JPH01242528A - 浸透性投薬形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野〕 本発明は新規で独特の放出系に関する。さらに特に、本
発明は隔室を取り囲んでいる少なくとも部分的に半透過
性材料よりなる壁部を有し、この隔室が（１）■益剤、
およびオスモポリマー（ｏｓｍｏ−ｐＯ１７ｍｅｒ　）
　（以下浸透性１合体と称する〕および場合によシオス
モシエント（ｏｅｍｏｇθｎｔ　）　（以下浸透圧作用
剤と称する）を含む、第一組成物金含有し、この組成物
が（２）浸透性放出系および場合により浸透圧作用剤を
含む第二組成物と接触して配ｆ＆されている浸透性デバ
イス（ｏｓｍｏｔｉｃ　ｄｅｖｉｃｅ）に関する。この
浸透性デバイスでは、■益剤を放出するために、壁部を
通過する少なくとも一つの通路が浸透性デバイスの外部
と有益剤を含有する浸透性第一組成物とを連絡している
。この浸透性デバイスはそれらの浴解度によって、浸透
性放出系からの制御された速度における既知量の放出が
困難である有益剤（３）の投与に、およびまた治療的に
非常に活性であり、従って、浸透性放出系からＩｌ］ｌ
Ｉ御された速度で少量づつ投与される有益剤（４）の投
与に好適である。

（発明の背景〕 大昔から、薬剤師および医師は、有益薬物を投与するた
めの投与系を捜し求めてきた。投与系に係る最初の記述
は約１５５２　Ｂ、（１０）に１．かれたＥｂｅｒ　Ｐ
ａｐｙｒｕｓに見られる０Ｅｂｅｒ　Ｐａｐｙｒｕｓに
は、肛門生薬、脂ペサリイ、軟膏、経口火剤、およびそ
の他の投与系があげられている。投薬形態の開発におい
ていかなる前進もないままに約２５００年が経過した後
に、アラブの医者Ｒｈａｚｅｓ　（８６５ｍｇ２５　Ａ
、Ｄ、）は被覆火剤を発明した。約百年おくれて、ベル
ジャのＡｖｉｃｅｎｎａ　（９８０〜１０３７Ａ、Ｄ、
）は患者に受は入れられるようにするために、そしてま
た薬物の効果を増すために、火剤を金または銀で禎唾し
た。この時代あたシに、最初の錠剤がＡｍ−Ｚａｈｒａ
ｗｉ　（９３６〜１００９　Ａ、Ｄ、）によりアラビア
の写本に記載されている。この４本には、二個の対面錠
剤型の中空、腔から形成された錠剤が記載されている。

薬剤師および医師は欠の革新まで約８００年を待って、
１８８３年に、Ｍｏｔｈｅｓは薬物投与用のカプセルを
発明した。投薬形態における次の大きな飛躍は１９７２
年に、ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｉ　ｇｕ　ｃ　ｈｉが
発明した米国特許第３，８４５．７７０号および同第３
．９１６．８９９号に記載の浸迂性投薬系（ｏｓｍｏｔ
ｉｃ　ａｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ　）の発明であっ
た。

これらの特許に記載されている浸透性系は有用剤を含符
する隔室を取り囲んでいる半透過性壁部を有するもので
ある。この壁部は外部流体の通過に対して透過性であり
、有用剤の通過に対して実質的に不透過性でおる。浸透
性系から有用剤を放出するために、壁部金通る少なくと
も一つの通路が存在する。これらの系では、半透過性壁
部金通過して隔嘗甲に吸収された流体により有用剤を含
有する水浴液を生成させこの半透過性壁部の透過度およ
び半透過性壁部を横切る父透圧勾配によって決定される
速度でこの有用剤を通路を通して系から故山投与する。

これらの糸は流体中に可溶性でるり、そして外部流体に
対して半透過性９．部を横切る浸透圧勾配を示す有用剤
の投与に極めて有効でおる。

浸透性投薬形態の形で製造さルた浸透性放出系の先駆的
Ｍｌ進が米国特許第４，１１１，２０２号において発明
省Ｆｅ１ｉｚ　Ｔｈｅｅｕｗｅｓによジ投薬技術分野に
提供された。この％肝では、没？！住デバイスの放出運
動字が内部フィルムによって分能されている有用剤隔室
と浸透圧作用剤隔室とをπする浸透性デバイス？袈造す
ることによって、流体中に非常に不溶性である薬物を含
む有用剤の放出を増強セしめている。この内部フィルム
は休止状態から膨張状態に可動性である。この浸透性デ
バイスでは半透過性壁部を通って浸透圧作用剤隔室に吸
収される流体によって、溶液が生成され、この浴液がこ
の隔室の容積を増大させ、これがフィルムに対して適用
される駆動力として作用し、かくして有用剤が放出され
る。このｗＡ駆動力フィルムを攻撃し、デバイス内で有
用剤隔鎧に対してフィルム倉膨張させ、相応して有用剤
隔呈の容積を減少させる。これにより、有用剤は通路を
通って浸透性デバイスから放出される。このデバイスは
その意図する用途に対して光分に動作するけれども、そ
してまた種々の溶解度ｔ−有する多くの有用剤を放出す
ることができるけれども、その使用は浸透性デバイスの
隔室における可動性フィルムの形成および設置に要求さ
れる費用および製造工程の点から制限される。

Ｒｌｃｈａｒｄ　００ｒｔｅＢｅおよびＦｅ１ｉｘ　Ｔ
ｈｅｅｕｗｅｓは木国特許第、４，３２）．７２５号に
おいて、水性流体および生物学的流体中におけるそれら
の浴解度の点から経過時間にわた多制御された速度で有
意の量での放出が困難である有益剤を放出するための浸
透性投与デバイスを提案した。この特許の浸透性デバイ
スは水性流体および生物学的流体中で不溶性ないし非常
に可溶性の有益剤を官有する隔室を取り囲んでいる半透
過性壁部および膨張性ヒドロゲルを包含している。動作
に際して、ヒドロデルがデバイス中に吸収された外部流
体の存在の下で膨張し、これによりデバイスから通路を
通って有益剤が放出される。このデバイスはその意図す
る用途で充分に動作し、それらの意図する目的に対して
投与がかなｐ困難である有益剤ｆｔ放出することができ
る。ここに、−組のヒドロゲルそれら自体またはヒドロ
ゲルと最高自己膨張性金伺与するための浸透圧作用剤と
の混合物を使用することによって、デバイスからの全て
の有益剤の強制的放出を増強できるようにすることがで
きることが見い出された。

投薬技術の当業者によってｍｋされるように、高度の浸
透活性を示す浸透性デバイスが提供されたならば、この
ような浸透性デバイスは積極的価値を有し、てして投与
技術分野における進歩金もたらすものである。同様に、
浸透性デバイスが増■した量の有益剤を放出するために
、真の熱力学的浸透活性を有するものとして入手できる
ようにされたならば、このよ５を浸透性デバイスが薬剤
師および医師の分野における実用的用途を有することは
投与技術分野の当業者にとって直ちに認識されることで
ある。

（本発明の目的） 従って、上記観点から、不発明の直接的目的は標準的製
造技術によって、種々のサイズ、形状および形態の浸透
性デバイスに製造することができ、投与技術における遺
児の改善および進歩をもたらす浸透性系を提供すること
にある。

本発明のもう一つの目的は放出が困難である有益剤をイ
ンビボで放出する浸透性デバイスの形態に製造され友浸
適性系金提供することにあｐ、不発明により提供される
浸透性デバイスによシ放出が困難である有益剤を経過時
間にわたシ治僚的有効量で放出させることがここに可能
になる。

本発明のもう一つの目的は一体化しｔ単位として動作す
る二元的浸透活性全頁する浸透性基金提供することにあ
り、この系は薬物および好ましくは浸透性重合体および
（または）浸透圧作用剤を含む侵透性第一組成物および
浸透性重合体および場合によυ浸透圧作用剤を含有する
浸透性第二組成物を含有する隔竿を包含し、これらの組
成物は相互に共働して、浸透性デバイスから薬物全浸透
性通路（ｏｓｍｏｔｉｃ　ｐａｓｓａｇｅｗａｙ　）　
’ｆ通して放出する。

本発明のもう一つの目的は水不浴性のまたは偽かに水浴
性の薬物を高含有量で存在させる手段およびこのような
薬物を即座的に制御された速度で、そして経過時間にわ
たり連続的に薬物摂取名に投与するための手段を有する
浸透性デバイスを提供することにある。

不発明のさらにもう一つの目的は一依存性の有益剤をそ
の表面積を増加するために、およびこの有益剤の溶解度
ヲ最犬にするために微Ｒ１）１に粉砕した形で放出する
ための中性媒体を用意することによって、ｐ）Ｉ依存性
有益剤を投与することができる浸透性デバイスを提供す
ることにある。

本発明のさらにもう一つの目的は、糸からの薬物の放出
速度ｆｉ！ｊ限要因である非常に低い俗解速度を有する
薬物を放出するための浸透性糸を提供することにちゃ、
この系はこのような非常に低い溶解速度を有する薬物を
相体として、湿潤剤としておよびまた薬物の俗解速度お
よび溶解度を増大する可溶化剤として、その場で機能す
る浸透性組成物を使用し、これによって薬物の浸透性系
からの放出を増強させることにより放出することができ
る。

本発明のもう一つの目的は浸透性系から有益剤を放出さ
せるために使用される１合体の高友の反透活性を維持す
る手段を有する浸透性系を提供することにある。

本発明のもう一つの目的はＦｌｊｌｆ性に乏しい薬物な
いし非常に可溶性の薬物を完全医薬投薬計画に従って特
定の期間にわたシ↑ｂＩ１ｍされた速度で連α的に投与
することのできる浸透性治僚用デバイス？提供すること
にｆりり、このデバイスの使用は投薬計画の開始時点お
よび多分終了時点にだけ考慮を要するだけである。

不発明のさらにもう一つの目的は少量の治ｆｉＺ剤を収
容することができ、そして胃腸製管の長さの全体にわた
って、少ない投与量の治療剤を？ｂｌＪ　６４１された
速度で胃腸管系に投与することができる、浸透性デバイ
スとして装造された浸透性糸と提供することにある。

本発明のさらにもう一つの目的は有益剤を浸透性系から
放出するために、一体化し７′ｃ層単位としてそれらの
元の独立性および機能を同時に保有して接触配置されて
いる第一重合体部分および第二重合体部分を収容する尚
藻を用いて装造された浸透性系を提供することＫある。

不発明のさらにもう一つの目的は広範囲の薬物投与速度
で薬物金放出する能力を有し、予め定めらルた薬物放出
速度パターンに従い、薬物全住物学的受容者に経過時間
にわたり放出することのできる浸透性デバイスを提供す
ることにある。

本発明のその他の目的、特徴、態様および利点は添付図
面２、特許請求の範囲の記載と組合せて以下の詳細な説
明を読むことによって、投薬技術の当業名に対してさら
に明白にされるであろう。

（図面の簡単な説明） 図面はいずれも、大きさを示すものではなく、本発明の
色々の態様を例示するためのものである。

第１図は有益剤を胃腸掲管に経口投与するためにデデイ
ンさｆした浸透性デバイスを示す等角投影図である。

第２図は第１図の浸透性デバイスの内部公開図面であり
、第１図の浸透性デバイスの構造を示している。

第６図は第１図の浸透性デバイスの内部公開図面であり
、該浸透性デバイスから有益剤が放出されている動作中
の浸透性デバイスを示すものである。

第４図は第６図とともに検討されるべき第１図の浸透性
デバイスの動作中の内部公開図面であジ、この浸透性デ
バイスはデバイスから多量の有益剤を放出するために、
１個よシ多くの通路を有する。

第５図はその壁部が部分的に取り去られている浸透性治
療用デバイスを示すものであり、これは肛門−直腸およ
び膣通路のような身体通路に有益剤を放出するためにデ
デインされている。

第６図は異なる壁部構造を有する第５図の浸透性デバイ
ス全庁すものである。

第７図は第６図に示されている壁部構造とは異なる壁部
構造を有する第５図の浸透性デ１４イスを示すものであ
る。

第８図は半透過性膜内に刺入されている重合体が水中に
置かれ九場合に示すこの刺入されている重合体の、１１
Ｍ１増加を時間の関数として示すグラフである。

第９図は投薬デバイスから単位時間で放出されるドキサ
ゾシンの１ｔｔ−示すグラフである。

第１０１は延長された時間にわたり放出されたドキサゾ
シ／の累積量全庁すグラフである。

第１１図〜第１６図は本発明により提供されるＡ重々の
放出速度パターン全庁すものである。

図面および明、ｆ４Ｂ　４Ｆの記載において、関連図面
における同様の部分は引照番号で同定されて−る。

上記記載および図面の説明ならびにその態様に見られる
用語は以下の記述のいずれかでさらに詳細に説明する。

（図面の簡単な説明） ここで図面を詳細に説明するが、これらの図面は本発明
によシ提供される種々の浸透性デバイスの例であシ、制
限するものと解釈されるべきではない。浸透性デバイス
の一例を第１図に示す。第１図において、浸透性デバイ
ス１０に壁部１２を有する本体１１および浸透性デバイ
ス１０から有益剤を放出するための少なくとも一つの通
路１３を有することが判る。

第２図では、第１図の浸透ｈデバイス１０が内部公開さ
れている。第２図において、浸透性デバイス１０は本体
１１、内部隔室１４を璋ｒ）臼み、該隔室を形成してい
る壁部１２勿有し、隔室１４は通路１３によって浸透性
デバイスの外部と連絡している。壁部１２は全体的に半
透過性組成物から形成されているか、または少なくとも
部分的に半透過性ＫＬ１成物から形成されている。壁部
１２が少なくとも部分的に半透過性組成物からなる場合
に、この壁部の残りの部分は非半透過性組成物から形成
される。隔室１４は有益剤１５（これは点で示されてお
り、隔室中に吸収される流体中で子苗性ないし非常に再
活性であることができる）、任意の成分である浸透圧作
用剤１６（これは不規則な線で示されており、隔室１４
中に吸収される流体中に可俗性であり、そして外部流体
に対して、半透過性壁部１２を＠−切る浸透圧勾配を示
す）、および浸透性１合体１７（これは横破線で示され
てびり、隔字１４中に流体を吸収し、そして使用環坤に
存在する外部流体に対して、半透過性壁部１２を１切る
浸透圧勾配を示す）よりなる第一浸透性組成物金含有す
る。壁部１２は外部流体の通過に対して実質的に透過性
であ夛、かつ有益剤１５、浸透圧作用剤１６、浸透８．
重合体１７０通過に対して実質的に不透過性である。半
透過性壁部１２は非毒性でアク、そしてデバイス１０か
らの有益剤１５の放出寿命にわたシその物理的な、およ
び化学的な本来の物性を保有するものである。

隔室１４にはまた通路１３から隔れた場所に、第一組成
物と接触して第二浸透性組成物が収容されている。第二
組成物は膨張駆動力を発生し、この駆動力は第一浸透性
組成物と共働して作用し、浸透性デバイス１０から最高
量の有益剤１５を放出させる。第二浸透性組成物は任意
に存在する浸透圧作用剤１８（これは波線で示されてお
り、隔が中に吸収される流体中に可溶であシ、そして外
部流体に対して、半透過性壁部１２を横切る浸透圧勾配
を示す）を含有し、作用剤１８はこの場合に好適な浸透
性重合体１９（これは縦線で示されており、隔室１４中
に流体を吸収し、そして外部流体に対して、半透過性壁
部１２ｆＣ横切る浸透圧勾配を示す）に混合されている
。浸透性止金体１Ｔおよび浸透性連合体１９は親水性の
水可溶性重合体または僅かに又又結合した水不浴性１合
体であす、これらは半透過性壁部金通して外部流体を吸
収する能力のような浸透性物性を有し、外部流体に対し
て半ろ過性壁部を横切る浸透圧勾配を示し、そして隔岸
内で流体の存在の下に膨潤または膨脹することができる
。浸透性１合体１７および１９は好ましくは、最高量の
外部流体を隔箋１４甲に吸収させるために、浸透圧作用
剤１６および１８と混合する。吸収された流体は容積率
を最適にするために波透性連合体１７および１９に利用
され、そしてまた浸透性重合体１７および１９の全体的
膨張に利用される。すなわち、浸透性１合体１７および
１９は浸透圧作用剤１６および１８の浸透圧による吸収
作用によシ補助される浸透性１合体１７および１９の浸
透的吸収作用によって隔室中に吸収される流体を吸収し
、このようにして、休止状態から拡大状態への６１性止
合体１７および１９の最大膨張が得られる。

動作に際して、浸透性デバイス１０からの有益剤１５の
放出は、好ましい態様の一つにおいて、（１）第一組成
物による流体の吸収による流動性組成物のその場での生
成およびこの懸濁液の通路を通る放出により、かつまた
同時的の（２）第二組成物による流体の吸収による第二
組成物の膨潤および第一組成物との共働作用による有益
剤懸濁液の通路を通る放出によって行なわれる。前記動
作に従い、この浸透性デバイスでは、第二組成物がピス
トンの動きと同様に膨脹して浸透性デバイスからの有益
剤組成物の放出を助けるシリンダーであると考えること
ができる。

本発明に従い製造される投薬器の動作をこの例で説明す
る。隔室１４中の押し出し成分（ｐｕｓｈｆｏｒｍｕｌ
ａｔｉｏｎ　）の吸収容積率は次式（１）テ示されるよ
うに、浸透性成分１７．１９，１６．１８による水吸収
容積率（ａＶａｔ）ｐに等しい：〔式中には手透過性壁
部の水透過度であシ、ｈは壁部の厚さであり、ＡＰは浸
透プロセスにさらされた押し出し性を有する隔室の壁装
面積でおり、そしてΔπは壁を横切る押し出し性成分の
浸透圧差である〕。この場合に考えられる幾何学的形状
が第２図に示されており、これは平坦な底部とシリンダ
ー状本体とヲ有する。水吸収容積率は次式（２）および
（６）に示されるように、末端部分およびシリンダー状
部分からの水移送に係る総表面積Ａに関連することがで
きる： Ａｐ−ｒ２＋２）Ｉｌ：ｒノ　　　　　　　（２）（式
中ｌは浸透性成分の高さである）；（式中Ｖは浸透性成
分の容積でらるコ。

浸透性駆動部分の容積は式（４ａ）に等しく、そして容
積膨張は次式（４ｂ）で示される：ｖ　−ｖ○＋　ｖＨ
（４ａ） ｖ　−ｖｏ−ｖＨ（４’ｂ） （各式中Ｖ。およびｖＨはそれぞれ、乾燥状態および水
゛吸収状態の浸透性成分全体の容積を表わす）、。

別様には、式（４ａ）は次式で示すこともできる：（式
中ρ。は乾燥状態の浸透性成分全体の密度であジ、Ｗお
よびＷＨはそれぞれ、浸透性成分の重ｉｔ吸収された水
の重量を表わし、そしてρ□は水の密度である）。

上記等式内で誼き換え全行なうと、次式（６）および（
７）が得られる： 従って、水吸収の容積率は次式で示される：取出器から
の薬物の放出速度は次式（９）で示さルるように表わす
ことができる： （式中ＦおよびＱはそれぞれ、薬物隔室中へのおよび浸
透性押し出し性隔室中への流量である）。

この場合に、ＣＩｉは放出される組成物中の薬物の濃度
である。

式（９）を式（８）と組合セて考える場合に、デバイス
の形状の違いおよび時間の関数としての投薬器内の浸透
圧にもとづく種々の放出速度および薬物プログラムが考
慮される。

この例を展開させるために、以下の式に、式（１０）を
あてはめる： Ｈ−！Ｌ　　　　　　　　　　（１０）Ｏ 駆動している押し出し性組成物の組成は、二極の押し出
し速度を有する膜に対して示されるように、水利の作用
として浸透圧を示す浸透的に活性な重合体組成物によっ
て定められる。この＆適圧は式（１１）および式（１２
）で表わすことができる：Δ７Ｃ−Ｃ！・ｅｘｐ（−Ｎ
Ｈ）　　　　　　　　（１１）Δπ−Δ７Ｃ（Ｈ）　　
　　　　　　　　（１２）（各式中ＣおよびＮはそれぞ
れ、押し出し８：成分および浸透作用性成分の種類の特
徴を表わす定数でちる）。

式（１）に式（１２）および式（１３）　ｋ当てはめる
と、下記の式（１４）が得られる： さらに、吸収された水の量ｖＨには式（１５）が適用で
きる： 式（１６）にあてはめられる組成物の量は式（１５）に
よってＨに関連しているので、式（１７）が得られる： この徽分方程式金解式すると式（１４）で置き換えるこ
とができるＨ（ｔ）が得られ、放出速度が得られる。式
（１７）’を解式すると数値積分によって数値が得られ
、これにより第１４図に示されている放出速度に係るシ
ュミレーションが得られる。

式（１７）の積分数値は下記の式（１８）から得られる
：デバイス１０の機能停止時点のＨ＄−よびｔ、の最終
値は式（１９）により与えられる：この式において、ρ
□。および”ｄｃは薬物隔室の密度と重量である。関数
Ｈ（ｔ）は水和値Ｈ１を組合された時間ｔ１ヲ見い出す
ことによって得られる。

Ｈの最終値、すなわち式（１９）の得にはｍがステクシ
ΔＨと等しくなった後に到達でき、従って式（２０）お
よび式（２１）が得られる：Ｈ１（ｔｌ）″″ｊｊモ、
ｊ（２１） Ｈｌを伴なう時間ｔ□は式（２２）から計算され、式（
２２）において、□ 、（Ｈ）は間隔１の１始時点と 終了時点との間の式（１７）の平均値である：゛１′″
ｊ１′″ｊ士Ｊ２） この場合のΔｔ工は次式（２６）により４えられる：式
（１５）、（１６）および（２３）から、欠いて時間の
関数としての丹し出し流量（ｐｕｓｈ　ｒａｌｅ　）投
与される組成物中の薬物の濃度Ｃ（Ｌは式（２５）で示
されるように表わすことができる：Ｃ，−０゜−ＦＬ、
（２５） この式において、ｃｏは投与される固形物の製置であり
、そしてＦＤは投与される組成物中の薬物の部分である
。この薬物部分らは薬物組成物が均一に投与される場合
には、隔竿中の乾燥状態の薬物部分に等しいものと見做
すことができる。

これらのブツシュ−プル系は薬物隔室が一定の速度で薬
物を懸濁液として組成物の形に形成し、そして押し出し
性隔序が一定の速度でこの組成物ｆｔ２ｉ１２出する場
合に好ましく動作する。このような条件は半固体状の薬
物組成物の大部分が、その全薬物放出速度を式（２６）
によって表わすことのできるような様相で放出される場
合に達成される：薬物隔室における水の流入−（÷９　
は固体状り 薬物組成物の濃度Ｃａを有する液体形態への変換に応答
する。＃ｆ、量Ｆを浸透圧による流動流量−−（Ｑ＋Ｆ
ル”Ｄ　　　　　　　　　（２））ｔ 式（９）と式（２））　ｋ等式化し、そして式（２５）
　’に考瓦）、することによシ、放出される固形物Ｃ６
の濃度は式（２８）で示さルることか判る；また、Ｃｏ
は独立して確かめることもできる。

Ｃ−１°”　　　　　　　　　　（２８）ＯＦ＋Ｑ 上記説明にもとづいて、第１衣に示されているパラメー
ターでドキサゾシンを放出する三種のブツシュ−プル浸
透系を設計した。押し出し性組成物および薬物組成物の
各密度はそれぞれ、１．６および１Ａ９／−であった。

第１衣 直　　径　（−）　　　　　　　０．８９　　　　　０
．８９　　　　　１１３乾ｆ＆隔箋中の薬物部分Ｆ　　
　　Ｄ、０１４７　　　０．０２９３　　　０．０２９
３シ 薬物Ｉ占のＮ量　（■）　　　　１５０　　　　　１５
０　　　　　３００押し出層の正量　（ダ）　　　１０
０　　　　　１００　　　　　２００膜厚さ（為）　　
　９．９８１０−３１０．４×１０−３１１．０×１０
−３厚み、ｈ（ミル）　　　３．９　　４．１　　　４
．７膜透過度　（Ｋ）　　　　９．４Ｘ１０−７９．４
×１０−’　　９．４Ｘ１０″″７系総面Ｓ　Ａ　（ｃ
ＩＩ＆２）　　　　２：２５　　　２，２５　　　３．
４４第３図および第４図には第１図および第２図に記載
の浸透性デバイスの動作中の様相が示されている。第３
図および第４図において浸透性デバイス１０では、流体
が壁部の透過度および壁部を栴切る浸透圧勾配によって
定められる速度で第一組成物によシ吸収される。吸収さ
れた流体は′ｆ益剤を含有する溶液または懸濁液、ある
いは懸濁液中に有益剤を含有する浸透性１合体および任
意の浸透圧作用剤よシなるグル？連続的に生成し、この
＃液または懸濁液がデバイス１０の組合せ動作によって
放出される。これらの動作には、溶液または懸濁液が浴
液または懸濁液の連続的生成によって、およびまた別ｌ
の第二組成物の膨潤および増量によって、通路を通って
浸透圧により放出される動作が宮まれ、これは第６図お
よび第４図において、垂直線の高さの増加により示され
ている。

第二組成物の膨潤および増量は浴液または懸濁液に対し
て圧力を加え、これによって第一組成物の機能が補助さ
れ、同時的に有益剤の浸透的通路１３を通る放出が生じ
る。この通路１３は第４図に示されているように、１個
以上であることができ、たとえば微孔質挿入物または　
田作もしくは流体除去性物質を　出させて孔通路を付与
することにより形成される孔を含み、この通路によって
薬物はデバイスの外部に放出される。従って、本発明に
よシ提供される浸透性デバイスは患者に対して薬物を効
果的に投与するために共働して作用する二種の重合体構
造材料を含有する二種の組成物ヲ営む一個の単位として
構成されているデバイスと見做すことができる。

第一組成物と第二組成物とは一緒になって、隔字からの
有益剤の放出が延長された期間にわたジ１ｔｉｌＪ　仰
されて、かつまた一定であることｔにつの方法によって
実質的に確実にする働きをする。第一に、第一組成物は
壁を桶切って外部流体を吸収し、これによシ溶液または
懸濁液が生成される。

この溶液または懸ｇＡ液は第二組成物が存在しなくても
、非ゼロオーダーで実質的に放出される。これは駆動力
が時間経過とともに減衰するからである。第二に、第二
組成物は壁を横切る外部流体の４続的吸収によって動作
する。第二組成物はこの吸収によって、引続いて増量さ
れ、第一組成物に対して圧力を加え、第一組成物中の有
益剤の容積：ｉ−減少さ七る。すなわち、第二隔呈の膨
脹はπ益剤組成物を隔堅の通路に向って非常にゼロオー
ダーで向わせることができる。さらに、第一組成物中に
生成された組成物がデバイス１０から絞り出される、す
なわち放出されるにつれて、残留浸透性組成物は内部壁
と密に接触し、一定の浸透圧を発生し、従って、第二組
成物と組合された一定の放出速度が得られる。第二組成
物の、その増量を伴なう膨潤および膨脹は第一組成物の
容積の同時的な相応する減少と一緒になって、浸透圧的
通路を通る有益剤の経過時間にわ友る一定の速度での放
出を確実なものとする。

第１図〜第４図のデバイス１０は多くの形態に作ること
ができ、経口使用用の、すなわち胃腸沿管に局所的また
は全身的に作用する治療剤を放出するための、本発明の
好適態様を包含する。経口系１０は直径３／、６インチ
ル５／８インチの円形のよりな稽々の慣用の形状および
大きさヲ有することができる。これらの形態で、系１０
は温血動物、人間、鳥類、爬虫類および魚類を含む多く
の動物に有益剤を投与するのに迩することができる。

第５図、第６９および第７囚には、本発明により提供さ
れる別の態様が示されている。第５図、第６図および第
７図は膣または肛門−直腸腔のような身体通路に配置す
るために設計されている浸透性デバイス１０を示してい
る。このデバイス１０は曲線′状の先端２０および末端
２１を有する縦長の円柱状の自己支持性形状を有し、デ
バイス１０が生物学的通路から容易に取ジ出されるよう
に、手でｉ＋＋’ｌ　（１）できる糸２２を備えている
。デバイス１０は第１図〜第４図に前記されているデバ
イスと構造的に同一であり、同様に動作する。第５図に
おいて、デバイス１ｏは半透過性壁部２３を持って描れ
ており、第６図では隔呈１４に隣接して内側に半透過性
Ｊ−２５を有し、そして第７図では隔室１４から離れた
外側に微孔質層２６を有する積層状壁部２４を有するも
のとして描れている。

壁部の微孔質層は薬物を放出する礼状通路手段として働
くことができる。第７囚でに、デバイス１０は隔歴１４
に隣接する微孔質層２９および使用環境と対面してお夛
、微孔質Ｍ２Ｂと層状に配列されている半透過性ノー３
０から形成されている積層状壁部２８を有する。これら
の浸透性デバイスの製造に使用される半透過性Ｊ−は流
体の通過に対して透過性であり、かつ有益剤、浸透圧作
用剤および浸透性重合体の通過に対して実質的に不遇過
性であることから、選択的透過性である。層２９ｉ７３
の微孔はデバイス１０から薬物を放出するための、）麺
３０の通路と一致して配列させることができる。デバイ
ス１０は膣粘膜または肛門−直腸粘膜により吸収され、
インビボで延長された期間にわたシ局所的または全身的
効果を生じる有益剤を放出する。

第１図〜第７図の浸透性デバイスは薬物を含む多くの有
益剤？薬物のＰＨ依存性と独立した制御された速度で投
与するために使用することができ、あるいは有益剤の溶
解速度が胃液および腸薮のような流体環境中で低度から
高度まで変化することがちる場合にも、：Ｈ！Ｊ御され
た速度で有益剤を投与するために使用することができる
。

第１図〜第７図は不発明に従い形成することができる種
々の浸：ｉｈ性タデバイス例示するものであるが、これ
らのデバイスは本発明を制限するものと解釈されるべき
ではなく、使用環境に有益剤を投与するのに：Ｉｊシた
広く梅々の形状、太きさおよび形態ヲ有することができ
るものと解釈されるべきである。たとえば、デバイスに
は、口腔、インブラント、人工膝、子宮頚管、子宮内、
耳、鼻、皮膚、皮下などの投薬デバイスを包含する。こ
れらのデバイスはまた、川河、海、原野、工場、貯水池
、実験室設備、温室、輸送手段、海軍設備、陸軍設備、
病院、動物病院、養穫施設、農場、動物園、病璽、化学
反応およびその他の使用環境に有益剤を投与するのに適
する大きさ、形状および構造を有することができる。

（発明の詳細な説明） 本発明の実施において、浸透性投与デバイス１０はデバ
イスの隔室内に共働関係で相互に収容されている第一浸
透性組成物および異なる第二浸透性組成物を用いて製造
することができることがここに見い出された。

隔室は有益剤、浸透圧作用剤、浸透性重合体などに対し
て有害に作用しない材料よフなる壁部によシ形成される
。壁部は半透過性である、すなわち壁部は水および生物
学的流体のような外部流体の通過に対して透過性であり
、かつ有益剤、浸透圧作用剤、浸透性１合体などの通過
に対して実質的に不透過性である。壁部は動物または対
象らるいはデバイスを構成する成分に対して有害に作用
しない材料よシなり、この壁部の形成に使用される選択
的半透過性材料は非Ｊ＾蝕性であり、そしてこれらの材
料は流体中で不活性である。壁部形成用の代表的材料は
一例として、セルロースエステル類、セルロースエーテ
ル類およびセルロースエステル−エーテル類である。こ
れらのセルロース系重合体は無水グルコース単位上に０
以上で６までの置換度（Ｄ、Ｂ）を有する。置換度の用
語はセルロース系重合体を構成する無水グルコース単位
上に任意に存在し、置換基により置き換えられるヒドロ
キシル基の平均数を意味する。代狡的材料には、セルロ
ースアジルート、セルロースジアジレート、セルロース
トリアセテート、セルロースアセテート、セルロースジ
アセテート、セルローストリアセテート、七ノー、シー
およびトリーセルロースアルカニレート、七ノー、シー
およびトリーセルロースアロイレートなどが含まれる。

１合体の例には、１ｔでのり、８および２１％までのア
セチル含有量を有するセルロースアセテート、６２〜６
９．８％のアセチル含Ｗ：ｆｔ１に有するセルロースア
セテート、１〜２のり、８および２１〜３５％のアセチ
ル言有量ヲ有するセルロースアセテート、２〜６のり、
ｓおよび６５〜４４．８％のアセチル含有量を有するセ
ルロースアセテートなどが含まれる。さらに特殊のセル
ロース系重合体は１．８のり、Ｂと３９．２〜４５７０
のプロピル含有量と２．８〜５．４％のヒドロキシル含
有量とヲ有するセルロースプロぎオネート、１．８のり
０日と１３〜１５７０のアセチル含有量と６４〜６９％
のブチリル含有量とを有するセルロースアセテートブチ
レート、２〜２９％のアセチル含■１と１７〜５６％の
ブチリル含有量と０．５〜４．７％のヒドロキシル含有
量とを有するセルロースアセテートブチレート、セルロ
ーストリバレレート、セルローストリラフレート、セル
ローストリパルミテート、セルローストリサクシネート
およびセルローストリオクタノエートのような２．９〜
６のり、８　ｉ有するセルローストリアシレート、セル
ロースジサクシネート、セルロースシバルミテート、セ
ルロースゾオクタ／Ｘ−ト、セルロースジペンタノエー
トのような２．２〜２．６のり、８１有するセルロース
ジアジレート、セルロースアセテートブチレートおよび
セルロースアセテートプロピオネートのようなコニステ
ルなどを包含する。

さらに別の半透過性重合体には、アセトアルデヒドジメ
チルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチ
ルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメ
ート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート
、半透過性ポリアミド、半透過性示すウレタン、半透過
性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３．１７３，８
７６号、同第３．２）６．５８６号、同第３．５４１．
００５号、同第３．５４１．００６号および同第３．５
４６．１４２号に記載されているようなポリアニオンと
ポリカチオンとの共沈殿により生成される半透過性の又
又結合された選択的透過性の重合体、半透過性の僅かに
又又結合されたポリスチレン誘導体、半透過性の又又結
合された示す（ナトリウムスチレンスルホネート）、半
透過性の父叉結合されたポリ（ビニルベンジルトリメチ
ルアンモニウムクロライド）、半透過性壁部を横切る浸
透圧差または静水圧差の１気圧当りで表わして２．５　
×１０−８〜２．５　×１０−’　ＣｃＭ＆”−−＝−
／　＝ａ２時間気圧）の流体透過率を示す半透過性重合
体が包含される。これらの重合体は米国特許第３．８４
５，７７０号、同第３，９１６．８９９号および同第４
，１６０．０２０号、および８　ｃ　Ｏｔｔ　＊　Ｊ　
、Ｒ−およびＲＯｆｆ、Ｗ、Ｊ、によるＨａｎｃｌｂＯ
ｏｋ　Ｏｆ　ｃｏｍｍｏｎ　ｐｏ１７ｍｅｒ８　（１９
７１年１ＣＲＣ出版社、０１ｅｖｅｌａｎｄ、　ＯＨ出
版）から当業渚に迫られている。

半透過性層および微孔質層よυなる層状壁部は積Ｊ−配
Ｒ構造を有し、これらの鳩は接触して作用し、その物理
的および化学的一体性を保持しており、そしてこの浸透
性デバイスの作用剤放出経過全体にわたって、その元の
各層に分離しない一体化した積層壁部を形成している。

半透過性層は前記した半透過性重合体系材料、半透過性
均質重合体および半透過性共１合体などから形成する。

この積層構造の浸透性デバイスの製造に適する微孔質層
は一般に、予め生成された微孔質連合体系材料および使
用環境で微孔ＪＪｔ１層を形成することができる一合体
系材料を包含する。上記両態様において、微孔質材料は
層形成させて、積層構造の壁部を形成する。微孔質層の
形成に適する、予め生成された材料は実質的に不活性で
あり、これらの材料は有益剤放出期間にわｆｃ、５それ
らの物理的および化学的一体性を保存し、そしてこれら
の材料は一般に、スポンジ状外観ヲ有していて、半透過
性層のための支持構造体を提供し、また顕微鏡的大きさ
の、相互連絡している孔または窒Ｉ５！を提供するもの
と説明することができる。微孔質材料は等方性であって
、その構造は横断面全体を通して均一であることができ
、あるいはこれらの材料は異方性であって、その構造は
横断面全体を通して不均一でめることができる。孔は微
孔質層の両面上に開口部を有する連続孔であることがで
き、これらの孔は曲線状の、曲線−直線状の、無作為に
配向された連続孔、干渉されている連結孔および顕微鏡
検査により認知できるその他の孔状通路企含む、規則的
および不規則的形状を有するところどころにくねりのあ
る通路を通して相互連絡している。一般に、微孔質ノー
はその孔の大きさ、孔の数、微孔通路のくねり係数、お
よび孔の大きさと数とに関連する有孔度によって定義さ
れる。微孔質層の孔の大きさは材料の表面に見られる孔
の直径を電子鵡微鏡の下で測定することにより容易にａ
認される。一般に、５％ｍｇ５％の孔を再し、そして１
０オングストロ一ム〜１００ミクロンの孔の大きさを有
する材料′ｆｔ微孔質層の形成に使用することができる
。

微孔質構造の特徴を表わす孔の大きさおよびその他のパ
ラメーターは流量測定により得るこトカでき、液体流動
率、Ｊは層を横切る圧力差Ｐにより得られる。層を通じ
て伸びている均一半径の孔を有する層をその表面（面積
Ａ）に対して垂直に通過する液体流動率は次式（２９）
　ｖｃより与えられる： 式（２９）において、Ｊは単位時間および孔半径ｒを有
する孔Ｎ　ＩＶＡを有する層面積当りで移送される容量
であり、ηは液体の粘度であり、そしてΔＰは厚さΔｘ
全有する層を横切る圧力差である。この種の層の場合に
、孔の数Ｎは式（６０）から計其することができ、この
式において、εは層の総容積に対する空隙容積の比率と
定義される有孔度であり、そしてＡはＮ個の孔を有する
層の横断面面積である： 次いで、孔半径は次式（３１）から計算できる二式（３
１）において、Ｊ′は層、ηを横切る圧力差ΔＰにより
生じる単位面積当りの層を通過する流量であり、そして
ΔＸは前記定義の意味を有し、そしてτは層中の拡散性
通路の長さの層厚さに対する比率と定義されるくねり係
数である。上記の関係はＬａｋ１３１１１ｍＬｎａｔａ
７ａｎａｌａｋｌｓ　Ｎ、による’ｒｒａｎｓｐｏｒｔ
Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ工ｎＭｅｍｂｒａｎＳ、第６章（１
９６９年）（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ工ｎｃ、　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ出版〕に説明されている。

上記引用文献の第６６６頁の表６．１６に示されている
ように、半径ｒｋ有する孔を有する層の制御された有孔
度は半径ａを有する移送分子の大きさに対して表わすこ
とができ、孔半径に対する分子半径の比、ψが減少にす
るに従って、この層はこの分子に対して多孔性になる。

すなわち、比ａ／ｒが０．３より小さい場合には、この
層は０．５以下に減少する浸透圧反映係数（ｏｓｍｏｔ
ｉｃｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ　ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　
）で表わされるように実質的に微孔質になる。１より小
さい範囲、通常、０〜０．５、好ましくは０．１より小
さい活性剤に対する浸透圧反映係数を有する微孔質層は
この系の形成に適している。この反映係数は材料を層の
形＜成形り、、そして活性剤によって生じる浸透圧差の
関数として、および静水圧差の関数として水流量の測定
を行なうことによって、決定される。この浸透圧差は静
水圧流量を生じ、反映係数は次式（３２）　ｖｃより表
わされる： 微孔質材料の物性は次の刊行物に記載されている：　５
ｃｉｅｎｃｅ、１７０巻、１３０２〜１３０５頁（１９
７０年）　；　Ｎａｔｕｒｉ、２１４巻、２８５負（１
９６７年）　；　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉ
ｎｇａｎｄＳｃｉｅｎｃｅ　、　　１１巻、２８４〜２
８８ｊｌ（１９７１年）；米国特許第３，５６７．８０
９号および同第３，７５１，５３６号；およびＬａＣｅ
７１　Ｒ，Ｆｉ、、ｊ？よびＬｏｅｂ、　５ｉｄｎｅｙ
による工ｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＷ
ｉｔｈ　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　、　１３１〜１３４頁（
１９７２年）。

有孔構造を有する微孔質材料は市販されており、またこ
れらの材料は既知の方法により製造することができる。

微孔質材料はエツチングにより、核トラッキングにより
、遠点以下の流動性重合体の溶液を冷却させ、この溶液
から溶媒を重合体中に分散された結晶の形で蒸発させ、
次いで重合体を硬化させ、次いで溶媒結晶を分離するこ
とにより、孔が形成されるまで低温または高温で冷時伸
張または熱時伸張を行なうことにより、重合体から適当
な溶媒により可溶性成分を漏出させることにより、イオ
ン交換反応により、および高分子電解質法により、形成
することができる。生成する微孔質材料の加工は下記の
刊行物に記載されている：Ｒ，ｉ　ＫｅＳｔｉｎｇによ
る５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｍｅｍｂｒａ
−ｎｅｓ　（１９７１年）、第４章および第５章（Ｍｃ
Ｇｒａｗ　Ｈ１ｌｌ工ｎｃ、出版）　、Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ｒｅｕｉｓｗｓ。

”　Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ″、１８巻、６７
３〜４５５貞（１９３４年）、Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｋｎｇ
、　ａｎｄ　Ｓｃｉ、、１１巻、４号、２８４〜２８８
頁（１９７１年）１、Ｔ、　Ａｐｐｌ、　ＰＯ１７，Ｓ
ｃｉ、　、（１９７１年）、１５執同第３，７５１．５
３６号、同第３．８０１，６９２号、同第３．８５２，
２２４号および同第３，８４９，５２８号。

層形成に有用な微孔質材料はカルボネート基が重合体鎖
中に繰返し存在するカルボン酸の線状重合体、ビスフェ
ノールＡのようなジヒドロキジル芳香族のホスゲン化に
よりＡＨされる微孔質物質；微孔質ポリ（ビニルクロラ
イド）；ポリへキサメチレンアジパミドのような微孔質
ポリアミド；ビニルクロライド６０チおよびアクリロニ
トリル４０％から生成されるものを含む微孔質モダクリ
ル系共重合体；スチレンアクリル系共重合体；その線状
鎖中にジフェニレンスルホン基全有することを特徴とす
る多孔質ポリスルホン：ポリ（ビニリデン）ハライド；
ポリクロロエーテル；アセタ−ル重合体；ジカルボン酸
または酸無水物のアルキレ／ポリオールによるエステル
化てより生成されるポリエステル：ポリ（アルキレンス
ルフィド）；フェノール系ポリエステル；水および生物
学的流体の通過に対して半透過性層よりも高い透過性を
示す非置換の、または置換されている無水グルコース単
位を有する微孔質ポリ（多糖類）；非対称多孔質重合体
；交叉結合されたオレフイ／重合体：減少されたカサ密
度を有する、疎水性のまたは親水性の、微孔質均一重合
体、共重合体あるいはインターポリマー；および下記の
刊行物に記載の物質を包含する：米国特許第３，５９７
．７５２号、同第３．６４３，１７８号、同第３．６５
４．０６６号、同第３．７０９，７７４号、同第３，７
１８，５５２号、同第３，８０３，０６１号；同第３．
８５２，２２４号、同第３，８５３，６０１号および同
第３，８５２，３８８号、英国特許第１，１２６，８４
９号、ならびにＣｈｅｍ。

Ａｂｓｔ、、７１巻、４２）４Ｆ’％　２２５７２１”
％２２５７３Ｅ’（１９６９年）。

さらに別の微孔質物質には、微孔質ポリ（ウレタン）、
微孔質の交叉結合された連鎖ポリ（ウレタン）、米国特
許筒３，５２４，７５３号に記載の微孔質ポリ（ウレタ
ン）、微孔質ポリ（ベンズイミダゾール）、再生微孔質
タンパク質、半固体状の交叉結合された微孔質ポリ（ビ
ニルピロリドン）、米国特許筒５．５６５．２５９号に
記載されているような多価カチオンを高分子電解質中に
分散させることにより生成される微孔質物質、イオン的
に会合した高分子電解質の異方性微孔質物質、米国特許
筒３．２）６，５８９号、同第３，５４１，０５５号、
同第３，５４１．０６６号か、よび同第３−．５４６．
１４２号に記載されているようなポリカチオンとポリア
ニオンとの共沈＃により生成される多孔質重合体、微孔
質ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）および微孔
質ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロラ
イド）のようなポリ（スチレン）の誘導体、米国特許筒
３，６１５，０２４号、同第３，６４６．１７８号およ
び同第３，８５２，２２４号に記載されている微孔質物
質などが含まれる。

ざらＫまた、本発明の目的に使用される微孔形成材料は
微孔質層が、孔形成成分を溶出または抽出、あるいは漏
出により除去して微孔質層を系の動作中に生成させるこ
とによって、その場で生成される態様も包含する。この
孔形成成分は固体または液体であることができる。本発
明において、「液体」の用＠は半固体および粘性流体を
包含するものとする。孔形成成分は無機質または宵機質
であることができる。本発明に適する孔形成成分は重合
体中でいずれの化学変化も伴なうことなく、抽出または
分離することのできる孔形成成分を包含する。固形の孔
形成成分は約０．１〜２００ミクロンの大きさを有し、
そして塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム
、硫酸カリウム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム
、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウム
などのようなアルカリ金属塩を包含する。アルカリ土類
金属塩はリン酸カルシウム、硝酸カルシウムなどを包含
する。遷移金属塩は塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸アニ
ン、塩化銅、７ツ化マンガン、マンガンフルオロシリケ
ート、などを包含する。孔形成成分には、多糖類のよう
な有機化合物が含まれる。多糖類は糖、たとえばショ糖
、グルコース、７ラクトース、マンノース、ガラクトー
ス、アルドヘキノース、アルドロース、タロース、乳糖
、単糖類および三糖類、ならびにマンニトールおよびノ
ルビトールのようなポリアルコールを包含する。さらに
また、孔形成成分には、多価アルコール、ポリ（アルキ
レングリコール）、ポリグリコール、アルキレングリコ
ール、ポリ（アルファーオメガンーアルキレンゾオール
エステルまたはアルキレングリコールなどで代表される
ジオールおよびポリオール類、ヒドロキシ低級アルキル
セルロース、ヒドロキシプロｔルメチルセルロース、メ
チルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロースなどのような水溶性セルロース系重合
体、ポリビニルピロリド／、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースのような水溶性重合体などを含む有機脂肪
族および芳香族油状物および固形物を包含する。層から
孔形成成分を除去すると、層を通る溝が生成される。好
適態様において、非毒性で孔形成性の成分は有機および
無機塩、炭水化物、ポリアルキレングリコール、ポリ（
アルファーオメガ）−アル中レンジオール、アルキレン
グリコールのエステル、グリコールおよび生物学的環境
中で微孔質層を形成するために用いられる水溶性重合体
よりなる群から選ばれる。

一般に、本発明の目的に対して、微孔質層を形成する重
合体が１５重量％より多くの孔形成成分を含有する場合
に、この重合体は、孔形成成分が除去されると実質的に
微孔質の層を生成する微孔質層前駆体である。

本明細書で使用されている「通路Ｊ　（ｐａｓｓａｇｅ
−ｗａｙ　）の用語は浸透系からの作用剤または薬物の
放出に適する手段および方法を包含するものとする。こ
の用語には、半透過性壁部またはノー状壁部を通過して
いる浸透性開口、浸透性オリフィス、浸透性孔または浸
透性穴が含まれる。浸透性通路（ｏｓｍｏｔｉｃ　ｐａ
ｓｓａｇｅｗａｙ　）は機械的孔めけにより、レーデ−
による孔あけにより、あるいは使用環境中でゼラチンプ
ラグのような腐蝕性成分を腐蝕させることにより形成す
ることができ、あるいは材料の漏出によシ、または壁部
に亀裂を生じさせることにより、その場で形成すること
ができる。浸透性通路の詳細な説明ならびに通路の最大
および最小寸法は米国特許第３．８４５，７７０号およ
び同第３，９１６，８９９号に記載されている。浸透圧
により口径が定められる通路は下記の式（３３）で定め
られる最大横断面面積Ａ８を有する：Ｌ　　Ｑｐ　　１
（３３） Ａｓ（ｍａｘ）　＝　Ｆ　ｘ２　’　Ｄａ式（３３）　
ｉｃおいて、Ｌは通路の長さであり、ＱＰ／ｌは作用剤
の質量放出速度（ｍａｓｓ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｒａｔ
ｅ　）であり、Ｄは作用剤の拡散係数であり、Ｓは作用
剤の流体中における溶解度であり、そしてＦは２〜１０
００であり、この通路は下記の式（３４）で定められる
最小面積Ａｓを有する： 式（６４）におりて、Ｌは通路の長さであり、ｖ／ｌは
作用剤溶液の容量放出速度であり、πは３．１４であり
、ηはデバイスから放出される作用剤溶液の粘度であり
、そしてΔＰは２０気圧までの数値を有する隔室の内側
と外側との間の静水圧差である。

薬物を放出するだめの通路は１個の通路または１　（［
ｉ！ｉｆより多くの通路よりなることができる。米国特
許第３．９１６，８９９号に記載されているように、「
通路」の用語には、開口、オリフィス、穴、孔要素、中
空礒維、毛細管、腐蝕性物質などが含まれる。通路はま
た、米国特許第４，２００，０９８号に記載されている
ような、セルロースアセテート壁部カランルビトールの
ような漏出できる物質を漏出させることにより形成され
る孔通路よりなる孔であることもできる。これらの孔は
薬物のような有益剤を浸透性デバイスの外部だ効果的に
放出するために用意する。浸透性デバイスの壁部に、セ
ルロースアシレート壁部からのソルビトール、乳糖また
は同様の物質のような孔形成成分を溶出、漏出または抽
出することによって、浸透性デバイスの浸透性芯部から
有益剤を効果的に放出するために制御された大きさまた
は制御された有孔度をもって形成された孔は米国特許第
４．２８５．９８７号から当業者に知られている。

本発明の目的に対して使用することのできる浸透圧に作
用する化合物は外部流体に対して半透過性壁部を横切る
か、または半透過性の微孔質積層状壁部′ｆｔ横切る浸
透圧勾配を示す無機および有機化合物を包含する。浸透
圧に作用する化合物は浸透性重合体とともに、浸透性デ
バイス中に流体を吸収し、これによって、浸透性重合体
のその場での流体吸収に対して流体を利用できるように
してその膨張を増強させ、そして（または）有益剤が浸
透性デバイスから通路を通って放出されるように、有益
剤を含有する溶液または懸濁液を形成するための流体を
その場で利用できるようにする。

浸透圧に作用する化合物はまた、浸透圧に作用する溶質
または浸透圧作用剤として知られている。

浸透圧て作用する化合物は有益剤および浸透性重合体と
混合して、デバイスから浸透圧により放出される有益剤
を含有する溶液または懸濁液を形成するために使用する
。本明細書で用いられてｂる「制限された溶解度」の用
語は有益剤が環境中に存在する水性流体中で約５重量％
より小さい溶解度を有することを意味する。浸透圧作用
性溶質は、溶質を有益剤または浸透性重合体と均一にま
たは不均一に混合し、次いで貯蔵部中に装入することに
より使用する。たとえば、溶質および浸透性重合体はこ
の貯蔵部中に流体を引き込み、デルの形の溶質の懸濁液
または溶液を生成し、これらの溶液または懸濁液は未溶
解のおよび溶解した有益剤を系の外部に付随的に移送し
て、系から放出゛　する。前記の目的に使用される浸透
圧に作用する溶質は硫酸マンガン、塩化マグネシウム、
硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性リ
ン酸カリウム、ｄ−マンニトール、尿素、イノシト−ル
、コハク酸マグネシウム、酒石酸、炭水化物（たとえば
ラフィノース、ショ糖、グルコース、アルファーｄ−乳
糖１水和物）およびその混合物を包含する。隔室中の浸
透圧作用剤の量は一般に、第一組成物において、０．０
ｊ〜３０チまたはそれ以上であり、そして通常、第二組
成物において、０．０１〜４０係またはそれ以上である
。

浸透圧作用性溶質は初期に、過剰量で存在させ、有益剤
、浸透圧作用剤および浸透性重合体と適合できるいずれ
かの物理的形態を有することができる。種々の浸透圧に
作用する化合物およびその混合物の飽和溶液の３７℃に
おける水中での浸透圧を第２表にあげる。この表におい
て、浸透圧ｐ１は気圧（ａｔｍ）で示す。浸透圧は純粋
な水と被分析溶液との間の蒸気圧差を測定する市販の浸
透圧計で測定し、蒸気圧比を浸透圧差に換算することに
よって決定される。第２表において、２０ａｔｍ〜５　
Ｑ　Ｑ　ａｔｍの浸透圧が記載されているが、本発明が
ゼロより低い浸透圧を使用すること、および第１表に例
示の目的で記載されている圧力よりも高い浸透圧を使用
することを包含することは勿論のことである。この測定
に周込られた浸透圧計はＨｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒ
ｄ　Ｃｏ、　（Ａｖｏｎｄａｌｅ、ＰＡ　）により製造
されたＭｏｄｅｌ　３２　Ｑ　Ｂ　、　Ｖａｐｏｒ　Ｐ
ｒｅｓｓｕｒｅｏｓｍｏｍｅｔｅｒとして同定される計
器である。

第　　２　　表 被験化合物または混合物　　　　　浸透圧（ａｔｍ）乳
糖〜フラクトース　　　　　　　　　５００デキストロ
ース−７ラクトース　　　　４５０ショ糖−７ラクトー
ス　　　　　　　　　４３０マ／ニド−ルーフラクトー
ス　　　　　４１５塩化ナトリウム　　　　　　　　　
　　３５６７ラクトース　　　　　　　　　　　　　　
６５５乳糖−ショ糖　　　　　　　　　　　　２５０塩
化カリウム　　　　　　　　　　　　２４５乳糖−デキ
ストロース　　　　　　　　２２５マンニトール−デキ
ストロース　　　　２２５デキストロースーシヨ糖　　
　　　　　１９０マンニトールーシヨ糖　　　　　　　
　１７０デキストロース　　　　　　　　　　　　８２
硫酸カリウム　　　　　　　　　　　　　６９マンニト
ール　　　　　　　　　　　　　６８リン酸ナトリウム
三塩基性１２　）１２０　　　　　３６リン酸ナトリウ
ムニ塩基性７　Ｔ（２０３１リン酸ナトリウムニ塩基性
１２ａ２ｏ　　　　　　３１す／酸ナトリウムニ塩基性
無水　　　　　　　２９リン酸ナトリウム−塩基性Ｈ２
０２８ 第一浸透性組成物の形成に適し、かつまた第二浸透性組
成物の形成に適する浸透性重合体（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍ
ｅｒ　）は流体吸収物性を示す浸透性重合体である。浸
透性重合体は水および水性生物学的流体と相互反応して
、平衡状態にまで膨潤または膨張する、膨潤性の親水性
重合体である。浸透性重合体は水中で膨潤する能力を示
し、］ｉ会体構体構造吸収された水の有意の部分を保有
する能力を示す。浸透性重合体は非常に高度に膨潤また
は膨張し、通常、２〜５０倍の容積増加を示す。浸透性
重合体は非交叉結合または交叉結合されていることがで
きる。膨潤性の親水性重合体は好適態様の一つにおいて
、僅かに交叉結合されており、この交叉結合は共有結合
またはイオン結合により形成される。浸透性重合体は植
物、動物または合成起源のものであることができる。浸
透性重合体は親水性重合体である。本発明の目的に適す
る親水性重合体は３０，０００〜５，０００，０００の
分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタアクリレ
ート）、ｉ　０，０　［３０〜７，５００．０’０００
分子量を有するポリ（ビニルぎロリドン）、アニオン性
およびカチオン性ヒドロｒル、高分子電解質複合体、低
いアセチル含有量を有し、グリオキサル、ホルムアルデ
ヒドまたはグルタルアルデヒドと交叉結合し、そして２
００〜３０．０００の重合度を有スルポリ（ビニルアル
コール〕、メチルセルロースと交叉結合した寒天とカル
ボキシメチルセルロースとの混合物、共重合体中の無水
マレイン酸１モル当りで０．００１〜約０．５モルの飽
和交叉結合剤によって交叉結合されているスチレン、エ
チレン、プロピレン、ブチレンまたはインブチレンと無
水マレイン酸との共重合体の微粉砕された分散物を形成
することにより生成される水膨潤性共重合体、Ｎ−ビニ
ルラクタムの水Ｉ＃潤性重合体など全包含する。

その他の浸透性重合体には、４５０，０００〜４．００
０，０００の分子量−’ｉ有するＣａｒｂｏｐｏｌ＠酸
性カルボキシ重合体、交叉結合した水膨潤性イソデンー
無水マレイン酸重合体、８０．０００〜２００．０００
の分子ｆを有するＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ■ポリアクリル酸
、１００．０００〜５，０００，０００およびそれ以上
の分子量を有するｐｏ１ｙｏＪポリエチレンオキサイド
重合体、ジエステル交叉結合したポリグルカンのような
グルコース単位カラなるＡｑｕａ−にθｏｐｓ■アクリ
レート重合体ポリサッカライドなどのようなヒトｏｆル
を形成する重合体が含まれる。ヒトロケ９ルを形成する
代表的重合体はＨａｒｔｏｐに対して発行された米国特
許第３．８６５．１０８号、Ｍａｎｎｉｎｇに対して発
行された米国特許第４，００２，１７３号、Ｍｉｃｈａ
ｅｌｓに対して発行された米国特許第４，２０７，８９
３号、および５ｃｏｔｔおよびＲＯｆｆによるＨａｎｄ
’ｂｏｏｋ　Ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｌｅｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ出
版、Ｃ：Ｌｅｖｅｌａｎｄ。

ＯＨ）から当業者に知られている。第−浸透性組成物中
の浸透性重合体の量は、組成物中の全成分の総重量が１
００優に等しいものとして、約０．０１ｍｇ０チであり
、そして第二浸透性組成物中の浸透性重合体の量は１５
ｍｇ５チである。好適態様において、第一組成物を構成
するＰｌで示される浸透性重合体は第二組成物を構成す
るＰ２で示される浸透性重合体と異なっている。第一組
成物中の浸透性重合体は第二組成物中の浸透性重合体と
構造的に差異を有する。あるいは、これらの浸透性重合
体は構造的に同一であるが、第二組成物中の浸透性重合
体の分子量は第一組成物中の浸透性重合体の分子量より
も大きくする。第一組成物を構成する浸透性重合体Ｐ１
は活性剤のための医薬的に計容される担体としての役目
を果し、かつまた第二組成物を構成する浸透性重合体Ｐ
２と共働して、活性剤をデバイスから通路を通して放出
させる。デバイスの動作中に、流体がデバイス中だ吸収
され、Ｐ２の粘度がＰｌの粘度よりも大きくなる。この
動作で、ｉｌとＰ２とは浸透性重合体Ｐ１とＰ２との界
面の接触面間に実質的に隙間のない単一の単位として動
作し、これによって有益剤は浸透性デバイスから充分に
放出される。

選択された重合体の流体吸収値の測定は下記の方法に従
って行なうことができる。５インチ直径のステンレス鋼
プラグを有する％インチの内径を有する円形ダイに、プ
ラグをどちらかの末端から伸ばしながら既知量の重合体
を装填する。プラグおよびダイｔ−２００°Ｆ１〜３０
０°Ｆ’のプレートを備えたＣａｒｖｅｒプレス内に置
く。プラグにＩ　Ｏ，Ｄ　ＯＤ〜１５．０００１）Ｓｉ
の圧力をかける。加熱および加圧下に１０〜２０分おい
た後に、プラグに対する電気加熱を止め、水道水をプレ
ート全体に放射状に施用する。得られる号インチのディ
スクを乳糖などのような糖のいずれかから形成された１
、８階の糖芯（ゾラスボ芯）が装入されている空気懸濁
コーターに入れ、３９．８チのアセチル含有′Ｉｉを有
するセルロースアセテートを９４：６（重量７重ｆ）の
ＣＨ２（Ｊ２／ＣＨ３０Ｈ中に溶解して得られた６％（
重量／重量）溶液で被覆する。被覆した系を５０°Ｃで
一夜にわたり乾燥させる。被覆されたディスクを３７℃
で水中に浸漬し、次いで定期的に取り出して、吸収され
た水の重量を測定する。初期の吸収圧は膜の表面積およ
び厚さについて吸収値を標準化した後に、セルロースア
セテートの水移送定数を用りて計算する。この測定に使
用された重合体はＢ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｓｅｒ
ｖｉｃｅＢｕｌｌｅｔｉｎ　Ｇ　Ｃ−３７５の方法１：
　Ｂ、ＥＦ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ（Ａｋｒｏｎ、　　Ｏ
Ｈ，）により発行された「ｃａｒ’ｂｏｐｏｌ。

ＷＨｔｅｒ−８ｏｌｕｂｌｅ　Ｒｅ５ｉｎｓ　Ｊ参照〕
に従い製造されたＣａｒｂｏｐｏ’ｌ　−９３ｊｆ’重
合体のナトリウム銹導体である。

セルロースアセテートで被覆された水溶性重合体ディス
クのための、時間ｔの関数としての累積重量獲得値ｙを
使用して、最小２乗法によってこれらの点を通る線ｙ　
＝　ｃ　＋　ｂｔ　＋　ｄｔ２の式を決定する。

Ｎａ　Ｃａｒｂｏｐｏｌ　−９３４＠の獲得重量は下記
の式（６５）により与えられる。獲得重量は０．３５９
　＋０．６６５　ｔ　−０，００１０６ｔ２に等しい。

ここでｔは分単位による経過時間である。いずれの時点
においても、その水流Ｊｉ　（ｆ：Ｌｕｘ　ｒａｔθン
は下記の式（３５）および（３６〕により与えられる線
の勾配に等しい： ｄｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｌ’
ｌ；一＝０・６６５−０．００２１２ｔ　　　、　　　
　　（３６）ｄｔ 初期の水流＋ｉを決定するためには、この誘導体ｆ：０
．６６５μｌ／分に等しいｔ＝Ｑおよびｄｙ／ａｔ＝　
０．６６５　ｍｇ／分で評価する。次りで、吸収速度を
時間、膜表面積および膜厚さについて標準化し水に対す
る膜透過定数にπを次式（６７）に従いＫｒｒ＝　１．
１３　Ｘ　１０−’　ｃ！ｒＬ２／時間であると決定す
ることができる： （６７〕 ＮａＣｊのπ値はＨｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ蒸気
圧浸透圧計で３４５　ａｔｍ±１０チであることが決定
され、そしてこの実験で使用されたセルロースアセテー
トのに値はＮａＣノ吸収値から計算して、１．９Ｘ１［
ｒ？ｄ／時間であると決定された。

これらの数値を計算されたにπにあてはめると、（１，
９Ｘ　１０−’　ａｒｒ２／時間、ａｔｍ　）　（ｘ　
）　＝１　ｉ　３Ｘ１０″″’　ｃｍ”　／時間となり
、１＝［］でπ＝６００ａｔｍになる。ゼロオーダー駆
動力の持続に関する重合体の効率を評価する方法として
、水流量値がそれらの初期の数値の９０チに減少する前
の水吸収チを選択した。横軸から立ち上る直線を平均化
した勾配の数値はｔ＝Ｑ時点で評価したａｙ／ａｔの初
期数値に等しく、（ｄｙ／ａｔ　）　＝　０−６６５で
ありそしてｙ切片＝　０．３５９の場合に、ｙ＝０．６
６５　ｔ　＋　０．３５９が得られる。累積水吸収の数
値が初期速度の９０％以下である場合を決定するために
は、次式によりｔｆｔ求め： 次いで、次式によりｔｌ求めるニ ー　０．００１０６ｔ２＋　０．００６５ｔ　＋　０．
０３５９　＝　０ｔ＝６２分であり、獲得重量は−０，
００１０６（６２）２　＋　（０，６６５）　（６２）
　＋　０．３５９＋３８！ｖである。初期試料重量＝１
００ηの場合に、（Δｗ／ｗ）　０．９　Ｘ　１００＝
　３８％になる。これらの結果はこれらの数値をグラフ
で示すものとして第８図に示されている。ヒドロデル溶
液界面の研究に利用できるその他の方法には、レオ算シ
ー解析法、粘度測定解析法、偏光解析法、接触角度測定
法、電気運動学的測定法、赤外線分光測定法、光学顕微
鏡、界面形態学、動作中のデバイスの顕微鏡検査が含ま
れる。

本明細書で使用されている「活性剤」の用語は有用な医
薬ニフェジピン（ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎｓ　）、カルシウ
ムチャンネルゾロツカ−、プラゾシン（ｐｒａ−ｚｏｓ
ｉｎ　）およびその治療用塩、抗高血圧症剤、ドキサゾ
シン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ　）およびその治療用塩、ア
ルファーアドレナリン受容体拮抗剤、ピロキシカム（ｐ
ｉｒｏｘｉｃａｍ　）　、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、
ゾ：７ゾシン（ｐｒａｇ０５１ｎ　）およびポリチアジ
ドのような抗高血圧症剤と利尿剤との組合せ、および利
尿活性を有するポリチアジドを表わす。これらの医薬は
Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、　（０ｒ
ａｄｅｌｌ、Ｎ、Ｊ、　）により出版されたＰｈｙｓｉ
ｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅ−ｒｅｎｃｅ　、　４
０版（１９８６年）から知られている。

必要に応じて、これらの医薬は未処理分子、分子複合体
、医薬的に許容される塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩
、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、オレイン酸塩およびサルチル酸塩のような種々の形で
あることができる。酸性医薬の場合には、金属、アミン
または有機カチオンの塩、たとえば四級アンモニウム塩
を使用することができる。エステル、エーテルおよびア
ミドのような医薬の誘導体を使用することもできる。さ
らＫまた、水不溶性医薬は溶質として作用するその水溶
性誘導体の形で使用することができ、これはそのデバイ
スからの放出に際して、酵素により、身体−による加水
分解により、またハソの他の代謝プロセスにより、元の
生物学的活性形に変えられる。医薬を含む作用剤は結合
剤、分散剤、湿１剤、懸濁化剤、潤滑剤および染料とと
もに隔室中に存在させることができる。このような助剤
の例には、アラビャデム、寒天、カラギニンカルシウム
、アルギン酸、アルギン、７，５゜−ス粉末、コラーゲ
ン、コロイド状ケイ酸マグネシウム、ペクチン、ゼラチ
ンなどのような懸濁化剤；ポリビニルピロリドンのよう
な結合剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、
脂肪アミン、脂肪四級アンモニウム塩などのような湿潤
剤が包含される。薬物組成物の用語は薬物か隔室中に、
任意の浸透圧作用剤、浸透性重合体、結合剤および（ま
たは）同様の助剤を伴なって存在していることを表わす
。デバイス中の有益剤の量は一般に、０−０５　ｎｙ〜
５Ｉまたはそれ以上であり、各テハイ７．　Ｂ、ｆｃト
エｔｄ２５　ｎｌ、　１　ｍｇ．５％’、１０〃ダ、２
５ダ、１２５ダ、２５０ダ、５００〃仏７５０ｍｇ、１
．０／、　１．２１／などの蓋の有益剤を含有する。デ
バイスは一日一回、三回またはミロ、投与することがで
きる。

流体中における有益剤の溶解度は既知の技法により測定
することができる。方法の一つは流体十有益剤よりなる
飽和溶液を調製し、一定量の流体中に存在する有益剤の
量を分析することにより確かめることよりなる。この目
的のための試験装置は一定のｍ度および圧力に維持され
ている水浴中ＶＣ直立させて固定した中位の大きさの試
験管よりなり、この試験管に流体と有益剤とを入れ、回
転ガラススピラルによって攪拌する。一定の期間攪拌し
た後に、流体の重ｆｔ−測定し、さらに攪拌を続ける。

測定値が流体中に過剰の固形剤が存在する状態で継続的
攪拌の後に、溶解した有益剤の増加を示さない場合に、
この溶液は飽和されたものと見做され、流体中の有益剤
の溶解度が得られる。

有益剤が可溶性である場合には、任意の浸透圧作用性化
合物の添加は不必要である。有益剤が流体中で制限され
た溶解度を有する場合には、浸透圧に作用する化合物を
デバイス中に配合する。流体中における有益剤の溶解度
の測定には多くのその他の方法が利用できる。溶解度測
定に使用される代表的方法は化学的および電気的伝導率
測定法である。種々の溶解度測定法の詳細はＨｙｇｉｅ
ｎｉｃＬａｔｌＯｒａｔＯｒ７のびｎ１ｔｅｄ　５ｔａ
ｔｅｓ　Ｐｕｂｌｉｃ　ＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ　
Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　、　Ａ　６７　、Ｆｌｉｎｃｙｃｌ
ｏｐｅｄｉａ　ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ　ａｎｃＬ　Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ、　　１２巻、５４２〜５５６頁（１９
７１年）　（ＭｃＧｒａｗ−Ｈ１ｌｌ工ｎｃ、出版）お
よびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ
　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｃｓ。

６巻、５４７〜５５７頁（１９６２年）（Ｐｅｒｇａｍ
ｏｎ　Ｐｒｅｓｓ工ｎｃ、出版）に記載されている。

本発明の浸透性デバイスは標準技法により製造される。

たとえば、態様の一つにおいて、有益剤を浸透圧作用剤
および浸透性重合体と混合し、通路に隣接した隔室の内
寸法に相当する寸法を有する固形物に圧縮成形する。あ
るいは、有益剤とその他の組成物形成成分と溶剤とをボ
ールミリング、カレンダー加工、攪拌またはロールミリ
ングのような貫用の方法により固形物または半固形物−
一混合し、次いで予め選ばれた形状に圧縮成形する。

次いで、浸透圧作用剤および浸透性重合体よりなる組成
物の層を有益剤組成物の層と接触させて岨み合せ、これ
ら二層を半透過性壁部で取り囲む。

有益剤組成物と浸透圧作用剤／浸透性重合体の積層は慣
用の二層状錠剤圧縮形成技法により達成することができ
る。壁部は圧縮成形物を壁部形成材料中に浸漬するか、
゛または壁部は成形１噴霧またはパンコーティングによ
り適用することができる。

壁部の適用に使用できるもう一つの、好ましい技法は空
気懸濁コーティング法である。この方法は圧縮成形され
た組成物を空気および壁部形成組成物の流中に懸濁し、
回転させ、壁部が二種の圧縮成形された１組成物を取り
囲み、被覆するようにする。空気懸濁法は米国特許第２
，７９９，２４１号、Ｊ−Ａ！ｎｓ　Ｐｈａｒｍｓ　Ａ
ｓ５ｏｃｓ　、４８巻、４５１〜４５９頁（１９７９年
）および同書、４９巻、８２〜８４負（１９６０年）に
記載されてい、：１゜その他の標準的製造方法ｉｊ　Ｍ
ｏｄｅｒｎ　Ｐｌａｓｔｉｃｓ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅ−
ｄｉａ、４６巻、６２〜７０頁（１９６９年）およびＲ
ｅｍｉｎｇｔｏｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
　５ｃｉｅｎｃｅ　。

１４版、１６２６〜１９７８頁（１９７０年）（Ｍａｒ
ｋ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、　ＥａｓｔｏｎＸＰＡ
出版）に記載されている。

積層体および層の製造に適する溶剤の例には、各材料お
よび最終の層状壁部に対して有害に作用しない、不活性
の無機および有機溶剤が含まれる。

溶剤は広く、水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル
、エルチル、脂肪族炭化水素、ハｏデン化溶剤、環状脂
肪族、芳香族、ヘテロ環状溶剤およびその混合物よりな
る群から選ばれる一員を包含する。代表的溶剤はアセト
ン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、
インプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルア
セテート、エチルアセテート、インゾロビルアセテート
、ｎ−デチルアセテート、メチルインブチルケトン、メ
チルゾロビルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、エ
チレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコ
ールモノエチルアセテート、メチレンシクロライド、エ
チレンシクロライド、プロピレンゾクａライド、四塩化
炭素、クロロホルム、ニトロエタン、ニトロプロパン、
テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソゾロビルエ
ーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、
トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジグリム、その水性および非水性混合物、たと
えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンと
エチルアルコール、メチレンジクロライドとメタノール
およびエチレンジクロライドとメタノールを包含する。

（例の詳細な説明） 次側は本発明を単に例示するものであり、これらは本発
明をいずれの方法でも制限するものと解釈されるべきで
はなく、これらの例およびその他のその均等な例は本明
細書の記載、添付図面および特許請求の範囲の記載から
当業者にとって明白である。

例　　１ 治療的に有用な医薬ドキサゾシンを投与するための浸透
性放出系を本発明により、下記の第一組成物、第二Ｍｉ
ｇ物および壁部か・らＨ！造する：第−組成物ンよドキ
サゾシンおよびその医薬的に許容される塩よりなる群か
ら選ばれる成分１〜２５η、約１００，０００の分子量
ヲ有するポリエチレンオキサイド０〜２）５ｍｇおよび
約２００．０００の分子量を有するポリエチレンオキサ
イド０〜２）５ダよりなる群から選ばれるポリエチレン
オキサイド２５０〜３２５Ｉｎ９、約１１．３００の平
均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
１０〜６０〜、酸化第二鉄０〜５ダおよびステアリン酸
マグネシウムＯ〜１０Ｉｎ９よりなる：に＝組成物は約
ｓ、ｏ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏの平均分子量を有するポリ
エチレンオキサイドおよび約７，５００，０００の平均
分子量を有するポリエチレンオキサイドよりなる群から
選ばれるポリエチレンオキサイド約１１０〜１４０ノダ
、約１１．３００の平均分子ｊｔを有スるヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース５〜２５１Ｒ９、酸化第二鉄０
〜５ｒｎ９、塩化ナトリウム４０〜７０ｍｇおよびステ
アリン酸マグネシウムＤ〜１ｏｎｒｙよりなる；壁部は
３２チおよび３９．８％よりなる群から選ばれるア七チ
ル含有ｉｌｔを有するセルロースアセテート６０〜５０
■および約６６５０〜４．０００の平均分子ｆｆｔ有す
るポリエチレングリコール１〜１０■よりなる。この系
は少なくとも１個の出口通路を有する。

例　　２ 末端抵抗を減じることにより血圧を低下させる有用な抗
高血圧症剤であるアルファーアドレナリン受容体拮抗剤
であるドキサゾシンを投与するための浸透性放出系を前
述のとおりにして製造し池下記の材料をミキサーで配合
し、そして湿式顆粒形成を行なう：ドキサゾシンメシレ
ート２４８．５、ｌｉｔ、Ｐｏ１ｙｏ趣Ｎ−１０３７９
５，Ｖにれは約１００．０００の分子量を有するポリエ
チレンオキサイド重合体である）、ＰＯ１７０Ｘ”Ｎ−
８０２５３０ｙ（これは約２００，０００の分子量ｔ有
するポリエチレンオキサイド重合体である）、および約
１１．３００の平均分子１ｔｔ−有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース６５０ｇ。湿式顆粒形成は顆粒形
成用液体として変性無水エタノールを用いて行なった。

湿った顆粒は７メツシユの篩に通し、強制通気オープン
中で一夜にわたり乾燥させる。

次いで、乾燥した顆粒を１０メツシユの篩に通して篩分
けし、次いでミキサー中で、ステアリン酸マグネシウム
１％企そこて力Ｕえる。

次すで、下記の材料をミキサー中で配合し、湿式顆粒形
成分室なった：　Ｐｏ１ｙｏｘ”凝固剤６２２５Ｉ（こ
れは約５，０００，０００の分子量ヲ有するポリエチレ
ンオキサイドである）、塩化ナトリウム１４５０、Ｆ、
約１１，３００の分子量を有するヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２５０．５１および酸化第二鉄５０Ｉ０
顆粒形成は顆粒形成用液体として変性エタノールを用い
て行なった。湿った顆粒は１０メツシユの篩に通し、次
いで強制通気オープン中で一夜にわたり乾燥させる。乾
燥させた顆粒は１２メツシユの篩に通して再度、篩分け
し、次いでミキサー中でそこにステアリン酸マグネシウ
ム０．５チを加える。一定数の隔室複層をＭａｎ９１９
ｔ７”　Ｌａｙｅｒｐｒｅｓｓで圧縮する。この薬物層
はドキサゾシン４．４１ｎ９’ｅ含有した。薬物層およ
び押し出し層（ｐｕｓｈ　１ａ７ｅｒ　）の総重量は２
５０１・夕であった。隔室形成層をセルロース系速度制
御壁部２１ｍｇで被覆する。次いで、この浸透性デバイ
スの薬物側にレーザーで穴ｔ−あけ、２Ｑミルの開口部
を付与する。浸透性デバイスをオープン中で３日間乾燥
させる。薬物層の重量は１５０ダであり、浸透性押し出
し層のｉｆはＩＣＪＱＩｖであり、そして半透過性壁部
は３９．８％のアセチル含有量を有スルセルロースアセ
テート９０チおよびポリエチレングリコール３５００　
１０％よりなる壁部形成用溶液は固形物４％を含有し、
そし゛て被覆用溶剤はメチレンクロライド９０％および
メタノール１０％（Ｊｉｆ＆ｔ／重ｉｔ）よりなる。こ
のデバイスは１時間当り０．４８ｍｇのドキサゾシン放
出速度を示した。

例　　３ 例２の方法を反復して、ドキサゾシン６．６ｎダを含有
する浸透性デバイスを製造した。これらのデバイスにお
いて、薬物層の重には１１２．５〜であり、そして浸透
膨張柱層の重量は７５〜であっ九壁部は１８ダの重ｔｈ
１′を有し、３９．８％のアセチル含有ｔｆｔ有するセ
ルロースアセテ−）９０％およびポリエチレングリコー
ル３３５０　１０％よりなる。このデバイスは２０ミル
の薬物投与用出口通路を有し、１時間当り０．３５ｍｇ
の速度でドキサゾシンを放出した。

例　　４ 例２の方法を反復して、ドキサゾシン４．４９を含有す
る薬物層を有する浸透性デバイスを得た。

薬物層重１：は１５０ＩＪ１９であり、そして浸透膨張
柱層の重量は１００ｈダであった。壁部は２５ｍりの重
量を有し、３９．８％の７セチル含有Ｒｋ有するセＡ１
０−スアセテート９５チおよびポリエチレングリコール
３３５０　５％よりなる。このデバイスは２０ミルの開
口を有し、１時間当多０．２５　ｍりの速度でドキサゾ
シンを放出した。

例　　５ この例では、例２〜４の方法に従−１一連の浸透性投薬
デバイスを下記のとおりンこして裏道した。

第一のデバイスはドキサゾシンメシレート２．４１ｎ９
、平均分子８１００，０００に有するポリエチレンオキ
サイド８６ｍｇ、平均分子量２００．０００を有するポ
リエチレンオキサイド５６ｈ１ｑ、分子ｍ１１．３ｏ口
を有スるヒドロキシプａビルメチルセルロース７．５ｍ
り、酸化第二鉄０．０１５ｍｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム１．５１ｎｙよりなる第一組成物；平均７．５
０　［１，０００の分子量を有するポリエチレンオキサ
イド６４．５η、塩化ナトリウム２９〜、平均分子量１
１．３００ｔ−有するヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース５ｍｇ．、酸化纂二鉄１ｍｇおよびステアリン酸マ
グネシウム０．５ｒＫ／よりなる第二組成物；および３
９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテ−
）２３．５１Ｙおよび分子ｆｆ１３３５０’に有するポ
リエチレングリコール２ｍりよりなる半透過性壁部から
構成されている。この浸透性デバイスは直径０．６４１
１の出口オリフィスを有し、１２時間内に薬物の８５％
を放出する。第二の浸透性デバイスはドキサゾシンメン
レート４．８η、分子１１ｏｏ、ｏｏｏ全有するポリエ
チレンオキサイド８３ｍｇ、分子ｆｆ１２００．０ｃｌ
（］を有するポリエチレンオキサイド５６ｍｇ、分子ｆ
ｆ１１．５００を督するヒドロキシプロピルメチルセル
ロース７．５り、酸化第二鉄０．０１５ｍｇおよびステ
アリン酸マグ洋シ’）ム１．５ｍｇヨりなる第一組成物
；分子ｆ　７，５００．０００を有するポリエチレンオ
キサイド６４．５Ｉｎ９、塩化ナトリウム２９ｒｎ９、
分子量１１，３００を有するヒドロキシプロピルメチル
セルロース５９、酸化第二鉄１１ｎ９およびステアリン
酸マグネシウム０．５ｍｇよりなる第二組成物；および
３９．８チのアセチル含有蓋を有するセルロースアセテ
ート２５．５’Ｖおよび分子ｆｉ３３５０を有するポリ
エチレングリコール２　ｍｇよりなる半透過性壁部より
なり、０．６４朋の出口オリフィスを有し、このデバイ
スは１２時間内に薬物の８５チ全放出する。第三の浸透
性デバイスはドキサゾシンメシレート９．６ｔｒｂｐ、
分子１ｉｏｏ、ｏｏｏを有するポリエチレンオキサイド
１６６〜、分子１ｚｏｏ、ｏｏｏを有するポリエチレン
オキサイド１１１〜、分子ｆ１１．３００に有するヒド
ロキシプロピルメチルセルロース１５ダ、酸化第二鉄０
．０３Ｊｎ９およびステアリン酸マグネシウム３　ｔｎ
ｙよりなる第一組成物；分子量　７．５００．　ＯＤＤ
を有するポリエチレンオキサイド１２９Ｉｎｑ、　塩化
ナトリウム５８Ｉｎ９、分子量１１，３００を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース１０〜、酸化第二鉄
２■およびステアリン酸マグネシウム１ηよりなる第二
組成物；および３９．８％のアセチル含有量を有するセ
ルロースアセテート３７Ｉｎｇおよびポリエチレングリ
コール３１７よりなる半透過性壁部から構成されており
、このデバイスは１２時間内にドキサゾシン塩の８５％
を放出する通路を有する。第９図は薬物ドキサゾシン２
．２Ｉｎ９ｆ：含有するデバイスからの放出速度を１時
間当りの〃ｌ数で示すものである。縦棒線は１０個のデ
バイスからの放出の最小および最大変化を示している。

このデバイスからの平均ゼロオーダー放出速度は０・１
５２■／時間である。第１０図には、延長された期間（
２４時間）にわたり放出された累積量が示されている。

縦棒線は１０個のデバイスの最大および最小放出速度変
化を示す。このデバイスは初めに、ドキサゾシンメシレ
ート８．８０　ｍｇ１ｔ　を有し、０．５６ｍｇ７時間
の平均ゼロオーダー放出速度を有した。

例６〜８ 前記方法に従い、経口投与形態（Ａ）、（Ｒ）およびＣ
）を製造する。（８）はドキサゾシン１．４７重ｉチお
よびｉシｖ−）０．３１重ｉｑ６として存在するドキサ
ゾシンメシレート、ｐｏ１ｙｏｚ■Ｎ−１０５５，２）
７重量、ｐｏｌｙｏＪ　Ｎ　−８０３６−８５重ｉｓ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５５重量％、
黄色酸化第二鉄０．１重！優、およびステアリン酸マグ
ネシウム１重量％よりなる薬物層；Ｐｏ１ｙｏ迎ＷＳＲ
−３０３６４，５０重蓋憾、塩化ナトリウム２９重量％
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５重′ｊｊｋチ
、赤色酸化第二鉄１重ｆ％およびステアリン酸マグネシ
ウム０．５重量％よりなる押し出し層；および３９．８
　％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート９
２．５重−ｊｔ％およびポリエチレングリコール３３４
０　７．５重ｉ％よりなる壁部からなり、２０ミルのオ
リフィスを有し、第１１図に示されている放出速度（９
７時間）および第１２図に示されている放出された累積
量を有する；経口投薬形態の）はドキサゾシン２．９６
重蓋％およびメシレート０．６２重ｉｓとして存在する
ドキサゾシンメシレート、Ｐｏ１ｙｏｙ！＠Ｎ−１０５
４，２６重ｔ％、Ｐｏ１ｙｏａ　Ｎ　−８［１３６，１
８重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５
５重量％、赤色酸化第二鉄０．０１重量％、およびステ
アリン酸マグネシウム１．００ｆｔ％　ヨ’）　ｌルＡ
ｌ’ＪｍＭ　；　ＰＯ１７０Ｘ”ＷＳＲ３０３６４，５
０重蓋チ、塩化ナトリウム２９．［１Ｊｉｆ俤、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＥ−５５重量％、酸化第
二鉄１．０重ｉチおよびステアリン酸マグネシウム０．
５重量％よりなる押し出し層；および３９．８　％のア
セチル含有ｆを有するセルロースアセテート９２．５０
重ｆｔ％およびポリエチレングリコール３３５０　７．
５ｍ童チよりなる壁部からなり、Ｑ−５１１ｍ直径のオ
リアイスを有し、第１３図に示されている放出速度およ
び第１４図に示されている放出された累積ｆを有する；
そして経口投薬形態（Ｃ）はドキサゾシン２．９６重量
％およびメシレートｏ、５２ｉｉｓとして存在するドキ
サゾシンメシレート、Ｐｏ　１７０ρＮ−１０５４，２
６１ｔｈ１％％ｐｏ１ｙｏＪＮ−８０３６−１８重ｆｓ
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ−５５，［）
重量％、赤色酸化第二鉄０．０１重量％およびステアリ
ン酸マグネシウム１重：＃係よりなる薬物層；ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースＥ−５６４，５０Ｍ量チ、
赤色酸化第二鉄１重祉係およびステアリン酸マグネシウ
ム０．５重、ｆｔ％よりなる押し出し層；および３９．
８　ｔ１６のアセチル含有ｔｉｔｔ−有スルセルロース
アセテート９２．５１ｆ％およびポリエチレングリコー
ル３３５０　７．５．！ｆ％よりなる壁部からなり、０
．６４朋直径のオリフィスを有し、そして第１５図に示
されている放出速度および第１６図に示されている累積
放出１ｔを有する。

例　　９ 有用な薬物ドキｆダ７／を本発明により提供される薬物
投与方法に従い制御された、連続速度で人間のような動
物対象に投与する。この方法は次の段階よりなる：（Ａ
）（ＩＩ使用環境中に存在する外部流体の通過に対して
透過性であり、かつ薬物の通過に対して実質的に不透過
性である半透Ａ件組成物から少なくとも部分的に構成さ
れてｈる壁部、この壁部が取り囲み、形成している（２
）内部隔室、（３）隔室中の第一組成物、この第一組成
物はドキサゾシンメシレートおよび外部流体に対して壁
部を横切る浸透圧勾配を示す浸透性重合体組成物よりな
る、（４）隔室中の第二組成物、この第二組成物は外部
流体に対して壁を横切る浸透圧勾配を示す浸透圧作用剤
および浸透性重合体よりなる、（５）壁部に存在し、第
一組成物と浸透性デバイスの外部とを連絡しており、こ
の通路を通して有益薬物ドキサゾシンが人間に投与され
る通路、からなる放出系を人間の胃腸碍管中に経口投与
する段階；次いで（Ｂ）半透過性壁部を通って浸透性デ
バイス中に流体が吸収され、ドキサゾシンを含む拡散性
第一組成物および第二膨腸性組成物が生成されることに
より、薬物ドキサゾシンが第一組成物と第二組成物との
組合せ作用によって通路を通して人間に経過時間にわた
り投与されることによるドキサゾシ／の治療的有効量を
人間に投与する段階。

本発明の新規な浸透性系は、系の一体性および特徴を同
時に保有しながら、使用環境への投与が困難である薬物
を正確な放出割合で放出することができる二重の手段を
使用するものである。本発明の特徴および利点を好適態
様に関して説明し、指摘したが、例示された系において
、本発明の精神から逸脱することなく、種々の修飾、変
更、付加および省略がなしうろことは当業者にとって明
白である。

【図面の簡単な説明】

第１図は胃腸碍管に有益剤を経口投与するための本発明
による浸透性デバイスを示す等角投影図であり；第２図
は第１図のデバイスの内部公開図であり、第３図は動作
中の第１図のデ、バイスの内部公開図であり：第４図は
１個以上の通路を有する以外は第１図と同様のデバイス
の動作中の内部を示す図面であり：第５図は肛門−直腸
および膣などの身体通路に投与するための本発明てよる
浸透性デバイスをその内部とともに示すものであり；第
６図および第７図はそれぞれ、第５図の壁部と異なる壁
部構造を有する本発明による浸透性デバイスを示すもの
であり：第８図は半透過性膜内に封入されている重合体
が水中に置かれた場合の該重合体の重量増加を時間の間
数として示すグラフであり；第９図および第１０図は例
５に従Ａ製造された浸透性デバイスのドキサゾシン放出
量／時間および２４時間の経過時間にわたり放出された
累積量／時間音それぞれ示すグラフであり、第１１図、
第１６図および第１５図は例６〜８の浸透性デバイス囚
〜（Ｃ）のドキサゾシン放出速度をそれぞれ示すグラフ
であり、そして第１２図、第１４図および第１６図は例
６〜８の浸透性デバイス囚〜（Ｃ）の放出量Ｍｕをそれ
ぞれ示すグラフである。 １０・・・浸透性デバイス；１１・・・本体：１２・・
・壁部：１３・・・通路；１４・・・隔室；１５・・・
有益剤；１６および１８・・・浸透圧作用性物質：１１
および１９・・・浸透性ｉ１合体；２０・・・デバイス
の曲線状先端；２１・・・デバイスの曲線状末端：２２
・・・取り出し相系：２３・・・半透過性壁部；２４お
よび２８・・・積層状壁部；２５および３０・・・半透
過性層；２６および２９・・・微孔質層。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）治療的有効量のドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉ
   ｎ）を使用環境に投薬するための浸透性デバイスであつ
   て、 （イ）外部流体の通過に対して透過性であるセルロース
   アセテート組成物を少なくとも部分的に含有する壁部、
   この壁が取り囲みそして形成している； （ロ）隔室； （ハ）この隔室内に存在し、ドキサゾシン１〜２５ｍｇ
   、ポリエチレンオキサイド２５０〜３２５ｍｇおよびヒ
   ドロキシプロピルメチルセルロース１０〜３０ｍｇを含
   む第一組成物； （ニ）この隔室内に存在し、ポリエチレンオキサイド１
   １０〜１４０ｍｇ、塩化ナトリウム４０〜７０ｍｇおよ
   びヒドロキシプロピルメチルセルロース５〜２５ｍｇに
   含む第二組成物；および （ホ）壁部に存在し、治療性医薬ドキサゾシンを使用環
   境に放出するために、隔室と該デバイスの外部とを連絡
   している少なくとも一つの通路；を包含する浸透性デバ
   イス。
2. （２）上記第一組成物がドキサゾシンメシレート２．４
   ｍｇ、１００，０００の分子量を有するポリエチレンオ
   キサイド８３ｍｇ、２００，０００の分子量を有するポ
   リエチレンオキサイド５６ｍｇおよび１１，３００の分
   子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース７．
   ５ｍｇよりなる、請求項１に記載のドキサゾシン投薬用
   浸透性デバイス。
3. （３）上記第一組成物がドキサゾシンメシレート４．８
   ｍｇ、１００，０００の分子量を有するポリエチレンオ
   キサイド８３ｍｇ、２００，０００の分子量を有するポ
   リエチレンオキサイド５６ｍｇおよび１１，３００の分
   子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース７．
   ５ｍｇよりなる、請求項１に記載のドキサゾシン投薬用
   浸透性デバイス。
4. （４）上記第一組成物がドキサゾシンメシレート９．６
   ｍｇ、１００，０００の分子量を有するポリエチレンオ
   キサイド１６６ｍｇ、２００，０００の分子量を有する
   ポリエチレンオキサイド１１１ｍｇおよび１１，３００
   の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
   １５ｍｇよりなる、請求項１に記載のドキサゾシン投薬
   用浸透性デバイス。
5. （５）上記第二組成物が７，５００，０００の分子量を
   有するポリエチレンオキサイド６４．５ｍｇ、塩化ナト
   リウム２９ｍｇおよび１１，３００の分子量を有するヒ
   ドロキシプロピルメチルセルロース５ｍｇよりなる、請
   求項１に記載のドキサゾシン投薬用浸透性デバイス。
6. （６）上記第二組成物が７，５００，０００の分子量を
   有するポリエチレンオキサイド１２９ｍｇ、塩化ナトリ
   ウム５８ｍｇおよび１１，３００の分子量を有するヒド
   ロキシプロピルメチルセルロース１０ｍｇよりなる、請
   求項１に記載のドキサゾシン投薬用浸透性デバイス。
7. （７）上記第一組成物がドキサゾシンメシレート約２．
   ６ｍｇを含有する、請求項１に記載のドキサゾシン投薬
   用浸透性デバイス。
8. （８）上記第一組成物がドキサゾシンメシレート約５．
   ３ｍｇを含有する、請求項１に記載のドキサゾシン投薬
   用浸透性デバイス。
9. （９）上記第一組成物がドキサゾシンメシレート約１０
   ．６ｍｇを含有する、請求項１に記載のドキサゾシン投
   薬用浸透性デバイス。
10. （１０）上記第二組成物が５，０００，０００の分子量
    を有するポリエチレンオキサイド６４．５ｍｇ、塩化ナ
    トリウム２９ｍｇおよび１１，３００の分子量を有する
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース５ｍｇよりなる、
    請求項１に記載のドキサゾシン投薬用浸透性デバイス。