JP2002542183A - 成形可能な乾燥した医薬製剤 - Google Patents

成形可能な乾燥した医薬製剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、非経口注射のための、結合剤および少なくとも一つの治療薬を含む固形医薬組成物であって、前記結合剤は、前記組成物の重量の少なくとも0.5％を構成し、並びに前記結合剤は、少なくとも一つの炭水化物である結合薬、および任意に少なくとも一つの非結晶化剤を含むことによって、前記結合剤が非結晶マトリクスを形成し、前記治療薬の量は、少なくとも一投与量を含む組成物を提供する。前記医薬組成物は、カニューレなどを使用する必要のある注射が直接なされる強度を有し、前記治療薬は、皮下または筋肉内注射などの、注射に適したいずれの医薬であってもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、長期間安定な、固形の、成形可能な非経口注射剤のための医薬組成
物、同様のものを調製する方法、前記組成物の使用、並びに少なくとも一つの組
成物を含むデバイスに関する。
【０００２】
【従来技術】
溶液の注射 薬を非経口注射するために断然最も広く使用された方法は、皮下注射器を使用
して水溶液を注射することである。前記水溶液の使用は、内在する多くの問題に
関わっている。所定量の薬剤を注射するためには、過剰量の水、および様々な添
加物も注射しなければならない。薬剤と溶媒の重量比は、1：100から1：1000の
範囲であろう。筋肉内注射において、注射に伴う痛みは、主として注射される体
積によって引き起こされ、皮膚を貫通することによるものではない。従って、少
しでも体積を減少することが、患者の痛みを減少することとなるであろう。
【０００３】 いくつかの薬剤では、水に対する溶解性が非常に低い。これにより、二つの結
果を生じる。溶液が稀釈されることによって、注射する量が増加すること、また
は界面活性剤などの添加物を溶液に添加して、活性成分の濃度を増加しなければ
ならないことのいずれかである。このような添加物、または界面活性剤は、潜在
的に有毒である。有毒な可能性があると、製剤開発の可能性が非常に制限される
ことにより、重要な薬剤の利用性が強力に制限される。
【０００４】 一般に、いずれの所定の薬剤の水溶液も、同じ薬剤の乾燥した製剤より化学的
に不安定である。さらに、水溶液は、微生物が混入しがちであり、加熱、放射線
、濾過、または化学的な方法を使用して滅菌する必要がある。水溶性薬剤調合物
の有効期間を増加するために、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、殺生物剤などがよ
く添加される。これらの添加物は、製剤に毒性も加え得る。あるいは、またはさ
らに、化学的、または微生物による活性成分の破壊を避けるために、および微生
物の増殖を避けるために、前記水溶液を、低温における特殊な貯蔵条件が必要で
あろう。
【０００５】 非経口注射においては、シリンジを表皮、または粘膜を貫通させる必要がある
。前記シリンジの先端は、とがっていてかつ非常に薄いであろうが、穴があるた
めに、切刃が提供される。これが表皮に微創傷を生じることによって痛みを生じ
る。さらに、多くの患者（特に子供）にとって、注射前の痛みに対する恐怖は、
考慮すべき要素である。
【０００６】 病院専門家、並びに衛生施設労働者において考慮すべき危険性は、使用した皮
下注射針による汚染の危険性である。これは感染を媒介し得る。また、針を複数
回使用することによって、患者に感染するかもしれない。
【０００７】 固形用量の投与 粉末注射剤 注射薬における課題を扱った多くの刊行物では、固形の微粒子として配合して
いた。ＷＯ94/24963（Oxford Biosciences Ltd）には、治療薬の粒子、または粉
末を非経口注射するための装置が開示されている。前記治療薬は、純粋であって
も、またはキャリアと混合されていてもよい。このキャリアは、典型的には組成
物の75％より少なく、好ましくは50％よりも少ないであろう。直径が0.1〜250μ
mの範囲の粒子は、加圧したヘリウムなどのガスによって注射される。
【０００８】 WO96/03978（Quadrant Holdings Cambridge Ltd）には、直径が1〜150μmで長
さが5〜150μmの、微細繊維または微細針の形状の薬物製剤が開示されている。
前記薬物製剤には、炭水化物、または炭水化物誘導体から製造された活非結晶ガ
ラスマトリクス中に拡散した活性基質を20％まで含んでいてもよい。前記製剤の
好ましい投与方法は、弾動注射による。
【０００９】 粒子のサイズおよび形状に差異があるために、粉末注射によって非常に正確に
貫通深度を得ることは困難である。皮膚を貫通していない薬剤は体に取り込まれ
ないので、並びにいくつかの薬剤は、筋肉組織、あるものは皮下組織、およびあ
るものは皮膚まで到達して、事前に決められた期限内に血液系に移送されるべき
であるので、非経口注射においては、薬剤を正確な組織に送達することが不可欠
である。前記粒子を注射するために使用するエネルギーを与える手段は、圧縮ガ
ス、およびプロパン、ガソリン、または火薬などの爆発物である。このような爆
発性の手段は、それらを投与するためにかなり危険な装置を提供する。
【００１０】 インプラント 固形用量の薬物製剤は、移植によって投与されてもよい。WO93/10758（Pitman
Moore Inc）には、持続して放出される同様の製剤であって、非結晶性炭水化物
ガラスマトリクス、生物学的に活性な治療薬、および疎水性基質（これは、前記
治療薬が前記ガラスマトリクスから放出される速度を変更する）を含有する製剤
が開示されている。この製剤は、シリンジによって押し出されて、5mmの長さに
切断した棒状の形であってもよい。前記炭水化物ガラスマトリクスは、前記製剤
の60〜90％の間で製造され、かつ一種類の炭水化物、再結晶緩染剤、および水の
混合物から製造されている。前記製剤は、移植を意図しているが、経口で投与さ
れてもよい。
【００１１】 WO96/03978（Quadrant Hodings Cambridge Ltd）(op.cit.)には、皮下移植の
ための肉眼で見えるビーズも包含している。
【００１２】 持続して放出するにはインプラントが優れているが、それらを投与するために
医療補助が必要なため、それらはインスリンもしくは生長因子などの、頻繁にま
たはばらばらの時間間隔で投与しなくてはならない薬剤には適していない。
【００１３】 針注射システム また、少数の刊行物において、針状、またはつま楊枝状の形状を有する固形医
薬組成物の投与についての問題を扱っている。このような製剤は、上述した粉末
よりも正確に投与することができる。
【００１４】 WO96/08289（Societe de conseils de recherches et d'application scienti
fiques S.A）には、医薬を非経口投与するためのデバイスが開示されている。前
記医薬は、つま楊枝の一端の形状を有している。その直径は、長さが1mm〜3cmの
範囲である。前記直径は、2mmまでであってもよい。前記医薬組成物は、少なく
とも50％の活性成分を含有するが、全くキャリアを含まない100％の活性成分か
らなっていてもよい。水溶性キャリアとして適しているのは、たとえばヒアルロ
ン酸、セルロース、ポリアルコール、糖、ゲラチン、ポリビニルピロリドン、お
よびデンプンである。前記キャリアは、水に不溶性であるが、しかし送達が持続
されるように生物分解性であってもよい。前記医薬は、8ミリポアズで粉砕され
る強度を有しており、かつ圧縮、熱融解、押し出しなどの従来の技術を使用して
調製される。
【００１５】 また、注射のための微小針が、WO69/03978（Quadrant Hodings Cambridge Ltd
）に開示されている。これらの針は、直径が0.1〜4mmで、かつ長さが1〜30mmの
寸法である。前記針は、ガラス状の担体、および少なくとも一つのゲスト物質を
有効量含む。前記ゲスト物質の量は、前記組成物の20％までであってもよい。前
記組成物は、十分な圧縮強度を有しており、皮膚を介して直接送達されるものと
して開示されている。
【００１６】 満足な固形用量の非経口注射剤を得るために、前記注射される組成物は、注射
の痛みを避けて、かつ素早く溶解されるように少量でなければならない。強力な
キャリアと共に前記組成物を提供することにより、小量が達成されるはずであっ
て、これにより前記薬剤の量を増加することができる。前記組成物は、動物、ま
たはヒトの患者の皮膚を貫通することができるように、明確な強度で提供される
べきである。さらに、前記組成物は、前記組成物の強度および外形、並びに前記
薬剤の生物学的活性のいずれにおいても、周囲温度で長期間安定であるべきであ
る。必要な強度を提供するために使用するキャリアには、組織適合性があり、か
つ薬局方に含まれる化合物を含有するべきである。
【００１７】
【発明の概要】
本発明は、結合剤および少なくとも一つの治療薬を含む非経口注射のための固
形医薬組成物であって、前記結合剤は、前記組成物の重量の少なくとも0.5％を
構成し、並びに前記結合剤は、少なくとも一つの炭水化物である結合薬および任
意に少なくとも一つの非結晶化剤を含むことにより、前記結合剤は、非結晶マト
リクスを形成し、かつ前記治療薬の量は少なくとも一投与量からなる組成物を提
供する。
【００１８】 「少なくとも一投与量」の用語は、それぞれの組成物（例えばペレットの形態
として）が、平均投与量として十分な治療薬を含むことを意味するものであって
、通常、前記患者には投与あたり一つの組成物を注射するであろう。
【００１９】 従って、治療薬の含有量が高いまま非経口的に注射するための、十分な強度を
有する組成物を提供することが可能である。
【００２０】 さらに、本発明は、非経口注射のための固形医薬組成物を調製する方法であっ
て、 少なくとも一つの治療薬を結合剤と均一に混合することと、 前記結合剤が、少なくとも一つの炭水化物である結合薬、および任意に少なく
とも一つの非結晶化剤を含み、前記結合剤が前記組成物の重量の少なくとも0.5
％を構成することによって、非結晶性の溶解マトリクスを得ることと、 前記融解物を予め決められた外形に成形することと、 前記結合剤のTg以下に冷却して、前記組成物を得ることと、 任意に、前記組成物を成形キャビティーから取り除くこと、 を含む方法を提供する。
【００２１】 特に好ましい態様に従って、前記溶解物が予め決められた外形成形キャビティ
ーに注入される。射出成形する方法はよく発達しており、工業的に適用可能であ
ることが知られているので、射出成形による前記組成物の成形が可能なことは、
本態様における優れた利点である。射出成形法は、シリンジ、フィルター、カテ
ーテルなどのプラスチック製品を無菌標準に従って製造するために頻繁に使用さ
れている。
【００２２】 本発明の他の範囲において、上記記載された通りの非経口注射のための固形医
薬組成物の使用が提供される。本発明による前記組成物の使用は、特に頻繁な投
薬が必要な患者にとって、および免疫化において、従来技術を越えた多くの利点
を有する。
【００２３】 最後に、本発明は少なくとも一つの医薬組成物を含有するデバイスを含む。前
記デバイスは、皮膚または粘膜を介して前記組成物を注射するために適合されて
いる。前記組成物は、直接このデバイス（カートリッジの態様にし得る）に成形
することができる。このようなデバイスは、非常に容易で、迅速で、かつ本質的
に痛みを伴わない組成物の注射を提供する。
【００２４】
【詳細な記載】
組成物 本発明は、非経口注射のための固形医薬組成物、前記組成物を調製するための
方法、非経口注射のための前記組成物の使用、並びに非経口注射のための少なく
とも一つの固形医薬組成物を含むデバイスに関する。
【００２５】 本発明に従って、非経口注射のための固形医薬組成物が提供される。前記組成
物は、結合剤および少なくとも一つの治療薬を含む非経口注射のための固形医薬
組成物であって、前記結合剤は、前記組成物の重量の少なくとも0.5％を構成し
、並びに前記結合剤は、少なくとも一つの炭水化物である結合薬および任意に少
なくとも一つの非結晶化剤を含むことにより、前記結合剤は、非結晶マトリクス
を形成する。
【００２６】 本発明によって、治療薬の含有量が高いまま非経口的に注射するための、十分
な強度を有する組成物を提供することが可能である。前記結合剤は、非結晶状態
であり、非結晶ガラスマトリクス、またはガラスとも名付けられる。前記結合剤
は、治療薬と併用して、必要とされる強度の前記組成物を生産するには十分な量
で存在する。従って、前記結合剤は、前記組成物の重量の少なくとも1％（例え
ば前記組成物の重量の少なくとも5％）を構成し得る。たいていは、前記結合剤
は、前記組成物の重量の少なくとも5％、および多くとも60％を構成し得る。
【００２７】 前記治療薬は、前記組成物中に均一に配分されることも重要である。この意義
の一つには、前記組成物を通じて強度が均一となることである。もう一つの意義
として、注射後に前記結合剤が溶解して、前記治療薬が同じ割合で放出されるこ
とである。
【００２８】 強度に加えて、前記結合剤は、非常に滑らかな表面の組成物も提供する。従っ
て、表皮または粘膜を貫通するときの摩擦が非常に減少し、その結果、貫通に必
要な力が少なくなり、貫通による痛みが少なくなる。特に、前記組成物は、いず
れの種類の注射器、またはトロカールまたは同様の装置の補助を用いずに患者の
表皮または粘膜を貫通することがわかるはずである。前記組成物は、周囲温度に
保存された場合でさえ、治療薬の生物学的活性に関して、並びに前記組成物の外
形および強度のいずれに関しても非常に安定であるのは利点である。従って、本
発明は、貯蔵が容易な小型さも併せ持っている。従って、糖尿病、成長欠失患者
、および血友病などの頻繁に非経口投与を必要とする患者は、それらの医薬（ガ
ラス内タブレット、ブリスター包装、または薬剤を含有するカートリッジなどの
様な）を貯蔵して持ち運ぶことができる。
【００２９】 特に好ましい態様にしたがって、前記結合剤は本質的に、本質的に周囲温度に
おいて少なくとも6月間は非結晶マトリクスのままである。これは、結合薬およ
び前記結合薬が貯蔵中に結晶化しないように任意に非結晶化剤を慎重に選択する
ことによって達成される。前記結合試薬が結晶化しはじめたならば、前記組成物
はその強度を失うであろうし、または前記結晶化が表面でのみ起こったのならば
、前記組成物の外形は変形して、注射の際の摩擦が、望まれずに増加するであろ
う。
【００３０】 前記「強度」の用語は、前記組成物が、患者の皮膚を貫通するのに十分な圧縮
強度を有することを意味する。請求された組成物がヒトの表皮を貫通するために
は、5ニュートンより少ない力の圧力が必要とされることが実験により測定され
た。粘膜を貫通するためには、より少ない力しか必要とされなかった。結果とし
て、前記組成物は、このような圧力に耐えることができるに違いない。
【００３１】 前記強度は、Mecmesin UKのAdvanced Force Gauge AFG-250Nでによってテスト
することができる。テストは、前記組成物を棒状に調製して前記棒体に加圧力を
加えることによって行われる。前記加圧力を前記棒体が壊れるまで増加する。前
記棒体を破壊するために必要な加圧力を装置で記録する。このパラメーターを圧
縮強度と名付けて、圧縮によって破壊する強度として理解されるはずである。
【００３２】 好ましい態様に従って、結合剤だけから作製された棒体は、少なくとも10ニュ
ートンの加圧力に耐えることができる。他の態様に従って、前記組成物から作製
された棒体は、少なくとも5ニュートンの加圧力に耐えることができる。従って
、前記組成物は、さらに表皮を貫通するために必要とされる力に十分耐えられる
明確な圧縮強度を有する。
【００３３】 さらに、前記組成物の強度の少なくとも95％が、周囲温度において6月間、好
ましくは12月間維持されるであろう。前記組成物は、前記組成物の生物学的活性
および外形に関してだけでなく、本質的に強度に貯蔵による影響がない点でも、
長期間安定であることが重要である。いくつかの結合薬では、前記非結晶ガラス
マトリクスを形成した後に、非常にゆっくりとした結晶化が起こる。このような
結合薬は、本発明には適していない。
【００３４】 好ましくは、前記組成物には、本質的に閉じ込められた空気がないはずである
。冷却後の前記組成物中への空気を阻止するためには、製造の際に前記組成物内
に空気を閉じこめないことであり、これが前記組成物の強度には重要である。強
度が減少することとは別に、取り込まれた空気が必要のない空間を作ることによ
って、前記組成物中に含まれる治療薬の量が減少する。
【００３５】 好ましくは、前記組成物はペレットの形状であって、前記ペレットの断面は、
実質的に円柱状、三角形、四角形、または多角形を有する。特に好ましい態様に
従って、前記組成物は棒体であって、本質的に円柱状かつ一方の端がとがった形
を有する。これらの態様による組成物では、結晶化に耐え得ることが特に重要と
なる。
【００３６】 ヒトの皮膚モデルとして、ブタの腹部の皮膚を貫通テストに使用した。異なっ
た形状のとがった端を有するグラファイト棒をLoyd Instrument LR5K, UKを用い
てブタの皮膚に押しつけた。前記加圧力は、距離の関数として、ニュートンで測
定する。前記異なった形状の棒体を比較するには、最大の力を使用した。前記棒
体がとがっていない（180°）と不十分であり、前記棒体は皮膚に入る前に壊れ
てしまう。円錐状の形にとがったグラファイト棒（先端の角度が90°）を使用し
た場合は、十分に皮膚を貫通する。しかし、先端の角度が60°であると、皮膚の
貫通が十分に改善される。前記棒体は、可能な限りとがっていることが好ましい
が、10°以下の角度にとがっていると、非常に薄くなって壊れやすい。前記先端
の先端角度が、10〜110°の間、好ましくは40〜90°の間、より好ましくは50〜7
0°の間であるべきである。前記先端の先端半径は、好ましくは前記組成物それ
自体の直径の半分以下であり、より好ましくは前記組成物それ自体の直径の四分
の一以下である。
【００３７】 本態様によって、針のように作用する前記組成物が得られ、かつ皮下注射針が
皮皮または粘膜に入るのと同様な方法で、患者の皮膚または粘膜を貫通すること
ができる。従って、前記組成物が皮膚、または粘膜を貫通するためにより少ない
力しか必要とせず、必要な強度を得るにはより少ない結合剤しか必要としない。
結合剤が少なくなることによって、前記組成物が相対的に多くの治療薬を含むこ
とができる。前記組成物が針状の形を有している場合、前記組成物は安定であり
、かつ結晶化しないことが特に重要である。前記針の繊細な先端は、前記結合薬
が結晶化することによって容易に破壊されてしまうであろう。
【００３８】 前記組成物は、1mmよりも少ないか、好ましくは0.7mm〜0.3mm、より好ましく
は0.6mm〜0.4mmの最大断面を有する。前記組成物をこの薄さで提供することによ
って、本質的に痛みを伴わずに注射することができることが測定された。さらな
る利点としては、前記直径が減少されるため、皮膚を貫通するためにより少ない
力しか必要としないことである。本発明による組成物が針状に形成されることに
よって、これらの寸法の場合でさえ、なおも注射の際に皮膚または粘膜を貫通す
るために必要な強度を有していることがわかった。小さい直径を使用することの
さらなる利点は、直径が大きい場合よりも、表面領域と体積の比が大きいことで
ある。従って、前記組成物はより迅速に溶解され、前記薬剤は体液中に入ってそ
の効果を及ぼすことができる。しかし、直径が小さすぎると、予め決められた量
の治療薬の含むためには非常に長い組成物が必要となってしまう。直径が小さす
ぎると、前記組成物の圧縮強度が減少して、注射の際にそれが壊れる原因となる
かもしれない。
【００３９】 前記組成物は、好ましくは、ペレットの形態である。前記ペレットの断面は、
実質的に円柱状、三角形、四角形、または多角形であってよい。
【００４０】 前記組成物は、あらゆる長さに製造されてもよいが、ほとんどの使用において
、前記棒体の長さは10mmよりも短く、好ましくは8mmより短く、より好ましくは6
mmよりも短い。前記組成物の長さは、治療薬の用量、前記結合剤の量、選択され
る直径によって決定される。前記治療用タンパク質の用量の多くは、約1mgであ
る。結合剤を除いた1mgのタンパク質は、直径が0.5mmで、長さが3mmの円柱に対
応する。このような1mgのタンパク質を含む組成物が、50％の治療薬および50％
の結合剤から製造されるならば、前記組成物は6mmの長さを有する。必要とされ
る用量がより少ない場合には、前記組成物の直径が減少されるであろう。組成物
中に50％の結合剤とを1/3mgのタンパク質含む用量では、約2mmの長さを有する。
本発明は、特定の体積のいずれにも限定されず、前記体積は前記組成物の長さ、
および直径によって決定される。ほとんどの場合、前記組成物の体積は5μlより
も少なく、好ましくは1μlよりも少ない。0.25μlまで体積を減らすことにより
、治療薬の少ない用量を得ることができるであろう。従って、直径0.5mm、かつ
長さ2mmの上述の組成物は、0.39μlの体積を有する。
【００４１】 特に、前記治療薬の一日の用量が1mg以上である場合には、前記治療薬は、前
記組成物の重量の少なくとも25％、好ましくは30％より多く、より好ましくは40
％よりも多くを含んでもよい。本発明の最もすぐれた利点の一つは、前記結合剤
は、かなり少量で存在する場合でさえ、前記組成物の強度および外形を提供する
には十分な強さであるので、治療薬を非常に大量に含有する組成物を得ることが
可能なことである。
【００４２】 本発明は、組成物であって、前記治療薬が前記組成物の重量の95％までを含ん
でいる組成物を包含する。これは、必要とされる限度以下に圧縮強度を減少する
ことなく前記組成物中に添加することが可能な治療薬の最大量として測定された
。
【００４３】 本発明の特に好ましい態様に従って、前記結合剤は、前記組成物の重量の80％
（たとえば多くとも60％）、好ましくは重量の多くとも50％、より好ましくは多
くとも40％を構成する。
【００４４】 もう一つの態様においては、非常に強力な治療薬が使用され（前記用量が1μg
、またはそれより少ないものなど）、前記治療薬は、前記組成物の重量の20％よ
りも少なく（例えば、重量の10％よりも少なく）、より好ましくは前記組成物の
重量の5％よりも少なく含まれてもよい。
【００４５】 従って、前記結合剤は、前記組成物の重量の少なくとも約80％、好ましくは前
記組成物の重量の少なくとも90％、より好ましくは前記組成物の少なくとも95％
を構成する。
【００４６】 強力な治療薬を含む組成物は、好ましくは0.25μl未満（例えば0.1μl未満）
、または0.01μl未満までもの量を構成する。
【００４７】 前記少なくとも一つの結合試薬は、任意に少なくとも一つの前記結合剤を含む
非結晶化剤と共に、前記結合剤の重量の50〜97％を構成し得る。好ましい量の前
記結合剤は、多くの因子（主に実際に選択した化合物）によって決定される。い
くつかの結合薬は、純粋状態において前記結合剤の非結晶ガラスマトリクスを形
成するかもしれないが、その他のものでは、種々の量の非結晶化剤と混合する必
要があろう。
【００４８】 前記少なくとも一つの非結晶化剤が存在する場合には、前記結合剤の重量の少
なくとも1％を構成し得る。ある場合には、前記結合薬の結晶化を阻止するため
に、非常に限定された量（例えば1％まで）の非結晶化剤が存在することが必要
である。前記非結晶化剤の量は、主として前記結合剤の結晶化傾向によって決定
される。
【００４９】 多くの化合物は、溶解して、その後に前記化合物のガラス転移温度Tg以下に急
冷することによってガラスを形成することが可能である。ガラスは、溶解および
その後に溶媒を除去することによって（前記Tgを貯蔵および使用温度以上に上げ
ることによって）形成することもできる。しかし、ほとんどの化合物は、それ自
身で結晶化する傾向がある。非結晶ガラスマトリクスは、しばしば高い圧縮強度
および滑らかな表面を有するが、結晶状態の同じ化合物では、圧縮強度が非常に
制限され、かつ荒れた表面を有する。本発明者らは、前記組成物は純粋なマルト
ースから、または純粋なソルビトールから作製できることを測定した。これらの
化合物はガラスを形成し得るが、前記化合物は室温において徐々に結晶化して、
強度の減少および外形の変化を引き起こす。二以上の化合物を混合することによ
って、結晶化を阻害または遅延することができる。それぞれの特定の場合におい
て、結晶化を阻害するために必要な前記二種の化合物の正確な割合を測定しなけ
ればならない。
【００５０】 前記組成物は、完全に水を除く必要はない。しかし、前記結合剤における水の
含有量は、20％（w/w）より少なく、好ましくは10％よりも少なく、より好まし
くは5％よりも少ない（例えば0.1から5％好ましくは1から5％）。0.1〜5％の間
で水を含有することによって、前記組成物は粘着性を持たず、前記結合剤は注射
してすぐに迅速に溶解することが測定された。さらにいっそう水の含有量を低く
することにより、体液と接触して溶解する速度が不相応に減少し、前記治療薬の
放出をただ非常に遅くしてしまう原因となるであろう。さらに、タンパク質、ペ
プチド、およびポリペプチドなどの多くの治療薬は、完全に乾燥した場合よりも
、水の含有量が低い場合により安定である。低含量で水を含有することの利点は
、前記治療薬が生物学的に非常に安定となり、前記生物学的活性を維持するため
に冷蔵などの特別な貯蔵条件を必要としない点である。第三の利点は、微生物は
コロニーを確立するためにある程度の水を含有する必要があるので、前記組成物
は本質的に微生物による破壊に耐性であることである。前記組成物中には微生物
がほとんど存在しないことから、微生物の増殖は生じ得ないので、汚染の原因と
はならず、従って前記組成物の扱いには、厳密さを必要としなくなる。最後に、
前記組成物中に過剰の水が存在すると、加工の際に水蒸気が生じるであろう。こ
の水蒸気は、その後の冷却において前記組成物中に空気の取り込み得る。
【００５１】 いろいろな化合物が少なくとも一つの結合薬として使用されてもよく、および
本発明は、いずれの特定の化合物にも限定されない。好ましい態様に従って、前
記少なくとも一つの結合薬は、単糖類、二糖類、もしくは多糖類、または対応す
る糖アルコール、もしくはその誘導体である。薬物製剤の製造において頻繁に使
用されるこれらの化合物の多くは、薬局方に含まれていることによって、関係当
局によって容易に認可され得る。さらに、これらの化合物は、容易に非結晶ガラ
スマトリクスを形成する。
【００５２】 さらに、前記少なくとも一つの結合薬は、炭水化物誘導体であってもよい。上
述のように、炭水化物は容易に非結晶ガラスマトリクスを形成する。ある場合に
は、純種の炭水化物から作製された結合剤と比べて、溶解速度が遅い結合剤と共
に前記組成物が提供されることが好ましい。これは前記炭水化物を誘導体化する
ことによって（特に、非極性基を前記炭水化物に添加することによって）得るこ
とができる。これにより、前記化合物はより親水性となる。好ましい態様に従っ
て、前記少なくとも一つの結合薬は、マルトース、シュークロース、ラクトース
、セロビオース、トレハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトー
ル、ソルビトール、マンニトール、グルコース、フルクトース、ラフィノース、
メレチトース、デキストラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフロ
ース、ツラノース、ラクツロース、スタチオースから選択される。この炭水化物
の群は、非結晶ガラスマトリクスの作製において優れた能力を有する。さらに、
前記炭水化物は周知であり、かつ適切な価格で、かつよく特徴づけられたグレー
ドで購入することができる。
【００５３】 また、前記任意の少なくとも一つの非結晶化剤は、このましくは炭水化物であ
り、前記炭水化物は前記結合薬とは異なる。前記非結晶化剤は、単糖類、二糖類
、もしくは多糖類、または対応する糖アルコール、もしくはその誘導体である。
それは、天然または合成の炭水化物であってもよく、特に好ましい態様に従って
、前記少なくとも一つの非結晶化剤は、マルトース、シュークロース、ラクトー
ス、セロビオース、トレハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチト
ール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、フルクトース、ラフィノース
、メレチトース、デキストラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフ
ロース、ツラノース、ラクツロース、スタチオースから選択される。
【００５４】 結合薬と非結晶化剤の各組合せは、独特のガラス転移温度、独特の溶解性、お
よび独特の強度をもった独特の非結晶ガラスマトリクスを与える。前記結合薬が
、マルチトール、シュークロース、ソルビトール、およびマンニトールから選択
され、並びに前記非結晶化剤が、ソルビトール、マルチトール、およびマンニト
ールから選択される組成物である場合、前記組成物は非常によく機能することが
見出された。これらの化合物は、医薬組成物としてよく使用されており、それら
はいずれも食べることができ、かつ投与の際に副作用が全くないという利点を有
する。
【００５５】 特に好ましい態様に従って、前記結合薬は、マルチトールであり、および前記
非結晶化剤は、ソルビトールおよび／または水素付加されたオリゴ糖類である。
得られた非結晶ガラスマトリクスは最適のガラス転移温度を有するので、および
結晶化の傾向が非常に低いので、これらの特定の化合物を使用して前記結合剤を
作製することによって、特に優れた結果を得られる。さらに、マルチトールは多
量に、かつ非常に適切なグレードで得ることができる。商業的なマルチトールは
、酵素的にデンプンを消化することによって製造されることにより、グルコース
、マルトース、マルトトリオース、およびより多価の糖が形成される。これらは
、水素化されて、それに対応する糖アルコールであるソルビトール、マルチトー
ル、および水素化されたオリゴ多糖を形成する。従って、前記産物は、主にマル
チトール、および結晶化を阻止するためには十分な量の他の糖アルコールを含ん
でいる。マルチトールは、組織適合性があり、およびよくテストされた化合物で
あって、いわゆる無糖キャンディーの製品に長年使用されてきた。
【００５６】 前記少なくとも炭水化物、および任意に前記少なくとも一つの非結晶化剤を含
む結合薬は、治療薬の安定性の減少をさせないべきである。これは、例えば加工
の際に、または貯蔵の際のいずれにおいても、前記治療薬と前記結合剤の組成物
の間で化学反応が起こり得るためである。アルデヒド基とタンパク質、ペプチド
、またはポリペプチド側鎖の間の望まれない反応を阻止するために、好ましくは
、前記少なくとも一つの炭水化物および前記少なくとも一つの非結晶化剤は、非
還元糖の群から選択される。
【００５７】 前記最終組成物中の結合剤のTgは、好ましくは少なくとも30℃である。前記結
合剤のTgは、上述の周囲温度、好ましくは、上述の周囲温度、または前記組成物
が貯蔵時に徐々に溶解するであろう5〜10℃であるべきである。ある特定条件（
例えば、局所において使用するため）の下では、より高いTgを有する結合剤を選
択する必要があるかもしれない。いくつかの非常に熱に不安定な治療薬では、例
えば50℃で加工することができるように、前記組成物をより低いTgを有する結合
剤を選択する必要があるであろう。このように低いTgでは、前記組成物を5℃に
冷却して貯蔵し、前記Tg以上に温度が上がる前にそれらを注射する必要があるで
あろう。
【００５８】 本発明は、前記結合剤のTgの高さに限定されない。40〜120℃のTgを有する結
合剤が好ましい。前記治療薬によって、前記結合剤のTgは90℃よりも低く、より
好ましくは50℃よりも低い。治療薬の大部分は熱に不安定であり、多くのタンパ
ク質またはペプチドは乾燥状態において高温に暴露されても耐えることができる
が、それでも加工の際に活性の損失に遭ってしまうかもしれない。従って、前記
治療薬が高温に暴露することを減らすために、上述の下限に注意をはらうととも
に、低いTgの結合剤を選択することが好ましい。
【００５９】 好ましい態様に従って、前記温度の間隔が60〜140℃の間のサブレンジにおい
て、前記組成物の粘度が、50000Pa'sより少なく、好ましくは40000Pa'sより少な
く、より好ましくは1000〜30000Pa'sである。この温度間隔において、前記組成
物は、成形可能な溶解した状態である。一般に、本発明に包含されるほとんどの
ガラスは、前記結合剤のTgが20〜30℃または40℃以上の場合でさえ、所望される
外形にするために適した粘度を有する。前記溶解物を型に注入する際に、さらに
前記治療薬を溶解した結合剤と混合する際に、前記組成物の粘度が非常に重要と
なる。
【００６０】 また、前記組成物は、同様の温度間隔のサブレンジにおいて射出成形が可能で
あろう。前記組成物を製造するための好ましい方法は、射出成形による。これは
、少なくとも60〜140℃の間の温度間隔のサブレンジにおいて、前記組成物が確
かな粘度（例えば、1000〜30000Pa's）を有するべきであることを意味する。
【００６１】 上述のように、前記結合剤として選択された炭水化物のタイプによって、前記
組成物は異なった溶解速度で提供されてもよい。しかし、好ましくは少なくとも
50％の治療薬が、注射後1時間以内に前記組成物から放出されるべきである。
【００６２】 前記組成物中には、あらゆるタイプの治療薬を取り込むことができ、本発明は
、いずれの特定の機能を有する薬剤にも限定されない。従って、前記治療薬は、
痛覚欠如、抗不安薬、抗関節炎薬、抗生物質、抗コリン作用剤、抗鬱薬、抗糖尿
病薬、制吐剤、抗ヒスタミン薬、血圧降下薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、抗パーキ
ンソン症候群薬、鎮痙剤（antipasmodesics）、抗精神病薬、抗血栓薬、抗ウィ
ルス薬、食欲抑止剤、血液因子、心臓血管薬、大脳の血管拡張薬、化学療法薬、
コリン作用剤アゴニスト、避妊剤、冠状血管薬、利尿剤、ホルモン性薬剤、免疫
抑制剤、成育因子、麻薬アンタゴニスト、オピオイド、末梢血管拡張剤（asodil
ators）、トランキライザ、ワクチン、免疫原性薬剤、および免疫化薬から選択
されてもよい。
【００６３】 同様に、前記治療薬は、ホルモン、脂質、核酸、ヌクレオチド、オリゴヌクレ
オチド、オリゴ糖、有機物、擬態ペプチド、抗体、ペプチド、多糖類、およびタ
ンパク質から選択されてもよい。
【００６４】 特に、前記治療薬は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質である。実
際に、前記組成物は、免疫原性を目的とする治療薬として細胞成分組成物、細胞
、細菌、またはウイルスを含んでいてもよい。
【００６５】 これらの組成物は、非結晶ガラスマトリクスのときに溶解性であってもよく、
または粒子としてその中に分散されていてもよい。前記治療薬は、前記組成物が
溶解を開始してすぐにその放出が始まるように、前記組成物中に均一に分散され
ていることが重要である。
【００６６】 前記治療薬が、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドから選択される態
様において、前記タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドは、非結晶または
結晶でのいずれであってもよい。
【００６７】 好ましい態様に従って、前記治療薬は、ホルモン、抗糖尿病薬、生長因子、お
よび血液因子から選択され、好ましくはインシュリン、グルカゴン、成長ホルモ
ン、成育因子、FVII、またはFVIIIなどの血液因子、GLP-l、ＥＰＯ、ＴＰＯ、イ
ンターフェロン、またはこれらのタンパク質の誘導体から選択される。このよう
なタンパク質は、天然に存在するタンパク質、または組換えタンパク質のいずれ
でもあり得る。
【００６８】 前記結合剤および前記治療薬とは別に、前記組成物は、添加物（防腐剤、アジ
ュバント、安定化剤、潤滑剤、および崩壊剤の群から選択されるが、これに限定
されない）を含有していてもよい。いくつかの治療薬では、防腐剤または安定化
剤を使用することによって防腐または安定化をする必要はないであろうが、それ
でも前記組成物中においてほとんど無水状態であるために、必要な場合が少しは
あるかもしれない。前記治療薬が免疫化用である場合、アジュバントを添加して
免疫応答を増加することも好ましいであろう。脂肪酸、またはその塩などの賦形
剤を添加して、前記組成物が確実にそのパッキング（例えばカートリッジ）に固
着しないように、および／または前記組成物が皮膚を貫通するように賦形剤を提
供する。賦形剤は、ステアリン酸Mg、ステアリン酸Zn、またはステアリン酸Caな
どのステアリン酸塩であってよい。前記治療薬の迅速な放出が望まれる場合、お
よび前記治療薬が組成物の大部分に含まれる場合、前記組成物を崩壊させること
によって、前記治療薬を迅速に崩壊放出する崩壊剤を添加する必要があるかもし
れない。
【００６９】 さらに、前記組成物はコーティングして提供されてもよい。このようなコーテ
ィングには、たとえば上述の通りの賦形剤を含むであろうし、その目的は、たと
えば表皮を貫通する際の摩擦を減少させることによって注射の痛みを減少するこ
とであろう。
【００７０】 前記組成物の調製方法 さらに、本発明は、非経口注射のための固形医薬組成物を調製する方法であっ
て、 少なくとも一つの治療薬を結合剤と均一に混合することと、 非結晶性のマトリクスを得ることとによって、前記結合剤が少なくとも一つの
炭水化物である結合薬、および任意に少なくとも一つの非結晶化剤を含み、前記
結合剤は重量で少なくとも0.5％の前記組成物を構成して、前記融解物を予め決
められた外形に成形することと、 前記結合剤のTg以下に冷却して、前記組成物を得ることと、 任意に、前記組成物を成形キャビティーから取り除くこと、 を含む方法を提供する。
【００７１】 前記開示された方法は、簡単かつ工業的に応用可能な、前記組成物を調製する
ための方法を提供する。
【００７２】 特に好ましい態様に従って、前記溶解物は、予め決められた外形成形キャビテ
ィーに注入される。射出成形のための方法はよく発達しており、工業的に応用可
能であることが知られているので、射出成形によって前記組成物を成形すること
が可能なことは、本態様における優れた利点である。射出成形法は、シリンジ、
フィルター、カテーテルなどのプラスチック製品を無菌標準に従って製造するた
めに頻繁に使用される。
【００７３】 前記工程の正確な順序は、本発明に従って変更されてもよい。従って、非結晶
ガラスマトリクスを大量に製造して、その後の加工のために貯蔵し、または紛解
して貯蔵し、または直ちに加工してもよい。
【００７４】 前記非結晶ガラスマトリクスを加工するために、他の方法を使用してもよい。
前記結合剤を溶解し、かつ急冷して、前記非結晶ガラスマトリクスを作ることが
できる。前記結合剤は、適切な溶媒に（好ましくは水に）溶解することができ、
前記溶媒は、煮沸、真空煮沸、凍結乾燥、スプレー乾燥、真空蒸発、空気乾燥、
または流動層乾燥などの種々の方法によって除去される。前記溶媒の除去におい
て、前記結合剤は、さらなる加工のための非結晶ガラスマトリクスを形成するで
あろう。
【００７５】 同様に、前記治療薬は、前記方法の異なった時点で添加してもよい。好ましく
は、前記結合剤が上述のような乾燥粉末状態であるときに添加されが、適切であ
れば、溶解した結合剤中において混合してもよい。前記結合剤の溶液を添加して
、前記結合剤と共に乾燥し、または溶解してもよい。前記方法の選択は、主に前
記結合剤のガラス形成温度、および前記治療薬が高温に耐えうる能力に依存する
であろう。
【００７６】 好ましい態様において、前記治療薬は溶液に溶解されており、その後で前記結
合剤の溶液と混合される。次に前記混合溶液を乾燥し、成形してもよく、任意に
乾燥工程が先行してもよい。
【００７７】 一つの態様に従って、前記結合剤は溶媒に溶解して乾燥することによって（好
ましくは、凍結乾燥することによって）、固体非結晶ガラスマトリクスへと導か
れる。前記非結晶ガラスマトリクスを調製した後、前記マトリクスを既知の方法
によって粉末に加工することができる。
【００７８】 特に好ましい態様に従って、前記結合剤および前記少なくとも一つの治療薬は
、粉末として均一に混合される。本態様の利点は、前記治療薬および前記結合剤
は、本質的に乾燥状態において混合することができることである。これらの条件
下において、混合は非常に容易に実施される。前記治療薬が溶解した状態で前記
結合剤に添加され、および例えば少なくとも少量で生産したときに前記結合剤中
に混合される場合、均一な混合物を得ることが困難であろうことが実験によって
示された。乾燥状態で混合することのさらなる利点は、周囲温度において混合で
きることによって、前記治療薬の活性が維持されることである。前記組成物を混
合したときに、それを溶解して直ちに射出成形することによって、前記治療薬を
長期間高温にさらすこと避けることができる。
【００７９】 前記結合剤は、重量の20％よりも少ない水を、好ましくは10％よりも少なく、
より好ましくは5％よりも少なく（たとえば1〜5％）含むべきである。たとえば
、グルコースおよびシュークロースからなる溶解物は、重量の20％までの水を含
有することができ、さらに110℃までは煮沸しない。前記非結晶ガラスマトリク
スを調製するための好ましい方法が加熱である場合、加工の際に前記結合剤を煮
沸しないことが重要である。煮沸は水が過剰である徴候である。これがこの段階
で存在すると、前記治療薬を不安定化するであろう。さらに、沸騰している水は
、前記組成物中に泡を作りだして空気を取り込んでしまう。前記組成物の水の含
有量は、前記組成物の射出成形および冷却の際に変化するはずがないことを心に
留めておくことも重要である。どのように水が存在していても、成形の際に前記
組成物の内部に残存するはずであり、たとえば前記組成物の表面で凝縮されるこ
とはない（これが前記組成物の一部が溶解する原因となり得るので）。
【００８０】 前記組成物を成形キャビティー内で冷却した後、それを任意に取りだして、ブ
リスターパッケージに、注射カートリッジに、またはガラス内にパッケージして
もよい。
【００８１】 前記組成物の使用 また、本発明は、非経口注射のための固形医薬組成物の使用であって、前記固
形医薬組成物は、結合剤および少なくとも一つの治療薬を含み、前記結合剤は、
前記組成物の重量の少なくとも0.5％を構成し、並びに前記結合剤は、少なくと
も一つの炭水化物である結合薬、および任意に少なくとも一つの非結晶化剤を含
むことによって、前記結合剤が非結晶マトリクスを形成する組成物の使用を包含
する。
【００８２】 本発明による非経口投与のための固形医薬組成物を使用することに関して、い
くつかの利点がある。針を避けることによって、病院における相互汚染の原因の
一つが除かれる。本発明によって、前記注射剤の体積が非常に少なくなり、5μl
よりも少なく、好ましくは1〜2μlにすることができる。従って、前記組成物は
本質的に痛みを伴わずに注射することができる。
【００８３】 さらに、前記治療薬における本発明による前記組成物は、周囲温度においてさ
え長期間安定であり、冷蔵などの特別な貯蔵条件を必要としない。さらに、前記
組成物は、周囲温度において、前記結合剤および前記外形の圧縮強度、ガラス性
のいずれの点においても安定である。
【００８４】 本発明は、非経口注射を介した投薬が必要なあらゆる種の動物に対しても使用
できると予想される。このような動物は、例えば魚、鳥類、軟体動物類、は虫類
、またはヒトを含む哺乳類を含有し得る。
【００８５】 好ましくは、前記組成物は、糖尿病などの頻繁に投薬する必要のある患者に使
用することができる。「頻繁に」とは、前記治療薬を非経口的に、少なくとも一
日に一回は注射しなくてはならないことを意味する。このような患者は、注射す
る多量の治療薬を、いつも一緒に持ち運ぶ必要がある。本発明による前記組成物
において、投与の簡便性および貯蔵の簡便性が、この種の患者にとって特に有用
となる。
【００８６】 前記組成物のもう一つの好ましい使用は、免疫化である。子供の免疫化は、一
般的な開業医の診療所においてよく行われる（本発明による組成物を厳格に貯蔵
する必要性が少ないことが評価されるであろう）。相互汚染の危険性が全くない
ので、いろいろな組成物を含有するいくつかのカートリッジを異なった子供に使
用することができる。患者の皮膚を貫通する唯一の物は、前記組成物それ自身だ
けである。前記注射は、前記組成物をおおっている前記注射デバイスまたは前記
カートリッジが汚染される原因とはならないであろう。さらに、注射前の恐怖に
しばしば苦しむ子供にとって、ほとんど痛みがなく注射できることは高く評価さ
れるであろう。
【００８７】 免疫化を必要とするもう一つの大きな患者のグループは、熱帯にあり、および
個々の多くのグループが本質的に同時に免疫化を必要とする流行病のときである
。集団免疫化において本発明による組成物を使用することは、免疫活性化剤の水
溶液または懸濁液を注射するという従来法を使用するよりも、より迅速であり、
より安全である。従来技術に従えば、全ての個人に対して新しい皮下注射針使用
する必要がある。
【００８８】 また、集団投薬は、動物および魚の飼育においても頻繁に使用される。これら
の場合、本発明による組成物の使用は、速さおよび相互汚染を減少できるという
点で、優れた利点があるだろう。
【００８９】 前記組成物を含むデバイス また、本発明は、非経口投与のための少なくとも一つの固形医薬組成物を含む
デバイスであって、前記固形医薬組成物は、結合剤および少なくとも一つの治療
薬を含み、前記結合剤は、前記組成物の重量の少なくとも0.5％を構成し、並び
に前記結合剤は、少なくとも一つの炭水化物である結合薬、および任意に少なく
とも一つの非結晶化剤を含むことによって、前記結合剤が非結晶マトリクスを形
成し、前記デバイスが表皮または粘膜を介して前記組成物を注射するために適合
されたデバイスを包含する。
【００９０】 前記デバイスは、例えば前記組成物が後で注射するために貯蔵されているカー
トリッジの態様であり得る。もちろん、前記組成物を射出成形して固めた後に、
なにも操作する必要がないように、前記組成物を前記カートリッジ中に直接製造
することも可能である。好ましくは、前記カートリッジは、前記組成物を成形し
て前記結合剤のTg以下に冷却した後、適切なシール法でシールされる。このシー
ルは、前記組成物を湿気および汚染から保護する。また、このようなカートリッ
ジは、貯蔵および輸送の際に壊れやすい組成物を保護するための、簡易な貯蔵お
よび輸送方法にもなる。任意に、前記カートリッジは、前記組成物を非経口的に
注射するために適合された注射デバイスに、直接適合させることもできる。
【００９１】
【実施例】
以下において、本発明は、限定しない実施例を開示する。
【００９２】 実施例1 ヒトインスリンを100％含む押し出し組成物（比較実験） 1.0gのインスリンを1.0gの水と混合する。ガラスビン内において、前記混合液
をへらで均一になるまで混合した。前記混合液をRay-Ran Engineering, UK, に
よるRay-Ranテストサンプル成形器に静置した。前記混合液を0.5mmの穴を介して
押し出した。前記生じた棒体を24時間乾燥させた。Mecmesin UKのAdvanced Forc
e Gauge AFG-250Nで前記圧縮強度をテストした。前記棒体（直径0.5mm、長さ5mm
）の圧縮強度は、2〜5ニュートンであったので、前記棒体はヒトの皮膚を貫通す
ることができなかった。前記棒体を顕微鏡下で調査して、空気の取り込みを観察
した。
【００９３】 実施例2 ヒトインスリンを80％、およびマンニトールを20％含む押し出し組成物（比較
実験） 0.4gのマンニトールを3.6gの水に溶解した。1.6gのインスリンを前記マンニト
ール溶液と混合する。ガラスビン内において、前記混合液をへらで均一になるま
で混合した。前記混合液をRay-Ran Engineering, UK, によるRay-Ranテストサン
プル成形器に静置した。前記混合液を0.5mmの穴を介して押し出した。前記生じ
た棒体を24時間乾燥させた。Mecmesin UKのAdvanced Force Gauge AFG-250Nで前
記圧縮強度をテストした。前記棒体（直径0.5mm、長さ5mm）の圧縮強度は、2〜5
ニュートンであったので、前記棒体はヒトの皮膚を貫通することができなかった
。前記棒体を顕微鏡下で調査して、空気の取り込みを観察した。
【００９４】 実施例3 結合剤であるC*Maltidex H16323（88％マルチトール）を100％含む組成物。
【００９５】 C*Maltidex H16323を168℃において8分間、終わりまで真空中で加熱した。前
記溶液を100℃まで冷却して、Ray-Ran Engineering, UK, のRay-Ranテストサン
プル成形器に移して、0.5mmの穴を介して押し出した。非結晶ガラス状の棒体を
室温で冷却した。Mecmesin UKのAdvanced Force Gauge AFG-250Nで前記圧縮強度
をテストした。前記棒体（直径0.5mm、長さ5mm）の圧縮強度は、30〜50Nの間で
あったので、前記棒体はヒトの皮膚を貫通するためには適していた。従って、乾
燥したC*Maltidex の棒体の強度をPentel, JapanのHBタイプの鉛筆と比較した。
【００９６】 この実験は、本発明による組成物wo非常に強い強度で製造できる可能性を示し
ている。前記特定の実施例においては、組成物は、88％マルチトールを含むC*Ma
ltidex から成形した。この製品は、それ自身に十分な「不純物」（主に、ソル
ビトール並びにマルトトリオースおよびより多価のオリゴ糖の糖アルコール）を
含んでおり、非結晶化剤として働く。
【００９７】 実施例4 35gの乾燥した非結晶C*Maltidexを35gのヒトインスリンを、Brabender中でPla
sti Corder PL2000およびMixer Measuring Headを使用して、Nmのトルクが一定
になるまで95℃で混合した。前記混合液を冷却して、顕微鏡下で調査し、および
空気の取り込みはなかった。これは、前記一定のトルクによっても示される。イ
ンスリンの活性は95℃において混合する前と後に、Pharmacopoeia HPLC法を使用
して測定した。図1には、前記空気を取り込んでいない冷却された混合液を示す
。前記混合前のインスリンの活性は、99.62％であり、混合後では97.52％であっ
た。前記差異に有意差はない。
【００９８】 前記実施例は、水を添加せずに組成物を調製することの利点を示している。前
記溶解物は、95℃で調製されるが、インスリン活性の減少は無視できる。これは
、主に、ほとんど無水状態のガラスマトリクスであるためである。熱に不安定な
多くの治療薬（典型的には、タンパク質、ポリペプチド、およびペプチド）は、
水が存在しなければかなりの高温に耐える。
【００９９】 実施例5 組成物の圧縮強度 実施例4で調製した混合液をRay-Ran Engineering, UK, のRay-Ranテストサン
プル成形器に移して、100℃において0.5mmの穴を介して押し出した。乾燥した薬
物賦形剤を含む非結晶ガラス棒を室温まで冷却した。Mecmesin UKのAdvanced Fo
rce Gauge AFG-250Nで前記圧縮強度をテストした。前記棒体（直径0.5mm、長さ5
mm）の圧縮強度は、30〜50Nの間であったので、前記棒体はヒトの皮膚を貫通す
るのに適していた。
【０１００】 本実施例による組成物は治療薬および非結晶結合剤両者の重量の50％を構成す
る。前記棒体の圧縮強度は、満足なものである。
【０１０１】 実施例6 凍結乾燥したマルチトール／インスリン組成物の調製 7gの乾燥したインスリンを125mlの滅菌水に約5％の固体の水溶液として溶解し
て、pHを4.5-4.6にした。前記サンプルは、乳状の外見をしており、NaOHでpHを9
に合わせた後に、5℃で3時間ゆっくりと攪拌しながら保持した。前記サンプルは
、なおも乳状の外見であった。前記pHを7.4に合わせて、5℃で3時間攪拌し、次
に攪拌せずに一日保持した。この時、前記サンプルは、白い「けば」のある乳光
をしていた。前記サンプルを四つに分けて、それぞれの部分に、乾燥固体を多く
含有する2gのマルチトール（C*Maltidex H16323, Celestar Scandinavia A/S, 0
43/10092364）を添加し、その後で最終容液を攪拌した。
【０１０２】 前記凍結乾燥物は、以下の条件において3.5日間乾燥することによって濃縮し
た。 凍結： -45℃において3時間 第一乾燥： -20℃、0.2hPaにおいて24時間 -50℃、0.2hPaにおいて24時間 第二乾燥： 25℃、大気中において36時間 凍結乾燥後、インスリン／マルチトール粉末を得て、前記粉末を治療薬および
非結晶溶解マトリクス中に溶解する準備をした。
【０１０３】 実施例7 凍結乾燥された粉末からの組成物の調製 実施例6の前記凍結乾燥された粉末を140℃に加熱して、実施例5に示した通り
に押し出した。インスリンを含む前記非結晶ガラス状の棒体を室温に冷却した。
得られた棒体を図2に示す。透明度および滑らかな表面であることが、明らかで
ある。倍率は70：1である。前記テストした棒体（直径0.5mm、長さ5mm）の圧縮
強度は、20〜45Nの間であった。
【０１０４】 実施例8 射出成形した組成物 実施例4において得られた組成物を100℃の温度で押し出して、60℃の温度を有
する鋳型で成形した。その後、前記組成物を冷却した。前記射出成形した組成物
（直径0.5mm、先端の角度が30℃である）を図3に示す。
【０１０５】 実施例9 射出成形した結合剤 実施例3の結合剤組成物を射出成形した。前期生系条件は実施例8に記載した。
【０１０６】 前記得られた結合剤組成物は、0.5mmの直径を有し、および図4に示した。Aは
、比較するために示した従来のカニューレ法であり、Bは、前記組成物である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 前記空気を取り込んでいない冷却された混合液を示す図。
【図２】 実施例7で得られた棒体の図。
【図３】 実施例8で得られた組成物の図。
【図４】 実施例９で得られた組成物の図。Aは、比較するために示した従来のカニュー
レ法であり、Bは、前記組成物である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月２日（２００１．６．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】 また、注射のための微小針が、ＷＯ６９／０３９７８（Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｈ
ｏｄｉｎｇｓ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｌｔｄ）に開示されている。これらの針は
、直径が０．１〜４ｍｍで、かつ長さが１〜３０ｍｍの寸法である。前記針は、
ガラス状の担体、および少なくとも一つのゲスト物質を有効量含む。前記組成物
は、十分な圧縮強度を有しており、皮膚を介して直接送達されるものとして開示
されている。ＷＯ６９／０３９７８における前記ゲスト物質の量（前記ゲスト物 質は前記組成物の２０％までであってもよい）は、粉末に関してのみに特定され ている。 本発明の前年に出版されたＷＯ９９／３３８５３（Ｑｕａｄｒａｎｔ Ｈｏｄ ｉｎｇｓ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｌｔｄ）において、固形薬剤として使用し得る 誘導体化された炭水化物が開示されている。前記固体システムは、例えばロゼン ジ、タブレット、座薬、針、微小針、および微小繊維の形態であってもよい。例 えば微小針の粉末（これは経皮的投与に使用されるであろう）とは対照的に、肉 眼視できる針は、皮下移植するために製造されてもよい。前記参照文献には、ガ ラス担体の量とは対照的に、活性物質の添加に関しては記載がいない。前記参照 文献の実施例においては、活性物質を１０％まで添加して使用していることから 、担体の含有量は少なくとも９０％である。前記固体システムの形態の実施例は 、開示されていない。 ＷＯ９４／２２４２３（Ｂｕｋｈ Ｍｅｄｉｔｅｃ）において、注射のための 固形組成物が考察されており、前記組成物は、活性成分と共にゲラチン、炭水化 物、タンパク質などの広く多様な物質から製造され得る。ＷＯ９４／２２４２３ の実施例には、ゲラチンから製造された組成物を示している。前記参照文献には 、前記活性成分に関する物質の量が開示されていない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 37/02 Ａ６１Ｍ 5/142 37/26 Ａ６１Ｐ 5/50 Ａ６１Ｍ 5/14 ４８１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アースムル、ソレン デンマーク国、ディーケー − 2840 ホ ルテ、ボルグメスター・シュナーダース・ ベイ 60 (72)発明者 ポウルセン、イェンス・ウルリーク デンマーク国、ディーケー − 2830 ビ ールム、ビールムガーデ 54シー (72)発明者 フリンク、ヤーメス・エム デンマーク国、ディーケー − 2000 フ レデリクスベルク、フグレバッケベイ 63 (72)発明者 ハンセン、フィリップ デンマーク国、ディーケー − 2840 ホ ルテ、スコフミンデベイ 23ビー (72)発明者 ユール−モルテンセン、クラウス デンマーク国、ディーケー − 2000 フ レデリクスベルク、ユンググレーンスベイ ８ Ｆターム(参考） 4C066 AA07 BB01 CC07 DD02 EE06 FF02 QQ35 4C076 AA31 BB11 BB16 CC29 CC30 DD38 DD67 FF02 FF05 GG02 GG12 4C084 AA03 BA44 DB01 DB34 MA01 MA05 MA43 MA66 NA10 NA12 ZC032

Claims (58)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結合剤および少なくとも一つの治療薬を含む非経口注射のた
    めの固形医薬組成物であって、前記結合剤は、前記組成物の重量の少なくとも0.
    5％を構成し、並びに前記結合剤は、少なくとも一つの炭水化物である結合薬お
    よび任意に少なくとも一つの非結晶化剤を含むことにより、前記結合剤は、非結
    晶マトリクスを形成し、および前記治療薬の量は、少なくとも一投与量からなる
    組成物。
  2. 【請求項２】 前記結合剤が、重量の5-60％の前記組成物からなる、請求項
    1に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 請求項1に記載の組成物であって、前記結合剤が、本質的に
    周囲温度において少なくとも6月間、好ましくは少なくとも12月間、非結晶マト
    リクスのままである組成物。
  4. 【請求項４】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記結
    合剤が、少なくとも10ニュートンの圧力に耐えることができる組成物。
  5. 【請求項５】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組
    成物が少なくとも5ニュートンの圧力に耐えることができる組成物。
  6. 【請求項６】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組
    成物の強度の少なくとも95％が、周囲温度において6月間、好ましくは12月間維
    持される組成物。
  7. 【請求項７】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組
    成物には、本質的に閉じ込められた空気がない組成物。
  8. 【請求項８】 ペレットである請求項1に記載の組成物であって、前記ペレ
    ットの断面が、実質的に円柱状、三角形、四角形、または多角形である組成物。
  9. 【請求項９】 請求項1に記載の組成物であって、前記棒体の形状が、本質
    的に円柱状で、かつ一方の端が先細の形を有する組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項9に記載の組成物であって、前記棒体の先端角度が
    、10〜110°の間、好ましくは40〜90°の間、より好ましくは50〜70°の間であ
    る組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項８または9に記載の組成物であって、前記前記ペレ
    ットの最大断面が1mmよりも少ないか、好ましくは0.7mm〜0.3mm、より好ましく
    は0.6mm〜0.4mmである組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項9に記載の組成物であって、前記棒体の長さが10mm
    よりも短く、好ましくは7mmより短く、より好ましくは2mmよりも短い組成物。
  13. 【請求項１３】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    組成物の体積が、5μlよりも少なく、好ましくは1μlよりも少ない組成物。
  14. 【請求項１４】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    組成物が、5ニュートンよりも少ない力で人の表皮を貫通することができる組成
    物。
  15. 【請求項１５】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    治療薬を、前記組成物の重量の少なくとも25％、好ましくは30％よりも多く、よ
    り好ましくは40％よりも多く含む組成物。
  16. 【請求項１６】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    結合剤を、前記組成物の重量の多くとも50％、好ましくは多くとも40％含む組成
    物。
  17. 【請求項１７】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    少なくとも一つの結合薬を、前記結合剤の重量の50〜97％含む組成物。
  18. 【請求項１８】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    少なくとも一つの非結晶化剤を、前記結合剤の重量の少なくとも1％を含む組成
    物。
  19. 【請求項１９】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    結合剤の水含有量が、重量の20％よりも少ない、好ましくは10％よりも少なく、
    より好ましくは5％よりも少ない（例えば1〜5％）組成物。
  20. 【請求項２０】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    炭水化物である少なくとも一つの結合薬が、単糖類、二糖類、もしくは多糖類、
    または対応する糖アルコール、もしくはその誘導体である組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項20に記載の組成物であって、前記少なくとも一つの
    結合薬が、マルトース、シュークロース、ラクトース、セロビオース、トレハロ
    ース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトール、ソルビトール、マンニ
    トール、グルコース、フルクトース、ラフィノース、メレチトース、デキストラ
    ン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフロース、ツラノース、ラクツ
    ロース、スタチオースから選択される組成物。
  22. 【請求項２２】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物において、前記
    少なくとも一つの非結晶化剤が炭水化物であって、前記炭水化物が、前記結合薬
    とは異なっている組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項22に記載の組成物であって、前記少なくとも一つの
    非結晶化剤が、単糖類、二糖類、もしくは多糖類、または対応する糖アルコール
    、もしくはその誘導体である組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項22に記載の組成物であって、前記少なくとも一つの
    非結晶化剤が、マルトース、シュークロース、ラクトース、セロビオース、トレ
    ハロース、マルツロース、イソマルツロース、マルチトール、ソルビトール、マ
    ンニトール、グルコース、フラクトース、ラフィノース、メレチトース、デキス
    トラン、マンノース、ソルボース、メリビオース、ソフロース、ツラノース、ラ
    クツロース、スタチオースから選択される組成物。
  25. 【請求項２５】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    結合薬が、マルチトール、シュークロース、ソルビトール、およびマンニトール
    から選択され、並びに前記非結晶化剤が、ソルビトール、マルチトール、および
    マンニトールから選択される組成物。
  26. 【請求項２６】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    結合薬が、マルチトールであり、かつ前記非結晶化剤が、ソルビトール、並びに
    ／またはマルトトリオースおよびより長鎖のオリゴ糖の糖アルコールである組成
    物。
  27. 【請求項２７】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    結合剤のTg（ガラス転移温度）が、少なくとも30℃である組成物。
  28. 【請求項２８】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    結合剤のTgが、40〜120である℃である組成物。
  29. 【請求項２９】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    温度間隔が60〜140℃の間のサブレンジにおいて、前記組成物の粘度が、50000Pa
    'sより少なく、好ましくは40000Pa'sより少なく、より好ましくは1000〜30000Pa
    'sである組成物。
  30. 【請求項３０】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    組成物が、前記温度間隔が60〜140℃の間のサブレンジにおいて射出成形可能で
    ある組成物。
  31. 【請求項３１】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、注射
    後60分以内に、少なくとも50％の治療薬が前記組成物から放出される組成物。
  32. 【請求項３２】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    治療薬が、痛覚欠如、抗不安薬、抗関節炎薬、抗生物質、抗コリン作用剤、抗鬱
    薬、抗糖尿病薬、制吐剤、抗ヒスタミン薬、血圧降下薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬
    、抗パーキンソン症候群薬、鎮痙剤（antipasmodesics）、抗精神病薬、抗血栓
    薬、抗ウィルス薬、食欲抑止剤、血液因子、心臓血管薬、大脳の血管拡張薬、化
    学療法薬、コリン作用剤アゴニスト、避妊剤、冠状血管薬、利尿剤、ホルモン性
    薬剤、免疫抑制剤、成育因子、麻薬アンタゴニスト、オピオイド、末梢血管拡張
    剤（asodilators）、トランキライザ、ワクチン、免疫原性薬剤、および免疫化
    薬から選択される組成物。
  33. 【請求項３３】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物であって、前記
    治療薬が、ホルモン、脂質、核酸、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ
    糖、有機物、擬態ペプチド、抗体、ペプチド、多糖類、およびタンパク質から選
    択される組成物。
  34. 【請求項３４】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物において、前記
    治療薬が、タンパク質、ペプチドおよびポリペプチドであって、前記タンパク質
    、ペプチド、またはポリペプチドが、非結晶または結晶である組成物。
  35. 【請求項３５】 請求項32〜34のいずれか一項に記載の組成物であって、前
    記治療薬が、ホルモン、抗糖尿病薬、生長因子、および血液因子から選択され、
    好ましくはタンパク質が、インシュリン、グルカゴン、成長ホルモン、成育因子
    、FVII、およびFVIIIなどの血液因子、GLP-l、ＥＰＯ、ＴＰＯ、インターフェロ
    ン、またはこれらのタンパク質の誘導体から選択される組成物。
  36. 【請求項３６】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物において、前記
    結合剤が、前記治療薬の安定性を減少させない組成物。
  37. 【請求項３７】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物において、前記
    少なくとも一つの結合薬、および少なくとも一つの非結晶化剤が、非還元糖であ
    る組成物。
  38. 【請求項３８】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物において、防腐
    剤、アジュバント、安定化剤、潤滑剤、および崩壊剤から選択される添加物をさ
    らに含む組成物。
  39. 【請求項３９】 前記請求項のいずれか一項に記載の組成物において、前記
    組成物がコーティングされて提供される組成物。
  40. 【請求項４０】 非経口注射のための固形医薬組成物を調製する方法であっ
    て、 少なくとも一つの治療薬を結合剤と均一に混合することと、 前記結合剤が、少なくとも一つの炭水化物である結合薬、および任意に少なく
    とも一つの非結晶化剤を含み、前記結合剤が前記組成物の重量の少なくとも0.5
    ％を構成することによって、非結晶性の溶解マトリクスを得ることと、 前記融解物を予め決められた外形に成形することと、 前記結合剤のTg以下に冷却して、前記組成物を得ることと、 任意に、前記組成物を成形キャビティーから取り除くこと、 を含む方法。
  41. 【請求項４１】 請求項40に記載の方法であって、前記溶解物を予め決めら
    れた外形を有する成形キャビティーに注入する方法。
  42. 【請求項４２】 請求項40、および41に記載の方法であって、任意に、前記
    組成物を混合する前に、前記非結晶マトリクスを得るための加熱工程をさらに含
    む方法。
  43. 【請求項４３】 請求項40〜42のいずれか一項に記載の方法であって、融解
    前に前記結合剤を溶媒に溶解し、乾燥し、好ましくは、凍結乾燥することによっ
    て、固形非結晶マトリクスを得て、および任意に前記結合剤を粉末に砕解する方
    法。
  44. 【請求項４４】 請求項40〜43のいずれか一項に記載の方法であって、前記
    結合剤、および前記少なくとも一つの治療薬を粉末として均一に混合して、並び
    にその後に融解して融解物を形成する方法。
  45. 【請求項４５】 請求項43に記載の方法であって、前記溶媒が水である方法
    。
  46. 【請求項４６】 請求項40〜45のいずれか一項に記載の方法であって、前記
    組成物の水の含有量が、重量の20％よりも少なく、好ましくは10％よりも少なく
    、より好ましくは5％よりも少ない（たとえば1〜5％）方法。
  47. 【請求項４７】 請求項40〜46のいずれか一項に記載の方法であって、前記
    結合剤のTgが、少なくとも30℃である方法。
  48. 【請求項４８】 請求項40〜47のいずれか一項に記載の方法であって、前記
    温度間隔が60〜140℃の間のサブレンジにおいて、前記組成物の粘度が、50000Pa
    'sより少なく、好ましくは40000Pa'sより少なく、より好ましくは1000〜30000Pa
    'sである方法。
  49. 【請求項４９】 請求項40〜48のいずれか一項に記載の方法であって、前記
    方法の前記工程が、本質的に無菌的に実施される方法。
  50. 【請求項５０】 請求項40〜49のいずれか一項に記載の方法であって、前記
    組成物が、二種の組成物を成形する機械において、第二の部分として成形される
    方法。
  51. 【請求項５１】 請求項43に記載の方法であって、前記成形キャビティーを
    含むカートリッジが、二種の組成物を成形する機械において、第一の部分として
    成形される方法。
  52. 【請求項５２】 非経口注射のための、請求項1〜39に記載の固形組成物の
    使用。
  53. 【請求項５３】 請求項52に記載の組成物の使用であって、前記動物が魚、
    鳥類、軟体動物類、は虫類、またはヒトを含む哺乳類から選択される使用。
  54. 【請求項５４】 請求項52または53に記載の組成物の使用であって、前記組
    成物が少なくとも一日一回注射される使用。
  55. 【請求項５５】 免疫化するための、請求項52〜54のいずれか一項に記載の
    組成物の使用。
  56. 【請求項５６】 非経口注射のための、請求項1〜39に記載の医薬組成物を
    少なくとも一つ含むデバイスであって、前記デバイスは表皮または粘膜を介して
    注射するために適合されたデバイス。
  57. 【請求項５７】 請求項56に記載のデバイスであって、少なくとも10の組成
    物、好ましくは少なくとも14の組成物、より好ましくは少なくとも30の組成物を
    含むデバイス。
  58. 【請求項５８】 請求項56および57のいずれか一項に記載のデバイスであっ
    て、前記組成物がシールされ、好ましくは個々にシールされたデバイス。
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