DK162470B

DK162470B - Osmotisk praeparat med oejeblikkelig tilgaengelighed af laegemiddel

Info

Publication number: DK162470B
Application number: DK088884A
Authority: DK
Inventors: George V Guittary; Joseph C Deters; Felix Theeuwes; Richard Cortese
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1984-02-22
Publication date: 1991-11-04
Also published as: AT397179B; IT1182253B; NL192720B; ES8503499A1; FR2541896A1; DK162470C; IL71112A; CA1242122A; SE8401185L; GB8400563D0; DK88884A; NZ206988A; SE8401185D0; NO170667B; US4576604A; NL8400670A; DK88884D0; ES530268A0; SE459847B; IT8467204A0

Description

DK 162470 B

Den foreliggende opfindelse angår et oralt osmotisk præparat, som er en reguleret doseringsform. Præparatet giver en præprogrammeret automatisk afgivelse af et nyttigt lægemiddel, som først afgives i en forøget terapeutisk effektiv mængde efter-5 fulgt af afgivelse af lægemidlet med reguleret hastighed og i en tid, som er indrettet til at tilfredsstille et bestemt terapeutisk behov. Præparatet fremstilles i form af et osmotisk præparat til afgivelse af et lægemiddel til et udvalgt lægemiddel recept or sted .

10

Fra US-patentskrift nr. 2.099.402 kendes ikke-osmotiske tabletter omfattende et lægemiddel i tabletkernen og et andet lægemiddel i overtrækket.

15 V. Gaunø Jensen anfører i "Kommentarer til Galenikamonografi-er", side 513, linie 6-10, at overtrukne tabletter kan formuleres med en terapeutisk aktiv forbindelse i både kerne og overtræk, således at doserne frigives til forskellige tidspunkter .

20 I Lægeforeningens Medicinfortegnelse, 5. udgave, 1970, side 142, beskrives et tabletpræparat "Effortil prolongatum", hvor den aktive forbindelse findes i 3 lag.

25 Ingen af disse tabletter virker imidlertid osmotisk, og de tilvejebringer ikke øjeblikkelig lægemiddelterapi efterfulgt af forlænget terapi med en styret hastighed med tiden.

Osmotiske terapeutiske systemer fremstillet i form af osmo- 30 tiske præparater til nøjagtig administration af lægemidler med regulering af afgivelsesmønstre og med forlænget virksom afgivelsestid er kendt fra US-patentskrifterne nr. 3.845.770 og 3.916.899. De osmotiske systemer, som er beskrevet i disse pionerpatenter, er fremstillet af en semipermeabel væg, som 35 omgiver et reservoir indeholdende et lægemiddel. Væggen er permeabel for passage af en ydre væske, upermeabel for passage af lægemidlet og har en passage gennem den semipermeable væg

DK 162470 B

z til afgivelse af lægemidlet fra det osmotiske system. Disse systemer er usædvanligt effektive til afgivelse af et lægemiddel, som er opløseligt i væsken og også til afgivelse af et lægemiddel, der har begrænset opløselighed i væsken og er 5 blandet med en osmotisk effektiv forbindelse, som er opløselig i væsken og udviser en osmotisk trykgradient over væggen over for væsken. De osmotiske systemer frigør lægemidlet ved, at væske opsuges gennem den semipermeable væg ind i reservoiret med en hastighed, som bestemmes af permeabi1iteten af den se-10 mipermeable væg og den osmotiske trykgradient over væggen, som frembringer en opløsning af et opløseligt lægemiddel, eller en opløsning af en opløselig forbindelse indeholdende lægemidlet, hvilken opløsning ved begge operationer afgives med reguleret hastighed gennem længere tid.

15

Et overraskende og uventet fremskridt blev foretaget i osmotiske systemer gennem de opfindelser, der er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 4.008.719, 4.014.334, 4.058.122, 4.116.241, 4.160.452 og 4.256.108. Ifølge disse patenter, er 20 der tilvejebragt osmotiske systemer omfattende en lamineret væg dannet af to lag, et semipermeabelt lag og et mikroporøst lag, der samvirker til at give en forbedret reguleret afgivelse af et lægemiddel gennem længere tid. De to lag bevarer deres fysiske og kemiske integritet under den regulerede afgi-25 velse af lægemidlet, og laminatet muliggør en videre kontrol over hastigheden, hvormed lægemidlet afgives til et lægemiddel receptorsted gennem længere tid.

De ovennævnte osmotiske systemer omfattende et enkelt lag af 30 en semipermeabel væg og de osmotiske systemer omfattende den laminerede væg bestående af et semipermeabelt lag og et mikroporøst lag, repræsenterer fremragende og epokegørende fremskridt inden for teknikken vedrørende osmotisk afgivelse, og de er nyttige til afgivelse af talrige lægemidler til brugsom-35 givelserne. Men det har nu vist sig, at disse osmotiske systemer kan forbedres yderligere til fremme af kinetikken vedrørende lægemiddelafgivelse og nytten af de osmotiske syste- 3

DK 162470 B

mer. Det har nemlig nu overraskende vist sig, at osmotiske systemer kan tilvejebringes, som først afgiver et biopdvirkende lægemiddel i en forøget mængde, efterfulgt af en i hovedsagen konstant mængde med reguleret hastighed gennem tiden, hvorved 5 lægemidlet gøres tilgængeligt straks til en lægemiddel receptor ved i hovedsagen at eliminere den igangsætttelsestid for levering af lægemidlet, som hyppigt er nødvendigt for at afgive lægemidler fra osmotiske systemer. De terapeutiske osmotiske systemer, der er tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse, 10 giver den enestående afgivelse af lægemiddel i begyndelsen efterfulgt af reguleret og konstant afgivelse gennem længere tid og fungerer derved i overensstemmelse med et forud valgt indbygget optimalt program for afgivelse af et lægemiddel.

15 Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe et forbedret osmotisk afgivelsessystem til reguleret afgivelse af et lægemiddel straks i en forøget mængde, efterfulgt af en konstant mængde til et lægemiddel receptorsted gennem længere tid.

20 Den foreliggende opfindelse angår således et oralt osmotisk præparat til afgivelse af en terapeutisk aktiv forbindelse til en patient, hvilket præparat omfatter: a) en væg omfattende et semipermeabelt materiale, som er per-25 meabelt for passage af en ydre væske, som findes i patienten, og som i hovedsagen er upermeabelt for passage af den terapeutisk aktive forbindelse, hvilken væg omgiver og danner b) et rum indeholdende en terapeutisk aktiv forbindelse, 30 c) en passage i væggen, som står i forbindelse med rummet og det ydre om præparatet til afgivelse af den terapeutisk aktive forbindelse fra rummet, når præparatet er i patienten, hvilket osmotiske præparat er ejendommeligt ved, at et omfatter en te- 35 rapeutisk aktiv forbindelse i væggen, som frigives derfra, når præparatet er i funktion i patienten.

DK 162470B

4 På tegningerne, som ikke er i rigtig målestok, men illustrerer forskellige udførelsesformer ifølge opfindelsen, viser figurerne følgende: 5 fig. 1 er et isometrisk billede af et osmotisk præparat beregnet til oral administration af et nyttigt middel til det gastrointestinal område.

Fig. 2 er et åbent billede af det osmotiske præparat, på fig.

10 1, hvor fig. 2 illustrerer strukturen af det osmotiske præparat.

Fig. 3 er et åbnet billede af det osmotiske præparat, som viser den semipermeable væg af præparatet, der bærer et ydre væskeopløseligt lag indeholdende et lægemiddel.

16

Fig. 4 er et osmotisk præparat, hvor et udsnit er fjernet for at vise den indre struktur og den laminerede væg, omfattende et ydre lag indeholdende en initialdosis af et lægemiddel.

20 Fig. 5 er et osmotisk præparat med et udnsit fjernet for at vise reservoiret i det osmotiske præparat og dets laminerede væg overtrukket med et vandopløseligt lag indeholdende et lægemiddel.

25 Fig. 6 er et osmotisk præparat i åbnet snit, der viser strukturen af præparatet indeholdende et mikroporøst lag indeholdende lægemiddel, og et yderste vandopløseligt lag indeholdende et lægemiddel.

30 Der findes ingen fig. 7 og 8.

Fig. 9 er en søjlekurve, som viser profilen af frigørelseshastigheden for et lægemiddel fra en semipermeabel væg i et osmotisk præparat ifølge opfindelsen.

Fig. 10 viser frigørelseshastighedsprofilen for et andet osmotisk præparat fremstillet ifølge opfindelsen.

35 5

DK 162470 B

Fig. 11 illustrerer en 1aminatstruktur, omfattende et semipermeabelt lag, lamineret til et lag indeholdende et lægemiddel til hurtig frigørelse.

5 Fig. 12 viser et laminat omfattende et semipermeabelt lag indeholdende et lægemiddel i lagdelt arrangement med et vandopløseligt lag indeholdende et lægemiddel.

Fig. 13 viser frigørelsen af et lægemiddel fra et almindeligt 10 osmotisk præparat gennem længere tid.

Fig. 14 viser den kumulative mængde lægemiddel frigjort af det osmotiske præparat på fig. 13.

15 Fig. 15 viser en pulseret frigørelse af lægemiddel, ledsaget af forlænget frigørelse af lægemiddel fra et osmotisk præparat .

Fig. 16 viser den kumulative mængde lægemiddel frigjort fra 20 det osmotiske præparat i fig. 15 gennem tiden.

Fig. 17 viser frigørelsesprofilen for et andet osmotisk præparat, fremstillet i form af en osmotisk tablet.

25 Fig. 18 viser et laminat omfattende et mikroporøst lag indeholdende et lægemiddel, lamineret til et semipermeabelt lag.

Fig. 19 viser frigørelseshastighedsprofilen for et osmotisk præparat omfattende et laminat dannet af tre lag, et semiper-30 meabelt lag, et mikroporøst lag indeholdende et lægemiddel og et vandopløseligt lag indeholdende et lægemiddel.

Fig. 20 viser et laminat omfattende et semipermeabelt lag, et mikroporøst lag indeholdende et lægemiddel og et vandopløse-35 ligt lag indeholdende et lægemiddel.

Fig. 21 viser et laminat omfattende et semipermeabelt lag, et mikroporøst lag og et vandopløseligt lag indeholdende et læge- 6

DK 162470 B

middel.

På tegningerne og i beskrivelsen er ens dele på beslægtede figurer identificeret med ens signaturer. De udtryk, der fore-5 kommer tidligere i beskrivelsen og i beskrivelsen af tegningerne, samt udførelsesformer heraf, er detaljeret beskrevet andets steds i beskrivelsen.

Tegningerne viser eksempler på forskellige osmotiske systemer 10 ifølge opfindelsen, og en udførelsesform af et osmotisk system er vist på fig. 1 og betegnet med tallet 10. På fig. 1 er det osmotiske system 10 fremstillet som et oralt osmotisk præparat omfattende et legeme 11, der kan formgives og bibringes en størrelse, der er egnet og struktureret til let anbringelse og 15 forlænget ophold i biologiske brugsomgivelser til reguleret afgivelse af et nyttigt middel dertil. Det osmotiske præparat 10 omfatter en væg 12 med en passage 13 gennem væggen 12 til at forbinde indersiden af det osmotiske præparat 10 med det ydre omkring det osmotiske præparat 10.

20 På fig. 2 er det osmotiske præparat 10 vist i åbent snit. På fig. 2 omfatter præparatet 10 et legeme 11, der har en væg 12, som omgiver og danner et rum 14. Væggen 12 er dannet af en semipermeabel polymer, der er permeabel for passage af en ydre 25 væske og i hovedsagen upermeabel for passage af lægemidler og osmotisk effektive midler. Væggen 12 indeholder et lægemiddel 15, repræsenteret ved prikker, som frigøres øjeblikkeligt eller på kort tid fra væggen 12, når præparatet 10 er i drift i biologiske brugsomgivelser. Væggen 12 i præparatet 10 er i ho-30 vedsagen indifferent, den bevarer sin fysiske og kemiske integritet under afgivelsen af et aktivt nyttigt lægemiddel, og den er dannet af et semipermeabelt materiale, som er ugiftigt for en vært. En passage 13 i væggen 12 forbinder rummet 14 med det ydre om præparatet 10. Rummet 14 indeholder et nyttigt læ-35 gemiddel 16, som er opløseligt i en ydre væske 17, repræsenteret ved streger, opsuget gennem den semipermeable væg ind i rummet 14, og det udviser en osmotisk trykgradient over væggen 7

DK 162470 B

12 over for en ydre væske. Rummet 14 indeholder eventuelt et osmotisk effektivt opløst stof 18, repræsenteret ved bølgelinier, som er opløseligt i væsken og udøver en osmotisk trykgradient over væggen 12.

5 Når det osmotiske præparat 10 på fig. 1 og 2, fremstillet i form af en osmotisk tablet, kommer ind i brugsomgivelser af biologisk væske, såsom det gastrointestinale område i et varmblodet dyr, afgiver det straks et lægemiddel 15 fra væggen 12 10 til brugsomgivelserne. Denne første afgivelse af et lægemiddel 15 gør lægemidlet tilgængeligt straks for værten ved at eliminere den igangsættelsestid, der kræves før lægemidlet afgives af præparatet 10. Afgivelsen af lægemidlet 15, i reglen gennem en periode på en time eller mere, sker uafhængigt af 15 afgivelse af et lægemiddel 16 fra præparatet 10. Præparatet 10 kan afgive lægemidlet 16 gennem en periode, hvor lægemidlet 15 afgives, eller præparatet 10 kan afgive lægemidlet 16 efter afgivelse af lægemidlet 15. Lægemidlerne 15 og 16 kan i en udførelsesform være ens lægemidler eller forskellige lægemidler.

20

Det osmotiske præparat 10 frigør lægemidlet 16 indeholdt i reservoiret 14 ved at væske opsuges i rummet 14 i en tendens til osmotisk ligevægt med en hastighed reguleret af permeabi1 i teten af den semipermeable væg 12 og den osmotiske trykgradient 25 over den semipermeable væg 12, således at midlet 16 kontinuerligt opløses og pumpes osmotisk fra rummet 14 gennem kanalen 13 med en reguleret og kontinuerlig hastighed gennem længere tid. Det osmotiske præparat 10 frigør også midlet 16, som har begrænset opløselighed i væsken 17, og blandes med en osmotisk 30 effektiv forbindelse 18, ved at væsken 17 opsuges gennem den semipermeable væg 12 ind i reservoirrummet 14 i en tendens til osmotisk ligevægt med en hastighed reguleret af permeabi1 i teten af væggen 12 og den osmotiske trykgradient over væggen 12 til kontinuerlig opløsning af en osmotisk effektiv forbindelse 35 18 og dannelse af en opløsning deraf indeholdende lægemidlet 16, som frigøres fra præparatet 10 gennem kanalen 13 med reguleret og kontinuerlig hastighed gennem længere tid.

8

DK 162470 B

Fig. 3 viser et andet terapeutisk osmotisk præparat fremstillet ifølge opfindelsen til administrering af lægemiddel til en lægemiddel receptor. I den viste udførelsesform ses det osmotiske præparat 10 med et udsnit fjernet, og det omfatter et 5 legeme 11, en semipermeabel væg 12, en passage 13 og et rum 14 indeholdende lægemidlet 16, opsuget væske 17 og en psmotisk effektiv forbindelse 18. Præparatet 10 på fig. 3 omfatter yderligere et lag 19 overtrukket på den ydre overflade af den semipermeable væg 12. Laget 19 er dannet af et vandigt opløse-10 ligt materiale, et i vand henfaldende materiale eller lignende, og det indeholder et lægemiddel 20. Laget 19 indeholdende lægemidlet 20 er tilvejebragt for at gøre lægemidlet 20 øjeblikkeligt tilgængeligt. Under funktionen, når præparatet 10 er i væskeomgivelser, opløses laget 19 eller undergår op-15 løsning og afgiver samtidigt lægemidlet 20 til en lægemiddelreceptor. Ved at sørge for en mellemliggende afgivelse af lægemidlet overvinder laget 19 indeholdende lægemidlet 20 den tid, der kræves før lægemidlet 16 afgives fra præparatet 10.

En igangsættelsestid er ofte nødvendig til at opsuge væske 20 gennem den semipermeable væg 12 og til hydratisering med den opsugede væske 17 af et lægemiddel, som har tabt sit hydrati-seringsvand under tørring eller afdampning af et opløsningsmiddel, som benyttes til fremstilling af præparatet 10. Laget 19 indeholdende lægemidlet 20 virker uafhængigt af præparatet 25 10, som afgiver et lægemiddel 16 som beskrevet i forbindelse med fig. 2. Fig. 3 viser laget 19 indeholdende et lægemiddel 20, og fig. 2 viser den semipermeable væg 12 indeholdende et lægemiddel 15, men det vil forstås, at opfindelsen omfatter et osmotisk præparat 10, der omfatter en semipermeabel væg 12 in-30 deholdende et lægemiddel 15 lamineret med et lag 19 indeholdende et lægemiddel 20.

Figur 4 illustrerer et åbent billede af et osmotisk system 10 fremstillet i form af et oralt osmotisk præparat omfattende et 35 legeme 11 og en lamineret væg 21, som omgiver et reservoirrum 14. Den laminerede væg 21 har en passage 13, som står i forbindelse med rummet 14 og det ydre omkring det osmotiske præ- 9

DK 162470 B

parat 10. Rummet 14 indeholder et nyttigt lægemiddel 16, som er opløseligt i en ydre væske 17 opsuget gennem den laminerede væg 21, og lægemidlet 16 udviser en osmotisk trykgradient over den laminerede væg 12 over for en ydre væske. Eventuelt 5 indeholder rummet 14 et lægemiddel 16, der har begrænset opløselighed i væsken, og det findes i rummet 14 sammen med et osmotisk effektivt opløst stof 18. Det opløste stof 18 er opløseligt i væsken og udviser en osmotisk trykgradient over den laminerede væg 12.

10

Den laminerede væg 21 omfatter et semipermeabelt lag 22, som er det indre lag, der støder op til rummet 14, og et mikropo-røst lag 23, der er i en afstand fra rummet, og i det osmotiske præparat, der er vist på fig. 4, er det mikroporøse lag 15 23 det ydre lag, som er i kontakt med brugsomgivelserne. Det semipermeable lag 22 er permeabelt for passage af en ydre væske, og det er i hovedsagen upermeabelt for passage af lægemiddel og andre midler. Det semipermeable lag 22 er dannet af et materiale, som bevarer sin fysiske og kemiske integritet 20 i nærværelse af et lægemiddel, et osmotisk middel og en væske, det er i hovedsagen ikke-eroderbart og indifferent, og det kan fremstilles fra en meget tynd til en tyk tykkelse, samtidig med at det regulerer permeabi1 i teten for væske til opsugning af det osmotiske præparat 10. Det mikroporøse lag 23 fungerer 25 i en udførelsesf orm som en bærer eller en stiv struktur for det semipermeable lag 22, især når sidstnævnte lag 22 er tyndt. Det mikroporøse lag 23 kan have forud dannede mikropo-rer, eller det mikroporøse lag 23 kan indeholde en mikroporøs poredanner, der beskrives i det følgende. I denne udførelses-30 form er det mikroporøse lag dannet in situ, ved at en ydre væske befugter og opløser poredanneren, som forsvinder og danner det mikroporøse lag 23. Det mikroporøse lag 23 er permeabelt for passage af væske, og materialet, som danner det mikroporøse lag 23, som indeholder poredanneren, bevarer sin 35 fysiske og kemiske integritet i brugsomgivelserne, og det er i hovedsagen ikke-eroderbart og indifferent i brugsomgivelserne.

I det osmotiske præparat 10 på fig. 4, indeholder det mikropo- 10

DK 162470 B

røse lag 23 desuden et lægemiddel 24, som er tilgængeligt for hurtig afgivelse til en lægemiddelreceptor. Lægemidlet 24 kan tjene som eneste poredanner til dannelse af et mikroporøst lag i en udførelsesform ifølge opfindelsen, når mængden af læge-5 middel overstiger 40% i laget 23. Lægemidlet 24 kan samvirke med en poredanner, som ikke er et lægemiddel til dannelse af et mikroporøst lag i udførelsesformer, når den samlede mængde af lægemiddel og poredanner overstiger 25 vægt%. Afgivelsen af lægemiddel 24 fra det mikroporøse lag 23 sker uafhængigt af 10 afgivelsen af lægemiddel 16 med en reguleret og kontinuerlig hastighed fra det osmotiske præparat 10.

Figur 5 illustrerer i et åbent billede et osmotisk præparat 10, som strukturelt ligner det osmotiske præparat 10 på fig.

15 4. På fig. 5 omfatter det osmotiske præparat 10 yderligere et lag 25 omfattende et lægemiddel 26. Laget 25 er overtrukket på den ydre overflade af præparatet 10. Laget 25, som er det yderste lag, er dannet af et vandigt opløseligt materiale eller af et materiale, som er opløseligt i eller henfalder i 20 brugsomgivelserne, såsom den sure væske i maven. Laget 25 indeholder et vandopløseligt lægemiddel 26 eller et lægemiddel 26, som har begrænset opløselighed i de ydre væsker. Laget 25 frigør lægemidlet 26 ved erosion, opløsning eller lignende. Laget 25 giver en første dosering af lægemidlet 26 til hævelse 25 af mængden af lægemiddel i biosplasma op til et terapeutisk niveau så hurtigt som muligt efter den første dosering af lægemidlet 26. Den første dosering af lægemidlet 26 kan være en øjeblikkelig total dosering af lægemidlet, eller den kan foregå over en periode på 15 min. til 75 min. Den første dose-30 ring af lægemidlet 26 formindsker den tid, hvor lægemidlet ikke er til rådighed for en vært, ved at levere lægemidlet under igangsættelsestiden, som er nødvendig for at det osmotiske præparat 10 kan levere lægemidlet. Den første dosering af et lægemiddel kan leveres i en forøget mængde også for at for-35 mindske virkningerne af metabolisme in vivo. Den første do sering sker uden at påvirke frigørelseskinetikken og de hastighedsregulerende egenskaber af det osmotiske præparat 10.

11

DK 162470 B

Figur 6 viser i et åbent billede et osmotisk præparat, som er en udførelsesform af præparatet 10 på fig. 4 og 5. På fig. 6 omfatter præparatet 10 et yderste lag indeholdende et lægemiddel 26 og et mikroporøst lag indeholdende et lægemiddel 24.

5 Laget 25 indeholdende lægemidlet 26 giver en øjeblikkelig pulsering eller et stort udbrud af lægemidlet 26 efterfulgt af det mikroporøse lag 23, som giver en forøget mængde lægemiddel 24. Lægemidlet 24 og lægemidlet 26 kan være ens eller forskellige, og de administreres for deres terapeutiske virk-10 ninger.

Fig. 1-6 illustrerer forskellige osmotiske præparater 10 ifølge opfindelsen. Præparatet kan have mange forskellige former og størrelser egnet til afgivelse af midler til for- 15 skellige brugsomgivelser.

Osmotiske præparater kan som beskrevet fremstilles med (1) en semipermeabel væg indeholdende et lægemiddel, (2) en semipermeabel væg indeholdende et lægemiddel og overtrukket med et 20 væskeopløseligt lag indeholdende et lægemiddel, (3) en semipermeabel væg overtrukket med et væskeopløseligt lag indeholdende et lægemiddel, (4) en lamineret væg omfattende et semipermeabelt lag og et mikroporøst lag med et lægemiddel i det mikroporøse lag, (5) en lamineret væg omfattende et semiperme-25 abelt lag og et mikroporøst lag indeholdende et lægemiddel og overtrukket med et væskeopløseligt lag indeholdende et lægemiddel, (6) en lamineret væg omfattende et semipermeabelt lag og et mikroporøst lag overtrukket med et væskeopløseligt lag indeholdende et lægemiddel, (7) et mikroporøst lag og et semi-30 permeabelt lag indeholdende et lægemiddel.

Den semipermeable væg er dannet af et materiale, der ikke har nogen skadelig virkning på midlet eller lægemidlet, det osmotiske middel, en dyrevært og er permeabelt for passage af en 35 ydre væske, såsom vand og biologiske væsker, og den er i hovedsagen upermeabel for passage af midler, osmotiske midler og lignende. De selektivt semipermeable materialer er ikke ero- 12

DK 162470 B

derbare, og de er uopløselige i væsker. Typiske materialer til dannelse af væggen 12 i en udførelsesform er celluloseestere, celluloseethere og celluloseester-ethere. Disse cellulosepolymere har en substitutionsgrad D.S. på anhydroglucoseenheden 5 fra mere end 0 op til 3 inklusive. Ved substitutionsgrad menes det gennemsnitlige antal hydroxylgrupper, der oprindelig findes på anhydroglucoseenheden omfattende cellulosepolymeren, som kan erstattes med en substituerende gruppe. Repræsentative materialer indbefatter en repræsentant for gruppen bestående 10 af celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, f.eks. celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, cellulosemono-, di- og trialkanylater, cellulosemono-, di- og triaroylater og lignende. Eksempler på polymere indbefatter celluloseacetat med en D.S. op til 1 og et acetylindhold op 15 til 21%, celluloseacetat med et acetyl indhold på 32 til 39,8%, cel lulosediacetat med en D.S. på 1 til 2 og et acetyl indhold på 21 til 35%, cel 1ulosetriacetat med en D.S. på 2 til 3 og et acetyl indhold på 35 til 44,8% og lignende. Mere specielle cellulosepolymere indbefatter cel 1ulosepropionat med en D.S. på 20 1,8 og et propionylindhold på 39,2 til 45% og et hydroxyl ind hold på 2,8 til 5,4%, cel 1 uloseacetatbutyrat med en D.S. på 1,8, et acetyl indhold på 13 til 15% og et butyrylindhold på 34 til 39%, cel 1uloseacetatbutyrat med et acetyl indhold på 2 til 29%, et butyrylindhold på 17 til 53% og et hydroxyl indhold på 25 0,5 til 4,7%, cel 1 ulosetriacylater med en D.S. på 2,9 til 3, såsom cel 1 ulosetrivalerat, cellulosetrilaurat, cellulosetri-palmitat, cel 1 ulosetrisuccinat og cellulosetrioclanoat, cellu-losediacylater med en D.S. på 2,2 til 2,6, såsom cellulosedi-succinat, cellulosedipalmitat, cellulosedioclanoat, cellulose-30 dipental og lignende.

Andre semipermeable polymere indbefatter acetaldehyd dimethyl-acetat, celluloseacetat ethylcarbamat, cel 1uloseacetatphtha-lat til brug i omgivelser, der har lav pH-værdi, celluloseace-35 tatmethylcarbamat, celluloseacetat dimethylaminoacetat, semi permeable polyamider, semipermeable polyurethaner, semipermeable sulfonerede polystyrener, tværbundne selektivt semiperme- 13

DK 162470 B

able polymere dannet ved medudfældning af en polyanion og en polycation, som beskrevet i US-patentskrifter nr. 3.173,876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 og 3.546.142, semipermeable polymere, som beskrevet i US-patentskrift nr. 3.133.132, let 5 tværbundne polystyrenderivater, tværbundet poly(natriumstyren-sulfonat), tværbundet poly(vinylbenzyltrimethyl ammoniumchlo-rid), semipermeable polymere, der udviser en væskepermeabi1i-tet på 10-5 til 10"1 (mm3/cm2·h*atm) udtrykt som per atmosfære, hydrostatisk eller osmotisk trykforskel over den semi-10 permeable væg. De polymere er kendt fra US-patentskri ft nr. 3.845.770, 3.916.899 og 4.160.020, og fra "Handbook of Common Polymers" af J.R. Scott og W.J. Roff, 1971 udgivet af CRC Press, Cleveland, Ohio.

15 Den laminerede væg omfattende et semipermeabelt lag og et mi-kroporøst lag er i laminatarrangement, og de virker sammen til dannelse af en samlet lamineret væg, som bevarer sin fysiske og kemiske integritet og ikke adskilles i lag under hele den virksomme frigørelse af middel fra et osmotisk præparat. Det 20 semipermeable lag er fremstillet af de ovenfor nævnte semipermeable polymermaterialer, de semipermeable homopolymere, de semipermeable copolymere og lignende.

Mikroporøse lag, der er egnet til fremstilling af et osmostisk 25 præparat, omfatter i almindelighed foruddannede mikroporøse polymermaterialer, og polymermaterialer, som kan danne et mi-kroporøst lag i brugsomgivelserne. De mikroporøse materialer i begge udførelsesformer er laminerede til dannelse af den laminerede væg. De preformede materialer, der er egnede til dan-30 nelse af de mikroporøse lag, er i det væsentlige indifferente, de bevarer deres fysiske og kemiske integritet under den periode, hvor aktivt middel frigøres, og de kan beskrives som havende et svampeagtigt udseende, som giver en bærende struktur for et semipermeabelt lag og også giver en bærende struk-35 tur for indbyrdes forbundne porer eller hulrum af mikroskopisk størrelse. Materialerne kan være isotrope, hvori strukturen er homogen over et tværsnitsareal, eller de kan være an-

DK 162470B

14 isotropiske, hvori strukturen ikke er homogen over et tvær-snitsareal. Porerne kan være kontinuerlige porer, der har en åbning på begge sider af det mikroporøse lag, porer der er indbyrdes forbundne gennem snoede baner af regelmæssig og ure-5 gel nu g form, herunder krumme, krumme-1 ineære, tilfældigt orienterede kontinuerlige porer, hæmmede forbundne porer og andre porøse baner, der kan ses ved mikroskopisk undersøgelse. Generelt defineres mikroporøse lag ved porestørrelsen, antallet af porer, bugtetheden af den mikroporøse bane og po-10 røsiteten, som vedrører størrelsen og antallet af porer. Pore-størrelsen af et mikroporøst lag konstateres let ved at måle den iagttagede porediameter på overfladen af materialet under elektronmikroskop. Generelt kan anvendes materialer, der har fra 5% til 95% porer, og som har en porestørrelse fra 10 ång-15 strøm til 100 mikrometer til fremstilling af et mikroporøst lag. ^tørrelsen og andre parametre, som karakteriserer den mikropv s struktur kan også fås af strømningsmålinger, hvor en væskestrøm J frembringes ved en trykforskel AP, tværs over laget. Væskestrømmen gennem et lag med porer af ensartet radi-20 us, der går gennem membranen og vinkelret på dens overflade med arealet A er givet ved ligning 1:

j - Nn*r*AP

8"4X (1) 25 hvor J er det rumfang, som tranporteres per tidsenhed og laga-rea i indeholdende N antal porer med radius r, η er viskositeten af væsken og AP er trykforskellen over laget med tykkelsen Ax. For denne type lag kan antallet af porer N beregnes af 30 ligning 2, hvor e er porøsiteten defineret som forholdet mel-le hulrum og totalt rumfang af laget, og A er tværsnitsarealet af 1 get indeholdende N porer.

35 N s e x —å— «r2 (2) 15

DK 162470 B

Poreradius beregnes så af ligning 3: Ρ2 = 8η J A x t 5 ΑΔΡ e (3) hvor J er rumfangsstrømmen gennem laget per arealenhed frembragt af trykforskellen ΔΡ over laget, η, e og Δχ har den 10 ovennævnte betydning og τ er bugtetheden defineret som forholdet mellem længden af diffusionsbanen i laget og lagets tykkelse. Ligninger af ovennævnte type er diskuteret i "Transport Phenomena In Membranes", af Lakshminatayanaiah, N, kapitel 6, 1969, udgivet af Academic Press, Inc., New York.

15

Som diskuteret i denne henvisning på side 336 i tabel 6.13, kan porøsiteten af laget med poreradier r udtrykkes i forhold til størrelsen af det transporterede molekyle med en radius a, og når forholdet mellem molekylradius og poreradius a/r afta-2o ger, bliver laget porøst i forhold til dette molekyle. Det vil sige, at når forholdet a/r er mindre end 0,3, bliver laget i det væsentlige mikroporøst som udtrykt ved den osmotiske re-flektionskoefficient σ, som aftager under 0,5.

25 Mikroporøse lag med en reflektionskoefficient σ i området mindre end 1, i reglen fra 0 til 0,5 og fortrinsvis mindre end 0,1 i forhold til det aktive middel, er egnede til fremstilling af systemet. Reflektionskoefficienten bestemmes ved at formgive materialet i form af et lag og udføre målinger af 30 strømning af vand som en funktion af hydrostatisk trykforskel og som en funktion af den osmotiske forskel forårsaget af det aktive middel. Den osmotiske trykforskel skaber en hydrostatisk rumfangsstrøm, og reflektionskoefficienten udtrykkes ved ligning 4: 35 16

DK 162470 B

q - hydrostatisk trvkforskel X osmotisk rumfanasstrøm (4) osmotisk trykforskel X hydrostatisk rumfangsstrøm 5 Egenskaber af mikroporøse materialer er beskrevet i "Science", bind 170, side 1302 til 1305, 1970, "Nature", bind 214, side 285, 1967, "Polymer Engineering and Science", bind 11, side 284-288, 1971, US-patentskrift nr. 3.567.809 og 3.751.536, og i "Industrial Processing With Membranes", af R.E. Lacey og Lo-10 eb, Sidney, side 131 til 134, 1972, udgivet af Wiley, Inter-science, New York.

Mikroporøse materialer, der har en præformet struktur, findes i handelen og de kan fremstilles på kendte måder. Fremgangsmå-15 der til fremstilling af mikroporøse materialer er beskrevet i "Synthetic Polymer Membranes, af R.E. Kesting, kapitel 4 og 5, 1971, udgivet af KcGraw Hill, inc., "Chemical Reviews", Ultrafiltration, bind 18, side 373 til 455, 1934, "Polymer Eng. and Sci.", bind 11, nr. 4, side 284 til 288, 1971, "J. Appl. Poly.

20 Sci.", bind 15, side 811 til 829, 1971, og US-patentskrifterne nr. 3.565.259, 3.615.024, 3.751.536, 3.801.692, 3.852.224 og 3.849.528.

Mikroporøse materialer, der er nyttige til fremstilling af 25 laget, indbefatter mikroporøse polycarbonater af lineære polyestere af kulsyre, hvori carbonatgrupper er gentaget i den polymere kæde, mikroporøse materialer fremstillet ved phosgenering af en aromatisk dihydroxyforbindelse, såsom bisphenol A mikroporøs poly(vinylchlorid), mikroporøse polyamider, 3Q såsom polyhexamethylenadipamid, mikroporøse modacrylcopoly-mere, herunder de, der er dannet af poly(vinylchlorid) 60S og acrylnitrit, styren-acrylsyre og dens copolymere, porøse polysulfoner, som er karakteristiske ved diphenylsulfongrupper i en lineær kæde, halogeneret poly(vinyliden), polychlorethere, 35 acetalpolymere, polyester fremstillet ved forestering af en dicarboxylsyre eller et anhydrid med en alkylenpolyol, poly-(alkylensulfider), phenoliske polyestere, mikroporøse poly-

17 DK 162470 B

(saccharider), mikroporøse poly(saccharider), der har substituerede og usubstituerede anhydroglucoseenheder og som fortrinsvis udviser en forøget permeabilitet for passage af vand og biologiske væsker sammenlignet med semipermeable lag, 5 asymmetriske porøse polymere, tværbundne olefinpolymere, hydrofobe eller hydrofile mikroporøse homopolymere, copolymere eller interpolymere med reduceret masserumvægt, og materialer, der er beskrevet i de amerikanske patenter nr. 3.597.752, 3.643.178, 3.654.066, 3.709.774, 3.718.532, 3.803.061, 10 3.852.224, 3.853.601 og 8.852.388, i britisk patent nr.

1.126.849 og i "Chem. Abst.", bind 71 4274F, 22572F, 22573F, 1969.

Yderligere mikroporøse materialer indbefatter poly(urethaner), 15 tværbundne, kædeforlængede poly(urethaner), mikroporøse poly-(urethaner) i amerikansk patent nr. 3.524.753, polytimider), poly(benzimidazoler), collodium (cellulosenitrat med 11% nitrogen), regenererede proteiner, halvfast tværbundet poly(vi-nylpyrrolidon), mikroporøse materialer fremstillet ved dif-20 fusion af multivalente cationer ind i polyelektrolytsoler som i amerikansk patent nr. 3.565.259, anisotrope permeable mikroporøse materialer af ionisk assosierede polyelektrolyt-ter, porøse polymere dannet ved medudfældning af en polycation og en polyanion som beskrevet i amerikansk patent nr.

25 3.276.589, 3.541.055, 3.541.066 og 3.546.142, derivater af poly(styren), såsom poly(natriumstyrensulfonat) og poly(vinyl- benzyltrimethylammoniumchlorid), de mikroporøse materialer, der er beskrevet i amerikansk patent nr. 3.615.024, 3.646.178 og 3.852.224.

30

Dannelsen af det mikroporøse materiale til opfindelsens formål indbefatter endvidere den udførelsesform, hvor det mikroporøse lag dannes in situ af en poredanner, der fjernes ved at opløse eller udlude den til dannelse af det mikroporøse lag under 35 systemets funktion. Poredanneren kan være et fast stof eller en væske. Udtrykket væske omfatter til den foreliggende op-

18 DK 162470 B

findelse halvfaste stoffer og viskose væsker. Poredannerne kan være uorganiske eller organiske. Poredannerne/ der er egnede til opfindelsen indbefatter poredannere, som kan ek-straheres uden nogen kemisk ændring i den polymere. De pore-5 dannende faste stoffer har en størrelse på ca. 0,1 til 200 mikron/ og de indbefatter alkalimetalsalte, såsom natrium-chlorid, natriumbromid, kaliumchlorid, kaliumsulfat, kalium-phosphat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumcitrat, kaliumnitrat og lignende. Jordalkalimetalsaltene indbefatter calciumphosphat, calciumnitrat og lignende. Overgangsmetalsaltene indbefatter ferrichlorid, ferrosulfat, zinksulfat, cuprichlorid, manganfluorid, manganfluorsilicat og lignende. Poredannerne indbefatter organiske forbindelser, såsom poly saccharider. Polysacchariderne indbefatter sukkerarterne sac-15 charose, glucose, fructose, mannit, mannose, galactose, aldo- hexose, altrose, talose, sorbit, lactose, monosaccharider og disaccharider. Endvidere organiske alifatisk og aromatiske olier, henunder dioler og polyoler, eksemplificeret ved poly-valente alkoholer* poly(alkylenglycoler) polyglycoler, alky-20 lenglycoler, poly(oc-ti))-alkylendiolestere eller alkylengly- coler og lignende, vandopløselige cellulosepolymere, såsom hydroxylavere alkylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, methylethylcellulose, hydroxyethylcellulose og lignende, vandopløselige polymere, såsom polyvinylpyrro-2 5 lidon, natrium carboxymethylcellulose og lignende, og vand- opløselige lægemidler i reglen i form af additionssalte, såsom procainamidhydrochlorid, propoxyphenhydrochlorid og lignende.

Poredannerne er ugiftige, og ved deres fjernelse fra laget dannes kanaler gennem laget. I en foretrukken udførelsesform er de ugiftige poredannende midler valgt af gruppen bestående af uorganiske og organiske salte, kulhydrater, polyalkylen- g.lycoler, poly(a-o)-alkylendioler, estere af alkylenglyco- ler, glycoler og vandopløselige cellulosepolymere, der er nyttige til at danne et mikroporøst lag i biologiske omgivel-35 ser. Når den polymere, som danner laget, indeholder mere end 40 vægt% poredanner eller en blanding af en poredanner og

19 DK 162470 B

et lægemiddel, er den polymere til opfindelsens formål i almindelighed et forstadium til et mikroporøst lag, som efter fjernelse af poredanneren eller poredanneren og lægemidlet giver et lag der i det væsentlige er mikroporøst. I koncentra-5 tioner mindre end dette opfører laget sig som et semiperme abelt lag eller membran. I denne sidste udførelsesform omfatter det semipermeable lag 0,5 til 40 vægt% lægemiddel, eller en blanding af lægemiddel og poredanner på 0,5 til 40 vægt%.

10

Materialerne, der er nyttige til dannelse af et lag indeholdende lægemiddel, der er øjeblikkeligt til rådighed til umiddelbar terapi, indbefatter vandopløselige polysaccharidgum-mier, såsom carragen, fucoidan, ghattigumme, tragacant, arabi-15 nogalactan, pectin, xanthan og lignende, vandopløselige salte af polysaccharidgummier, såsom natriumalginat, natrium tragacant, natriumghattatgummi og lignende, vandopløselig hydroxy-alkylcellulose, hvori alkyl, der er ligekædet eller forgrenet med 1 til 7 kulstofatomer, såsom hydroxymethylcellulose, hy- 20 droxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose og lignende, syntetiske vandopløselige lagdannere på cellulosebasis, såsom methyl-cellulose og dens hydroxyalkylmethylcellulosederivater, såsom en repræsentant fra gruppen bestående af hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose 25 og lignende, og andre cellulosepolymere, såsom natriumcarboxy-methylcellulose. Andre lagdannende materialer, der kan anvendes til dette formål indbefatter polyvinylpyrrolidon, polyvinyl-alkohol, polyethylenoxyd, en blanding af gelatine og polyvinylpyrrolidon, galatine, glucose, saccharider og lignende.

30

Udtrykket passage, som anvendt i den foreliggende beskrivelse, omfatter midler og metoder, der er egnede til at frigøre det aktive middel eller lægemiddel fra det osmotiske system. Udtrykket indbefatter åbning, hul eller boring gennem den semi-35 permeable væg eller den laminerede væg. Passagen kan dannes

20 DK 162470 B

ved mekanisk boring, laserboring eller ved at erodere et ero-derbart element, såsom en gelantineprop i brugsomgiveIserne.

En detaljeret beskrivelse af osmotiske passager, og de maksimale og minimale dimensioner for en passage er beskrevet 5 i de amerikanske patenter nr. 3.845.770 og 3.916.899.

De osmotisk effektive forbindelser, der kan anvendes til opfindelsens formål, indbefatter uorganiske og organiske forbindelser, som udviser en osmotisk trykgradient overfor en 10 ydre væske over den semipermeable væg eller den laminerede vag. De osmotisk effektive forbindelser kendes også som osmotisk effektive opløste stoffer eller osmagenter. Forbindelserne anvendes ved at blande dem med et aktivt middel eller lægemiddel, der har begrænset opløselighed i den ydre væske, 15 således at forbindelserne danner en opløsning indeholdende det aktive middel, der osmotisk afgives fra systemet. Udtrykket "begrænset opløselighed", som anvendt i den foreliggende beskrivelse, betyder, at det nyttige aktive middel eller lægemiddel har en opløselighed på mindre end ca. 1 vægt% i den 20 vandige væske, som findes i omgivelserne. De osmotiske opløste stoffer anvendes ved homogen eller heterogen blanding af det opløste stof med det aktive middel eller lægemiddel, og ved én fremstillingsmåde at fylde dem i reservoiret. De opløste stoffer tiltrækker væske til reservoiret og frembringer en 25 opløsning af opløst stof, som afgives fra systemet og samtidig dermed transporterer uopløst og opløst nyttigt middel til det ydre i systemet. Osmotisk effektive opløste stoffer anvendt til det førstnævnte formål, indbefatter magniumsulfat, magniumchlorid, natriumchlorid, lithiumchlorid, kaliumsulfat, 30 natriumsulfat, lithiumsulfat, surt kaliumphosphat, calcium- lactat, d-mannit, urinstof, inosit, magniumsuccinat, vinsyre, kulhydrater såsom raffinose, saccarose, glucose, α-d-lactose monohydrat og blandinger deraf.

35 Det osmotiske opløste stof er fra begyndelsen tilstede i over skud, og det kan være i en hver fysisk form, såsom partikel, 21

DK 162470 B

krystal, pille, tablet, strimmel, film eller korn. Det osmotiske tryk af mættede opløsninger af forskellige osmotiske effektive forbindelser og for blandinger af forbindelser ved 37°C i vand er anført i tabel 1. I tabellen er det osmotiske 5 tryk ti i atmosfærer ATM. Det osmotiske tryk måles i et i handlen værende osmometer, som måler damptryksforskellen mellem rent vand og opløsningen, som analyseres, og i følge standard termodynamiske principper omdannes damptrykforholdet til osmotisk trykforskel. I tabel 1 er anført osmotiske tryk fra 20 10 ATM til 500 ATM. Naturligvis indbefatter opfindelsen brugen af lavere osmotiske tryk fra nul, og højere osmotiske tryk end de, der er anført som eksempel i tabel 1. Osmometeret anvendt til de foreliggende målinger er model 320B Vapor Pressure Osmometer fremstillet af Hewlett Packard Co., Avona-*5 dale, Penna.

20 25 30 35 22

DK 162470B

TABEL 1

FORBINDELSE ELLER BLANDING OSMOTISK TRYK ATM

Lactose-Fructose 500

O

Dextrose-Fructose 450

Saccarose-Fructose 430

Mannitol-Fructose 415

Natriumchlorid 356

Fructose 355

Lactose-Saccarose 250

Kaliumchlorid 245

Lactose-Dextrose 225

Mannit-Dextrose 225

Dextrose-Saccarose 190 15

Mannit-Saccarose 170

Dextrose 82

Kaliumsulfat 39

Mannit 38 20 Natriumphosphat Tribasisk· 12^0 36

Natriumphosphat Dibasisk-713^0 31

Natriumphosphat Dibasisk·121^0 31

Natriumphosphat Dibasisk Vandfrit 29

Natriumphosphat Monobasisk-E^O 28 25 30 35 23

DK 162470 B

Udtrykket "aktivt middel" som anvendt i den foreliggende be- skivelse, indbefatter enhver forbindelse eller blanding deraf, som kan afgives fra systemet til frembringelse af et nyttigt 5 resultat. Midlet kan være opløseligt i væske, som kommer ind i reservoiret og fungere som et osmotisk effektivt opløst stof, eller det kan have begrænset opløselighed i væsken og være blandet med et osmotisk effektivt opløst stof, der er opløseligt i væske, som afgives fra systemet. Det aktive mid- 10 del anvendt ifølge opfindelsen indbefatter også enhver forbindelse, der kan afgives fra væggen til umiddelbar terapi.

De aktive og nyttige midler indbefatter germicider, fødevaretilskud, næringsstoffer, lægemidler, vitaminer og andre mid-15 ler.

I den foreliggende beskrivelse og kravene indbefatter udtrykket "lægemiddel" ethvert physiologisk eller pharmokologisk aktivt stof, som frembringer en lokaliseret eller systemisk 2Q virkning eller virkninger i dyr, hvilket udtryk indbefatter pattedyr, mennesker og primater. Udtrykket indbefatter også husdyr, sportsdyr og landbrugsdyr, såsom får, geder, kvag, heste og svin, og laboratoriedyr såsom mus, rotter og marsvin og fisk, fugle, reptiler og dyr i zoologiske haver. Udtryk-25 ket "physiologiske" som anvendt i den foreliggende beskri velse betegner administration af lægemiddel for at frembringe normale koncentrationer og funktioner. Udtrykket "pharmakologi sk" betegner variationer i reaktionen på mængder af lægemiddel, herunder terapeutiske stoffer som defineret i 30 Stedman's Medical Dictionary, 1966, udgivet af Williams &

Wilkins, Baltimore, Maryland. Udtrykket lægemiddelpræparat 35 24

DK 162470B

eller lægemiddelsammensætning, som anvendt i den foreliggende beskrivelse, betyder, at lægemidlet er i rummet alene, eller 5 lægemidlet er i rummet blandet med et osmotisk opløst stof, bindemiddel, farvestof, blandinger deraf og lignende. Det aktive lægemiddel, der kan afgives, indbefatter uorganiske og organiske forbindelser, herunder lægemidler, der virker på de perifere nerver, adrenergiske recepto-rer, cholinergiske receptorer, nervesystemet, skeletmusklerne, det cardiovasculære område, glatte muskler, blodcirkulationssystemet, synoptiske steder, neuroeffektorforbindelsessteder, endocrinesystemer og hormonsystemer, immunologiske systemer, reproduktionssystemet, skeletsystemet, autocoide systemer, fødeindtagelsessystemet og udskillelsessystemet, autocoid-hæmningssystemet og histaminsystemet. Det aktive lægemiddel, som kan afgives for at virke på disse dyresystemer, indbefatter depressorer, hypnotika, sedativer, psykiske aktiveringsmidler, tranquilizers, midler mod krampe, muskelafslappende midler, 2Q antiparkinson midler, analgetika, anti-inflammatoriske midler, lokalanæstetika, muskelsammentrækkende midler, anti-mikro-bielle stoffer, anti-malariemidler, hormonale midler, kontra-ceptiver, sympatomimetrika, diuretika, anti-parasitiske midler, neoplastiske midler, hypoglykæmiske midler, ophtalmiske midler, 25 elektrolytter, diagnostiske midler og cardiovaskulære læge midler.

Lægemidler, der kan indvirke på centralnervesystemet, indbefatter hynotika og sedativer, herunder natriumpentobarbital, phenobarbital, secobarbital, thiopental og blandinger deraf, heterocykliske hypnotika, såsom dioxopiperidiner og glutari-mider, hypnotika og sedativer, såsom amider og urinstoffer, eksemplificeret ved diethylisovaleramid og a-bromisovareryl urinstof, hypnotiske og sedative urethaner og disulfaner, 35 psykiske aktiveringsmidler, såsom isocoboxazid, nialamid, phenezin, imipramin, tranylcypromin og parglyen, tranquilizers, såsom chlorpromazin, promazin, fluphenazin, reserpin, diserpidin, meprobamat og benzodiazepiner, såsom chlordiazep-oxyd, midler mod krampe, såsom primidon, enitabas, diphenyl-

- DK 162470 B

25 hydantoin, ethyltion, pheneturid og ethosuximid, muskelaf- slappende midler og antiparkinson midler, såsom mephenesin, methocarbomal, trihexylphenidyl og biperidin, anti-hyperten-5 siver, såsom methyldopa og L-/3-3,4-dihydroxyphenylalanin, og pivaloyloxyethylester af a-methyldopahydrochloriddihydrat, analgetika, såsom morfin, kodein, meperidin, nalorphin, anti-pyretika og antiinflammatoriske midler, såsom aspirin, indo-methacin, salicylamid, naproxen, colchicin, fenoprofen, suli-dac, diclofenac, indoprofen og natriumsalicylamid, lokal ane-stetika, såsom procain, lidocain, maepain, piperocain, tetra-cain og dibucan, antispasmotika og muskelsammentrækkende midler, såsom atropin, scopolamin, methscopolamin, oxyphenonium, papaverin, prostaglandiner, såsom PGE^, PGE2, PGF^a, PGF2q og PGA, anti-mikrobielle stoffer, såsom penicillin, tetracyc-lin, oxytetracyclin, chlortetracyclin, chloramphenicol og sulfonamider, anti-malariaforbindelser, såsom 4-aminoguino-liner, 8-aminoquinoliner og pyrimethamin, hormonale midler, 2Q såsom prednisolon, cortison, cortisol og triamcinolon, andro- gene steroider, såsom methyltesteron og fluoxmesteron, østrogene steroider, såsom 17/3-østradiol, α-østradiol, østriol, a-østradiol-3-benzoat og 17-ethynyløstradiol-3-methylether, progestationale steroider, såsom progesteron, 19-nor-pregn- 4-ene-3,20-dion, 17-hydroxy-19-nor-17-a-pregn-5(10)-ene-20-2 5 yn-3-on, 17a-ethynyl-17-hydroxy- 5(10)-østren-3-on og 9β-10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion, sympathomimetriske lægemidler, såsom epinephrin, amphetamin, ephedrin og norepinephrin, hypotensive lægemidler, såsom hydralazin, cardiovasculære lægemidler, såsom procainamid, procainamid hydrochlorid, amylni-o 0 trit, nitroglycerin, dipyredamol, natriumnitrat og mannitnitrat diuretika, såsom chlorathiazid, acetazolamid, methazolamid og flumethiazid, antiparasitiske midler, såsom bephenium, hydroxynaphthoat, dichlorophen og dapson, og neuroplastika, __ såsom nechlorethamin, uracilsennep, 5-fluoruracil, 6-thio- 3 5 guanin og procarbazin, β-blokkere, såsom pindolol, propranolol, practolol,· metoprolol, oxprenolol, timolol, atenolol, alpre-nolol og acebutolol, hypoglykemiske lægemidler, såsom insulin, isophaninsulin, protamin zinkinsulinsuspension, globin zink- 26

DK 162470B

insulin, forlænget insulin zinksuspension, tolbutamid, aceto-hexamid, tolazamid og chlorpropamid, lægemidler mod sår, såsom cimetidin, næringsmidler, såsom ascorbinsyre, niacin, nicotin-amid, folinsyre, cholin, biotin, pantotensyre og vitamin B^r essentielle aminosyrer, essentielle fedtstoffer, øjenlægemid-ler, såsom pilocarpin, pilocarpinsalte, såsom pilocarpinnitrat, pilocarpin hydrochlorid, dichlophenamid, atropin, atropinsul-fat, scopolamin og eserinsalicylat, histaminreceptorantago- 10 nister, såsom cimetidin, og elektrolytter, såsom calciumgluco-nat, calciumlactat, kaliumchlorid, kaliumsulfat, natrium chlorid, kaliumfluorid, natriumfluorid, ferrolactat, ferro-gluconat, ferrosulfat, ferrofumerat og natriumlactat, og lægemidler, der virker på α-adrenergiske receptorer, såsom clo-nidinhydrochlorid. De nyttige lægemidler er kendt fra Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. udgave 1970, udgivet af Mack Publishing Co., Easton, Penna., og The Pharmacological Basis of Therapeutics, af Goodman og Gilman, 4. udgave 1970, udgivet af The MacMillan Company, London.

20 Lægemidlet kan være i forskellige former, såsom uladede molekyler, molekylkomplekser, pharmacologisk anvendelige salte, såsom hydrochlorider, hydrobromider, sulfat, laurylat, palmi-tat, phosphat, nitrit, nitrat, borat, acetat, maleat, tartrat, oleat og salicylat. Til sure lægemidler kan anvendes salte af metaller, aminer eller organiske cationer, f.eks. kvaternær ammonium. Derivater af lægemidler, såsom estere, ethere og amider, der har opløselighedsegenskaber, som er egnede til brug ifølge opfindelsen, kan benyttes alene eller blandet 30 med andre lægemidler. Et lægemiddel, der er vanduopløseligt, kan også anvendes i en form, som er et vandopløseligt derivat deraf, for effektivt at virke som opløseligt stof, og ved dets frigørelse fra præparatet omdannes det af enzymer, hydro-lyseres af legemets pH-værdi eller metaboliske processer til den oprindelige form, eller til en biologisk aktiv form. Det aktive middel kan være i reservoirrummet som en dispersion, pasta, creme, partikler, korn, emulsion, suspension eller pulver. Det aktive middel kan også være blandet med et binde- 5 27

DK 162470 B

middel, dispergeringsmiddel, emulgeringsmiddel eller befugt-ningsmiddel, smøremiddel og farvestoffer.

Den mængde aktivt middel, der findes i systemet, er fra begyndelsen i overskud over den mængde, der kan opløses i væsken, som kommer ind i reservoiret. Under denne fysiske tilstand, når midlet er i overskud, vil systemet virke osmotisk og give ^ en i hovedsagen konstant frigørelseshastighed. Frigørelses hastigheden kan også varieres ved at have forskellige mængder aktivt middel i reservoiret til dannelse af opløsninger indeholdende forskellige koncentrationer af middel til afgivelse fra præparatet. Generelt kan systemet indeholde fra 0,05 ng til 5 g eller mere, idet individuelle systemer kan indeholde f.eks. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g og lignende. Mængden af lægemiddel i en semipermeabel væg er i reglen 0,5 ng op til 50 mg, i et mikroporøst lag i reglen ca. 0,5 mg op til 85 mg, og mængden i et vandopløseligt lag er ca. 0,5 ng og til 85 mg. Det osmotiske organ kan administreres én gang, to gange eller tre gange daglig.

Opløseligheden af et middel i væsken kan bestemmes ved kendt teknik. En metode består i at fremstille en mættet opløsning ^ omfattende væsken plus midlet, bestemt ved at analysere mæng den af middel, der findes i en bestemt mængde væske. Et simpelt apparat til dette formål består af et reagensglas af middel størrelse anbragt i opret stilling i et vandbad, der holdes ved konstant temperatur og tryk, og hvori væsken og midlet anbringes og omrøres med en roterende glasspiral. Efter 30 en given omrøringstid analyseres en vægtmængde af væsken, og omrøringen fortsættes en tid mere. Hvis analysen ikke viser nogen forøgelse af opløst middel efter på hinanden følgende omrøringsperioder i nærværelse af overskud af fast middel i væsken, er opløsningen mættet, og resultaterne tages for opløseligheden af produktet i væsken. Hvis midlet er opløseligt, kan en tilsat osmotisk effektiv forbindelse eventuelt være upåkrævet. Hvis midlet har begrænset opløselighed i væsken, kan en osmotisk effektiv forbindelse inkorporeres i præparatet.

28

DK 162470B

Talrige andre metoder står til rådighed til bestemmelse af opløseligheden af et middel i en vaske. Typiske metoder anvendt til måling af opløselighed er kemisk og elektrisk lednings-5 evne. Enkeltheder om forskellige metoder til at bestemme opløseligheder er beskrevet i United States Public Health Service Bulletin, nr. 67, fra Hygiejnelaboratoriet, Encyclopedia of Science and Technology,.bind 12, side 542-556, 1971, ud-givet af McGraw-Hill, Inc., og Encyclopedia Dictionary of Physics, bind 6, side 547-557, 1962, udgivet af Pergamon Press, Inc.

Systemerne ifølge opfindelsen fremstilles ved standard teknik.

I en udførelsesform bliver f.eks. midlet og andre bestanddele, der kan findes i rummet, og et opløsningsmiddel blandet til en fast, halvfast eller gel-form ved sædvanlige metoder, såsom kuglemølleformaling, calendrering, omrøring eller valseformaling og presses så i en forud valgt form. Lagene, der dan-20 ner systemet, kan påføres ved støbning, sprøjtning eller dyp ning af den pressede form i vsgdannende materialer. I en anden udførelsesform kan lagene støbes til film, formes til de ønskede dimensioner, et ydre lag fastgjort til et indre lag for at definerer rummet, som fyldes med aktivt middel og derpå lukkes. Systemet kan også fremstilles med et tomt rum, som fyldes gennem passagen. Når systemet er dannet af mere end ét lag, er det sammenføjet ved forskellig sammenføjningsteknik, såsom højfrekvent elektronisk svejsning, som giver rene kanter og et fast tillukket system. En anden og for tiden foretrukken teknik, der kan anvendes til at påføre lag på 30 et rum, er luftsuspensionsmetoden. Denne metode består i at suspendere og omvælte det pressede middel i en strøm af luft, og et materiale til dannelse af et lag, indtil laget er påført på midlet. Fremgangsmåden gentages med et andet lag til dannelse af laminatet. Luftsuspensionsmetoden er beskrevet i amerikansk patent nr. 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc., bind 48, side 451-459, 1979, og ibid, bind 49, side 82-84, 1960. Andre standard fremstillingsmetoder er beskrevet i Modern Plastics Encyclopedia, bind 46, side 62-70, 1969, og

29 DK 162470 B

i Pharmaceutical Science/ af Remington, 14. udgave, side 1626-1678, 1970, udgivet af Mack Publishing Co., Easton,

Penna.

Eksempler på opløsningsmidler, der er egnede til fremstilling af laminaterne og lagene, indbefatter inddifferente uorga-5 niske og organiske opløsningsmidler, som ikke skadeligt påvirker materialerne og den færdige laminerede væg. Opløsningsmidlerne indbefatter repræsentanter fra gruppen bestående af vandige opløsningsmidler, alkoholer, ketoner, estere, ethere, alifatiske hydrocarboner, halogenerede opløsningsmidler, cy-cloalifatiske opløsningsmidler, aromatiske opløsningsmidler, hetetocycliske opløsningsmidler og blandinger deraf. Typiske opløsningsmidler indbefatter acetone, diacetonealkohol, methanol, ethanol, isopropylalkohol, butylalkohol, methylacetat, ethylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, methylisobutyl-15 keton, methylpropylketon, n-hexan, n-heptan, ethylen glycol monoethylether, ethylenglycol, monoethylacetat, methylen di-chlorid, ethylendichlorid, propylendichlorid, tetrachlorkulstof, nitroethan, nitropropan, tetrachlorethane, ethylether, isopro-2Q pylether, cyclohexan, cyclooctan, benzen, toluen, naphta, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diglyme, vand og blandinger deraf, såsom acetone og vand, acetone og methanol, acetone og ethyl-alkohol, methylendichlorid og methanol, og ethylendichlorid og methanol.

25

De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse. EKSEMPEL 1

Et osmotisk afgivelsessystem fremstillet som et osmotisk præ-30 r parat, der er formet og har en størrelse og er tilpasset som en osmoti sk tablet til oral i ndtageIse i det gastroi ntestinale område, fremstilles som følger: først blandes 53 g natrium- indomethacintrihydrat med 37 g mannit og 33 g vand til en 35 homogen blanding. Bestanddelene blandes i en lille labora- 30

DK 162470 B

torieblander i 30 min., og derefter føres blandingen gennem en 20 mesh sigte. Derefter bliver den sigtede homogene blanding tørret i en ovn ved 50°C i ca. 2 timer, udtaget af ovnen og ført gennem en 10 mesh sigte. De sigtede korn sendes tilbage 5 til ovnen og tørres ved 50°C i yderligere 2 timer. Derefter blandes det tørrede granulat med 2 vægt% magniumstearat og presses til et antal lægemiddelkærner med en standard tabletmaskine. De sammentrykte lægemiddelkærner har hver en diameter på ca. 6,5 mm og en vægt på 190 mg. Lægemiddelkærnerne 10 bliver derefter belagt med et materiale, som danner en semipermeabel væg og indeholder natriumindomethacin trihydrat. Materialet omfatter 13 g natriumindomethacin trihydrat og 117 g celluloseacetat med et acetylindhold på 32%. Væggen dannes af et opløsningsmiddelsystem omfattende 260 ml vand 15 og 2900 ml acetone. Et Wurster luftsuspension overtræksapparat anvendes til at danne den semipermeable væg indeholdende det anti-inflammatoriske lægemiddel. Opløsningsmidlet afdampes i en ovn med cirkulerende luft ved 50°C i 65 timer, og efter afkøling til stuetemperatur bliver en passage med en diameter 20 på 0,25 mm boret med en laser gennem den semipermeable væg.

Passagen forbinder det ydre om det osmotiske præparat med lægemiddelrummet til frigørelse af lægemiddel. Det endelige osmotiske præparat indeholdt 52% natrium indomethacin trihydrat, 46% mannit og 2% magniumstearat i rummet, og den semipermeable 25 væg består af 90% celluloseacetat med et acetylindhold på 32%, og 10% indomethacintrihydrat. Procenterne er efter vægt.

EKSEMPEL 2 30 Der fremstilles en række osmotiske præparater som orale osmotiske tabletter for at demonstrere frigørelsen af lægemiddel fra en semipermeabel væg, som omgiver et rum, som følger: først bliver 3500 g kaliumchlorid blandet i en blander med 17,5 g siliciumdioxid og 1,75 g magnium stearat i ca. 30 min.

35

DK 162470B

31

Blandingen udføres ved stuetemperatur. Derefter omdannes blandingen til lægemiddelkerner med en diameter på 11 mm ved at fylde blandingen i hulheder i en tabletpresse, og et kompres-

O

sionstryk på 1 ton påføres på et stempel for at sammentrykke lægemidlet. Lægemiddelkernerne overtrækkes derefter med et materiale omfattende celluloseacetat med et acetylindhold på 32% og natriumindomethacintrihydrat. Den dannede semiper-meable væg består af 88,5% celluloseacetat med et acetylindhold på 32% og 11,5% natriumindomethacintrihydrat. Den semipermeable væg er 0,3 mm tyk og en passage med en diameter på 0,25 mm bores med en laser gennem den semipermeable væg. Frigørelseshastigheden i vand i mg per time af natriumindo-methacin fra den semipermeable væg målt ved UV absorbans er vist på fig. 9.

EKSEMPEL 3 2q Et osmotisk terapeutisk præparat til øjeblikkelig frigørelse og reguleret og kontinuerlig frigørelse til oral administration af et nyttigt appetitundertrykkende middel fremstilles som følger: først bliver 2.284,8 g af det sympatomimetiske, anorectiske lægemiddel phenylpropanolaminhydrochlorid ført 2g gennem en sigte nummer 30 og overført til en blandeskål. Der efter sættes 91,2 g hydroxypropylmethylcellulose til 510 ml af et system af ethanol og vand 84:16 efter rumfang i en separat blander og blandes, indtil der er fremkommet en klar opløsning. Derefter bliver opløsningen af hydroxypropylmethyl-30 cellulose, ethanol og vand sat til phenylpropanolaminhydro- chloridet og blandet i en time til frembringelse af en jævn konsistens. Derefter bliver det våde granulat ført gennem en rustfri stålsigte nummer 30, kornene udspredt på en bakke og tørret i en ovn med tvungen luftcirkulation ved 50°C + 35 2°C. Kornene tørres i 20 til 25 timer, og efter afkøling til stuetemperatur på 22,2 °C føres de tørrede korn gennem en rustfri stålsigte nummer 20. Granulatet føres tilbage til blandeskålen og 24 g stearinsyre, der forud er først gennem en rustfri stålsigte nummer 80, sættes til skålen, og alle

32 DK 162470 B

bestanddelene blandes på lav hastighed i 10 min. Til sidst fremstilles et antal lægemiddelkerner, som blev lægemiddel reservoirerne i det osmotiske præparat, ved at sammentrykke granulatet indeholdende alle bestanddelene i en 6 mm matrice un-5 der et tryk på 900 kg. De færdige lægemiddelkerner består i det væsentlige af 55 mg phenylpropanolaminhydrochlorid 2,5 mg hydroxypropylmethylcellulose og 0,6 mg stearinsyre.

Derefter dannes en semipermeabel væg omkring lægemiddelker-10 nerne ved at blande 150 g celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8% med 2493 ml methylenchlorid og 456 ml methanol og ved sprøjtning at påføre materialet, som danner den semipermeable væg, som en belægning omkring lægemiddelkernerne i et sædvanligt luftsuspensionsovertræksapparat. Den vægdan-15 nende overtrækning fortsættes indtil hele overtræksopløsningen er anvendt, i reglen gennem en periode på 1 til 2 timer. Derefter fremstilles et andet laminatdannende materiale omfattende 352 g tør phenylpropanolaminhydrochlorid og 88 g tør hydroxypropylmethylcellulose i et opløsningsmiddelsystem omfattende 20 2842 ml methylenchlorid og 2578 ml methanol ved at sætte de tørre bestanddele til opløsningsmiddelsystemet under vedvarende blanding i 30 min. til fremstilling af en klar laminat-dannende opløsning. Opløsningen sættes til luftsuspensions-overtræksapparatet og et laminat belægges på den semipermeable 25 væg. Til sidst anbringes de overtrukne osmotiske præparater på rustfri stålbakker og tørres ved 50°C i 48 timer, og derefter bliver en osmotisk passage boret med laser gennem den laminerede væg. Den osmotiske passage har en diameter på ca. 0,25 mm. Figur 10 viser profilen af frigørelseshastigheden for 30 osmotiske præparater fremstillet ifølge dette eksempel. Det osmotiske præparat giver først en terapeutisk effektiv begyndelsesdosis af lægemiddel gennem en kort afgivelsesperiode ledsaget af en terapeutisk effektiv mængde lægemiddel afgivet med reguleret hastighed kontinuerligt over længere tid. Figur 35 11 viser en lamineret struktur fremstillet ifølge eksemplet.

Laminatet kunne også fremstilles ved støbning fra et opløs- 33

DK 162470 B

ningsmiddel af lagene. Laminatet omfatter et semipermeabelt lag 37 dannet af celluloseacylat, som bevarer sin fysiske 5 integritet i vandige og biologiske omgivelser, hvilket lag 37 er i lagdelt arrangement med et lag 38 dannet af et materiale, som mister sin fysiske integritet i vandige eller biologiske omgivelser. Laget 38 indeholder lægemiddel 39, som frigøres fra laget 38 efterhånden som det mister sin inte-10 gritet.

EKSEMPEL 4

Et terapeutisk, osmotisk præparat, der er egnet og formet som 25 en osmotisk tablet til oral administrering af en terapeutisk effektiv mængde af histamin receptor antagonisten cimetidin-hydrochlorid til styring af den basale mavesyresekretion om dagen og om natten og dens ledsagende sår, fremstilles som følger: et stort antal lægemiddeldannende reservoirer, der 2o hver indeholder 740 mg cimetidinhydrochlorid, 32 mg polyvinyl- pyrrolidon, 16 mg tværbundet natriumcarboxymethylcellulose og 8 mg magniumstearat dannes ved først at blande polyvinyl-pyrrolidonen med et opløsningsmiddel af ethanol og vand, 70-30, rumfang-rumfang, i ca. 15-20 min. til fremstilling af 25 en opløsning. Separat blandes natriumcarboxymethylcellulosen og cimetidinhydrochloridet og føres gennem en sigte nummer 40. Derefter sættes polyvinylpyrrolidonopløsningen portionsvis til den homogene blanding af carboxymethylcellulose og cimetidin i en blandeskål, og alle bestanddelene blandes i 30 20-45 min. til fremstilling af en blanding, der har konsistens som en våd pasta. Den våde pasta føres gennem en sigte nummer 10, og de sigtede korn tørres i 24 timer ved 50°C. De tørrede korn føres gennem en 20 mesh sigte, og magniumstearatet blandes dermed. Blandingen fortsættes i 5-10 min., og den færdige 35 blanding føres til en matrice og udstandses til lægemiddel- holdige reservoirkerner, der har en elliptisk form, som måler 20 mm langs længdeaksen.

Derefter dannes en semipermeabel væg omkring lægemiddelkernerne ved at overtrække lægemiddelkernerne med en semipermeabel 34

DK 162470 B

væg af et materiale omfattende: 29,2 vægt% celluloseacetat med et acetylindhold på 32%, 30,8 vægt% celluloseacetat med 5 et acetylindhold på 39,8%, 20 vægt% cimetidinhydrochlorid, 14 vagt% hydroxypropylmethylcellulose, og 6 vagt% polyethylen-glycol 4000 i en blanding af 80% methylenchlorid og 20% methanol. Lægemiddelkernerne overtrækkes i en luftsuspensionmaski-ne indtil hele overtræksopløsningen er brugt, hvilket i reglen 2ø kræver 1 til 2 timer. Den færdige semipermeable væg, som omgi ver lægemiddelkernen, vejede ca. 50 mg og var ca. 0,12 mm tyk. En 0,26 mm udgangsåbning bores med laser gennem den semipermeable væg. Ved brug i væskeomgivelser afgiver det osmotiske præparat' lægemiddel fra væggen og fra lægemiddelreservoiret 25 gennem udgangsåbningen til en biologisk lægemiddelreceptor.

EKSEMPEL 5

Fremgangsmåden i eksempel 4 gentages med præparatet=fremsti11et 2o som ovenfor beskrevet, og i dette eksempel lamineres et yder ste lag på den semipermeable væg. Det yderste lag er vandopløseligt og omfatter 80% cimetidinhydrochloridmonohydrat og 20% hydroxypropylmethylcellulose. Laget lamineres på den semipermeable og i en luftsuspensionsmaskine med et opløsningsmiddel 25 af methylenchlorid og methanol, i et rumfangsforhold på 75% til 25%. En osmotisk udgangsåbning bores med laser gennem den laminerede væg. Ved brug i væskeomgivelser afgiver den yderste vandopløselige væg straks en pulsering af lægemiddel efterfulgt af lægemiddel afgivet fra den semipermeable væg 30 og fra lægemiddelreservoiret gennem den osmotiske åbning.

Figur 12 viser den laminerede væg fremstillet i dette eksempel. Laminatet omfatter et semipermeabelt lag 40 i lagdelt arrangement med et vandopløseligt lag 41. Laget 40 er dannet af en repræsentant fra gruppen bestående af celluloseacetat, 35 cellulosediacylat og cellulosetriacylat med et lægemiddel 42 fordelt deri, og laget 41 er dannet af en vandopløselig repræsentant for gruppen bestående af methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon og polyvinylalkohol, der indeholder lægemidlet 43. Laminatet kan også fremstilles ved i rækkefølge at støbe lagene.

EKSEMPEL 6

DK 162470 B

35

Fremgangsmåden i eksempel 4 og 5 gentages i dette eksempel.

Det osmotiske præparat fremstillet i dette eksempel omfattede en lægemiddelkerne bestående i det væsentlige af 94% cimeti-5 dinhydrochloridmonohydrat, 4% polyvinylpyrrolidon og 2% magne-siumstearat, et mikroporøst lag stødende op til og omgivende reservoiret og omfatttende 45% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8%, 27,5% polyethylenglycol 4000, og 27,5% hy-droxypropylmethylcellulose, og et semipermeabelt lag på af-stand fra lægemidlet og i lagdelt arrangement med det mikro-porøse lag, hvilket semipermeable lag omfatter 29,8% cellulo-seacetat med et acetyl indhold på 32%, 10,2% celluloseacetat med et acetyl indhold på 39,8% og 20% hydroxypropylmethylcel-lulose. Diameteren af passagen er 0,26 mm. Figur 13 viser fri-15 gørelseshastigheden fra dette præparat, og figur 14 viser den kumulative mængde frigjort gennem tiden fra dette præparat.

EKSEMPEL 7 20 Et osmotisk præparat omfattende lægemiddel i dets ydre lag fremstilles som beskrevet med præparatet bestående i det væsentlige af følgende: en lægemiddelkerne bestående af 94% ci-metidinhydrochloridmonohydrat, 4% polyvinylpyrrolidon og 2% magniumstearat, et mikroporøst lag stødende op til og omgi-vende reservoiret og omfattende 45% celluloseacetat med et acetyl indhold på 39,8%, 27,5% hydroxypropylmethylcellulose og 27,5% polyethylenglycol 4000, og et semipermeabelt lag på afstand fra lægemiddelreservoiret bestående i det væsentlige af 69,8% celluloseacetat med et acetyl indhold på 32%, 10,2% cel-luloseacetat med et acetyl indhold på 39,8% og 20% cimetidinhy-drochloridmonohydrat. Diameteren af passagen er 0,26 ram. Figur 15 viser den pulserende frigørelse af lægemiddel fra laget og frigørelseshastigheden gennem passagen i præparatet. Figur 16 viser den kumulative mængde frigjort fra laget og lægemiddel- 3 5 reservoiret igennem passagen gennem tiden.

' DK 162470 B

36 EKSEMPEL 8 g Fremgangsmåden i eksempel 4 og 5 følges i dette eksempel til fremstilling af et osmotisk oraparat med et lægemiddelreservoir, der vejer 720 mg. Lægemiddelreservoiret omfattede 94% cimeti-dinhydrochloridmonohydrat, 4% polyvinylpyrrolidon og 2% magne-umstearat. Den semipermeable væg, der omgiver lægemiddelre-servoiret, omfattede 78,5% celluloseacetat med et acetylindhold på 32%, 11,5% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8% og 10% cimetidinhydrochloridmonohydrat. Den semipermeable væg var 0,05 mm tyk, og diameteren af passagen var 0,26 mm. Præparatet afgav 45 mg cimetidin i den første time, herunder 2 mg fra væggen, og det havde en gennemsnitlig afgivelseshastighed på ca. 35 mg cimetidin per time gennem en periode på 12 timer.

EMSEMPEL 9 20

Fremgangsmåden i eksempel 4 og 5 følges i dette eksempel til fremstilling af et oralt osmotisk præparat med et lægemiddelreservoir, der vejer 776 mg. Lægemiddelreservoiret omfattede 94% cimetidinhydrochloridmonohydrat, der fandtes som 77,3% 25 cimetidin og 16,7% hydrochloridmonohydrat, 4% polyvinylpyrro lidon og 2% magniumstearat. Væggen, der omgiver reservoiret, omfattede et indre semipermeabelt lag bestående af 69,8% celluloseacetat med et acetylindhold på 32%, 10,2% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8%, og 20% hydroxypropyl-3Q methylcellulose i lagdelt arrangement med en ydre mikroporøs væg bestående i det væsentlige af 28% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8%, 2% hydroxypropylmethylcellulose, og 70% cimetidinhydrochloridmonohydrat. Diameteren af passagen var 0,26 mm, den semipermeable væg var 0,04 mm tyk, og 35 den mikroporøse væg var 0,24 mm tyk. Profilen af frigørelses hastigheden er illustreret på figur 17. På figur 18 er vist et laminat omfattende et semipermeabelt lag 44 og et mikro-porøst lag 45 indeholdende lægemidlet 46.

> DK 162470 B

37 EKSEMPEL 10 g Fremgangsmåden i eksempel 4 og 5 følges til fremstilling af et osmotisk præparat omfattende et lægemidde 1 reservoir, der vejer 946 mg og består i det væsentlige af 94% cimetidinhydrochlorid-monohydrat, 4% polyvinylpyrrolidon og 2% magniumstearat, et indre semipermeabelt lag bestående i det væsentlige af 69,8% celluloseacetat med et acetylindhold på 32%, 10,2% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8% og 20% hydroxypropyl-methylcellulose, et midterste mikroporøst lag bestående i det væsentlige af 45% celluloseacetat med et acetylindhold på 39,8% og 55% cimetidinhydrochloridmonohydrat, og et ydre 15 vandopløseligt lag bestående i det væsentlige af 80% cimeti- cinhydrochloridmonohydrat og 20% hydroxypropylmethylcellulose. Diameteren af passagen var 0,26 mm. Frigørelseshastigheden for pragoaratet er vist på figur 19. Laminatet fremstillet ifølge opfindelsen er vist på figur 20 og omfatter et semipermeabelt 2q lag 47, et mikroporøst lag 48 og et vandopløseligt lag 49.

Laget 48 og laget 49 indeholder lægemidlet 50, der kan frigøres øjeblikkeligt. Figur 21 illustrerer et laminat omfattende et semipermeabelt lag 51, et mikroporøst lag 52 og et vandopløseligt lag 53 indeholdende et lægemiddel' 54.

25 EKSEMPEL 11

Ovenstående fremgangsmåder gentages med undtagelse af, at lægemiddelreservoiret og laget indeholder ranitidinhydrochlo- 30 rid*

Den foreliggende opfindelse giver mange fordele, der kan udnyttes inden for det medicinske og veterinære område, som beskrevet detaljeret ovenfor. Ved anvendelse af det osmotiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse formindskes tabet 3 5 af lægemiddel i et dyr, der har behov for lægemidlet, ved at give en initialdosis af lægemidlet til formindskelse af tabet

Claims

38 DK 162470 B af lægemidlet, der opstår ved lægemidlets overgang i det ga-strointestinale område og til formindskelse af tabet af lægemidlet, der opstår ved metabolisme af lægemidlet i leveren. Samtidigt vil der ved anvendelse af det osmotiske præparat ® ifølge den foreliggende opfindelse opnås en forøgelse af den terapeutiske effektive mængde lægemiddel, det står til rådighed for at frembringe et fysiologisk eller pharmakologisk biopåvirkende resultat i et dyr ved at tilvejebringe lægemiddel til formindskelse af in vivo tab, der almindeligvis tilskrives den såkaldte first-pass effekt, og samtidig give lægemiddel til frembringelse af det tilsigtede resultat ved behandling af sygdom og sundhed. Patentkrav. 15 _____________________

1. Oralt osmotisk præparat til afgivelse af en terapeutisk aktiv forbindelse til en patient, hvilket præparat omfatter: 20 a) en væg omfattende et semipermeabelt materiale, som er per-meabelt for passage af en ydre væske, som findes i patienten, og som i hovedsagen er upermeabelt for passage af den terapeutisk aktive forbindelse, hvilken væg omgiver og danner 25 b) et rum indeholdende en terapeutisk aktiv forbindelse, c) en passage i væggen, som står i forbindelse med rummet og det ydre om præparatet til afgivelse af den terapeutisk aktive forbindelse fra rummet, når præparatet er i patienten, k e n -30 detegnet ved, at det omfatter en terapeutisk aktiv forbindelse i væggen, som frigives derfra, når præparatet er i funktion i patienten.

2. Oralt osmotisk præparat til afgivelse af en terapeutisk 35 aktiv forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at væggen er et laminat omfattende et semipermeabelt lag og et

39 DK 162470 B vandopløseligt lag, hvilket vandopløselige lag indeholder en terapeutisk aktiv forbindelse, som frigives på kort tid.

3. Oralt osmotisk præparat til afgivelse af en terapeutisk 5 aktiv forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at væggen er et laminat omfattende et semipermeabelt lag og et vandopløseligt lag, hvilket vandopløselige lag indeholder en terapeutisk aktiv forbindelse, som frigøres i en pulseret mængde. 10 15 20 25 30 35