius a/r falder, bliver laget porøst med hensyn til dette molekyle. Det vil sige, at når forholdet a/r er mindre end 0,3, bliver laget i alt væsentligt 25 mikroporøst som udtrykt ved den osmotiske reflektionskoefficient, som falder til under 0,5. Mikroporøst laminat med en reflektionskoefficient i intervallet fra mindre end 1, sædvanligvis fra 0 til 0,5, og fortrinsvis mindre end 0,1, med hensyn til det aktive middel er egnet til fremstilling af syste-30 met. Reflektionskoefficienten bestemmes ved at forme materialet til i evt. pladeform og ved at udfore vandf 1uxmå1 i nger som en funktion af hydrostatisk trykforskel og som en funktion af den osmotiske trykforskel, der forårsages af det aktive middel. Den osmotiske trykforskel skaber et hydrostatisk volumen-35 flux, og ref1ektionskoeffi c i enten udtrykkes ved ligning (32):

DK 175637 B1 I

σ - osmotisk volunienflux (32) I

hydrostatisk volumenflux

Egenskaber hos mikroporose materialer er beskrevet i Science, H

5 bind 170, side 1302-1305, (1970); Nature, bind 214, side 285, I

(1957); Polymer Engineering and Science, bind 11, side H

284-288, (1971); US-patentskrifterne nr. 3.567.809 og I

3.751.536; og i Industrial Processing With Membranes, af R.E. I

Lacey og Sidney Loeb, side 131-134, (1972). I

Mikroporose materialer med en præfabrikeret struktur kan fås i

handelen, og de kan fremstilles ved kendte metoder på området. H

De mikroporose materialer kan fremstilles ved ætsning, nukle- H

ar-sporing (eng.: nuclear tracking), ved afkøling af en opløs- H

15 ning af flydedygtig polymer til under frysepunktet, hvorved H

opløsningsmiddel fordamper fra opløsningen i form af krystal- I

ler dispergeret i polymeren og derpå hærdning af polymeren ef- H

terfulgt af fjernelse af opløsn7ngsmiddelkrystallerne, ved H

kold- eller varmstrækning ved lave eller høje temperaturer, H

20 indtil der dannes porer, ved fra en polymer at udvaske en H

opløselig bestanddel med et passende opløsningsmiddel, ved H

ionbytterreakt ion oq ved polyelektrolytproces . Processer til H

fremstilling'af mikroporose materialer er beskrevet i Synthe-

tic Polymer Membranes, af R.E. Kesting, (1971), kapitel 4 og H

25 5, publiceret af McGraw Hill, Inc., Chemical Reviews, Η

"Ultraf i 1tration", bind 18, side 373 til 455, ( 1934); Polymer I

Eng. and Sci., bind 11, nr. 4 side 284-288, (1971 ), J. Appl. I

Poly. Sci., (1971), bind 15, side 811-829, (1971); og i US-pa- · I tentskrifterne nr. 3.565.259; 3.615.024; 3.751.536; 3.801.692; I

30 3.352.224 og 3.849.528. I

Anvendelige mikroporose materialer til fremstilling af laget H

omfatter mikroporose polycarbonater bestående af lineære I

polyestere af kulsyre, i hvilke carbonatgrupper gentager sig i I

35 polymerkæden; mikroporose materialer fremstillet ved phosgen- I

behandling af en aromatisk di hydroxy 1forb inde1 se, såsom bis-

phenol A; mikroporøst poly(vinylchlorid); mikroporose polyami- I

der, såsom polyhexamethylenadipamid; mikroporøse modacrylcopo- H

DK 175637 B1 25 lymerer, herunder sådanne, der er dannet ud fra 60% vinylchlo-rid og 40% acrylonitri 1; styrenacrylcopolymerer; porøse poly-sulfoner karakteriseret ved dipheny1ensu1 fongrupper i en lineær kæde deraf; poly{vi ny1 i den)halogenider; polychlorethere; 5 acetal polymerer; polyestere fremstillet ved ester ificering af en dicarboxylsyre eller -anhydrid med en alkylenpolyol; poly-(a 1 ky 1 ensu 1 f i der); phenoliske polyestere,· mikroporøse poly(sacchari der); med substituerede og usubstituerede anhy-drog1ucoseenheder udvisende en højere permeabilitet for pas-10 sagen af vand og biologiske væsker end et semipermeabelt lag; asymmetriske porøse polymerer; tværbundne olefi npolymerer; hydrofobe eller hydrofile mikroporøse homopolymerer, copolymerer eller interpo1 ymerer med en reduceret rumvægt; og materialer, som er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.597.752; 15 3.643.178; 3.654.066; 3.709.774; 3.718.532; 3.803.051; 3.852.224; 3.853.601; og 3.852.388, i GB-patentskrift nr.

1.126.849 og i Chem . Abst., bind 71 , 4274F, 22572F, 22573F, (1969).

20 Yderligere mikroporøse materialer omfatter mikroporøse poly- (urethaner) ,· mikroporøse tværbundne, kædeforlængede poly-(urethaner); mikroporøse poly(urethaner) i US-patentskri ft nr. 3.524.753; mikroporøse po1y{imi der); mikroporøse poly(benz-imidazoler); regenererede mikroporøse proteiner; halvfast, 25 tværbundet mikroporøst po1y(vi ny 1 pyrro 1 i don); mikroporøse materialer fremstillet ved diffusion af multi val ente kationer ind i polyelektrolytsoler som i US-patentskrift nr. 3.565.259; an i sot rope mikroporøse materialer af ion i sk sammenknyttede po-lyelektrolytter; porøse polymerer dannet ved copræcipiation 30 af en polykation og en polyanion som beskrevet i US-patent- skrifterne nr. 3.276.589; 3.541.055; 3.541.066 og 3.546.142; derivater af poly(styren), såsom mikroporøst poly(natriumsty-rensulfonat) og mikroporøst poly{vi ny 1benzy11ri me thy 1 ammon ium-chlorid), de mikroporøse materialer, som er beskrevet i US-pa-35 tentskrifterne nr. 3.615.024, 3.646.178, 3.852.224, og lig nende.

Det mikroporedannende materiale, som anvendes til opfindelsens formål, omfatter yderligere den udfo re 1 sesform, hvori det mi-

I DK 175637 B1 I

I I

I kroporose laminat dannes in situ ved hjælp af et poredannende H

materiale, som fjernes ved opløsning eller ekstraktion eller H

ved at udvaske det til dannelse af det mikroporøse laminat un- H

I der systemets operation. Det poredannende materiale kan være H

I 5 et fast stof eller en væske. Betegnelsen "væske" omfatter i H

I nærværende opfindelse halvfaste stoffer og viskose væsker. H

De poredannende materialer kan være uorganiske eller orga-

niske. De poredannende materialer, som er velegnede til opfin- H

I delsen, omfatter poredannende materialer, som kan ekstraheres H

10 eller fjernes uden nogen som helst kemisk ændring i polymeren. H

I De poredannende faste stoffer har en størrelse på ca. 0,1 til H

I 200 um, og de omfatter alkalimetalsalte såsom natriumch1 or id, H

I natriumbromid, kal iumchlorid, kaliumsulfat, ka1 iumphosphat, H

I natriumbenzoat, natriumacetat, natriumcitrat, kaliumnitrat, og H

I 15 lignende. Jordalkalimetalsaltene omfatter ca1c iumphosphat, H

I calciumnitrat og lignende. Overgangsmetalsaltene omfatter fer- H

I richlorid, ferrosulfat, zinksulfat, cuprich1 or id, manganfluo- H

I rid, manganf 1uorsi 1 i kat, og lignende. De poredannende mate- H

I rialer omfatter organiske forbindelser såsom polysaccharider. H

I 20 Polysacchari derne omfatter sukkerarterne; saccharose, glucose, H

I fructose, mannose, galactose, aldohexose,. altrose, talose, H

I lactose, monosaccharider og disaccharider; og polyalkoholer, H

I såsom mannitol og sorb itol..Også organiske alifatiske og aro- H

H matiske olier og faste stoffer, indbefattende dioler og ρο- H

I 25 lyoler, eksempelvis polyvalente alkoholer, poly(alkylenglyco- H

I ler), polyglycoler, alkylenglycoler , ρο1y(α-omega)-a 1ky1 end i - H

olestere eller -alkylenglycoler og lignende; vandopløselige H

I cellulosepolymerer, såsom hydroxy(1avere a 1ky1)-ce11u1 ose, hy- H

I droxypropylmethylcel1ulose, methylcel1ulose, methylethylcel1u- H

I 30 lose, hydroxyethy1ce11u1 ose og lignende; vandopløselige polym- H

I erer, såsom ρο1yvi ny 1 pyrro 1 i don, natriumcarboxymethylcellulose H

I og lignende. De poredannende materialer danner ved deres fjer- H

I nelse fra laminatet kanaler gennem laminatet. I en foretrukket H

I udførelsesform vælges de ikke-toksi ske poredannende midler H

35 blandt uorganiske og organiske salte, kulhydrater, polyal- H

kylenglycoler, ρο1y{aomega)-a 1ky1 end i o 1er, estere af alkylen- H

glycoler, glycoler og vandopløselige polymerer, der anvendes H

til dannelse af et mikroporøst laminat i et biologisk miljø. H

DK 175637 B1 27 Når polymeren, som danner det mikroporøse laminat, indeholder mere end 15 vægt% af et poredannende materiale, er polymeren generelt iføge den foreliggende opfindelses formål et mikropo-røst laminat-forstadium, som ved fjernelse af det poredannende 5 materiale giver et laminat, som i alt væsentligt er mikropo-røst.

Udtrykket "passage” som anvendt heri, omfatter egnede midler og metoder til frigørelse af midlet eller lægemidlet fra 10 det osmotiske system. Udtrykket omfatter osmotisk åbning, osmotisk munding, osmotisk hul eller osmotisk borehul gennem den semipermeable væg eller den laminerede væg. Den osmotiske passage kan dannes ved mekanisk boring, laserboring eller ved nedbrydning af en eroderbar bestanddel, såsom en gelatineprop, 15 i brugsmiljøet, eller dannes in situ ved udvaskning af et materiale eller ved at lave revner i væggen. En detaljeret beskrivelse af osmotiske passager og de maksimale og minimale dimensioner for en passage er givet i US-patentskrifterne nr. 3.845.770 og 3.916.899. Den osmotisk kalibrerede passage 20 har et maksimalt tværsnitsareal, As, der er defineret ved ligningen (33) som følger:

As (max) = X -ψ- * (33) 25 hvor L er passagens længde, Qp/t er midlets masseafgivelseshastighed, 0 er midlets diffusionskoefficient, S er midlets opløselighed i væsken, og F er fra 2 til 1000, hvilken passage har et minimalt areal As, som er defineret ved ligning (34) som følger: 30

As (min) = X 8 X ER- j U2 (34) hvor L er passagens længde, v/t er volumenafgivelseshastigheden for opløsningen indeholdende middel, π er 3,14; η er 35 viskositeten for opløsningen indeholdende middel, hvilken opløsning dispenseres fra indretningen, og ΔΡ er den hydrostatiske trykforskel mellem rummets inderside og yderside med en værdi på op til 20 atmosfære.

I DK 175637 B1 I

I 28 I

Passagen til frigørelse af lægemiddel kan omfatte en passage H

I eller mere end en passage. Som det er beskrevet i US-patent- H

I skrift nr. 3.916.899 omfatter betegnelsen "passage" virkende H

I ækvivalenter såsom åbning, munding, borehul, porøs bestanddel, H

I 5 hul fiber, kapillarrør, eroderbart materiale og lignende. Pas- H

I sagen kan også være en pore, som det er beskrevet i US-patent- H

I skrift nr. 4.200.098, som omfatter en porepassage, der er H

I dannet ved udvaskning af et udvaskeligt materiale, såsom sor- I

I bitol, fra en ce11u1oseaceta tvæg. Porerne er ti 1 vejebragt for H

I 10 den effektive frigørelse af et gavnligt middel, såsom et læge- I

I middel, til den osmotiske indretnings ydre. Porer, som er H

I dannet i væggen hos en osmotisk indretning, og som er dannet

I ved opløsning, udvaskning eller ekstraktion af et poredannende H

I materiale, såsom sorbitol, lactose eller lignende, fra en cel- I

15 1uloseacylatvæg til dannelse af en pore med styret størrelse I

eller styret porøsitet til den effektive frigørelse af et I

gavnligt lægemiddel fra en osmotisk kerne i en osmotisk ind- I

I retning er kendt på området fra US-patentskrift nr. 4.285.937. H

I 20 De osmotisk effektive forbindelser, som kan anvendes ifølge H

I den foreliggende opfindelses formål, omfatter uorganiske og I

I organiske forbindelser, som udviser en osmotisk trykgradient I

over den semipermeable væg eller over en semipermeabel, mikro- H

porøs lamineret væg mod en ydre væske. De osmotisk effektive

25 forbindelser indsuger sammen med osmopolymererne væske ind i I

den osmotiske indretning, hvorved in situ væske bliver tilgæn- I

gelig for indsugning ved hjælp af en osmopolymer til forøgelse H

af dens ekspansion og/eller til dannelse af en opløsning eller I

suspension indeholdende et gavnligt middel til afgivelse gen- I

I 30 nem en passage fra den osmotiske indretning. De osmot i sk ef- I

fektive forbindelser er også kendt som osmotisk effektive so- I

H lutter, eller osmagenter. I

I De osmotisk effektive forbindelser anvendes ved at blande dem I

35 med et gavnligt middel og en osmopolymer til dannelse af en I

opløsning eller suspension indeholdende det gavnlige middel, I

som på osmotisk vis afgives fra indretningen. Udtrykket be- I

grænset opløselighed som anvendt heri betyder, at midlet har I

DK 175637 B1 29 en opløselighed på ca. mindre end ca. 5 vægt% i den vandige væske, som er til stede i omgivelserne. De osmotiske solutter anvendes f.eks. ved homogent eller heterogent at blande solutten med midlet eller osmopolymeren og derpå fylde dem i re-5 servoiret, idet solutterne og osmopo 1ymererne trækker væske ind i reservoiret, hvilket giver en opløsning eller en suspension af solut i en gel, som afgives fra systemet samtidig med, at der transporteres uopløst og opløst gavnligt middel til systemets ydre. Osmotisk effektive solutter, som er anvendt til 10 det foregående formål, omfatter magnesiumsulfat, magnesiumch-lorid, kaliumsulfat, natriumsulfat, 1 ithiumsulfat, kaliumhy-drogenphosphat, d-mannitol, urinstof, inositol, magnesiumsuc-cinat, vinsyre, kulhydrater, såsom raffinose, saccharose, glucose, α-d-1actosemonohydrat, og blandinger deraf. Mængden af 15 osmagent i rummet vil generelt være fra 0,01% til 30% eller højere i det første materiale og sædvanligvis fra 0,01% til 40% eller mere i det andet materiale.

Den osmotiske solut er til at begynde med til stede i over-20 skud, og den kan være i en hvilken som helst fysisk form, som er forligelig med det gavnlige middel, osmagenten og osmopo-lymeren. Det osmotiske tryk af mættede opløsninger af forskellige osmotisk effektive forbindelser og for blandinger af forbindelser ved 3 7 ° C i vand er opstillet i tabel 1. I tabellen 25 er det osmotiske tryk, pi, angivet i atmosfære, atm. Det osmotiske tryk er målt på et i handelen værende osmometer, som måler damptrykforskellen mellem rent vand og opløsningen, der skal analyseres, og ifølge termodynamiske standardprincipper omregnes damptrykforholdet til osmotisk trykdifferens. I tabel 30 1 er anført osmotiske tryk på fra 20 atm til 500 atm. Natur ligvis omfatter opfindelsen anvendelsen af lavere osmotiske tryk fra. nul og højere osmotiske tryk end de, der er anført som eksempel i tabel 1. Det anvendte osmometer ifølge de foreliggende målinger er identificeret som model 320B, damptrykos-35 mometer, der fremstilles af Hewlett Packard Co., Avondale, Pa.

I DK 175637 B1 I

I 30 I

I Tabel 2 I

I Forbindelse eller Osmotisk tryk I

I blanding_atm_ H

I Lactose-fructose 500 H

I 5 Dextrose-fructose 450

I Saccharose-fructose 430 H

I Mannitol-fructose 415 H

Natriumchlorid 356 I Fructose 355 '1

I Lactose-saccharose 250 I

I Ka1 iumch1 or id 245 I

I Lactose-dextrose 225 I

I Mannitol-dextrose 225 I

Dextrose-saccharose 190 I

Mannitol-saccharose 170 I

I Dextrose 82 I

I Kaliumsulfat 39 I

I Mannitol 3.8 I

I Natriumphosphat, tribasisk, 12 H2O 36 I

15 , dibasisk, 7 H20 31

I , dibasisk, 12 H20 31 I

I , dibasisk, vandfrit 29 I

I - , monobasisk, H20 28 fl

I Velegnede osmopo 1 ymerer til dannelse af det første osmotiske H

I 2 0 materiale og også til dannelse af det andet osmotiske mate-

riale er osmopolymerer, som udviser væskeindsugningsegenskab- I

I er. Osmopolymererne er kvældbare, hydrofile polymerer, hvilke I

I osmopo 1 ymerer reagerer med vand og vandige, biologiske væsker

og kvælder eller ekspanderer til en ligevægtstilstand. Osmopo- I

I 2 5 lymererne udviser evnen til at kvælde i vand og bevare en si-

I gnifikant portion af det indsugede vand i polymerstrukturen. I

Osmopolymererne kvælder eller ekspanderer i en meget høj grad, I

sædvanligvis udvisende en 2 til 50 gange volumenforøgelse. 0s- I

mopolymererne kan være ikke-tværbundne eller tværbundne. De I

I kvældbare, hydrofile polymerer er i en foreliggende, fore- I

trukket udførelsesform svagt tværbundne, idet sådanne tvær- I

bindinger dannes ved kovalente bindinger eller ionbindinger. I

' Osmopo 1 ymerne kan være af vegetabilsk, animalsk eller synte- I

tisk oprindelse. Osmopolymerne er hydrofile polymerer. Hydro- I

I 3 5 I

file polymerer, som er egnede til det omhandlede formål, om- I

fatter poly(hydroxyalkylmethacrylat) med en molekylvægt på fra I

30.000 til 5.000.000; po1y(vi ny 1 pyrro 1 i don) med en molekylvægt I

DK 175637 B1 31 på fra 10.000 til 7.500.000; anioniske og kationiske hydrogeler; pol ye 1ektrolytkomp1ekser; poly(vinylalkohol) med en lav acetatrest, tværbundet med glyoxal, formaldehyd eller glutar-aldehyd og med en polymerisationsgrad på fra 200 til 30.000; » 5 en blanding af methylcelluose, tværbundet agar og carboxyme- thylcel1ulose; en vanduop1øseli g , vandkvældbar copolymer, som er fremstillet ved dannelse af en dispersion af findelt copolymer af maleinsyreanhydrid med styren, ethylen, propylen, bu-tylen eller isobutylen tværbundet med fra 0,001 til ca. 0,5 10 mol mættet tværbindingsmiddel pr. mol maleinsyreanhydrid i copolymer; vandkvældbare polymerer af N-vinyl1actamer og lignende.

Andre osmopo 1 ymerer omfatter polymerer, som danner hydrogeler, 15 såsom Carbopol®, sure carboxypo1 ymerer med en molekylvægt på fra 450.000 til 4.000.000; Cyanamer®-polyacrylamider; tvær-bundne vandkvældbare indenmaleinsyreanhydridpolymerer, Good-rite®-polyacrylsyre med en molekylvægt på fra 80.000 til 200.000; Po1yox®-po1yethy1enoxidpo1 ymerer med en molekylvægt 20 på fra 100.000 til 5.000.000 og højere,· stivelsespodningscopo-lymerer; Aqua-Keeps®-acry 1 atpo1 ymerpolysacchari der sammensat af kondenserede glucoseenheder, såsom diester-tværbundet-polyglucan og lignende. Repræsentative polymerer, som danner hydrogeler, er kendt på området fra US-patentskrift nr.

25 3.865.108; US-patentskrift nr. 4.002.173, US-patentskri ft nr.

4.207.893; og fra Handbook of Common Polymers, af Scott og Roff, publiceret af Chemical Rubber Company, Cleveland, OH. Mængden af osmopolyroer i det første osmotiske materiale er ca. 0,01 til 90%, og mængden af osmopolymer i det andet osmotiske 30 materiale er 15 til 95%, hvor den totale vægt af alle bestanddele i et materiale svarer til 100%. I en umiddelbart foretrukket udførelsesform er osmopolymeren, der er identificeret som Pi, og som udgør det første materiale, forskellig fra os-' mopolymeren, som er identificeret som P2 og udgør det andet 35 materiale. Osmopolymeren i det første materiale kan være strukturelt forskellig fra osmopolymeren i det andet materiale. Eller osmopolymererne kan i alt væsentligt være strukturelt identiske under den forudsætning, at molekyl vægten af

DK 175637 B1 I

osmopolymeren i det andet osmotiske materiale er større end H

molekylvægten af osmopolymeren i det første materiale. Osmopo- H

lymeren PI, der udgør det første materiale, tjener som en far- H

maceutisk acceptabel bærer for det aktive middel og bidrager H

5 også til den drivkraft, som samvirker med osmopolymer P2, der H

udgør det andet materiale, og som afgiver midlet gennem ind- H

retningens passage. Under funktion af indretningen indsuges H

væske i indretningen, hvilket resulterer i, at P2's viskositet H

bliver større end PI's viskositet. I denne funktion virker PI H

10 og P2 som en enkelt enhed i alt væsentligt fri for et mellem- H

rum mellem osmopo 1 ymerens PI og osmopo 1 ymerens P2 tilgræn- H

sende kontaktoverflader til vellykket afgivelse af det gavn- H

lige middel fra den osmotiske indretning. H

15 Bestemmelse af osmopolymervæskeindsugning for en given polymer H

kan gøres ved at følge den neden for beskrevne procedure. En H

rund form med en indre diameter på 1,27 cm, som er forsynet H

med en prop af rustfrit stål med en diameter på 1,27 cm, fyl- H

des med en kendt mængde polymer, idet propperne stikker ud i H

20 hver ende. Propperne og formen blev anbragt i en "Carver"- H

presse med plader mellem 93°C og 149°C. Der blev påført et H

tryk på 10.000 til 15.000 psi på propperne. Efter 10 til 20 H

min. med varme og tryk blev den elektriske opvarmning på pla- H

derne afbrudt, og ledningsvand blev cirkuleret gennem pla- H

25 derne. De resulterende skiver med størrelsen 1,27 cm blev an- H

bragt i et 1 uftsuspensionsovertrækn ingsapparat, soro var for- H

synet med 1,8 kg saccharidkerner, placebokerner, som var frem- H

stillet af en hvilken som helst sukkerart, såsom lactose osv., H

og overtrukket med celluloseacetat med et acetyl indhold på H

30 39,8¾ opløst i 94:6 vægt/vægt, Cf^C^/CHgOH til dannelse af en H

3 vægt% opløsning. De overtrukne systemer blev tørret natten H

over ved 50°C. De overtrukne skiver blev nedsænket i vand ved H

37°C og periodisk fjernet til en grav i metrisk bestemmelse af H

indsuget vandmængde. Start indsugningstrykket blev beregnet ved H

35 an-vendelse af vandtransmissionskonstanten for celluloseace- H

tatet efter at have normaliseret indsugningsværdierne for nem- H

branoverf1adearea1 og tykkelse. Den anvendte polymer til denne

bestemmelse var natriumderivatet af Carbopol-934®-polymer, som H

DK 175637 B1 33 er fremstillet ifølge proceduren af B.F. Goodrich Service Bulletin GC-36, "Carbopol® Water-soluble Resins", side 5, publiceret af 8.F. Goodrich, Akron, OH.

5 De kumulative vægtforogelsesværdier, y, som funktion af tid, t, for den vandopløselige po1 ymer sk i ve, som var overtrukket med celluloseacetatet, blev anvendt til at bestemme ligningen for kurven y = c + bt + at2, som passerer gennem disse punkter ved det mindste kvadrats metode.

10 Vægtforøgelsen for Na-Carbopol-934® er givet, ved ligningen (35), som følger: Vægtforøgelse svarer til 0,359 + 0,665t 0,C0106t2, hvor t er den forløbne tid i minutter. Hastigheden for vandflux på et hvilket som helst tidspunkt vil svare til 15 kurvens hældning, som er givet ved de følgende ligninger (35) og (36).

dy = d(0,359 + 0,665t - 0.00106t2 ) dt dt (35) 20 = 0,665 - 0,00212t (36) dt

Til bestemmelse af vandfluxens starthastighed bedømmes der i -25 vatet ved t = 0 og dy/dt = 0,665 mg/min., svarende til 0,665 μΐ/min. Ved normalisering af indsugningshastigheden med hensyn til tid, membranoverfladeareal og tykkelse samt membranpermea-bi1 itetskonstanten for vand, kan Κπ derpå bestemmes ifølge den følgende ligning (37): 30 K„ = 0.665 x (37) med Κπ = 1,13 x 10"4 cm2/time. π-værdien for NaCl blev bestemt med et Hewlett Packard-damptrykosmometer til at være 345 atm 35 ±10%, og K-værdien for det i dette forsøg anvendte celluloseacetat beregnet ud fra NaCl-indsugningsværdier blev bestemt til at være 1,9 x 10-7 cm2/time atm.

I DK 175637 B1 I

I -1

I Ved indsætning af disse værdier i det beregnede udtryk for Κπ, H

I (1,9 x 10“7 cm2/time atm) (π) = 1,13 x 10'4 cm2/time, fås π = H

I 600 atm ved t = 0. Som en metode til bedømmelse af en polymers H

I effektivitet med hensyn til varighed, af 0.ordens drivkraft H

I 5 blev procenten af vandoptagelse valgt før vandf 1uxværdi erne H

I faldt til 90¾ af deres startværdier. Værdien for hældningsko- H

I efficenten for ligningen for en ret linie med udspring fra H

I asken vil svare til startværdien for dy/dt bedømt ved t = 0 H

I med (dy/dt) = 0,665 og skæringspunktet for y er = 0,359, H

I 10 hvilket giver y = 0,665 t + 0,359. Med henblik på at bestemme, H

når værdien for den kumulative vandoptagelse er 90% under H

startmængden, beregnes t fra følgende udtryk: H

I 0,9 = at2 + bt + c J AW J (38) I

I 15 bt + c V w/ I

I I

I - 0,00106 t2 + 0,665 t + 0,359 = 0,9 (39) I

I 0,665t + 0,359 I

I 20 I

og løsning med hensyn til t: I

I - 0,00106t2 + 0,0065t + 0,0359 = 0 I

I 25 t = -0.0665 - Π0.0665)2 - 4(-0,00106)(0,0359)1 1/2 I

I 2(-0,00106) (40) I

I t = 62 min. og vægtforøgelsen er -0,00106(62)2 + (0,665)(62) + I

I 0,359 = 38 mg med en startprøvevægt = 100 mg, således er (δ

H o ø H

vægt/vægt)0,9 x 100 = 38%. Resultaterne er vist i fig. 8 som

en grafisk repræsentation af værdierne. Andre mulige metoder I

til undersøgelse af hydrogelopløsningsgrænsef1aden omfatter I

rheologiske analyser, viskometriske anayser, el 1ipsometri, I

kontaktvinke1 må 1 i nger, elektrokinetiske bestemmelser, infrarød I

35 . I

spektroskopi, optisk mikroskopi, grænseflademorfologi og mi-

kroskopisk undersøgelse af en indretning i funktion. I

Udtrykket "aktivt middel" som anvendt heri, betegner de gavn- I

lige lægemidler nifedipin, en calcium-antagonist; prazosin og I

DK 175637 B1 35 terapeutiske salte heraf, et antihypertensivum; doxazosin og terapeutiske salte heraf, en adrenerg a-receptorantagonist; piroxicam, et anti-inflammatorisk, analgetisk og anti pyret i sk lægemiddel; prazosin og polythiazid, en kombination af anti-5 hypertensiv og di uretisk aktivitet; og polythiazid, med di uretisk aktivitet. Lægemidlerne er kendt fra Physician’s Desk Reference, 40. udg., (1986), publiceret af Medical Economics Co., Orade 11, N. J .

10 Lægemidlet kan, hvor det er hensigtsmæssigt, være i forskel lige former, såsom uladede molekyler, molekylærkomplekser, farmakologisk acceptable salte, såsom hydroch1 or id, hydrobro-mid, sulfat, laurat, palmitat, phosphat, nitrat, borat, acetat, maleat, tartrat, oleat og salicylat. Til sure lægemidler 15 kan der anvendes salte af metaller, aminer eller organiske kationer; f.eks. kvaternære ammoniumsalte. Derivater af lægemidler, såsom estere, ethere og amider kan anvendes. Et lægemiddel, som er vanduopløse 1 igt, kan også anvendes i en form, som er et vandopløseligt derivat deraf, til at tjene som en 20 solut og ved dets frigørelse fra indretningen omdannes det så af enzymer, hydrolyseres ved legemets pH-værdi eller ved andre metaboliske processer til den oprindelige biologisk aktive form. Midlet, herunder lægemiddel, kan være til stede i rummet sammen med et bindemiddel, et dispergeringsmiddel, et befugt-25 ningsmiddel, et suspenderingsmiddel, et smøre- eller glitte- middel og et farvestof. Repræsentanter for disse omfatter suspenderingsmidler, såsom akacie, agar, calciumkarragen, alqin-syre, algin, agarosepulver, kollagen, kolloidt magnesiumsilikat, pektin, gelatine og lignende; bindemidler, såsom polyvi- 30 nylpyrrolidon, glittemidler, såsom magnesiumstearat; befugt- ningsmidler, såsom fedtaminer, kvaternære fedtstofammon ium-salte og lignende. Udtrykket 1 ægem idde1formu1 er ing indikerer, at lægemidlet er til stede i rummet ledsaget af en eventuel osmagent, en osmopo 1 ymer, et bindemiddel og/eller lignende.

55 Mængden af gavnligt middel i en indretning er generelt ca. fra 0,05 ng til 5 g eller mere med individuelle indretninger indeholdende f.eks. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g og lignende. Indretningerne kan administreres en, to eller tre gange dagligt.

I DK 175637 B1 I

I 36 I

I Et gavnligt middels opløselighed i væsken kan bestemmes- ved I

I hjælp af kendte teknikker. En metode består af fremstilling af I

I en mættet opløsning omfattende væsken plus midlet, som er kon- I

I stateret ved analyse af mængden af middel, som er til stede i I

I 3 en afgrænset mængde af væsken. Et prøveapparat til dette for- I

I mål består af et testrør af mediumstørrelse, som er fastgjort I

lodret i et vandbad, der holdes ved konstant temperatur og H

tryk, i hvilket rør væsken og midlet anbringes og omrøres ved I

I hjælp af en roterende glasspiral. Efter en given omrøringspe- I

I 10 riode analyseres en vægtmængde af væsken, og omrøringen fort- I

I sættes et yderligere tidsrum. Hvis analysen viser, at der ikke H

I er sket nogen forøgelse af opløst middel efter efterfølgende I

I omrøringsperiode i nærværelsen af overskydende fast middel i I

I væsken, er oplosningen mættet, og resultaterne tages som pro- I

15 duktets oploselighed i væsken. Hvis midlet er opløseligt, er H

H en tilsat osmotisk effektiv forbindelse eventuelt ikke nødven- I

dig; hvis midlet har begrænset opløselighed i væsken, kan en I

osmotisk effektiv forbindelse inkorporeres i indretningen. I

Talrige andre metoder er mulige til bestemmelsen af midlets H

20 opløselighed i en væske. Typiske anvendte metoder til målingen I

af opløselighed er kemisk og elektrisk ledningsevne. Detaljer I

for forskellige metoder til bestemmelse af opløseligheder er I

beskrevet i Unites States Public Health Service Bulletin, nr. I

67 of the Hygienic Laboratory; Encyclopedia of Science and H

25 Technology, bind 12, side 542 til 556, (1971), publiceret af I

H McGraw-Hill, Inc.; og Encyclopedia Dictionary of Physics, bind H

6, side 547 til 557, (1962), publiceret i Pergamon Press, Inc. I

H Den osmotiske indretning ifølge opfindelsen fremstilles ved I

I 30 standardteknikker. I en udførelsesform blandes det gavnlige I

middel f.eks. med en osmagent og osmopolymer og presses til I

fast form med dimension svarende til de indre dimensioner af I

rummet, der støder til passagen; eller det gavnlige middel og I

andre bestanddele til at danne formulering og et opløsnings- I

35 middel blandes til et fast stof eller et halvfast stof ved I

konventionelle metoder, såsom behandling i kuglemølle, kalan- I

drering, omrøring eller behandling i valsemølle, og presses I

derefter til en forudbestemt facon. Derpå bliver et lag af et I

DK 175637 B1 37 materiale omfattende en osmagent og en osmopolymer bragt i kontakt med laget med formuleringen af gavnligt middel og de to lag omsluttes af en semipermeabel væg. Lagdelingen af materialet indeholdende det gavnlige middel og osmagenten/ osmopo-5 lymeren kan udføres ved konventionelle tolagstabletkomprimeringsteknikker. Væggen kan påføres ved støbning, spraying, kedelovertrækning (eng.: pan coating) eller ved dypning af de sammenpressede faconer i vægdannende materialer. En anden og umiddelbart foretrukket teknik, som kan anvendes til påføring 10 af væggen, er 1 uftsuspensionsovertrækningsmetoden . Denne me tode består i suspendering og omtumling af de sammenpressede materialer i en luftstrøm og et vægdannende materiale, indtil væggen omslutter og dækker de to sammenpressede materialer. Luftsuspensionsmetoden er beskrevet i US-patentskrift nr.

Is 2.799.241; J. Am. Pharm. Assoc., bind 48, side 451 til 459 ( 1979 ); og ibid, bind 49, side 82 til 84 (1960). Andre standardfremstillingsmetoder er beskrevet i Modern Plastics Encyclopedia, bind 46, side 62 til 70 (1969); og i Pharmaceutical Science, af Remington, 14. udg., side 1626 til 1978 (1979), 20 publiceret af Mack Publishing Co., Easton, PA.

Eksempler på anvendelige opløsningsmidler til fremstilling af laminaterne og lagene omfatter inerte uorganiske og organiske opløsningsmidler, som ikke på uheldig måde skader materialerne 25 og den færd i ge lagdelte væg. Opløsningsmidlerne omfatter stort set bestanddele valgt blandt vandige opløsningsmidler, alkoholer, ketoner, estere, ethere, alifatiske hydrocarboner, halogenerede opløsningsmidler, cykloalifatiske forbindelser, aromatiske forbindelser, heterocykliske opløsningmidler samt 30 blandinger deraf. Typiske opløsningsmidler omfatter acetone, diacetor.ealkohol , methanol, ethanol, i sopropy 1 a 1 koho 1 , buty-lalkohol, methy1 acetat, ethylacetat, isopropy1 acetat, n- buty1 acetat, methy1 i sobuty 1 keton, methy1propy 1 keton, n-hexan, n-heptan, ethylenglycolmonoethylether, ethylenglycolmonoethy-35 lacetat, methylendichlorid, ethy1 end ich1 or id, propylendichlo- rid, carbontetrachlorid, chloroform, nitroethan, nitropropan, tetrach1 oret han, ethylether, isopropy1 ether, cyklohexan, cy-klooctan, benzen, toluen, naphtha, 1,4-dioxan, tetrahydrofuru-

I DK 175637 B1 I

I I

I an, di glyme, vandige og i kke-vand i ge blandinger deraf, såsom I

I acetone og vand, acetone og methanol, acetone og ethy1 aΊkoho1, I

I methylendichlorid og methanol, oq ethy1 end ich1 or id cg metha- I

nol . I

Is I

I De følgende eksempler er blot givet til illustration af den I

I foreliggende opfindelse, og de skal ikke betragtes som værende I

begrænsende for opfindelsens omfang på nogen måde, idet disse I

I eksempler og andre ækvivalenter deraf vil blive åbenbar for I

I fagfolk på området i lyset af den nærværende beskrivelse, teg- - I

I ningen og de ledsagende krav.

Eksempel 1 I

I * 5 Ifølge opfindelsen tilvejebringes osmotiske afgivelsessystemer I

I til administration af det terapeutisk gavnlige lægemiddel do- I

I xazosin omfattende et første materiale, hvilket første mate- I

riale omfatter: fra 1 til 25 mg af en bestanddel valgt blandt I

I doxazosin og dets farmaceutisk acceptable salte; fra 250 til I

I 20 325 mg polyethylenoxid valgt blandt fra 0 til 275 mg polyethy- I

1enoxid med en mo 1eky1 vægt på ca. 100.000 og fra 0 til 275 mg I

polyethylenoxid med en molekylvægt på ca. 200.000; fra 10 til I

I 30 mg hydroxypropylmethyl cel 1u1 ose med en middelmolekylvægt på I

I ca. 11.300; fra 0 til 5 mg ferrioxid og fra 0 til 10 mg magne- I

I 25 siumstearat; et andet materiale, hvilket andet materiale om- I

fatter fra ca. 110 til 140 mg polyethylenoxid valgt blandt

polyethylenoxid med en middelmoleky1 vægt på ca. 5.000.000 og I

poyethylenoxid med en middelmolekylvægt på ca. 7.500.000; fra I

5 til 25 mg hydroxypropy1 methy1ce11u1 ose med en middelmolekyl- I

H Ift I

vægt på ca. 11.300; fra 0 til 5 mg ferrioxid; fra 40 til 70 mg

natriumchlorid; og fra O.til 10 mg magnes i umstearat ,· og en væg I

omfattende fra 30 til 50 mg celluloseacetat med et acetylind- I

hold valgt blandt 32% og 39,8%, og fra 1 til 10 mg polyethy- I

lenglycol med en middelmolekylvægt på ca. 3.350 til 4.000. Sy- I

stemerne omfatter mindst én udgangspassage. I

DK 175637 B1 39 E k s e iT. p e 1 2

Et osmotisk afgivelsessystem til administration af doxazosin, en adrenerg α-receptorantagonist, som sænker blodtryk ved re-5 duktion af perifer modstand, og som er et nyttigt antihyper-tensivum, blev fremstillet som beskrevet heri. De følgende materialer blev blandet og vådgranuleret i et blandeapparat: 248,5 g doxazosinmesylat; 3795 g Polyox® N -10, en polyethyle-noxidpolymer med en molekylvægt på ca. 100.000; 2530 g Polyox® 10 N-80, en po1 yethy1enoxidpo1 ymer med en molekylvægt på ca.

200.000; og 350 g hydroxypropy1 methy1ceΠu1 ose med en middelmolekylvægt på ca. 11.300. Vådgranuleringen blev udført under anvendelse af denatureret, vandfrit ethanol som granuleringsvæsken. Det våde granulat blev ført igennem en sigte på 7 15 mesh og tørret natten over i en ovn med tvungen luftstrømning (eng.: forced air oven). Derpå blev de tørrede granula sorteret efter størrelse gennem en sigte på 10 mesh, hvorefter 1¾ magnesiumstearat blev sat dertil i blandeapparatet.

20 Derpå blev de føløgende materialer blandet og vådgranuleret i et b1andeapparat: 3225 g Polyox® Coagulant, pci yet hylenoxid med en molekylvægt på ca. 5.000.000; 1450 g natriumchlorid; 250 g hydroxypropylmethylcellulose med en molekylvægt på ca. 11.300 og 50 g ferrioxid. Granuleringen blev udført ved anven-25 delse af denatureret ethanol som granuleringsvæsken. De våde granula blev ført gennem en sigte på 10 mesh og tørret natten over i en ovn med tvungen luftstrømning. De tørrede granula blev ført igennem en sigte på 10 mesh og tørret natten over i en ovn med tvungen luftstrømning. De tørrede granula blev igen 59 sorteret efter størrelse gennem en sigte på 12 mesh, og derpå blev 0,5% magnesiumstearat sat dertil i et blandeapparat.

Antallet af dobbeltlag i rummet blev sammenpresset på en Manesty®- 1agpresse. Lægemiddel1 åget indeholdt 4,4 mg doxazosin.

35 Den totale vægt af 1 ægem i ddel 1 åget og drivlaget var 250 mg. Lagene til dannelse af rummet blev overtrukket med 21 mg af en cellulosehol dig hastighedsstyrende væg; derefter blev de osmotiske indretninger gennemboret med en laser til tilvejebrin-

I DK 175637 B1 I

I 40

I gel se af en munding på 0,51 mm på lægemiddelsiden. De osmo- I

I tiske systemer blev tørret i en ovn i 3 dage. Lægemiddellaget I

I vejede 150 mg, det osmotiske drivlag vejede 100 mg, og den se- fl

I mipermeable væg omfattede 90% celluloseacetat med et acetyl- B

I 5 indhold på 39,8% og 10% po1yethy1 eng 1yco1 3500. Den vægdan- B

I nende opløsning indeholdt 4% faststof, og overtrækningsopløs- fl

I ningsmidlerne omfattede 90% methylenchlorid og 10% methanol I

I (vægt%). Indretningen udviste en fri gøre1 seshastghed på 0,48 I

mg doxazosin pr. time. fl

I 10 I

I Eksempel 3 fl

I Proceduren fra eksempel 2 blev gentaget til tilvejebringelse I

15 af osmotiske indretninger indeholdende 3,3 mg doxazosin. I I

I disse indretninger vejede lægem idde11 åget 112,5 mg,og det os- fl I motiske ekspanderbare lag vejede 75 mg. Væggen vejede 18 mg, fl

I og den omfattede 90% celluloseacetat med et acetyl indhold på I

I 39,8% og 10% polyethylenglycol 3350. Indretningerne havde en I

20 udgangspassage på 0,51 mm til dispensering af lægemiddel, I

og de frigjorde doxazosin roed en hastighed på 0,35 mg I

I pr.time. I

Eksempel 4 I

I I

I Proceduren fra eksempel 2 blev gentaget til tilvejebringelse I

af osmotiske indretninger omfattende et lægemiddel lag, som in- I

I deholdt 4,4 mg doxazosin. Lægemiddel laget vejede 150 mg, og I

fl det osmotiske ekspanderbare lag vejede 100 mg. Væggen vejede H

H 30 23 mg og bestod hovedsageligt af 95% celluloseacetat med et B

B acetyl indhold på 39,8% og 5% polyethylenglycol 3350. Indret- fl

B ningen havde en åbning på 0,51 mm og frigjorde doxazosin med B

B en hastighed på 0,25 mg pr. time.

I 35 I

DK 175637 B1 41 eksempel 5

Procedurerne fra eksempel 2 til 4 blev fulgt i dette eksempel til tilvejebringelse af en serie af osmotiske dispenserings-5 indretninger scm følger: en indretning omfattende et forste materiale, hvilket materiale omfatter 2,4 mg doxazosinmesylat, 83 mg polyethylenoxid med en middelmolekylvægt på 100.000, 56 mg polyethylenoxid med en midde1 mo 1eky1 vægt på 200.000, 7,5 mg hydroxypropy1methy1ce11u1 ose med en molekylvægt på 11.300, 0,015 mg ferri oxid og 1,5 mg magnesiumstearat, et andet materiale, hvilket materiale omfatter 64,5 mg polyethylenoxid med en middelmolekylvægt på 7.500.000, 29 mg natriumch1 or id, 5 mg hydroxypropylmethy Icel 1 ulose med en middelmolekylvægt på 11.300, 1 mg ferrioxid og 0,5 mg magnesiumstearat; en semiper- 15 meabel væg omfattende 23,5 mg celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8% og 2 mg po1 yethy 1 eng 1yco 1 med en molekylvægt på 3350; en udgangsmunding med en diameter på 0,64 mm; og hvilken osmotiske indretning afgiver 85% af lægemidlet i løbet af 12 timer; en osmotisk indretning omfattende 4,8 mg doxazo- 33 sinmesylat, 83 mg polyethylenoxid med en molekylvægt på 100.000, 56 mg polyethylenoxid med en molekylvægt på 200.000, 7,5 mg hydroxypropylmethylcellulose med en molekylvægt på 11.300, 0,015 mg ferrioxid og 1,5 mg magnesiumstearat, et andet materiale, hvilket andet materiale omfatter 64,5 mg polye- 25 thylenoxid med en molekylvægt på 7.500.000, 29 mg natriumchlo- rid, 5 mg hydroxypropy 1 methy1ce11u1 ose med en molekylvægt på 11.300, 1 mg ferrioxid og 0,5.mg magnesiumstearat; en semipermeabel væg omfattende 23,5 mg celluloseacetat med et acetylindhold på 39,3% og 2 mg polyethy1englyco1 med en molekylvægt 30 på 3350; en udgangsmunding på 0,64 mm, og hvori indretningen afgiver 85% af lægemidlet i 1øbet af 12 timer; og en osmotisk indretning omfattende et første materiale, hvilket første materiale omfatter 9,6 mg doxazosinmesylat, 166 mg polyethylenoxid med en molekylvægt på 100.000, 111 mg polyethylenoxid med 35 en molekylvægt på 200.000, 15 mg hydroxypropy1 methy 1ce 11 u 1 ose med en molekylvægt på 11.300, 0,03 mg ferrioxid og 3 mg magnesiumstearat, og et andet materiale, hvilket andet materiale omfatter 129 mg polyethylenoxid med en molekyl vægt på

DK 175637 B1 I

7.500.000, 58 mg natri urneh1 or id, 10 mg hydroxypropylmethylcel- H

lulose med en molekylvægt på 11.300, 2 mg ferrioxid og 1 mg H

magnesiumstearat; en semipermeabel væg omfattende 37 mg cellu- H

loseacetat med et acetyl indhold på 39,8¾ og 3 mg polyethylen- H

5 glycol; hvilken indretning har en passage, som afgiver 85% H

af doxazosi nsaltet i løbet af 12 timer. Ledsagende fig. 9 il- H

lustrerer frigørelseshastigheden i mg pr. time fra en indret- H

ning omfattende 2,2 mg af lægemidlet doxazosin. De lodrette H

stykker indikerer den mindste og den største variation i H

frigørelseshastighed fra 10 indretninger. Den gennemsnitlige H

0.ordens frigørelseshastighed fra indretningen er 0,152 H

mg/time. Fig. 10 afbilder den kumulative mængde, som frigøres H

over et forlænget tidsrum, 24 timer. De lodrette stykker re- H

præsenterer variation mellem den største og mindste frigøre!- H

I5 seshastighed for 10 indretninger. Indretningen omfatter til at H

begynde med 8,30 mg doxazosinmesylat, og har en middel O.or- H

dens frigørelseshastighed på 0,56 mg pr. time. H

Eksempel 6 til 8 H

Ved at følge de ovenfor nævnte procedurer blev der fremstil- H

let orale doseringsformer omfattende: (A) et 1 ægem idde11 ag om- H

fattende doxazosinmesy1 at til stede som 1,47 vægt% doxazosin H

og 0,31 vægt% mesylat, 55,27 vægt% Polyox® N-10, 36,85 vægt% H

25 Polyox® N-80, 5 vægt% hydroxypropy1methy1 cel 1ulose E-5, 0,1 H

vægt% gult ferrioxid, 1 vægt% magnesiumstearat; et drivlag om- H

fattende 64,50 vægt% Polyox® WSR-303, 29 vægt% natriumchlorid, H

5 vægt% hydroxypropylmethylcellulose, 1 vægt% rodt ferrioxid H

og 0,5 vægt% magnesiumstearat; en væg omfattende 92,5 vægt% H

30 celluloseacetat med et acetyl indhold på 39,8% og 7,5 vægt% po- H

lyethylenglyeol 3340; en munding på 0,51 mm; en frigørelsesha- H

stighed i mg/time som vist i fig. 11 og en kumulativ frigjort H

mængde som set i fig. 12; (B) en oral doseringsform med et H

1 ægem idde11 ag omfattende doxazosinmesy 1 at til stede som 2,93 H

35 vægt% doxazosin, 0,62 vægt% mesylat, 54,26 vægt% Polyox® N-10, I

36,18 vægt% Polyox® N-80, 5 vægt% hydroxypropy1methy1 cel 1u1 ose H

E-5, 0,01 vægt% ferrioxid, 1,00 vægt% magnesiumstearat; et H

drivlag omfattende 64,50 vægt% Polyox® WSR 303, 29,0 vægt% na- H

DK 175637 B1 43 triumchlorid, 5 vægt% hydroxypropy 1 me thy 1 ce 11 u lose E-5, 1,0 vægt% ferrioxid, og 0,5 vægt% magnesiumstearat; en væg omfattende 92,50 vægt% cellu1 oseacetat med et acetyl indhold på 39,3% og 7,5 vægt% polyéthylenglycol 3350; en munding med en 5 diameter på 0,51 mm; en frigørelseshastighed som afbildet i fig. 13 og en kumulativ frigjort mængde som vist i fig, 14; og (C) en oral doseringsform med et lægemiddel lag, som omfat ter doxazosinmesylat til stede som 2,93 vægt% doxazosin, 0,62 vægt% mesylat, 54,26 vægt% Polyox® N-10, 36,18 vægt% Polyox® 10 N-80, 5,0 vægt% hydroxypropy1 methylce11u1 ose E-5, 0,01 vægt% rødt ferrioxid, 1 vægt% magnesiumstearat; et drivlag omfattende 64,50 vægt% hydroxypropy1methy1ce11u1 ose E-5, 1 vægt% rødt ferrioxid, 0,5 vægt% magnesiumstearat; en væg omfattende 92,5 vægt% celluloseacetat med et acetyl indho1d på 39,8% og 15 7,5 vægt% polyéthylenglycol 3350,- lægemiddel laget vejede 300 mg,- mundingen havde en diameter på 0,64 mm; frigørelseshastigheden er vist i fig. 15,og den kumulative frigørelse er givet i f i g . 16 .

20 Eksempel 9

Det gavnlige lægemiddel doxazosin indgives til en animalsk vært, såsom et menneske, med en styrét og en kontinuerlig hastighed ifølge den fremgangsmåde til administration af læge-25 middel, som er anvist ifølge opfindelsen. Fremgangsmåden omfatter trinnene: (A) oral indgift af et afgivelsessystem i ma vetarmkanalen hos et menneske, hvilket afgivelsessystem omfatter: (1) en væg omfattende i det mindste en del af et se mipermeabelt materiale, som er permeabelt for passagen af en 30 ydre væske til stede i brugsmiljøet og i alt væsentligt uigennemtrængeligt for passagen af lægemiddel, hvilken væg omslutter og danner; (2) et indre rum; (3) et første materiale i rummet, hvilket første materiale omfatter doxazosinmesylat og et osmopo 1ymermater i a 1 e, som udviser en osmotisk trykgradient 35 over væggen mod en ydre væske; (4) et andet materiale i rummet, hvilket andet materiale omfatter en osmopolymer og en osmagent, som udviser en osmotisk trykgradient over væggen mod en ydre væske; (5) en passage i væggen, hvilken passage står i

I DK 175637 B1 I

I I

H forbindelse med det første materiale og den osmotiske indretn- I

ings ydre til afgivelse af det gavnlige lægemiddel doxazosin I

H gennem passagen til mennesket; og (B) indgift af en terapeu- I

H tisk effektiv mængde af doxazosin til mennesket ved indsugning I

5 af væske gennem den semipermeable væg ind i det osmotiske sy- I

stem til dannelse af et dispenserbart første materiale omfat- I

tende doxazosin og et andet ekspanderende materiale, hvorved I

lægemidlet doxazosin indgives over et tidsrum ved den samlede I

virkning af det første materiale og det andet materiale I

10 gennem passagen til mennesket.

I det hidtil ukendte osmotiske system ifølge den foreliggende I

I opfindelse anvendes en dobbelt metode til opnåelse af præcis I

I frigørelseshastighed for lægemidler, som er svære at afgive i I

15 brugsmiljøet, medens systemets integritet og karakter samtidig I

bevares. I

I 20 I

I 25 I

I 30 i

I 35 I

Claims (10)

1. 45 I PATENTKRAV I 5 i. Osmotisk indretning til administration af en terapeutisk I effektiv mængde af doxazosin til et brugsmiljø, kende- I tegnet ved, at den osmotiske indretning omfatter: I (a) en væg omfattende i det mindste en del af et cel 1uloseace- I tatmateri ale, som er gennemtrænge!igt for passage af en ydre I 10 væske, hvilken væg omslutter og danner; I (b) et rum; I (c) et første materiale i rummet, hvilke første materiale om- I fatter fra 1 til 25 mg doxazosin, fra 250 til 325 mg polyethy- I 15 lenoxid og fra 10 til 30 mg hydroxypropy 1 methylcel1ulose; 1(d) et andet materiale i rummet, hvilket andet materiale omfatter fra 110 til 140 mg po1yethy1enoxid, fra 40 til 70 mg natriumchlorid, og fra 5 til 25 mg hydroxypropylmethylcel1u-lose; og (e) mindst én passage i væggen, som står i forbindelse med rummet og indretningens ydre til afgivelse af det terapeutiske lægemiddel doxazosin til brugsmiljøet; hvorved indretningen afgiver doxazosinen i en kontrolleret mængde per time over en forlænget tidsperiode; kendetegnet ved, at DK 175637 B1 I I 46 I (f) polyethylenoxidet i det første materiale (c) er en blanding af polyethylenoxid, I som har en molekylvægt på omkring 100.000, og en polyethylenoxid, som har I en molekylvægt omkring 200.000, og ved at hydroxypropylmethylcellulosen I har en gennemsnitlig molekylvægt på 11.300; I I 5 I og ved at I I (g) polyethylenoxidet af det andet materiale (d) har en gennemsnitlig molekylvægt I I på 5.000.000 til 7.500.000, og ved at hydroxypropylmethylcellulosen har en I I 10 gennemsnitlig molekylvægt på 11.300. I H
2. 2 . Osmotisk indretning til administration af doxazosin i f©1ge I krav 1, kendetegnet ved, at det forste materiale I I omfatter 2,4 mg doxazosinmesylat, 83 mg polyethylenoxid med en I I molekylvægt på 100.000, 56 mg polyethylenoxid med en molekyl- I I ^ vægt på 200.000 og 7,5 mg hydroxypropylmethylcellulose. I
3. 3. Osmotisk indretning til administration af doxazosin ifølge I I 20 krav l, kendetegnet ved, at det første materiale I I omfatter 4,8 mg doxazosinmesylat, 83 mg polyethylenoxid med en I I molekylvægt på 100.000, 56 mg polyethylenoxid med en molekyl- I I vægt på 200.000 og 7,5 mg hydroxypropylmethylcellulose. r ··. I
4. 4. Osmotisk indretning til administration af doxazosin ifølge I krav l, kendetegnet ved, at det første materiale I omfatter 9,6 mg doxazosinmesylat, 165 mg polyethylenoxid med I en molekylvægt på 100.000, 111 mg polyethylenoxid med en mole- I kylvægt på 200.000 og 15 mg hydroxypropylmethylcel1ulose. I 3° I DK 175637 B1
5. 5. Osmotisk indretning til administration af doxazosin ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at det andet materiale omfatter 64,5 mg polyethylenoxid med en molekylvægt på 7.500.000, 29 mg natriumchlorid og 5 mg hydroxypropylmethylcel-lulose. 5
6. 6. Osmotisk indretning til administration af doxazosin ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det andet materiale omfatter 129 mg polyethylenoxid med en molekylvægt på 7.500,000, 58 mg natriumchlorid og 10 mg hydroxypropylmethylcellulo-se. 10
7. 7. Osmotisk indretning til administration af doxazosin ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det første materiale omfatter ca. 2,6 mg doxazosinmesy1 at.
8. 8. Osmotisk indretning til administration af doxazosin ifølge 15 krav 1, kendetegnet ved, at det første materiale omfatter ca. 5,3 mg doxazosinmesylat.
9. 9. Osmotisk indretning til administration af doxazosin ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det første materiale omfatter ca. 10,6 mg doxazosinmesylat. 20
10. 10. Osmotisk indretning til administration af doxazosin ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det andet materiale omfatter 64,5 mg polyethylenoxid med en molekylvægt på ' 5.000.000, 29 mg natriumch1 orid og 5 mg hydroxypropy1 methyl - cellulose. 25