NL192720C - Osmotische inrichting voor de afgifte van een voor een gebruiksomgeving voordelig middel. - Google Patents

Description

1 192720

Osmotische inrichting voor de afgifte van een voor een gebruiksomgeving voordelig middel

De uitvinding heeft betrekking op een osmotische inrichting voor de afgifte van een voor een gebruiksomgeving voordelig middel welke inrichting omvat: 5 a) een wand, die ten minste voor deel is gevormd uit een materiaal, dat doorlatend is voor de doorgang van een uitwendige vloeistof, die aanwezig is in de gebruiksomgeving en nagenoeg ondoorlatend is voor de doorgang van voordelig middel; b) een compartiment, dat door de wand omgeven respectieve gevormd wordt en een formulering van een voordelig middel bevat; 10 c) een doorgang in de wand, die in verbinding staat met het compartiment en de buitenzijde van de inrichting voor het afgeven van het voordelige middel vanuit het compartiment, wanneer de inrichting zich in de gebruiksomgeving bevindt.

Een dergelijke inrichting is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 4.116.241. Deze inrichting omvat een uit twee lagen bestaande wand, waarbij beide lagen uit een verschillend semi-permeabel polymeer 15 materiaal bestaan en beide lagen doorlaatbaar voor de doorgang van een uitwendige vloeistof en ondoor-laatbaar voor de doorgang van een voordelig middel zijn. Hierbij dient de uit twee lagen bestaande wand voor het regelen van de stroomsnelheid van de vloeistof, de weerstand tegen chemische en biologische aantasting en voor het verschaffen van een wand met een hoge mate voor het uitsluiten van middelen. De inrichting omvat verder een compartiment, dat door de wand omgeven respectieve gevormd is en dat de 20 formulering van een voordelig middel bevat, en een doorgang in de wand, die in verbinding staat met het compartiment en de buitenzijde van de inrichting voor het afgeven van het voordelige middel vanuit het compartiment wanneer de inrichting zich in de gebruiksomgeving bevindt. Het voordelige middel kan door de inrichting worden afgegeven doordat uitwendige vloeistof via de semi-permeabele laag in het compartiment geabsorbeerd wordt met een snelheid die door de permeabiliteit van de laag en de osmotische 25 drukgradiënt over de laag geregeld wordt, waarbij een oplossing gevormd wordt die het middel bevat dat door de doorgang in de wand met een geregelde en continue snelheid gedurende een bepaalde periode afgegeven wordt. Derhalve is het noodzakelijk dat de wand van de inrichting een vrije, onbeperkte toegang tot uitwendige vloeistof moet bezitten, zodat in het compartiment een oplossing van het middel gevormd kan worden die hydrodynamisch onder osmotische druk door de doorgang van de wand gepompt kan worden. 30 Derhalve is het noodzakelijk dat de wand van de inrichting vloeistof bevat en dat de osmotische druk in het compartiment hoger is dan die van de uitwendige vloeistof, omdat anders het compartiment de uitwendige vloeistof niet zal kunnen absorberen. Beschreven wordt dan ook niet dat in de wand van de inrichting volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.116.241 een werkzaam middel kan worden opgenomen die vervolgens uit deze wand kan worden vrijgemaakt.

35 Verder is een osmotische inrichting voor de nauwkeurige toediening van geneesmiddelen met een regeling van de afgifte-patronen en met lange afgifte-tijden bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.845.770, die vervaardigd is uit een halfdoorlatende wand, die een compartiment begrenst, waarin zich een geneesmiddel bevindt. De wand is doorlaatbaar voor de doorgang van een uitwendige vloeistof, niet-doorlaatbaar voor de doorgang van geneesmiddel en in de halfdoorlatende wand bevindt zich een doorgang 40 voor de afgifte van geneesmiddel uit de osmotische inrichting. Deze inrichting is zeer effectief voor het afgeven van een geneesmiddel, dat oplosbaar is in de vloeistof en tevens voor het afgeven van een geneesmiddel, dat een beperkte oplosbaarheid in de vloeistof bezit en wordt gemengd met een osmotisch effectieve verbinding, die oplosbaar is in de vloeistof en een osmotische drukgradiënt door de wand naar de vloeistof vertoont. De osmotische inrichting geeft geneesmiddel af door middel van vloeistof, die door de 45 halfdoorlatende wand in het compartiment wordt opgenomen met een snelheid, die wordt bepaald door de doorlaatbaarheid van de wand en de osmotische drukgradiënt door wand, waarbij een oplossing van een oplosbaar geneesmiddel, of een oplossing van een oplosbare verbinding, die geneesmiddel bevat, wordt gevormd, welke oplossing in elk geval gedurende een betrekkelijk lange periode met een geregelde snelheid wordt afgegeven.

50 Gevonden is nu dat de bekende osmotische inrichtingen verder verbeterd kunnen worden, waarbij de kinetische aspecten van de geneesmiddel-afgifte en de bruikbaarheid van de osmotische inrichtingen worden verbeterd. Verrassenderwijs werd namelijk gevonden dat osmotische inrichtingen kunnen worden verschaft, die aanvankelijk een biologisch werkzaam geneesmiddel in een toenemende hoeveelheid afgeven, gevolgd door een met betrekking tot de tijd in aanzienlijke mate constante hoeveelheid met een 55 geregelde snelheid, waarbij het geneesmiddel ogenblikkelijk beschikbaar komt voor een geneesmiddel-receptor doordat de begin-afgiftetijd voor het geneesmiddel, die vaak vereist is voor de afgifte van een aantal geneesmiddelen voor osmotische inrichtingen, in aanzienlijke mate wordt geëlimineerd. De therapeu- 192720 2 tische, osmotische inrichting volgens de uitvinding, die de unieke begin-afgifte van geneesmiddel, gevolgd door een geregelde en constante, langdurige afgifte belichamen, functioneren daarbij volgens een te voren gekozen, ingebouwd optimaal programma van geneesmiddel-aanbieding.

Derhalve wordt volgens de onderhavige uitvinding een verbeterde osmotische inrichting voor de 5 geregelde afgifte van geneesmiddel verschaft, in het begin in een verhoogde hoeveelheid, gevolgd door een constante hoeveelheid aan een receptor-plaats voor geneesmiddel gedurende een langdurige tijdsperiode.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een osmotische inrichting volgens de aanhef, die gekenmerkt wordt doordat er zich in de wand een voordelig middel bevindt, dat daaruit wordt afgegeven wanneer de inrichting zich in een vloeibare gebruiksomgeving bevindt.

10

De doelstellingen, aspecten en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden uit de volgende gedetailleerde beschrijving van de uitvinding, in combinatie met de tekeningen en conclusies.

In de tekeningen, die niet op schaal getekend zijn, maar die dienen ter illustratie van diverse uitvoeringsvormen van de uitvinding, zijn de figuren als volgt: 15 figuur 1 toont een isometrisch beeld van een osmotische inrichting, die bestemd is voor orale toediening van een werkzame stof aan de omgeving in het maagdarmkanaal; figuur 2 toont een opengewerkt beeld van de osmotische inrichting volgens figuur 1, waarbij figuur 2 de structuur van de osmotische inrichting illustreert; figuur 3 toont een opengewerkt beeld van de osmotische inrichting, waarbij de halfdoorlatende wand van 20 de inrichting wordt aangegeven, die een in de uitwendige vloeistof oplosbare laag, die geneesmiddel bevat, omvat; figuur 4 toont een osmotische inrichting, waarbij een deel is verwijderd voor het aangeven van de inwendige structuur en de uit lagen bestaande wand, welke een huis met een buitenlaag met een losmaakbaar geneesmiddel omvat; 25 figuur 5 toont een osmotische inrichting, waarbij een deel is verwijderd voor het aangeven van het reservoir van de osmotische inrichting en de gelaagde wand ervan, die is bekleed met een in water oplosbare laag, die geneesmiddel bevat; figuur 6 toont een osmotische inrichting, waarbij een deel is verwijderd voor het aangeven van de structuur van de inrichting, welke een microporeuze laag, die geneesmiddel bevat, en een buitenste, in 30 water oplosbare laag, welke geneesmiddel bevat, omvat; figuur 7 toont een osmotische inrichting, die is bestemd voor de afgifte van een voordelig middel in een lichaamsholte, zoals de anale (rectale) en vaginale holten; figuur 8 toont de osmotische therapeutische inrichting van figuur 7, waarvan de wand gedeeltelijk is weggenomen teneinde de bijzonderheden van de structuur ervan weer te geven; 35 figuur 9 toont een staafdiagram, waarin het afgifte-snelheidsprofiel voor een geneesmiddel uit een halfdoorlatende wand van een osmotische inrichting wordt weergegeven; figuur 10 geeft het afgifte-snelheidsprofiel voor een osmotische inrichting volgens de uitvinding weer; figuur 11 illustreert een laminaatstructuur, die een halfdoorlatende laag omvat, die is aangebracht op een geneesmiddel bevattende laag en voor snelle afgifte bedoeld is; 40 figuur 12 toont een laminaat, dat een halfdoorlatende laag, die geneesmiddel bevat, in laminaire aanbrenging met een in water oplosbare laag, die geneesmiddel bevat, omvat; figuur 13 toont de afgifte van geneesmiddel vanuit een osmotische inrichting gedurende een lange tijd; figuur 14 toont de cumulatieve hoeveelheid geneesmiddel, die door de osmotische inrichting van figuur 13 wordt afgegeven; 45 figuur 15 toont een gepulseerde afgifte van een geneesmiddel, die tot stand wordt gebracht door verlengde afgifte van geneesmiddel uit een osmotische inrichting; figuur 16 toont de cumulatieve hoeveelheid geneesmiddel, die gedurende de tijd wordt afgegeven vanuit de osmotische inrichting van figuur 15; figuur 17 toont het afgifte-profiel voor een andere osmotische inrichting, die is vervaardigd in de vorm van 50 een osmotisch tablet; figuur 18 toont een laminaat, dat een microporeuze, geneesmiddel bevattende laag, die is aangebracht op een halfdoorlatende laag, omvat; figuur 19 toont het afgifte-snelheidsprofiel voor een osmotische inrichting, die een uit drie lagen gevormd laminaat omvat, namelijk een halfdoorlatende laag, een geneesmiddel bevattende microporeuze laag en een 55 geneesmiddel bevattende, in water oplosbare laag; figuur 20 toont een laminaat, dat een halfdoorlatende laag, een geneesmiddel bevattende microporeuze laag en een geneesmiddel bevattende, in water oplosbare laag omvat; 3 192720 figuur 21 toont een laminaat, dat een halfdoorlatende laag, een microporeuze laag en een geneesmiddel bevattende, in water oplosbare laag omvat.

In de tekeningen en in de beschrijving zijn dezelfde onderdelen in verwante figuren aangegeven met 5 dezelfde verwijzingscijfers. De eerder in deze beschrijving en in de beschrijving van de tekeningen alsmede de uitvoeringsvormen ervan genoemde uitdrukkingen worden elders in de beschrijving verder toegelicht.

In figuur 1 is de osmotische inrichting 10 vervaardigd als een orale, osmotische inrichting, die een lichaam 11 omvat, dat zodanig kan zijn gevormd, afmetingen kan bezitten, aangepast kan zijn en een structuur kan bezitten, dat het gemakkelijk kan worden gebracht en een langdurige retentie bezit in een 10 biologische gebruiksomgeving voor de geregelde afgifte daaraan van een voordelig middel. De osmotische inrichting 10 bezit een wand 12 met een doorgang 13 door wand 12 voor het verbinden van het inwendige van de osmotische inrichting 10 met het uitwendige van de osmotische inrichting 10.

In figuur 2 wordt de osmotische inrichting 10 opengewerkt weergegeven. In figuur 2 omvat inrichting 10 een lichaam 11, dat een wand 12 bezit, dat een compartiment 14 omgeeft en vormt. Wand 12 is gevormd 15 uit een halfdoorlatend polymeer, dat doorlatend is voor de doorgang van een zich aan de buitenzijde bevindende vloeistof (uitwendige vloeistof) en nagenoeg ondoorlatend is voor de doorgang van geneesmiddelen en osmotisch werkzame middelen. Wand 12 bevat een geneesmiddel 15, aangegeven door stippen, dat ogenblikkelijk of binnen een korte tijd vanuit wand 12 wordt afgegeven, wanneer inrichting 10 in bedrijf is in een biologische gebruiksomgeving. Wand 12 van inrichting 10 is in hoofdzaak inert, behoudt zijn fysische 20 en chemische samenhang tijdens de afgifte van een werkzaam, voordelig geneesmiddel, en is gevormd uit een halfdoorlatend materiaal, dat niet giftig voor de gebruiker is. Een doorgang 13 in wand 12 verbindt compartiment 14 met de buitenzijde van inrichting 10. Compartiment 14 bevat voordelig geneesmiddel 16, dat oplosbaar is in een uitwendige vloeistof 17, aangegeven door streepjes, opgenomen via halfdoorlatende wand 12 in compartiment 14, en het bezit een osmotische drukgradiënt door wand 12 naar een uitwendige 25 vloeistof. Compartiment 14 bevat eventueel een osmotisch effectieve opgeioste stof 18, aangegeven door golflijntjes, die oplosbaar is in de vloeistof en een osmotische drukgradiënt doorwand 12 vertoont.

Tijdens het bedrijf geeft de osmotische inrichting 10 volgens de figuren 1 en 2, vervaardigd in de vorm van een osmotische tablet, bij het in aanraking komen met een biologische gebruiksvloeistof, zoals in het maag-darmkanaal van een warmbloedig dier, in het begin geneesmiddel 15 vanuit wand 12 af aan de 30 gebruiksomgeving. Deze in het begin plaatsvindende afgifte van geneesmiddel 15 maakt het geneesmiddel onmiddellijk beschikbaar voor de gebruiker doordat de opstarttijd, die nodig is voordat geneesmiddel wordt afgegeven door inrichting 10, wordt geëlimineerd. De afgifte van geneesmiddel 15, gewoonlijk in verloop van een periode van een uur of meer, wordt onafhankelijk van de afgifte van geneesmiddel 16 door inrichting 10 uitgevoerd. Inrichting 10 kan geneesmiddel 16 afgeven gedurende de periode dat geneesmiddel 15 wordt 35 afgegeven of richting 10 kan geneesmiddel 16 na de afgifte van geneesmiddel 15 afgeven. Geneesmiddel 15 en geneesmiddel 16 kunnen volgens een mogelijke uitvoeringsvorm gelijk of verschillend zijn.

Osmotische inrichting 10 geeft het in reservoir 14 aanwezige geneesmiddel 16 af door middel van vloeistof, die in compartiment 14 is opgenomen wegens de neiging tot osmotisch evenwicht, waarbij de snelheid wordt geregeld door de doorlatendheid van de halfdoorlatende wand 12 en de osmotische 40 drukgradiënt door halfdoorlatende wand 12, waarbij geneesmiddel 16 continu wordt opgelost, dat met een gecontroleerde en continue snelheid gedurende een lange tijd osmotisch vanuit compartiment 14 door doorgang 13 wordt gepompt. Osmotische inrichting 10 geeft ook middel 16 af, dat een beperkte oplosbaarheid in vloeistof 17 bezit en dat wordt gemengd met een osmotisch effectieve verbinding 18, door middel van vloeistof 17, die door de halfdoorlatende wand 12 in reservoir-compartiment 14 is opgenomen, wegens 45 de neiging tot osmotisch evenwicht, waarbij de snelheid wordt geregeld door de doorlatendheid van wand 12 en de osmotische drukgradiënt door wand 12, waarbij de osmotisch effectieve verbinding continu wordt opgelost en een oplossing daarvan, die geneesmiddel 16 bevat, vormt, welke met een gecontroleerde en continue snelheid gedurende een langdurige tijdsperiode via doorgang 13 vanuit inrichting 10 wordt afgegeven.

50 Figuur 3 stelt een andere therapeutische osmotische inrichting volgens de uitvinding voor, die bestemd is voor de toediening van geneesmiddel aan een geneesmiddeireceptor. In de weergegeven uitvoeringsvorm van de osmotische inrichting 10, waaruit een deel is verwijderd, omvat deze een lichaam 11, een halfdoorlatende wand 12, een doorgang 13 en een geneesmiddel 16 bevattend compartiment 14, opgenomen vloeistof 17 en osmotisch effectieve verbinding 18. Inrichting 10 van figuur 3 omvat verder een laag 19, die 55 als bekleding is aangebracht op het uitwendige oppervlak van een halfdoorlatende wand 12. Laag 19 wordt gevormd uit een in water oplosbaar materiaal, een middel voor het uiteenvallen in waterig milieu of een soortgelijk middel, en het bevat geneesmiddel 20. Geneesmiddel 20 bevattende laag 19 is aanwezig om ΙΜ/Μ Η ogenblikkelijk geneesmiddel 20 beschikbaar te maken. Tijdens het bedrijf, wanneer inrichting 10 zich in een vloeistofomgeving bevindt, lost laag 19 op of ondergaat oplossing en geeft tegelijkertijd geneesmiddel 20 af aan een geneesmiddelreceptor. Doordat geneesmiddel 20 bevattende laag 19 onmiddellijke afgifte van geneesmiddel verschaft is geen tijd vereist voor de afgifte van geneesmiddel uit inrichting 10. Vaak is een 5 opstarttijd nodig voor het opnemen van vloeistof via halfdoorlatende wand 12 en voor het hydrateren met een opgenomen vloeistof 17 van een geneesmiddel, dat zijn hydratiewater tijdens het drogen of voor het vervaardigen van inrichting 10 gebruikte processen, waarbij oplosmiddelen worden verdampt, heeft verloren. Geneesmiddel 20 bevattende laag 19 werkt onafhankelijk van inrichting 10, welke inrichting 10 op de bij figuur 2 beschreven wijze geneesmiddel 16 afgeeft. Hoewel figuur 3 geneesmiddel 20 bevattende laag 19 10 weergeeft en figuur 2 geneesmiddel 15 bevattende halfdoorlatende wand 12 weergeeft, zal duidelijk zijn dat de uitvinding een osmotische inrichting 10 omvat, welke inrichting 10 een geneesmiddel 15 bevattende halfdoorlatende wand 12, die is gelamineerd met geneesmiddel 20 bevattende laag 19, omvat.

Figuur 4 toont een opengewerkt beeld van een osmotisch systeem 10, vervaardigd in de vorm van een voor orale toepassing geschikte osmotische inrichting, welke lichaam 11 en een gelamineerde wand 21, die 15 reservoir-compartiment 14 omgeeft, omvat. De gelamineerde wand 21 bevat een poort of doorgang 13, die in verbinding staat met het compartiment 14 en de buitenzijde van de osmotische inrichting 10. Het compartiment 14 bevat een voordelig middel 16, dat oplosbaar is in een uitwendige vloeistof 17, die via de gelamineerde wand 21 is opgenomen, en geneesmiddel 16 oefent een osmotische drukgradiënt uit door de gelamineerde wand 21 naar een uitwendige vloeistof. Eventueel bevat het compartiment 14 een geneesmid-20 del 16, dat een beperkte oplosbaarheid in de vloeistof bezit, en is het geneesmiddel tezamen met een osmotisch effectieve oplosstof 18 in het compartiment 14 aanwezig. Oplosstof 18 is oplosbaar in de vloeistof en het vertoont een osmotische drukgradiënt door de gelamineerde wand 12.

De gelamineerde wand 21 omvat een halfdoorlatende laag 22, dat wil zeggen de inwendige laag aan de zijde van compartiment 14, en een microporeuze laag 23, op afstand van compartiment 14 en in de 25 osmotische inrichting van figuur 4 is de microporeuze laag 23 en de uitwendige laag aan de zijde van de gebruiksomgeving. De halfdoorlatende laag 22 is doorlatend voor de doorgang van een uitwendige vloeistof en is nagenoeg niet doorlatend voor de doorgang van geneesmiddel en andere middelen. De halfdoorlatende laag 22 is gevormd uit een materiaal, dat zijn fysische en chemische samenhang bij aanwezigheid van geneesmiddel, ander middel en vloeistof behoudt, het kan nagenoeg niet worden geërodeerd, het is 30 inert en het kan zeer dun tot dik zijn, terwijl tegelijkertijd de doorlatendheid voor vloeistof voor het opnemen door de osmotische inrichting 10 wordt geregeld. Volgens een uitvoeringsvorm fungeert de microporeuze laag 23 als een drager of stijve structuur voor halfdoorlatende wand 22, in het bijzonder wanneer de laatstgenoemde laag 22 dun is. De microporeuze laag 23 kan tevoren gevormde microporiën bezitten of de microporeuze laag 23 kan een middel voor het vormen microporeuze poriën bevatten, hetgeen in het 35 onderstaande zal worden beschreven. Volgens deze uitvoeringsvorm wordt de microporeuze laag 23 in situ gevormd door uitwendige bevochtiging met vloeistof en oplossen van het poriënvormend middel, dat wordt verwijderd, waarbij de microporeuze laag 23 wordt gevormd. De microporeuze laag 23 is doorlatend voor de doorgang van vloeistof en het materiaal, dat de microporeuze laag 23 vormt, waarin het poriënvormend middel aanwezig is, behoudt zijn fysische en chemische samenhang in de gebruiksomgeving en het kan 40 nagenoeg niet worden geërodeerd en is inert in de gebruiksomgeving. In de osmotische inrichting 10 van figuur 4 is verder in de microporeuze laag 23 geneesmiddel 24 aanwezig, dat beschikbaar is voor een snelle begin-afgifte van geneesmiddel aan een ontvanger. Het geneesmiddel 24 kan dienen als een afzonderlijk poriënvormend middel voor het vormen van een microporeuze laag volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, wanneer de hoeveelheid geneesmiddel in laag 23 meer dan 40 gew.% bedraagt.

45 Geneesmiddel 24 kan samenwerken met een poriënvormend middel, dat geen geneesmiddel is, voor het vormen van een microporeuze laag, in uitvoeringsvormen, waarbij de gecombineerde hoeveelheid geneesmiddel en poriënvormend middel meer dan 25 gew.% bedraagt. De afgifte van geneesmiddel 24 vanuit microporeuze laag 23 vindt plaats naast de afgifte van geneesmiddel 16 met een geregelde en continue snelheid door osmotische inrichting 10.

50 Figuur 5 toont een opengewerkt beeld van een osmotische inrichting 10, die wat betreft de structuur gelijk is aan de osmotische inrichting 10 van figuur 4. In figuur 5 omvat de osmotische inrichting 10 bovendien laag 25, welke geneesmiddel 26 omvat. Laag 25 is als bekleding aangebracht op het uitwendige oppervlak van inrichting 10. Laag 25, dat wil zeggen de buitenste laag, is gevormd uit een in water oplosbaar materiaal of een materiaal, dat oplost in of uiteenvalt in de gebruiksomgeving, zoals de zure 55 vloeistof van de maag. De laag 25 bevat een in water oplosbaar geneesmiddel 26 of een geneesmiddel 26, dat een beperkte oplosbaarheid in de uitwendige vloeistoffen bezit. Laag 25 geeft geneesmiddel 26 af door erosie, oplossen en dergelijke. Laag 25 verschaft een ’’beginstoot” of begindosering van geneesmiddel 26 5 192720 voor het zo snel mogelijk na de begindosering van geneesmiddel 26 verhogen van de geneesmiddelspiegel van het bloedplasma tot een therapeutisch niveau. De begindosering van geneesmiddel 26 kan onmiddellijke totale geneesmiddeldosering zijn of kan gedurende een periode van 15-75 minuten plaatsvinden. De begindosering van geneesmiddel 26 vermindert de tijd, gedurende welke voor een gebruiker geen 5 geneesmiddel beschikbaar is, doordat geneesmiddel wordt verschaft tijdens de opstart-tijd, die vereist is voordat de osmotische inrichting geneesmiddel afgeeft. De begindosering van het geneesmiddel kan in een toegenomen hoeveelheid ook worden verschaft voor het verminderen van de effecten van in vivo metabolisme. De begindosering wordt tot stand gebracht zonder nadelige beïnvloeding van de kinetische waarden van de afgifte en snelheidsregelende eigenschappen van de osmotische inrichting 10.

10 Figuur 6 toont een opengewerkt beeld van een osmotische inrichting 10, die een uitvoeringsvorm van de inrichting 10 volgens figuren 4 en 5 is. In figuur 6 omvat de inrichting 10 een geneesmiddel 26 bevattende buitenste laag 25 en een geneesmiddel 24 bevattende microporeuze laag 23. Geneesmiddel 26 bevattende laag 25 verschaft een onmiddellijke puls of grote stoot van geneesmiddel 26, gevolgd door microporeuze laag 23, die een verhoogde hoeveelheid geneesmiddel 24 verschaft. Geneesmiddel 24 en geneesmiddel 26 15 kunnen gelijk of verschillend zijn en ze worden op grond van hun therapeutische effecten toegediend.

Figuren 7 en 8 stellen een ander osmotisch, therapeutisch systeem 10 voor, dat volgens de uitvinding is vervaardigd voor het toedienen van geneesmiddel aan een receptor. In de weergegeven uitvoeringsvormen is de inrichting 10 bestemd voor de afgifte van geneesmiddel in de vagina of in de anale (rectale) holte, die beide niet zijn weergegeven. Inrichting 10 heeft een langwerpig gevormd lichaam 30 met een daarmee 20 verbonden touwtje voor het verwijderen van de inrichting 10 uit een lichaamsholte. De inrichting 10 omvat een poort 13 en is gevormd met een gelamineerde wand, die een uitwendige, halfdoorlatende laag 32 en een inwendige microporeuze laag 33 omvat, die beide als stippellijnen zichtbaar zijn in figuur 7 en in het opengewerkte beeld van figuur 8. De halfdoorlatende laag 32 bevat geen geneesmiddel 34, dat ogenblikkelijk voor therapeutische doeleinden beschikbaar is. De hoeveelheid geneesmiddel 34 in de halfdoorlatende 25 wand 32 bedraagt 0,5-40 gew.% ten einde de halfdoorlatende eigenschappen van de laag te behouden. De gelamineerde wand omgeeft het geneesmiddel 36 bevattende compartiment 35; De osmotische inrichting 10 wordt bedreven op de voor figuren 1-6 beschreven wijze.

De figuren 1-8 zijn illustratief voor de diverse osmotische inrichtingen 10, die volgens de uitvinding kunnen worden vervaardigd. De inrichtingen kunnen een groot aantal verschillende vormen, afmetingen en 30 bouw bezitten, die zijn aangepast voor de afgifte van middelen aan verschillende gebruiksomgevingen. De toepassing van de osmotische inrichting strekt zich bijvoorbeeld uit tot de mond, toepassing voor implantatie, plaatselijke toepassing, de neus, kunstmatige toepassing, klieren, rectum, cervicale, intrauterine, arteriële, veneuze toepassing, in het oor en soortgelijke biologische omgevingen. De inrichtingen kunnen ook worden toegepast voor de afgifte van een actief middel in open water, aquaria, velden, reservoirs, 35 laboratoriuminrichtingen, broeikassen, ziekenhuizen, veterinaire klinieken, verpleeginrichtingen, bij chemische reacties en in andere omgevingen.

De halfdoorlatende wand is gevormd uit een materiaal, dat niet op nadelige wijze invloed heeft op het middel of het geneesmiddel, het osmotische middel, een mens of dier als gebruiker, doorlatend is voor de doorgang van een uitwendige vloeistof zoals water en biologische vloeistoffen en nagenoeg niet doorlatend 40 is voor de doorgang van middelen, osmotische middelen en dergelijke. De selectief halfdoorlatende materialen kunnen niet worden geërodeerd en ze zijn onoplosbaar in vloeistoffen. Volgens een uitvoeringsvorm zijn typische materialen voor het vormen van wand 12 cellulose-esters, cellulose-ethers en cellulose-esterethers. Deze cellulosepolymeren bezitten een substitutiegraad, D.S., aan anhydroglucose-eenheid van 0-3. met ’’substitutiegraad” wordt het gemiddelde aantal hydroxilgroepen bedoeld, dat oorspronkelijk 45 aanwezig was aan de anhydroglucose-eenheid, welke het cellulosepolymeer omvat, die worden vervangen door een substituerende groep. Voorbeelden van dergelijke materialen zijn cefluloseacylaat, cellulosedia-cylaat, cellulosetriacylaat, celluloseacetaat, cellulosediacetaat, cellulosetriacetaat, mono-, di- en tricellulo-sealkanylaten, mono-, di- en tri-cellulosearylaten en dergelijke. Voorbeelden van polymeren zijn celluloseacetaat met een D.S. van maximaal 1 en een acetylgehalte van ten hoogste 21 gew.%; celluloseacetaat 50 met een acetylgehalte van 32-39,8 gew.%; cellulosediacetaat met een D.S. van 1-2 en een acetylgehalte van 21-35 gew.%; cellulosetriacetaat met een D.S. van 2-3 en een acetylgehalte van 35-44,8 gew.% en dergelijke. Meer specifieke cellulosepolymeren zijn cellulosepropionaat met een D.S. van 1,8 en een propionylgehalte van 39,2-45 gew.% en een hydroxilgehalte van 2,8-5,4 gew.%; celluloseacetaatbutyraat met een D.S. van 1,8, een acetylgehalte van 13-15 gew.% en butyrylgehalte van 34-39 gew.%; cellulosea-55 cetaatbutyraat met een acetylgehalte van 2-29 gew.%, een butyrylgehalte van 17-53 gew.% en een hydroxilgehalte van 0,5-4,7 gew.%; cellulosetriacylaten met een D.S. van 2,9-3, zoals cellulosetrivaleraat, cellulosetrilauraat, cellulosetripalmitaat, cellulosetrisuccinaat en cellulosetrioctanoaat; cellulosediacylaten met

19C,fÉAJ \J

een D.S. van 2,2-2,6 zoals cellulosediscuccinaat, cellulosedipalmitaat, cellulosedioctanoaat, cellulosedipent-aal en dergefijke.

Andere halfdoorlatende polymeren zijn aceetaldehyddimethylacetaat, celluloseacetaatethylcarbamaat, celluloseacetaatftalaat voor toepassing in omgevingen met een lage pH, celluloseacetaatmethylcarbamaat, 5 celluloseacetaatdimethylaminoacetaat, halfdoorlatende polyamiden, halfdoorlatende polyurethanen, halfdoorlatende, gesulfoneerde polystyrenen, verknoopte, selectief halfdoorlatende polymeren, gevormd door coprecipitatie van een polyanion en polykation, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.173,876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 en 3.546.142; halfdoorlatende polymeren, zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.133.132, in geringe mate verknoopte polystyreenderivaten, verknoopt 10 poly(natriumstyreensulfonaat), verknoopt poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchloride), halfdoorlatende polymeren, die een doorlaatbaarheid voor vloeistof van 2,5 χ 10-8 tot 2,5 χ 10-4 (cm3.cm/cm2.uur.bar) uitgedrukt per bar hydrostatisch of osmotisch drukverschil door de halfdoorlatende wand. De polymeren zijn op zichzelf bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770, 3.916.899 en 4.160.020 en in Handbook of Common Polymers, J.R. Scott en W.J. Roff, 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland, Ohio.

15 De gelamineerde wand, die een halfdoorlatende laag en een microporeuze laag omvat, is een laminaire structuur en de lagen werken samen voor het vormen van een ononderbroken gelamineerde wand, welke zijn fysische en chemische samenhang behoudt en niet in lagen wordt gescheiden tijdens de gehele bedrijfsperiode voor de afgifte van het middel van een osmotische inrichting. De halfdoorlatende wand is vervaardigd uit de bovengenoemde halfdoorlatende polymere materialen, de halfdoorlatende homo-20 polymeren, de halfdoorlatende copolymeren en dergelijke.

Microporeuze lagen, die geschikt zijn voor het vervaardigen van een osmotische inrichting, omvatten in het algemeen tevoren gevormde microporeuze polymere materialen, en polymere materialen, die een microporeuze laag in de gebruiksomgeving kunnen vormen. De microporeuze materialen zijn volgens beide uitvoeringsvormen gelamineerd voor het vormen van de gelamineerde wand. De tevoren gevormde 25 materialen, die geschikt zijn voor het vormen van de microporeuze laag zijn in hoofdzaak inert, behouden hun fysische en chemische samenhang tijdens de periode van de afgifte van het middel en kunnen in het algemeen worden beschreven als materialen met een sponsachtig uiterlijk, dat een dragerstructuur verschaft voor een halfdoorlatende laag en tevens een dragerstructuur verschaft voor zeer fijne onderling verbonden poriën of holle ruimten. De materialen kunnen isotroop zijn, waarbij de structuur over het gehele 30 dwarsdoorsnedegebied homogeen is, of kunnen anisotroop zijn, waarbij de structuur over het gehele dwarsdoorsnedegebied niet homogeen is. De poriën kunnen continue poriën zijn, die een opening aan beide zijden van een microporeuze laag bezitten, poriën, die onderling zijn verbonden via kronkelige wegen met een regelmatige of onregelmatige vorm, zoals gebogen, gebogen-recht, willekeurig georiënteerde continue poriën, niet vrij gebonden poriën en andere poreuze wegen, die door microscopisch onderzoek waarneem-35 baar zijn. In het algemeen worden microporeuze lagen gedefinieerd door de poriëngrootte, het aantal poriën, de kronkeligheid van de microporeuze weg en de poreusheid, die in verband staat met de grootte en het aantal van de poriën. De poriëngrootte van een microporeuze laag wordt gemakkelijk vastgesteld door meten van de waargenomen poriëndiameter aan het oppervlak van het materiaal met behulp van een elektronenmicroscoop. In het algemeen kunnen materialen, die voor 5 - 95 % poriën bevatten en een 40 poriëngrootte van 1 nm tot 100 μη\ bezitten, worden gebruikt voor het vervaardigen van een microporeuze laag. De poriëngrootte en andere parameters, die de microporeuze structuur karakteriseren, kunnen ook worden verkregen uit stromingsmetingen, waarbij een vloeistofstroming J wordt geproduceerd door een drukverschil ΔΡ door de laag. De vloeistofstroming door een laag met poriën met een gelijkmatige straal, die zich uitstrekt door het membraan en loodrecht staat op het oppervlak ervan met een oppervlak A wordt 45 gegeven door de relatie 1: . N τγ4ΔΡ 0) J 8ηΔχ waarin J het volume is, dat per tijdseenheid wordt getransporteerd en het oppervlak van het laminaat N aantal poriën met een straal r bevat, n de viscositeit van de vloeistof is en ΔΡ het drukverschil door de laag 50 met dikte Δχ is. Voor een laag van dit type kan het aantal poriën N worden berekend uit relatie 2, waarin 2 de poreusheid voorstelt, die wordt gedefinieerd als de verhouding van het volume van holle ruimten tot het totale volume van de laag; en A het gebied is van de dwarsdoorsnede van de laag, die N poriën bevat.

N = €X-^ (2) TT r 55 De straal van de poriën wordt dan berekend uit relatie 3:

. — o _ JAXT

Γ 8η ΑΔ Pc 7 192720 waarin J het volume van de stroming door de laag per tijdseenheid, geproduceerd door het drukverschil ΔΡ door de laag, voorstelt, η ,Σ en Δχ de bovengedefiniëerde betekenis bezitten en τ de kronkeligheid is, die wordt gedefinieerd als de verhouding van de kronkelige weglengte in de laag tot de dikte van de laag. Relaties van het bovengenoemde type worden besproken in Transport Phenomena In Membranes, door N.

5 Lakshminatayanaiah, hoofdstuk 6, 1969, uitgegeven door Acadamic Press, Inc., New York.

Zoals in deze literatuurplaats wordt besproken op bladzijde 336, tabel 6.13, kan de poreusheid van de lagen met poriënstralen r worden uitgedrukt ten opzichte van de grootte van het getransporteerde molecule met een straal a, en wanneer de verhouding van de moleculestraal tot de poriënstraal a/r afneemt, wordt de laag poreus ten opzichte van dit molecule. Dat wil zeggen, wanneer de verhouding a/r minder dan 0,3 10 bedraagt, de laag microporeus wordt, zoals wordt weergegeven door osmotische reflectie-coëfficiënt, σ die afneemt tot een waarde van minder dan 0,5. Microporeuze lagen met een reflectie-coëfficiënt σ in het gebied beneden 1, gewoonlijk van 0 - 0,5, en bij voorkeur van minder dan 0,1 ten opzichte van het actieve middel, zijn geschikt voor het vervaardigen van het systeem. De reflectie-coëfficiënt wordt bepaald door het vormen van het materiaal in de vorm van een laag en uitvoeren van waterstromingsmetingen als een functie 15 van het hydrostatische drukverschil en als een functie van het osmotische drukverschil, teweeg gebracht door het actieve middel. Het osmotische drukverschil doet een hydrostatische volumestroming ontstaan en de reflectie-coëfficiënt wordt uitgedrukt door relatie 4: _ hydrostatisch drukverschil x osmotische volumestroming . .

σ osmotisch drukverschil x hydrostatische volumestroming '4' 20 Eigenschappen van microporeuze material en worden beschreven in Science, deel 170, bladzijden 1302 -1305, 1970; Nature, deel 214, bladzijde 285, 1967; Polymer Engineering and Science, deel 11, bladzijden 284 - 288, 1971, de Amerikaanse octrooischriften 3.567.809 en 3.751.536; en in Industrial Processing With Membranes, door R.E. Lacey en Sidney Loeb, bladzijden 131 -134,1972, uitgegeven door Wiley, Interscience, New York.

25 Microporeuze materialen met een tevoren gevormde structuur zijn in de handel verkrijgbaar en kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden vervaardigd. De microporeuze materialen kunnen worden vervaardigd door ’’etched nuclear tracking”, door afkoelen van een oplossing van een tot vloeien in staat zijnd polymeer tot beneden het stolpunt, waarbij het oplosmiddel uit de oplossing gaat in de vorm van kristallen, die in het polymeer gedispergeerd zijn, en vervolgens uitharding van het polymeer, gevolgd door 30 verwijderen van de oplosmiddelkristallen door strekken in koude of hete toestand bij hoge of lage temperaturen totdat poriën worden gevormd, of door uitlogen van een oplosbare component met een geschikt oplosmiddel uit een polymeer, door ionenuitwisselingsreactie en door poly-elektrolytprocessen. Werkwijzen voor het vervaardigen van microporeuze materialen worden beschreven in Synthetic Polymer Membranes door R.E. Kesting, hoofdstukken 4 en 5,1971, uitgegeven door McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, 35 Ultrafiltration, deel 18 bladzijden 373 - 455, 1934; Polymer Eng. and Sci., deel 11, no. 4, bladzijden 284 -288, 1971; J. Appl. Poly. Sci., deel 15, bladzijden 811 - 829, 1971 en in de Amerikaanse octrooischriften 3.565.259, 3.615.024, 3.751.536, 3.801.692, 3.852.224 en 8.849.528.

Microporeuze materialen, die kunnen worden gebruikt voor het vervaardigen van de lagen, omvatten microporeuze polycarbonaten, bestaande uit lineaire polyesters van koolzuur, waarin carbonaatgroepen zich 40 in de polymeerketen herhalen, microporeuze materialen, die zijn bereid door fosgenering van een aromatische dihydroxiverbinding, zoals bisfenol A, microporeus polyvinylchloride, microporeuze polyamiden zoals polyhexamethyleenadipamide, microporeuze modacrylcopolymeren, met inbegrip van de materialen, die zijn gevormd uit polyvinylchloride 60 % en acrylonitril, styreen-acryl en copolymeren ervan, poreuze polysulfo-nen, gekarakteriseerd door difenyleensulfongroepen in een lineaire keten daarvan, gehalogeneerd 45 polyvinylideen, polychloorethers, acetaalpolymeren, polyesters bereid door verestering van een dicarbonzuur of anhydride met een alkyleengiycol, polyalkyleensulfiden, fenolische polyesters, microporeuze polysacchari-den, microporeuze polysacchariden met gesubstitueerde en ongesubstitueerde anhydroglucose-eenheden, die bij voorkeur een hogere doorlatendheid voor de doorgang van water en biologische vloeistoffen bezitten dan de halfdoorlatende lagen, asymmetrische poreuze polymeren, verknoopte alkenische polymeren, 50 hydrofobe of hydrofiele microporeuze homopolymeren, copolymeren of interpolymeren met een verminderd stortgewicht en materialen, die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.597.752, 3.643.178, 3.654.066, 3.709.774, 3.718.532, 3.803.061, 3.852.224, 3.853.601 en 3.852.388, in het Britse octrooischrift 1.126.849 en in Chem. Abst-, deel 71 4274F, 22572F, 22573F, 1969.

Andere microporeuze materialen zijn polyurethanen, verknoopte, een verlengde keten bevattende 55 polyrethanen, microporeuze polyurethanen in het Amerikaanse octrooischrift 3.524.753, polyimiden polybenzimidazolen, collodion (cellulosenitraat met 11 gew.% stikstof), geregenereerde proteïnen, halfvast verknoopt polyvinylpyrrolidon, microporeuze materialen, bereid door verspreiding van veelwaardige kationen 1yz/zu 8 in polyelektrolytsolen, zoals volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.565.259, anisotrope doorlatende microporeuze materialen van ionogeen geassocieerde polyelktrolyten, poreuze polymeren, die zijn gevormd door coprecipitatie van een polykation en een polyanion, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooi-schriften 3.276.589, 3.541.055, 3.541.066 en 3.546.142, derivaten van polystyreen zoals poly-5 natriumstyreensulfonaat en polyvinylbenzyltrimethulammoniumchloride en de microporeuze materialen, die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.615.024,3.646.178 en 3.852.224.

Verder omvat het voor de doeleinden volgens de uitvinding gebruikte microporeuze materiaal de uitvoeringsvorm, waarbij de microporeuze laag in situ wordt gevormd door een poriënvormend middel, dat wordt verwijderd door oplossen of uitlogen ervan onder vorming van de microporeuze laag tijdens het 10 bedrijven van het systeem. Het poriënvormende middel kan een vaste stof of een vloeistof zijn. Volgens deze beschrijving worden door de uitdrukking vloeistof mede halfvaste en viskeuze vloeistoffen omvat. De poriënvormende middelen kunnen anorganisch of organisch zijn. Tot de voor de uitvinding geschikte poriënvormende middelen behoren poriënvormende middelen, die zonder enige chemische verandering in het polymeer kunnen worden geëxtraheerd. De poriënvormende vaste stoffen hebben een grootte van 15 ongeveer 0,1 tot 200 μηη en ze omvatten alkalimetaalzouten, zoals natriumchloride, natriumbromide, kaliumchloride, kaliumsulfaat, kaliumfosfaat, natriumbenzoaat, natriumacetaat, natriumcitraat, kaliumnitraat en dergelijke. Tot de aardalkalimetaalzouten behoren calciumfosfaat, calciumnitraat en dergelijke. Tot de overgangsmetaalzouten behoren ijzer(lll)chloride, ijzer(ll)sulfaat, zinksulfaat, koper(ll)chloride, mangaan-fluoride, mangaanfluorosiiicaat en dergelijke. Tot poriënvormende middelen behoren organische verbindin-20 gen zoals polysacchariden. Tot polysacchariden behoren de suikers sucrose, glucose, fructose, mannitol, mannose, galactose, aldohexose, altrose, talose, sorbitol, lactose, monosacchariden en disacchariden. Ook organische alifatische en aromatische oliën , met inbegrip van diolen en polyolen, zoals bijvoorbeeld veelwaardige alcoholen, polyalkyleenglycolen, polyglycolen, alkyleenglycolen, poly-a, ω-alkyieendiolesters of -alkyleenglycolen en dergelijke; in water oplosbare cellulosepolymeren, zoals hydroxialkylcellulose, 25 hydroxipropylmethylceliulose, methylcellulose, methylethylcellulose, hydroxiethylcellulose en dergelijke; in water oplosbare polymeren zoals polyvinylpyrrolidon, natirumcarboximethylcellulose en dergelijke; en in water oplosbare geneesmiddelen, die zich gewoonlijk in de vorm van additiezouten bevinden, zoals procainamide-hydrochloride, propoxifeen-hydrochloride en dergelijke. De poriënvormende middelen zijn niet giftig en bij de verwijdering daarvan uit de laag worden door de laag kanalen gevormd. Volgens een 30 voorkeursuitvoeringsvorm worden de niet-toxische poriënvormende middelen gekozen uit de groep, bestaande uit anorganische en organische zouten, koolhydraten, polyalkyleenglycolen, poly-a, ω-alkyleendiolen, esters van alkyleenglycolen, glycolen en in water oplosbare cellulosepolymeren, die kunnen worden gebruikt voor het vormen van een microporeuze laag in een biologische omgeving.

Wanneer het polymeer, dat de laag vormt, meer dan 40 gew.% van een poriënvormend middel of van een 35 mengsel van een poriënvormend middel en een geneesmiddel bevat, is voor de doeleinden van de uitvinding in het algemeen het polymeer een microporeuze precursorlaag, die bij verwijdering van het poriënvormende middel of het poriënvormende middel en het geneesmiddel een laag oplevert, die in aanzienlijke mate microporeus is; bij lagere concentraties gedraagt de laag zich als een halfdoorlatende laag of membraan. Volgens deze laatste uitvoeringsvorm bevat de halfdoorlatende laag 0,5 - 40 gew.% 40 geneesmiddel of een mengsel van geneesmiddel en poriënvormend middel in een hoeveelheid van 0,5 - 40 gew.%.

De materialen, die kunnen worden gebruikt voor het vormen van een geneesmiddel bevattende laag, welk geneesmiddel beschikbaar is voor onmiddellijke therapie, omvatten in water oplosbare polysaccharide-gommen, zoals carrageenan, fucoidan, gom ghatti, tragacanthine, arabinogalactam, pectine, xanthaan en 45 dergelijke; in water oplosbare zouten van polysaccharidegommen, zoals natriumalginaat, natriumtraga-canthine, natrium-gom ghattaat en dergelijke; in water oplosbaar hydroxialkylcellulose, waarin de alkylgroep recht of vertakt is en 1 - 7 koolstofatomen bevat, zoals hydroximethyicellulose, hydroxiethylcellulose, hydroxipropylcellulose en dergelijke; synthetische, in water oplosbare laagvormende middelen, op basis van cellulose, zoals methylcellulose en de hydroxialkylmethylcellulosederivaten ervan, zoals hydroxiethylmethyl-50 cellulose, hydroxipropylmethylceliulose, hydroxibutylmethylcellulose en dergelijke; en andere cellulosepolymeren, zoals natriumcarboximethylcellulose. Andere laagvormende materialen, die voor dit doel kunnen worden gebruikt, zijn polyvinylpyrrolidon, polyvinylalcohol, polyethyleenoxide, een mengsel van gelatine en polyvinylpyrrolidon, gelatine, glucose, sacchariden en dergelijke.

De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "doorgang” omvat middelen en methoden, die geschikt zijn 55 voor de afgifte van geneesmiddelen of ander middel uit het osmotische systeem. De uitdrukking omvat openingen, mondstukken, gaten of boringen door de halfdoorlatende wand of de gelamineerde wand. De doorgang kan worden gevormd door mechanisch boren, het maken van een opening met behulp van een 9 192720 laser of door eroderen van een materiaal, dat kan worden geërodeerd, zoals een gelatineafsluiting, in de gebruiksomgeving. Een uitgebreide beschrijving van osmotische doorgangen en de maximale en minimale afmetingen voor een doorgang worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770 en 3.916.899.

5 De osmotisch effectieve verbindingen, die voor de doeleinden van de uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten anorganische en organische verbindingen, die door de halfdoorlatende wand of de gelamineerde wand een osmotische drukgradiënt naar een uitwendige vloeistof bezitten. De osmotische effectieve verbindingen zijn ook bekend als osmotisch effectieve opgeloste stoffen of osmotische middelen. De verbindingen worden toegepast door ze te mengen met een geneesmiddel of een ander middel, dat een 10 beperkte oplosbaarheid bezit in de uitwendige vloeistof met de verbindingen die een oplossing vormen, welke middel bevat, dat osmotisch uit het systeem wordt afgegeven. De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking ’’beperkte oplosbaarheid” betekent dat het voordelige middel of geneesmiddel een oplosbaarheid van minder dan ongeveer 1 gew.% in het in de omgeving aanwezige waterige milieu bezit. De osmotische oplosstoffen worden toegepast door de osmotische oplosstof homogeen of heterogeen te mengen met het 15 geneesmiddel of het andere middel en ze worden in één keer in het reservoir gebracht. De oplosstoffen trekken vloeistof in het reservoir, waarbij een oplossing van de oplosstof wordt gevormd, die uit het systeem wordt afgegeven waarbij tegelijkertijd al dan niet opgelost voordelig middel naar de buitenzijde van het systeem wordt getransporteerd. Osmotisch effectieve middelen, die voor het bovenbeschreven doel worden gebruikt, zijn bijvoorbeeld magnesiumsulfaat, magnesiumchloride, natriumchloride, lithiumchloride, kalium-20 sulfaat, natriumsulfaat, lithiumsulfaat, kaliumwaterstoffosfaat, calciumlactaat, d-mannitol, ureum, inositol, magnesiumsuccinaat, wijnsteenzuur, koolhydraten zoals raffinose, succrose, glucose, a-d-lactose-monohydraat en mengsels ervan.

Het osmotische middel is in het begin in overmaat aanwezig en het kan in elke fysische vorm verkeren, zoals in de vorm van deeltjes, kristallen, pillen, tabletten, stroken, films of korrels. De osmotische druk van 25 de verzadigde oplossingen van de diverse osmotische effectieve verbindingen en voor mengsel van verbindingen bij 37°C in water wordt opgesomd in tabel A. In de tabel wordt de osmotische druk π aangegeven in bar. De osmotische druk wordt gemeten in een in de handel verkrijgbare osmometer, waarin het verschil in dampdruk tussen zuiver water en de te analyseren oplossing wordt gemeten en volgens thermodynamische standaardbeginsel wordt de dampdrukverhouding omgezet in osmotisch drukverschil. In 30 tabel A worden osmotische drukken van 20 bar tot 500 bar opgesomd; uiteraard omvat de uitvinding ook de toepassing van stoffen met een lagere osmotische druk vanaf 0 bar en een hogere osmotische druk, dan bij wijze van voorbeeld is aangegeven in tabel A. De voor deze metingen gebruikte osmometer wordt aangeduid als Model 320B, Vapor Pressure Osmometer, vervaardigd door Hewlett Packard Co., Avonadale, Pennsylvania.

35

TABEL A

Verbinding of mengsel Osmotische druk, bar 40 lactose-fructose 500 dextrose-fructose 450 sucrose-fructose 430 mannitol-fructose 415 natriumchloride 356 45 fructose 355 lactose-sucrose 250 kaliumchloride 245 lactose-dextrose 225 mannitol-dextrose 225 50 dextrose-sucrose 190 mannitol-sucrose 170 dextrose 82 kaliumsulfaat 39 mannitol 38 55 driebasisch natriumfosfaat. 12HzO 36 tweebasisch natriumfosfaat. 7H20 31 TABEL A (vervolg)

Verbinding of mengsel Osmotische druk, bar 5 tweebasisch natriumfosfaat. 12H20 31 tweebasisch watervrij natriumfosfaat 29 monobasisch natriumfosfaat.H20 28 10 De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking ’’actief middel” omvat in ruime zin elke verbinding of mengsel ervan, dat door het systeem kan worden afgegeven, waarbij een voordelig resultaat wordt verkregen. Het middel kan oplosbaar zijn in de vloeistof, die in het reservoir komt, en functioneert als een osmotisch effectieve oplosstof of het kan een beperkte oplosbaarheid in de vloeistof bezitten en worden gemengd met een osmotisch effectief middel, dat oplosbaar is in de vloeistof die uit het systeem wordt afgegeven. Het 15 hierbij gebruikte actieve middel omvat dus elke verbinding, die door de wand kan worden afgegeven voor onmiddeilijke therapeutische doeleinden. De actieve en voordelige middelen zijn bijvoorbeeld pesticiden, herbiciden, germiciden, biociden, algiciden, rodenticiden, fungiciden, insecticiden, antioxidantia, middelen voor het begunstigen van de plantengroei, conserveermiddelen, desinfecteermiddelen, steriliserende middelen, katalysatoren, chemische reagentia, fermentatiemiddelen, voedingsmiddelen, voederaanvullingen, 20 voedingselementen, cosmetica, geneesmiddelen, vitaminen, geslachtssteriliseermiddelen, vruchtbaarheid onderdrukkende middelen, vruchtbaarheid begunstigende middelen, middelen voor het zuiveren van lucht, groei van micro-organismen onderdrukkende middelen en andere middelen, die voor de gebruiksomgeving van voordeel zijn.

De in deze beschrijving en bijbehorende conclusies gebruikte uitdrukking ’’geneesmiddel” omvat elke 25 fysiologische of farmacologisch werkzame stof, die een lokaal of systemisch effect of effecten bij dieren welke uitdrukking zoogdieren, mensen en primaten omvat. De uitdrukking omvat ook huisdieren, dieren voor sporten worden gebruikt of op boerderijen aanwezige dieren, zoals schapen, geiten, vee, paarden en varkens, voor de toediening aan laboratoriumdieren, zoals muizen, ratten en cavia’s en aan vissen, vogels, reptielen en dieren in de dierentuin. De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking ”fysiologisch” duidt op de 30 toediening van geneesmiddel ter verkrijging van normale gehalten en functies. De uitdrukking "farmacologisch” duidt op variaties van de respons op hoeveelheden geneesmiddel, met inbegrip van therapeutische stoffen, zoals gedefinieerd in Stendman's Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door Williams & Wilkens, Baltimore, Md. De uitdrukking ’’geneesmiddelformulering” betekent volgens deze beschrijving het in het compartiment als zodanig aanwezige geneesmiddel of het in het compartiment aanwezige geneesmiddel, 35 gemengd met een osmotische oplosstof, bindmiddel, kleurstof, mengsels ervan en dergelijke. Het werkzame geneesmiddel, dat kan worden afgegeven, omvat zonder beperking anorganische en organische verbindingen, met inbegrip van geneesmiddelen, die werken op de perifere zenuwen, adrenergische receptoren, cholinergische receptoren, het zenuwstelsel, met het skelet verbonden spieren, cardiovasculaire organen, gladde spieren, de bloedsomloop, synoptische plaatsen, in de buurt van neuro-effectoren gelegen plaatsen, 40 endocriene en hormonale systemen, het immunologische systeem, het reproductieve systeem, skeletstelsel, autocoïde systemen, voedings- en uitscheidingssystemen, inhibitie van autocoïden en histamine-systemen. Tot actieve geneesmiddelen, die ter verkrijging van een effect aan deze dierlijke systemen kunnen worden afgegeven, behoren kalmerende middelen, hypnotische middelen, sedativa, psychische stimulantia, tranquilizers, anti-convulsiva, spier-relaxantia, antiparkinson-middelen, analgetica, anti-inflammatoire 45 middelen, lokale anesthetica, spier samentrekkende middelen, anti-microbiële middelen, anti-malaria-middelen, hormonale middelen, anti-conceptiva, sympathomimetica, diuretica, anti-parasitaire middelen, neoplastische middelen, hypoglycemische middelen, ofthalmische middelen, elektrolyten, diagnostische middelen en cardiovasculaire geneesmiddelen.

Geneesmiddelen, die een werking uitoefenen op het centrale zenuwstelsel, omvatten hypnotische 50 middelen en sedativa, met inbegrip van natrium-pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, thiopental en mengsels ervan; heterocyclische hypnotica, zoals dioxopiperidinen en glutarimiden; hypnotische middelen en sedativa, zoals amiden en ureau, bijvoorbeeld diëthylisovaleramide en a-broomisovalerylureum; hypnotische en sedatieve urethanen en disulfanen; psychische stimulantia zoals isocoboxazide, nialamide, fenelzine, imipramine, tranylcypromine en parglyeen; tranquilizers zoals chloorpromazine, promazine, 55 flufenazine, reserpine, deserpidine, meprobamaat en benzodiazepinen, zoals chloordiazepoxide; anticonvul-siva zoals primidon, enitabas, difenylhydantion, ethyltion, feneturide en ethosuccimide; spierrelexantia en antiparkinson-middelen, zoals mefenesine, methocarbomal, trihexylfenidyl en biperiden; anti-hypertensiva, 11 192720 zoals methyldopa en L-B-3, 4-dihydroxifenylalanine en pivaloyloxiethylester van a- methyldopa-hydrochloride-dihydraat; analgetica zoals morfine, codeïne, meperidine, nalorfine, anti-pyretica en anti-infammatoire middelen, zoals aspirine, indomethacine, salicylamide, naproxen, colchicine, fenoprofen, sulidac, diclofenac, indoprofen en natriumsalicylamide, lokale anesthetica, zoals procaïne, lidocaïne, 5 maepaïne, piperocaïne, tetracaine en dibucaan; antispasmolytische middelen en spiersamentrekkende middelen, zoals atropine, scopolamine, methscopolamine, oxifenonium, papaverine; prostagladinen, zoals PGE,, PGE2, PGF1q, PGF2a en PGA; anti-microbiële middelen, zoals penicilline, tetracycline, oxitetracycline, chloortetracycline, chlooramfenicol en sulfonamiden; anti-malaria-middelen, zoals 4-aminochinolinen, 8-aminochinolinen en pyrimethamine; hormonale middelen zoals prednisolon, cortison, cortisol en triamcino-10 Ion; androgene steroïden, zoals methyltesteron en fluoxmesteron; oestrogenische steroïden, zoals 17B-oestradiol, α-oestradiol, oestriol, α-oestradiol 3-benzoaat en 17-ethynyloestradiol-3-methylether; progestationele steroïden zoals progesteron, 19-nor-pregn-4-een-3, 20-dion, 17-hydroxi-19-nor-17a-pregn-5(10)-een-20-yn-3-on, 17a-ethynyl-17-hydroxi-5(10)-estreen-3-on en 9B, 10a-pregna-4, 6-dieen-3, 20-dion; sympathomimetische geneesmiddelen zoals epinefrine, amfetamine, efedrine en norepinefrine; hypotensieve 15 geneesmiddelen, zoals hydralazine, cardiovasculaire geneesmiddelen zoals procainamide, procaïnamide-hydrochloride, amylnitriet, nitroglycerol, dipyredamol, natriumnitraat en mannitolnitraat; diuretica zoals chloorathiazide, aceetazoolamide, methazoolamide en flumethazide; anti-parasitaire middelen zoals befenium, hydroxinaftoaat, dichlorofen en dapson; en neoplastische middelen, zoals nechlorethamine, uracil-mosterd, 5-fluoruracil, 6-6-thioguanine en procarbazine; B-blokkers zoals pindolol, propanolol, 20 practolol, metoprolol, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol en acebutolol; hypoglycemische geneesmiddelen zoals insuline, isofaan-insuline, protamine-zink-insuline-suspensie, globine-zink-insuline, versneden insuline-zink-suspensie, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide en chloorpropamide; middelen tegen zweren zoals cimetidine; voedingsstoffen zoals ascorbinezuur, niacine, nicotinamide, foliumzuur, choline, biotine, pantotheenzuur en vitamine B12; essentiële aminozuren; essentiële vetten; ooggeneesmiddelen, 25 zoals pilocarpine, pilocarpinezouten zoals pilocarpinenitraat, pilocarpinehydrochloride, dichlofenamide, atropine, atropinesulfaat, scopolamine en eserine-salicylaat; histamine-receptor-antagonisten, zoals cimetidine; en elektrolyten zoals calciumgluconaat, calciumlactaat, kaliumchloride, kaliumsulfaat, natriumchloride, kaliumfluoride, natriumfluoride, i)zer(ll)lactaat, ijzer(ll)gluconaat, ijzer(ll)sulfaat, ijzer(ll)fuma-raat en natriumlactaat; en geneesmiddelen, die werken op a-adrenergische receptoren, zoals clonidine-30 hydrochloride. De voordelige geneesmiddelen zijn bijvoorbeeld bekend uit Remington’s Pharmaceutical Sciences, 14de druk, 1970, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; en uit The Pharmacological Basis of Therapeutics, door Goodman en Gilman, 4de druk, 1970, uitgegeven door MacMillan Company, Londen.

Het geneesmiddel kan in diverse vormen verkeren, zoals ongeladen moleculen, moleculaire complexen, 35 farmacologisch aanvaardbare zouten zoals hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, laurylaat, palmitaat, fosfaat, nitriet, nitraat, boraat, acetaat, maleaat, tartraat, oleaat en salicylaat. Voor zure geneesmiddelen kunnen zouten van metalen, aminen of organische kationen, bijvoorbeeld kwaternair ammonium, worden gebruikt. Derivaten van geneesmiddelen, zoals esters, ethers en amiden, die oplosbaarheidseigenschappen bezitten, die geschikt zijn voor de toepassing volgens de uitvinding, kunnen als zodanig of gemengd met 40 andere geneesmiddelen worden toegepast. Ook kan een in water onoplosbaar geneesmiddel worden gebruikt in een vorm, die een in water oplosbare derivaat daarvan is en op effectieve wijze als oplosbaar-makend middel dient, en bij de afgifte uit de inrichting wordt omgezet door enzymen, gehydrolyseerd door de pH in het lichaam of andere metabolische processen onder vorming van de oorspronkelijke stof of onder vorming van een biologisch actieve vorm. Het middel kan in het reservoir-compartiment aanwezig zijn als 45 een dispersie, pasta, creme, als deeltjes, korrels, emulsie, suspensie of poeder. Ook kan het middel zijn gemengd met een bindmiddel, dispergeermiddel, emulgeermiddel of bevochtigingsmiddel, glijmiddel en een of meer kleurstoffen.

De hoeveelheid in het systeem aanwezig middel is in het begin meer dan de hoeveelheid, die kan worden opgelost in de vloeistof, die in het reservoir komt. Onder deze fysische omstandigheid, waarbij het 50 middel in overmaat aanwezig is, zal het systeem osmotisch werken, wat een nagenoeg constante afgifte-snelheid geeft. De afgiftesnelheid kan ook worden gevarieerd door de aanwezigheid van verschillende hoeveelheden van het middel in het reservoir, waarbij oplossingen worden gevormd, die verschillende concentraties van het middel bevatten voor de afgifte uit de inrichting. In het algemeen kan het systeem 0,05 ng - 5 g of meer bevatten, waarbij afzonderlijke systemen bijvoorbeeld 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 55 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g en dergelijke bevatten. De hoeveelheid geneesmiddel in een halfdoorlatende wand is gewoonlijk 0,5 ng tot 50 mg, in een microporeuze laag gewoonlijk ongeveer 0,5 mg tot 85 mg, De osmotische inrichting kan in het algemeen eenmaal, tweemaal of driemaal per dag worden 192720 12 toegediend.

De oplosbaarheid van een middel in de vloeistof kan volgens bekende technieken worden vastgesteld. Volgens één werkwijze wordt bijvoorbeeld een verzadigde oplossing bereid, die de vloeistof en het middel bevat, zoals is vastgesteld door analyseren van de hoeveelheid middel, die aanwezig is in een bepaalde 5 hoeveelheid van de vloeistof. Een eenvoudige inrichting voor dit doel bestaat uit een middelgrote reageerbuis, die vertikaal is opgesteld in een waterbad, dat bij een constante temperatuur en druk wordt gehouden, waarin de vloeistof en het middel worden gebracht en met een roterende glazen spiraal worden gekoeld. Na een bepaalde roertijd wordt een gewichtshoeveelheid van de vloeistof geanalyseerd en wordt het roeren gedurende een verdere periode voortgezet. Indien uit de analyse geen toename van opgelost middel na 10 opeenvolgende roerperioden bij aanwezigheid van een overmaat vast middel in de vloeistof blijkt, is de oplossing verzadigd en worden de resultaten opgevat als de oplosbaarheid van het product in de vloeistof. Indien het middel oplosbaar is, kan een toegevoegd osmotisch effectief middel eventueel niet nodig zijn; indien het middel een beperkte oplosbaarheid in de vloeistof bezit, kan een osmotisch effectief middel in de inrichting worden opgenomen. Er zijn talrijke andere methoden beschikbaar voor de bepaling van de 15 oplosbaarheid van een middel in een vloeistof. Met name worden voor de meting van de oplosbaarheid chemische en elektrische geleidbaarheidsmethoden gebruikt. Bijzonderheden van diverse methoden voor het bepalen van oplosbaarheden zijn beschreven in United States Public Health Service Bulletin, no. 67 van het ’’Hygenic Laboratory”; Encyclopedia of Science and Technology, deel 12, bladzijden 542-556,1971, uitgegeven door McGraw-Hill, Inc.; en Encyclopedia Dictionary of Physiscs, deel 6, bladzijden 547-557, 20 1962, uitgegeven door Pergamon Press, Ine..

De systemen volgens de uitvinding worden volgens gebruikelijke technieken vervaardigd. Volgens een uitvoeringsvorm worden bijvoorbeeld het middel en de andere bestanddelen, die in het compartiment kunnen worden opgenomen, en een oplosmiddel gemengd tot een vaste, halfvaste of gelachtige vorm onder toepassing van gebruikelijke methoden, zoals malen in een kogelmolen, kalanderen, roeren of malen met 25 een wals en wordt het materiaal vervolgens tot een te voren gekozen vorm geperst. De lagen, die deel uitmaken van het systeem, kunnen worden aangebracht door vormen, sproeien of dompelen van de geperste vorm in wandvormende materialen. Volgens een andere uitvoeringsvorm kunnen de lagen worden gegoten tot films, met de gewenste afmetingen worden gevormd en wordt een uitwendige laag op een inwendige laag bevestigd, waardoor een met middel gevuld compartiment wordt omsloten, dat vervolgens 30 wordt afgesloten. Het systeem kan ook worden vervaardigd met een leeg compartiment, dat via de doorgang wordt gevuld. Wanneer het systeem uit meer dan één laminaat is gevormd, wordt het volgens diverse technieken verenigd, zoals elektronisch lassen onder toepassing van hoogfrequente energie, waardoor regelmatige randen en een goed afgesloten systeem wordt verschaft. Een andere, en thans voorkeur verdienende techniek, die kan worden toegepast voor het aanbrengen van een laminaat op een 35 compartiment is het lucht-suspensie-proces. Dit proces bestaat uit het suspenderen en doen tuimelen van het geperste middel in een luchtstroom en samenstelling van de laag totdat de laag op het middel is aangebracht. Het proces wordt herhaald met een andere laag, waarbij het laminaat wordt gevormd. Het lucht-suspensie-proces wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.799.241; J. Am. Pharm.

Assoc., deel 48, bladzijden 451—459,1979; en ibid, deel 49, bladzijden 82-84,1960. Andere gebruikelijke 40 vervaardigingswerkwijzen worden beschreven in Modern Plastics Encyclopedia, deel 46, bladzijden 62-70, 1969; en in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14de druk, bladzijden 1626-1678,1970, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Voorbeelden van oplosmiddelen, die geschikt zijn voor het vormen van de laminaten en lagen omvatten inerte anorganische en organische oplosmiddelen, die de materialen en de gerede gelamineerde wand niet 45 op nadelige wijze beïnvloeden. De oplosmiddelen omvatten in ruime zin water bevattende oplosmiddelen, alcoholen, ketonen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, gehalogeneerde oplosmiddelen, cycloalifatï-sche, aromatische, heterocyclische oplosmiddelen en mengsels ervan. Typische oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld aceton, diacetonalcohol, methanol, ethanol, isopropylalcohol, butanol, methylacetaat, ethyl-acetaat, isopropylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, methylpropylketon, n-hexaan, n-heptaan, 50 ethyleenglycolmonoëthylether, ethyleenglycolmonoethylacetaat, dichloormethaan, dichloorethaan, dichloor-propaan, koolstoftetrachloride, nitroëthaan, nitropropaan, tetrachloorethaan, diethyiether, diisopropylether, cyclohexaan, cycloöctaan, benzeen, tolueen, nafta, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran, diglym, water en mengsels daarvan, zoals aceton en water, aceton en methanol, aceton en ethanol, dichloormethaan en methanol en dichloorethaan en methanol.

55 In de volgende voorbeeld wordt de uitvinding nader toegelicht.

13 192720

Voorbeeld I

Een osmotisch afgiftesysteem, vervaardigd als een osmotische inrichting, ook wat betreft de vorm en grootte geschikt als een osmotisch tablet voor orale toediening in het maag-darm-kanaal, wordt op de volgende wijze vervaardigd: eerst worden 53 g natriumindomethacine-trihydraat gemengd met 47 g mannitol 5 en 33 g water totdat een homogeen mengsel is verkregen. De bestanddelen worden gedurende 30 minuten in een kleine laboratoriummenger gemengd en vervolgens wordt het mengsel door een zeef met openingen van 0,84 mm gedreven. Daarna wordt het gezeefde, homogene mengsel gedurende ongeveer 2 uren in een stoof bij 50°C gedroogd, uit de stoof verwijderd en door een zeef met openingen van 1,08 mm gedreven. De laatstgenoemde, door een zeef gedreven korrels worden weer in de stoof gebracht en gedurende een 10 verdere periode van 2 uren bij 50°C gedroogd. Vervolgens wordt het gedroogde granulaat gemengd met 2 gew.% magnesiumstearaat en met behulp van een gebruikelijke tabletteermachine tot een aantal geneesmiddelkernen geperst. De samengeperste geneesmiddelkemen hebben elk een diameter van ongeveer 6,5 mm en een gewicht van 190 mg. De geneesmiddelkernen worden vervolgens bekleed met een natriumindomethacine-trihydraat bevattende, halfdoorlatende wand vormende samenstelling. De 15 samenstelling bevat 13 g natriumindomethacine-trihydraat en 117 g celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%. De wand wordt gevormd uit een oplosmiddelsysteem, dat 260 ml water en 2900 ml aceton bevat. Een lucht-suspensie-bekledingsinrichting van Wurster wordt gebruikt voor het vormen van de halfdoorlatende wand, die het anti-inflammatoire geneesmiddel bevat. Het oplosmiddel wordt gedurende 65 uren bij 50°C in een stoof met circulerende lucht verdampt en na afkoelen tot kamertemperatuur wordt een 20 doorgang met een diameter van 0,25 mm met behulp van een laser door de halfdoorlatende wand geboord. De doorgang verbindt het uitwendige van de osmotische inrichting met het geneesmiddelcompartiment voor de afgifte van geneesmiddel. De gerede osmotische inrichting bevat 52 gew.% natriumindomethacine-trihydraat, 46 gew.% mannitol en 2 gew.% magnesiumstearaat in het compartiment en de halfdoorlatende wand bestaat uit 90 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.% en 10 gew.% 25 natriumindomethacine-trihydraat.

Voorbeeld II

Een reeks osmotische inrichtingen, geschikt als voor orale toediening bestemde osmotische tabletten, wordt ten behoeve van het veraanschouwelijken van de afgifte van geneesmiddelen uit een halfdoorlatende 30 wand, die een compartiment omgeeft, als volgt vervaardigd: eerst worden 3500 g kaliumchloride gedurende ongeveer 30 minuten in een menger gemengd met 17,5 g siliciumdioxide en 1,75 g magnesiumstearaat. Het mengen wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur. Vervolgens wordt het mengsel gebruikt voor de vervaardiging van geneesmiddelkernen met een diameter van 11 mm door het mengsel in de holten van een tabletteerpers te brengen en er wordt een samenperskracht van 1 ton toegepast via een stempel, waarbij 35 het geneesmiddel wordt samengeperst. De geneesmiddelkernen worden vervolgens bekleed met een samenstelling, die celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.% en natriumindomethacine-trihydraat bevat. De gevormde halfdoorlatende wand bestaat uit 88,5 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.% en 11,5 gew.% natriumindomethacine-trihydraat. De halfdoorlatende wand heeft een dikte van 0,3 mm en een doorgang met een diameter van 0,25 mm wordt met behulp van een laser door de 40 halfdoorlatende wand geboord. De afgiftesnelheid in water in mg/uur van natriumindomethacine uit de halfdoorlatende wand, gemeten door middel van UV-absorptie, wordt weergegeven in figuur 9.

Voorbeeld III

Een osmotische, therapeutische inrichting voor de onmiddellijke afgifte en de geregelde en continue 45 afgifte voor orale toediening van een voordelig eetlust onderdrukkend middel, wordt op de volgende wijze bereid: eerst worden 2.284,8 g van het sympathomimetrische, anorectische geneesmiddel fenylpropanolami-nehydrochloride door een zeef met openingen van 0,59 mm gedreven en overgebracht in een mengkuip. Vervolgens worden in een afzonderlijke menger 91,2 hydroxipropylmethylcellulose toegevoegd aan een ethanol-watersysteem (volumeverhouding 84:16) en wordt gemengd totdat een heldere oplossing is 50 gevormd. Vervolgens wordt de hydroxiproylmethylcellulose-ethanol-wateroplossing toegevoegd aan het fenylpropanolaminehydrochloride en wordt gedurende 1 uur gemengd totdat een gelijkmatige consistentie is verkregen. Vervolgens wordt het natte granulaat door een roestvrij stalen zeef met openingen van 0,59 mm gedreven, worden de korrels uitgespreid op een schaal en bij een temperatuur van 48-52°C in een stoof met gestuwde lucht gedroogd. De korrels worden gedurende 20-25 uren gedroogd en na koelen tot een 55 omgevingstemperatuur van 22,5°C worden de gedroogde korrels door een roestvrij stalen zeef met openingen van 0,84 mm gedreven. Het granulaat wordt weer in de mengkuip gebracht en 24 g stearinezuur, dat te voren door een roestvrij stalen zeef met openingen van 0,177 mm is gedreven, worden toegevoegd 192720 14 aan de kuip en alle bestanddelen worden met lage snelheid gedurende 10 minuten gemengd. Uiteindelijk wordt een aantal geneesmiddelformuleringen, die de geneesmiddelreservoirs van de osmotische inrichting omvatten, vervaardigd door samenpersen van de geneesmiddelformulering, die alle bestanddelen bevat, in een matrijsholte van 6 mm onder een compressiebelasting van 900 kg. De uiteindelijke geneesmiddel-5 formulering bestaat in hoofdzaak uit 55 mg fenylpropanolaminehydrochloride, 2,5 mg hydroxipropylmethyl-cellulose en 0,6 mg stearinezuur.

Vervolgens wordt een halfdoorlatende wand om de geneesmiddelkernen gevormd door mengen van 150 g celluloseacetaat met een acethylgehalte van 39,8 gew.% met 2493 ml dichloormethaan en 456 ml methanol en bekleden door sproeien van de samenstelling, die de halfdoorlatende wand vormt, op de 10 geneesmiddelkernen in een gebruikelijke lucht-suspensie-bekledingsinrichting. Het bekleden onder vorming van de wand wordt voortgezet totdat de gehele bekledingssamenstelling is gebruikt, in het algemeen in verloop van 1-2 uren. Vervolgens wordt een tweede laminaat vormende samenstelling, die 352 g droog fenylpropanolamine-hydrochloride en 88 gr droog hydroxipropylmethylcellulose in een oplosmiddelsysteem bevat, welk oplosmiddelsysteem bestaat uit 2842 ml dichloormethaan en 2578 ml methanol, bereid door 15 toevoegen van de droge bestanddelen van het oplosmiddelsysteem, waarbij gedurende 30 minuten continu wordt gemengd, onder vorming van een heldere laminaatvormende oplossing. De oplossing wordt in de lucht-suspensie-bekledingsinrichting gebracht en een laminaat wordt als bekleding aangebracht op de halfdoorlatende wand. Vervolgens wordt de beklede osmotische inrichtingen op roestvrij stalen schalen gebracht en gedurende 48 uren bij 50°C gedroogd en vervolgens met behulp van een laser een osmotische 20 doorgang door de gelamineerde wand geboord. De osmotische doorgang bezit een diameter van ongeveer 0,25 mm.

In figuur 10 wordt het afgiftesnelheidsprofiel voor volgens dit voorbeeld verkregen osmotische inrichtingen weergegeven. De osmotische inrichtingen verschaffen eerst een therapeutisch effectieve stoot van een geneesmiddeldosering gedurende een korte afgiftetijd, waarbij een therapeutisch effectieve hoeveelheid 25 geneesmiddel met een geregelde snelheid en continu gedurende een lange tijd wordt afgegeven. In figuur 11 wordt een volgens dit voorbeeld vervaardigde gelamineerde structuur weergegeven. Het laminaat zou ook kunnen worden vervaardigd door gieten van de lagen onder toepassing van een oplosmiddel. Het laminaat omvat een halfdoorlatende laag 37, gevormd uit een celluloseacylaat, dat zijn fysische samenhang in waterige en biologische omgevingen behoudt, welke laag 37 zich in laminaire aanbrenging bevindt met 30 een laag 38, die is gevormd uit een materiaal, dat zijn fysische samenhang in een waterige of biologische omgeving verliest. Laag 38 bevat geneesmiddel 39, dat uit laag 38 wordt afgegeven, wanneer hiervan de samenhang wordt veranderd.

Voorbeeld IV

35 Een therapeutische, osmotische inrichting, die geschikt is als en de vorm bezit van een osmotische tablet voor het oraal toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van de histamine H2 receptor antagonist cimetidine-hydrochloride voor het regelen van de basisafscheiding van maagzuur gedurende dag en nacht en de daarbij optredende zweren, wordt als volgt vervaardigd: een veelvoud van geneesmiddel-vormende reservoirs, die elk 740 mg cimetidine-hydrochloride, 32 mg polyvinylpyrrolidon, 16 mg verknoopt 40 natriumcarboximethylcellulose en 8 mg magnesiumstearaat bevatten, worden gevormd door eerst gedurende ongeveer 15-20 minuten het polyvinylpyrrolidon te mengen met een ethanol-water-oplosmiddel, volumeverhouding 70:30. Het natriumcarboximethylcellulose en het cimetidine-hydrochloride worden afzonderlijk gemengd en door een zeef met openingen van 0,42 mm gedreven. Vervolgens wordt de polyvinylpyrrolidonoplossing in kleine toenemende hoeveelheden in een mengkuip toegevoegd aan het 45 homogene mengsel van carboximethylcellulose en cimetidine en alle bestanddelen worden gedurende 20-25 minuten gemengd, wat een mengsel met de consistentie van een vochtige pasta oplevert. De vochtige pasta wordt door een zeef met openingen van 1,08 mm gedreven en de gezeefde korrels worden gedurende 24 uren bij 50°C gedroogd. De gedroogde korrels worden door een zeef met openingen van 0,84 mm gedreven en gemengd met magnesiumstearaat. Het mengen wordt gedurende 5-10 minuten voortgezet 50 en het uiteindelijke mengsel wordt in een matrijs gebracht en met behulp van een stempel gevormd tot geneesmiddel bevattende reservoirkernen met een langs de langste as gemeten lengte van 20 mm.

Vervolgens wordt een halfdoorlatende wand om de geneesmiddelkernen gevormd door de geneesmiddelkernen te bekleden met een halfdoorlatende wand vormende samenstelling, welke omvat: 29,2 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%; 30,8 gew.dln celluloseacetaat met een acetylgehalte 55 van 39,8 gew.%; 20 gew.% cimetidine-hydrochloride, 14 gew.% hydroxipropylmethylcellulose en 6 gew.% polyethyleenglycol 4000 in een oplosmiddelsysteem met 80 gew.% dichloormethaan en 20 gew.% methanol. De geneesmiddelkernen worden in een lucht-suspensie-inrichting bekleed totdat de gehele hoeveelheid van 15 192720 de bekledingsoplossing is gebruikt, hetgeen gewoonlijk 1-2 uren vereist. De uiteindelijke halfdoorlatende wand, die de geneesmiddelkernen omgeeft, weegt ongeveer 20 mg en bezit een dikte van ongeveer 0,12 mm. Een doorgang van 0,26 mm wordt met behulp van een laser door de halfdoorlatende wand geboord. Tijdens het bedrijf in een vloeibare omgeving geeft de osmotische inrichting geneesmiddel af vanuit de 5 wand en vanuit het geneesmiddelreservoir via de doorgang aan een biologische geneesmiddelreceptor.

Voorbeeld V

Het voorschrift van voorbeeld IV wordt herhaald met de inrichting, die op de beschreven wijze is vervaardigd, en volgens dit voorbeeld wordt een buitenste laag als laminaat op de halfdoorlatende wand 10 aangebracht. De buitenste laag is oplosbaar in water en bevat 80 gew.% cimetidinehydrochloride-monohydraat en 20 gew.% hydroxipropylmethylcellulose. De laag wordt als laminaat gebracht op de halfdoorlatende wand in een lucht-suspensie-bekledingsinrichting met een oplosmiddel, bestaande uit 75 vol.% dichloormethaan en 25 vol.% methanol. Een osmotische doorgang wordt met behulp van een laser door de gelamineerde wand geboord. Tijdens het bedrijf in een vloeistofomgeving geeft de buitenste, in 15 water oplosbare wand onmiddellijk een hoeveelheid geneesmiddel als een stoot af, gevolgd door geneesmiddel, dat vanuit de halfdoorlatende wand en uit het geneesmiddelreservoir via de osmotische poort wordt afgegeven. In figuur 12 wordt volgens dit voorbeeld verschafte gelamineerde wand weergegeven. Het laminaat omvat een halfdoorlatende laag 40 in laminaire aanbrenging met een in water oplosbare wand 41. Wand 40 wordt gevormd uit een celluloseacylaat, cellulosediacylaat en/of cellulosetriacylaat, waarin het 20 geneesmiddel 42 is gedispergeerd, en laag 41 wordt gevormd uit een in water oplosbaar materiaal, zoals methylcellulose, hydroxipropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon en polyvinylalcohol, welke laag geneesmiddel 43 bevat. Het laminaat kan ook worden vervaardigd door opeenvolgend gieten van de lagen.

Voorbeelden VI-VII

25 Het voorschrift van de voorbeelden IV en V worden in dit voorbeeld herhaald. De volgens dit voorbeeld geproduceerde osmotische inrichtingen omvatten een geneesmiddelkern, in hoofdzaak bestaande uit 94 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon en 2 gew.% magnesiumstearaat; een microporeuze laag, die het reservoir begrenst en omgeeft, bestaande uit 45 gew.% cellulosecateaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.%, 27,5 gew.% polyethyleenglycol 4000 en 27,5 gew.% hydroxipropylme-30 thylcellulose en een halfdoorlatende laag, op enige afstand van het geneesmiddel en in lainaire aanbrenging met de microporeuze laag, waarbij de halfdoorlatende wand 29,8 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%, 10,2 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 20 gew.% hydroxipropylmethylcellulose omvat. De diameter van de doorgang is 0,26 mm. In figuur 13 wordt de afgiftesnelheid vanuit deze inrichting weergegeven en in figuur 14 wordt de cumulatieve hoeveelheid die 35 gedurende de tijd uit dezelfde inrichting wordt afgegeven, weergegeven.

Een osmotische inrichting, die in zijn buitenste laag geneesmiddel bevat, wordt op de beschreven wijze vervaardigd, waarbij de inrichting in hoofdzaak omvat: een geneesmiddelkern, in hoofdzaak bestaande uit 94 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon en 2 gew.% magnesiumstearaat; een microporeuze laag, die het reservoir begrenst en omgeeft, welk reservoir 45 gew.% cellulose-40 acetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.%, 27,5 gew,% hydroxipropylmethylcellulose en 27,5 gew.% polyethyleenglycol 4000 omvat; en een halfdoorlatende laag, op enige afstand van het geneesmiddelreservoir, in hoofdzaak bestaande uit 69,8 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%, 10,2 gew.% cellulosecatetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 20 gew.% cimetidinehydrochloride-monohydraat. De diameter van de doorgang is 0,26 mm. In figuur 15 wordt de gepulseerde afgifte van 45 geneesmiddel uit de laag en de afgiftesnelheid door de doorgang uit de inrichting weergegeven. In figuur 16 wordt de cumulatieve hoeveelheid, die wordt afgegeven uit de laag en het geneesmiddelreservoir via de doorgang, gedurende de tijd weergegeven.

Voorbeeld VIII

50 Het voorschrift van voorbeelden IV en V wordt in dit voorbeeld gevolgd voor het vervaardigen van een osmotische inrichting met een geneesmiddelreservoir met een gewicht van 720 mg. Het geneesmiddelreservoir bestaat uit 94 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon en 2 gew.% magnesiumstearaat. De halfdoorlatende wand, die het geneesmiddelreservoir omgeeft, bestaat uit 78,5 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%, 11,5 gew.% celluloseacetaat met een 55 acetylgehalte van 39,8 gew.% en 10 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat. De halfdoorlatende wand heeft een dikte van 0,05 mm en de diameter van de doorgang is 0,26 mm. De inrichting geeft gedurende het eerste uur 45 mg cimetidine af, met inbegrip van 2 mg vanuit de wand en bezit een gemiddelde

Claims (4)

192720 16 afgiftesnelheïd van ongeveer 35 mg cimetidine per uur over een langdurige periode van 12 uren. Voorbeeld IX In dit voorbeeld wordt het voorschrift van voorbeeld IV en V gevolgd voor het vervaardigen van een voor 5 orale toepassing geschikte osmotische inrichting met een geneesmiddelreservoir met een gewicht van 776 mg. Het geneesmiddelreservoir omvat 94 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat, aanwezig als 77,3 gew.% cimetidine en 16,7 gew.% hydrochloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidone en 2 gew.% magnesiumstearaat. De wand, die het reservoir omgeeft, omvat een inwendige halfdoorlatende laag, bestaande uit 69,8 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%, 10,2 gew.% cellulose-10 acetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 20 gew.% hydroxipropylmethylcellulose in laminaire aanbrenging met een uitwendige microporeuze wand, in hoofdzaak bestaande uit 28 gew.% celluiosecate-taat met een acetylgehalte van 39,8 gew.%, 2 gew.% hydroxipropylmethylcellulose en 70 gew.% cimetidine-hydrochloridemonohydraat. De diameter van de doorgang is 0,26 mm, de halfdoorlatende wand heeft een dikte van 0,04 mm en de microporeuze wand heeft een dikte van 0,24 mm. Het afgiftesnelheidsprofiel wordt 15 weergegeven in figuur 17. In figuur 8 wordt een laminaat weergegeven, bestaande uit een halfdoorlatende laag 44 en een microporeuze laag 45, die geneesmiddel 46 bevat. Voorbeeld X Het voorschrift van voorbeelden IV en V wordt gevolgd voor het produceren van een osmotische 20 inrichting welke een geneesmiddelreservoir met een gewicht van 946 mg, in hoofdzaak bestaande uit 94 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon en 2 gew.% magnesiumstearaat; een inwendige halfdoorlatende laag, in hoofdzaak bestaande uit 69,8 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%, 10,2 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 20 gew.% hydroximethyipropylcellulose; een microporeuze middenlaag, in hoofdzaak bestaande uit 45 gew.% 25 celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 55 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat, en een buitenste, in water oplosbare laag, in hoofdzaak bestaande uit 80 gew.% cimetidinehydrochloridemo-nohydraat en 20 gew.% hydroxipropylmethylcellulose omvat. De diameter van de doorgang is 0,26 mm. De afgiftesnelheid voor de inrichting wordt weergegeven in figuur 19. Het volgens de uitvinding verschafte laminaat wordt weergegeven in figuur 20 en omvat een halfdoorlatende laag 47, een microporeuze laag 48 30 en een in water oplosbare laag 49. Laag 48 en laag 49 bevatten geneesmiddel 50, dat onmiddellijk kan worden afgegeven. In figuur 21 wordt een laminaat weergegeven, dat bestaat uit een halfdoorlatende laag 51, een microporeuze laag 52 en een in water oplosbare, geneesmiddel 54 bevattende laag 53. 35 Conclusies

1. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voor een gebruiksomgeving voordelig middel welke inrichting omvat: a. een wand, die ten minste voor een deel is gevormd uit een materiaal, dat doorlatend is voor de 40 doorgang van een uitwendige vloeistof, die aanwezig is in de gebruiksomgeving en nagenoeg ondoorlatend is voor de doorgang van voordelig middel; b. een compartiment, dat door de wand omgeven respectieve gevormd wordt en een formulering van een voordelig middel bevat; c. een doorgang in de wand, die in verbinding staat met het compartiment en de buitenzijde van de 45 inrichting voor het afgeven van het voordelige middel vanuit het compartiment, wanneer de inrichting zich in de gebruiksomgeving bevindt, gekenmerkt doordat d. er zich in de wand een voordelig middel bevindt, dat daaruit wordt afgegeven wanneer de inrichting zich in een vloeibare gebruiksomgeving bevindt.

2. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 50 de wand zodanig is uitgevoerd, dat deze het voordelige middel in een gepulseerde hoeveelheid kan afgeven.

3. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1 en 2, met het kenmerk, dat de wand een laminaat is, dat het compartiment omgeeft en een halfdoorlatende laag en een microporeuze laag omvat. 17 192720

4. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel volgens conclusies 1 -3, met het kenmerk, dat de wand een laminaat is, dat het compartiment omgeeft, en een halfdoorlatende en een in water oplosbare laag omvat, welke in water oplosbare laag een voordelig middel bevat, dat in een gepulseerde hoeveelheid kan worden afgegeven. Hierbij 5 bladen tekening