KR102101144B1 - 마이크로니들에 포함된 약물의 약물동태학적 성능을 개선하는 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물을 포함하는 용해성 또는 코팅형 마이크로니들의 조성물에 관한 것으로서, 약물의 약물동태학적 인자인 생체이용율 또는 최대 혈중 농도 또는 생체이용율과 최대 혈중 농도를 모두 증가시키는 첨가제를 포함한다.

Description

마이크로니들에 포함된 약물의 약물동태학적 성능을 개선하는 조성물{COMPOSITION IMPROVING PHARMACOKINETICS PERFORMANCE OF PHARMACEUTICAL MATERIAL INCLUDED IN MICRONEEDLE}

본 발명은 마이크로니들에 포함된 약물의 약물동태학적 성능을 개선하는 조성물에 관한 것이다.

질병의 치료를 위한 수많은 약물 및 생리활성물질 등이 개발되었지만 약물 및 생리활성물질을 신체 내로 전달함에 있어서, 생물학적 장벽(biological barrier, 예를 들어 피부, 구강점막 및 뇌-혈관 장벽 등) 통과 문제 및 약물 전달의 효율 문제는 여전히 개선되어야 할 점으로 남아 있다.

약물 및 생리활성물질은 일반적으로 정제제형 또는 캡슐제형으로 경구투여 되지만, 수 많은 약물들이 위장관에서 소화 또는 흡수되거나 간의 기전에 의하여 소실되는 등의 이유로 상기와 같은 투여 방법만으로는 유효하게 전달될 수 없다. 게다가, 몇몇 약물들은 장의 점막을 통과하여 유효하게 확산 될 수 없다. 또한 환자의 순응도 역시 문제가 된다(예를 들어 특정 간격으로 약물을 복용해야 하거나, 약을 복용할 수 없는 중환자의 경우 등).

약물 및 생리활성물질의 전달에 있어서 또 다른 일반적인 기술은 종래의 주사바늘(needle)을 이용하는 것이다. 이 방법은 경구 투여에 비하여 효과적인 반면에, 주사부위에서의 통증 수반 및 피부의 국부적 손상, 출혈 및 주사부위에서의 질병 감염 등을 야기 하는 문제점이 있다.

상기 경구 투여 및 피하 주사의 문제점을 해결하기 위하여 패취제를 통한 경피 투여 방법이 이용된다. 패취제를 사용한 경피 투여는 부작용이 적고 환자의 순응도가 높으며 약물의 혈중 농도를 일정하게 유지하기 용이하다.

상기와 같은 문제점들을 해결하기 위하여 마이크로니들(microneedle)을 포함하는 여러 가지 마이크로구조체들이 개발되었다. 현재까지 개발된 마이크로니들은 주로 생체 내 약물 전달, 체혈, 체내 분석물질 검출 등에 사용되어 왔다.

마이크로니들은 기존의 니들과 달리 무통증의 피부 관통과 무외상을 특징으로 하며, 무통증 피부 관통은 최소 침예성을 위한 상단부(top) 직경이 중요하다. 또한 마이크로니들은 피부 중 가장 강력한 장애물인 10-20

의 각질층 (stratum corneum)을 관통하여야 하므로, 충분한 물리적 경도를 가질 것이 요구된다. 또한, 모세혈관까지 도달함으로써 약물 전달의 효율성을 높이기 위한 적정 길이도 고려되어야 한다.

종래에 In-plane 타입의 마이크로니들 ("Silicon-processed Microneedles", Journal of microelectrochemical system 8, 1999)이 제안된 후, 다양한 유형의 마이크로니들이 개발되었다. 에칭 방법을 이용한 out-of-plane 타입의 솔리드 마이크로니들(미국특허출원 공개 제2002138049호 "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof") 제작 방법은 50-100

직경, 500

의 길이로 솔리드 실리콘 마이크로니들을 제작하지만, 무통증 피부 관통을 실현하는 것이 불가능하였으며, 목적 부위로 약물 및 미용성분을 전달하는데 어려움이 있었다.

한편, 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)는 유리를 에칭하거나 포토리소그래피(photolithography)로 주형을 만들어 생분해성 폴리머 마이크로니들의 제작방법을 제안한 바 있다. 이 방법을 사용하면 캡슐형태로 제작 가능한 약물의 탑재가 자유롭다는 장점이 있지만 약물 탑재량이 많아지면 마이크로니들의 경도가 약해지므로 다량의 투약이 필요한 약물에는 적용의 한계가 나타났다. 그 이후에도 다양한 몰딩 방식의 생분해성 폴리머 마이크로니들의 제조방법이 제안되었다.

생분해성 폴리머 마이크로니들을 포함한 마이크로니들의 제조방법 중의 하나로서, 본 발명자는 송풍인장방식(droplet air-born blowing)이라는 새로운 마이크로니들 제조방법을 제안한 바 있다. 본 발명자가 제안한 송풍인장방식의 다양한 마이크로니들 제조방법은 한국 특허출원 제10-2009-94018호, 제10-2010-30127호, 제10-2010-130169호, 제10-2012-117936호, 제10-2015-174066호, 제10-2016-61903호 등으로 출원된 바 있다. 이와 같은 새로운 제조방법은 몰딩 기술을 통한 제작방법을 이용함으로써 복잡하고 오랜 제작 시간에 따른 약물의 변성, 불충분한 경도, 약물의 손실이 발생하는 등 종래의 몰딩 방식의 제조방법이 가졌던 단점들을 극복하였고, 현재에도 연구 개발이 지속되고 있다.

한편, 약물을 인체 내로 전달하기 위한 마이크로니들은 약물의 탑재 방식에 따라 용해성 마이크로니들 또는 코팅형 마이크로니들로 구분할 수 있다. 용해성 마이크로니들은 마이크로니들의 구성 성분이 되는 생분해성 물질과 함께 약물이 용해된 상태로 제작되어, 마이크로니들이 피부에 침투하여 용해될 때 니들의 구성성분과 함께 용해되는 방식으로 제조된다. 코팅형 마이크로니들은 마이크로니들이 사전에 제조된 상태에서 마이크로니들의 외벽에 약물이 코팅되는 방식으로 제조된다.

이러한 용해성 마이크로니들 또는 코팅형 마이크로니들 모두에 있어서 약물은 마이크로니들에서 고체 상태로 존재하며, 이러한 고체 상태의 약물이 체내에 흡수되기 위해서는 용해 과정을 통해 액체 상태로 전환되는 것이 필수적이다. 한편, 펩타이드 및 단백질 약물이 마이크로니들 형태로 체내에 전달될 때, 약물이 최초 전달되는 부위는 피부층이다. 좀 더 상세하게는 마이크로니들은 피부 각질층 아래의 표피 및 진피 층에 최초 위치하게 되는데, 이 부위에는 각종 단백질 분해 효소, 면역학적인 방어 기전 및 대사작용 등이 존재하며, 펩타이드 및 단백질이 온전한 구조(intact structure)를 유지하기 어려워진다. 이러한 요인들에 의해 펩타이드 및 단백질 약물이 진피 층에 오래 머무를수록, 약물의 변형 또는 열화(degradation)의 발생 가능성이 높아지고, 이는 체내로 흡수될 수 있는 온전한 약물의 감소로 연결될 수 있다. 이것이 약물의 체내 흡수가 빠르게 이루어져야 하는 이유이다.

또한, 약물의 빠른 흡수는 약물동태학적(pharmacokinetics) 성능 인자 중 하나인 혈중 최대 농도(peak concentration in plasma, 이하 Cmax라 함)와 생체이용율(bioavailability)의 증가를 가져올 수 있다. 약물동태학은 시간에 따른 체내 약물 농도의 변화를 통해 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설을 연구하는 학문이다. 생체이용율은 유효성분이 전신순환에 흡수되는 정도를 의미하는데, 관련하여 AUC(Area Under the plasma Concentration-time curve)가 생체이용율에 관한 인자로 널리 사용된다. AUC는 특정 시간동안 인체에 대한 약물노출량을 나타내는 파라미터로서, 물리적으로는 x축을 시간으로, y축을 체내 농도로 하는 그래프의 곡선하면적에 해당한다. 이 분야의 주된 연구자 중 한명인 상술한 미국 조지아 대학의 프라우스니츠(Prausnitz)는 단백질 의약품인 인성장호르몬(human growth hormone)의 용해성 마이크로니들에 대한 선행 연구에 있어서 약물의 빠른 흡수를 통하여 Cmax와 함께 AUC가 증가하였다는 연구보고서를 2011년도에 발표한 바 있다.

상술한 바와 같이, 용해성 또는 코팅형의 마이크로니들 제형 개발에 있어서, 특히 펩타이드 및 단백질 약물의 개발에 있어서, 약물의 약물동태학적 특성에 영향을 미치는 빠른 용해 조성물 기술의 개발이 중요하다.

재조합 인간 부갑상선호르몬(혈중 칼슘 농도를 조절하는 호르몬, 이하, PTH(1-34)라 함)인 제품명 포르테오(등록 상표)는 현재 골다공증 치료제로 승인된 유일한 동화 작용 치료제이다. 이 펩타이드 호르몬은 독특하게 비스포스포네이트 (항 흡수제)와 비교하여 뼈 생성 효과, 골 강도를 향상시키는 능력 및 장기간 골절 위험 감소능을 갖는다. 이러한 임상적 이점에도 불구하고, PTH(1-34) 요법의 사용은 실용적 요소에 의해 제한되며, 가장 중요한 요소 중 하나는 투여 방법이다. PTH(1-34)는 펩타이드 호르몬이기 때문에 경구로 투여할 수 없으며 현재 일일 피하 주사로만 투여할 수 있다. 이 치료로 혜택을 볼 수 있는 많은 환자들이 매일 주사를 맞아야 할 필요성으로 인하여 이 약물 치료를 선택하지 않는다. 보다 사용자 친화적인 대체 전달 방법을 개발할 필요가 있었기 때문에 PTH(1-34)를 위한 경피 마이크로니들어레이 패치 전달 시스템이 개발되었다.

PTH(1-34)의 효과는 투여 방법에 따라 크게 다르게 나타난다. 일일 2 회, 피하 주사를 사용한 PTH(1-34)에 대한 짧은 노출은 뼈 형성을 증가시켜 뼈의 총 중량이 증가한다. 반면, PTH(1-34)에 장기간 노출되면 뼈 형성에 비해 뼈의 칼슘 방출 속도가 증가한다. 이는 인간과 쥐 모두에서 혈청 칼슘 수치의 증가를 일으키고 뼈의 총 중량의 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

PTH(1-34)의 상술한 특성으로 인해, PTH(1-34)를 약물로서 포함하는 마이크로니들 패치의 개발에 있어서 체내의 빠른 흡수가 중요하며, 빠른 흡수를 위한 빠른 용해가 중요하다. 그럼에도 불구하고, 펩타이드 및 단백질 약물을 포함하면서 빠르게 용해하는 마이크로니들에 대한 보고는 매우 제한적인 실정이다. 그나마 빠르게 용해하는 조성물과 관련하여 본 출원 이전의 학계에 보고되고 알려진 바는 다음과 같다.

먼저, 빠르게 용해하는 조성물과 관련한 2011년 미국 조지아 공대의 보고에 따르면(2011, small), 카르복시 메틸 셀룰로오스(carboxyl methyl cellulose, CMC)를 메트릭스(matrix)로 하여 용해성 마이크로니들을 제조하는데 있어서, 트레할로오스(trehalose)를 첨가제로서 1:1 수준까지 추가하여 더욱 빠른 속도로 용해하는 마이크로니들을 제조하였다. 상기 보고에 따르면, 트레할로오스를 첨가제로서 추가하기 전과 대비하여 Cmax 는 4배, AUC는 5배 증가하였다.

위 조지아 공대의 보고에서 당(sugar)을 첨가제로 사용한 것과 연관성 있는 연구로서, 조사노 파마(Zosano Pharma) 제약회사는 코팅 형태의 마이크로니들로 PTH(1-34) 경피 패치를 개발하여 현재 임상 진행 중에 있다. 조사노 파마 제약회사에서는 3건의 논문을 발표한 바 있는데, 그 내용은 다음과 같다. 먼저, 2009년에 안전성과 관련한 열화 메커니즘 및 개선에 대한 논문을 발표하였다(Pharm Research, 2009). 다음으로, 2010년에 솔리드 타입의 마이크로니들에 있어서 효과적으로 코팅을 수행하기 위한 방법에 대한 논문을 발표하였다(Pharm Research, 2010). 다음으로, 2011년에 임상적 약물동태학 및 약물동력학(clinical PK and PD)과 관련한 결과를 보고하는 논문을 발표하였다(Pharm Research, 2011). 이 중 2009년 논문에 소개된 조성물에 수크로오스(sucrose)가 포함되어 있고, 수크로오스가 상술한 미국 조지아 공대 보고에서 사용된 트레할로오스와 같은 이당류이기는 하지만, 조사노 파마의 논문에서 수크로오스는 명백하게 PTH(1-34)의 응집을 감소시키기 위한 첨가제로 사용되었을 뿐이고, PTH(1-34)의 빠른 용해와는 어떠한 관련성도 제시되어 있지 않다. 첨언하면, 본 출원일 이전에 알려진 펩타이드 및 단백질 약물의 조성물에 포함된 당의 사용 목적은 단지 스태빌라이져(stabilizer)임이 통상의 업계의 상식이며, 위 조사노 파마의 2009년 문헌에서도 응집 감소를 위한 목적을 명시하고 있을 뿐, 마이크로니들의 빠른 용해 또는 약물의 빠른 흡수와 관련해서는 그 어떠한 기재도 없다.

이와 같이, PTH(1-34)를 약물로서 포함하는 마이크로니들의 경우, 온전한 약물의 흡수 관점을 넘어 PTH(1-34)의 상술한 본질적인 특성, 즉 빠른 흡수가 이루어지지 않고 인체가 PTH(1-34)에 장기간 노출되면 뼈 형성에 비해 뼈의 칼슘 방출 속도가 증가하여 뼈의 총 중량이 감소하는 특성으로 인한 효과 측면에서 빠른 흡수가 매우 중요하고 본질적인 문제임에도 불구하고, PTH(1-34)의 빠른 흡수에 대하여 고려한 선행 연구결과는 전혀 알려지지 않고 있다.

PVP는 통상 폴리비돈(polyvidone) 또는 포비돈(povidone)으로 불리며 엔-비닐피롤리돈(N-vinylpyrrolidone)의 중합(polymerization)을 통해 합성된 수용성 폴리머로서 생체에 적합한 특성으로 인해 바이오메디컬 응용 분야에 널리 사용되어 왔으며, 특히 많은 의약적 정제(pharmaceutical tablet)에서 바인더(binder)로 널리 사용되어 왔다. 그 외에도 PVP는 메디컬 분야에서 다양한 용도로 사용되어 왔다. 예컨대, 콘택트 렌즈 분야, 안약 분야, 샴푸나 치약 등의 퍼스널 케어 제품들, 헤어 스프레이나 헤어젤 등에도 PVP가 널리 사용되었다.

마이크로니들 분야로 국한하여 보면, PVP는 용해성 마이크로니들의 소재로 널리 연구되어 왔다. 그러나, PVP 만으로는 기계적인 특성이 우수하지 못한 단점이 있어서 그 자체만으로 마이크로니들을 제조하였을 때 피부를 투과할 수 있는 충분한 강도를 가지지 못하는 한계가 있고, 이를 극복하기 위한 연구가 지속되어 왔다.

한편, 마이크로니들 업계에서 PVP는 마이크로니들의 매트릭스(matrix)로 인지되어 왔다. PVP를 첨가제로 사용하려는 시도는 확인되지 않는다. 또한, 상술한 바와 같이, PVP가 광범위하게 사용되는 물질임에도 불구하고, 가장 일반적인 용도는 경구제 제조의 타정 과정에서 조성물에 사용되는 물질들을 결합하는 목적이다. 여기서 주목하여야 할 점은 결합이란 용해와는 전혀 다른 개념이자 오히려 대척점에 있는 개념이라는 점이다.

상술한 내용을 종합하였을 때, PVP를 마이크로니들의 제조에 있어서 첨가제로 사용하려는 시도, 더욱이 빠른 용해를 목적으로 하는 첨가제로 사용하려는 시도는 본 출원에 이르기까지 존재하지 않았다.

본 발명은 마이크로니들, 특히 용해성 또는 코팅형의 마이크로니들의 조성물로서, 약물의 약물동태학적 특성, 보다 구체적으로 약물의 혈중 최대 농도(Cmax)와 생체이용율(bioavailability, AUC)을 향상시키는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 PTH(1-34)를 약물로서 포함하는 용해성 또는 코팅형의 마이크로니들의 조성물로서, 약물의 약물동태학적 특성, 보다 구체적으로 혈중 최대 농도(Cmax)와 생체이용율(bioavailability, AUC)을 향상시키는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 용해성 또는 코팅형 마이크로니들의 조성물은 약물의 약물동태학적 인자인 생체이용율 또는 최대 혈중 농도 또는 생체이용율과 최대 혈중 농도를 모두 증가시키는 첨가제를 포함한다. 여기서, 상기 첨가제는 붕해제이다. 나아가, 상기 붕해제는 PVP로 선택된다.

한편, 상기 약물은 펩타이드 및 단백질 약물이고, 바람직하게는 상기 펩타이드 및 단백질 약물은 PTH(1-34)이다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 용해성 또는 코팅형 마이크로니들은 약물의 약물동태학적 인자인 생체이용율 또는 최대 혈중 농도 또는 생체이용율과 최대 혈중 농도를 모두 증가시키는 첨가제를 조성물로 포함한다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물을 포함하는 용해성 또는 코팅형 마이크로니들의 제조방법은 약물의 약물동태학적 인자인 생체이용율 또는 최대 혈중 농도 또는 생체이용율과 최대 혈중 농도를 모두 증가시키는 첨가제를 조성물에 포함시키는 단계를 포함한다.

이외에도 추가적인 구성이 본 발명에 더 포함될 수 있다.

본 발명에 따르면, 마이크로니들, 특히 용해성 또는 코팅형의 마이크로니들의 조성물로서, 약물의 약물동태학적 특성, 보다 구체적으로 약물의 혈중 최대 농도(Cmax)와 생체이용율(bioavailability, AUC)을 향상시키는 조성물이 제공될 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, PTH(1-34)를 약물로서 포함하는 용해성 또는 코팅형의 마이크로니들의 조성물로서, 약물의 약물동태학적 특성, 보다 구체적으로 혈중 최대 농도(Cmax)와 생체이용율(bioavailability, AUC)을 향상시키는 조성물이 제공될 수 있다.

한편, 본 발명에 따르면, 상술한 조성물을 포함하는 마이크로니들이 제공될 수 있으며, 상술한 조성물을 갖도록 하는 단계를 포함하는 마이크로니들 제조방법이 제공될 수 있다.

도 1은 조성물A, B, C를 각각 쥐의 피부에 적용하였을 때 약물의 유효성분인 PTH(1-34)의 혈중 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.

후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이러한 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 일 실시예로부터 다른 실시예로 변경되어 구현될 수 있다. 또한, 각각의 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치도 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 행하여지는 것이 아니며, 본 발명의 범위는 특허청구범위의 청구항들이 청구하는 범위 및 그와 균등한 모든 범위를 포괄하는 것으로 받아들여져야 한다. 도면에서 유사한 참조부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 구성요소를 나타낸다.

이하에서는, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 여러 바람직한 실시예에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.

약물의 첨가제는 배합목적에 따라 부형제, 안정화제, 분산제, 결합제, 붕해제, 서방화제 등으로 분류될 수 있다. 첨가제에 있어서, 사용되는 물질 자체는 동일하다고 하여도 그 배합목적에 따라 전혀 다르게 분류될 수 있고 사용될 수 있으며, 이는 당업자에게 자명하다(식약처 의약품 첨가제 가이드라인, 2015/12).

본 발명자는 빠르게 용해하는 조성물을 위하여, 각 배합 목적을 확인하여 적합한 첨가제 후보를 탐색하였다. 그 결과, 고형제가 흡수되기 전에 소화관에서 분해되기 위해 확장하는데 필요한 성분인 붕해제에 주목하게 되었다. 이에, 고형 상태인 마이크로니들에 붕해제가 첨가되면, 붕해제의 작용으로 빠른 용해성이 증진되는 조성물이 될 것을 기대하고, 아래의 실험을 기획하고 수행하였다.

본 발명자는 총 3가지 조성물을 구성하였다. 이들은 다음과 같다.

조성물A: 히알루론산을 마이크로니들의 매트릭스로 사용하며 첨가제를 포함하지 않는 제제이다.

조성물B: 상기 조성물A에 첨가제로서 트레할로오스를 포함시킨 제제이다.

조성물C: 상기 조성물A에 첨가제로서 붕해제를 포함시킨 제제이다.

식약처 의약품 첨가제 가이드라인은 붕해제로서 다음 종류의 물질을 기재하고 있다:

히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구인산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, I-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 증조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산

이 중에서, 본 발명자는 폴리비닐피롤리돈을 선택하여 시험을 수행하였다. 또한, 약물의 유효성분으로서는 PTH(1-34)를 사용하였다. 위 3가지 조성물의 보다 정확한 성분을 아래 표에 정리한다.

조성물	마이크로니들 매트릭스 성분 wt%	첨가제 wt%	PTH(1-34) wt%
A	히알루론산 96.5%	-	3.5%
B	히알루론산 70.0%	트레할로오스 26.5%	3.5%
C	히알루론산 70.0%	PVP 26.5%	3.5%

본 발명자는 히알루론산을 매트릭스 성분으로, PTH(1-34)를 약물의 유효성분으로 포함하고, 첨가제의 성분을 달리한 위 3가지 조성물로 마이크로니들을 제조하였다. 그리고, 이러한 3가지 종류의 마이크로니들의 생체내 약물동태학적 성능, 즉 약물 전달 효율을 평가하는 시험을 수행하였다. 본 발명자는 마이크로니들의 다른 조성물에 따른 약물 전달 효율을 평가하기 위하여 위 3가지 다른 조성물의 마이크로니들을 쥐의 등쪽 피부에 적용하였다. 그 이후 여러 시점에서 쥐의 혈액 샘플을 체취하여 PTH(1-34)의 혈중 농도를 측정하였다. 그 결과는 다음과 같다.

먼저, 조성물A로 이루어진 마이크로니들은 생체이용율(AUC) 값이 490 ± 210 (h pg/ml)로 측정되었다. 최대 혈중 농도(Cmax) 값은 1043 ± 523 (pg/ml)로 측정되었다.

다음으로, 조성물B로 이루어진 마이크로니들은 생체이용율(AUC) 값이 910 ± 770 (h pg/ml)로 측정되었다. 최대 혈중 농도(Cmax) 값은 2920 ± 140 (pg/ml)로 측정되었다. 첨가제로서 트레할로오스를 포함한 본 마이크로니들은 첨가제를 사용하지 않은 조성물A로 이루어진 대조군에 비하여, 생체이용율(AUC) 값은 약 1.9배, 최대 혈중 농도(Cmax) 값은 약 2.8배로 측정되었다.

다음으로, 조성물C로 이루어진 마이크로니들은 생체이용율(AUC) 값이 6,005 ± 2720 (h pg/ml)로 측정되었다. 최대 혈중 농도(Cmax) 값은 10,012 ± 4270 (pg/ml) (pg/ml)로 측정되었다. 첨가제로서 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한 본 마이크로니들은 첨가제를 사용하지 않은 조성물A로 이루어진 대조군에 비하여, 생체이용율(AUC) 값은 약 12.3배, 최대 혈중 농도(Cmax) 값은 약 9.6배로 측정되었다.

도 1에 도시된 그래프는 조성물A, B, C를 각각 쥐의 피부에 적용하였을 때 약물의 유효성분인 PTH(1-34)의 혈중 농도를 측정한 결과를 도시하고 있다. 여기서, x축은 시간(x축에서 한 눈금은 1시간, 즉 60분 단위임)이고, y축은 약물의 유효성분으로서 마이크로니들에 포함된 PTH(1-34)의 측정된 혈중 농도이다. 생체이용율의 지표로서 사용된 AUC(Area Under the plasma Concentration-time curve), 그 용어 자체의 정의와 같이 도 1의 그래프에서 곡선하면적을 의미하며, 시간에 대한 혈중 농도의 적분값으로서 계산할 수 있다. 최대 혈중 농도(Cmax)는 각 그래프의 피크(peak) 값으로서 측정 그래프로서 바로 얻어질 수 있다.

무첨가제 마이크로니들과 비교하였을 때 트레할로오스 또는 PVP의 존재 하에서의 마이크로니들의 우수한 약물동태학적 특성은 마이크로니들의 신속한 용해에 기인한 것일 수 있다. 또한, PVP의 안티파울링(antifouling) 특성은 전신 순환에 있어서 급속한 펩타이드 약물 확산을 촉진시키는 것을 용이하게 할 수 있다. 약물은 5분에서 15분의 시점에서 혈액에서 최대 농도에 도달했으며 2시간 이내에 신속하게 제거되었다.

정리하면, 본 발명자는 트레할로오스 및 PVP와 같은 첨가제의 부재 및 존재하에서 완전 용해성 히알루론산 마이크로니들의 펩타이드 약물 전달 효율을 비교하였다. 측정된 약물동태학적 프로파일은 PVP가 거대 분자 펩타이드 약물을 전달하기에 가장 적합한 첨가제임을 시사하고 있다. 무첨가 또는 트레할로스 첨가 히알루론산 마이크로니들과 비교할 때, PVP를 히알루론산 마이크로니들에 첨가하면, 펩타이드 약물의 전신 순환계로의 신속하고 효율적인 확산이 촉진된다. 이와 같이 우수한 성질은 PVP의 안티파울링(antifouling) 효과에 기인하는 것으로 이해되며, 이는 펩타이드 응집 및 효소 분해를 방지하는 것으로 이해된다.

본 발명이 구체적으로 구성요소 등과 같은 특정 사항과 한정된 실시예 및 도면에 의하여 설명되었으나, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위하여 제공된 것일 뿐 본 발명이 상기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정, 및 변형을 할 수 있다.

따라서 본 발명의 사상은 상기 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등한 또는 등가적으로 변경된 모든 범위는 본 발명의 사상범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (7)

1. 약물을 포함하는 용해성 또는 코팅형 마이크로니들의 조성물이고,
   매트릭스(matrix) 물질로서 히알루론산 및 그의 염과,
   인체에 흡수되어 약용 효과를 나타내는 약물과,
   상기 약물의 약물동태학적 인자인 생체이용율 또는 최대 혈중 농도 또는 생체이용율과 최대 혈중 농도를 모두 증가시키는 첨가제를 포함하고,
   상기 첨가제는 붕해제인 PVP이고,
   PTH(1-34)가 상기 약물의 유효성분인,
   조성물.
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