KR19990022710A - 건조, 발포 유리 매트릭스에 물질을 안정하게 삽입시키는 방법 및 그 방법에 의해 얻어지는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 발포 유리의 제조방법 및 그 방법에 의해 얻어지는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 다양한 물질, 특히 생물학적 및 약제학적물질의 안정한 보관에 유용하다.

Description

건조, 발포 유리 매트릭스에 물질을 안정하게 삽입시키는 방법 및 그 방법에 의해 얻어지는 조성물.
전통적으로, 단백질 및 DNA와 같은, 실온에서 용액에 불안정한 생물학적 물질을 보관하는 일반적인 방법은 동결-건조였다. 이 방법은 물질을 용액에 넣고 용액을 동결한 다음, 동결된 고체를 고체는 잔류하고 물과 다른 휘발성 성분이 승화에 의해 제거되는 조건하에서 진공에 노출시키는 것으로 이루어져 있다. 생성된 건조 조성물은 생물학적 물질 및 건조 전에 용액에 부가된 염이나 다른 비휘발성 물질을 포함한다. 이 건조 방법은, 다른 효과적인 방법이 없으므로 일반적으로 사용되며, 종종 현저한 활성 손실을 가져 온다. Pikal(1994) ACS Symposium 567 : 120-133. 또한, 동결-건조 과정 중의 여러 요인들이 특정되지 않은 채로 남아있어, 때때로 생성물 수준에서 전체 배치에 손실을 가져오기도 한다.
동결-건조가 어디에서나 사용되고 있음에도 불구하고, 많은 동결-건조된 물질은 실온에서 불안정하다. Pikal(1994) ACS Symposium 567 : 134-147. 이 과정에 의해 생기는 손상은 항냉동제(抗冷凍濟)의 사용으로 어느 정도 완화시킬 수 있다. Pikal(1994) ACS Symposium 567 : 134-147. 그러나, 항냉동제는 건조된 물질과 반응을 일으킬 수 있다. 이것은 동결-건조된 물질의 저장에 불안정성을 부여할 수 있다.
생물학적 및 화학적 물질의 안정하고 건조한 제제를 제조하는 다른 방법으로는 실온 건조, 결정화 또는 공침이 있다. 실온건조는 물질을 동결시키는 데 따르는 손상과 관련된 동결단계를 생략한 것이다. 이 기술은 수분을 제거하는데 있어 보다 빠르고 에너지 효율적이다. Cryobiol(1990). 27 : 219-231. 그러나, 적당한 안정제가 사용되지 않는 한 실온건조는 성질이 변화되거나 완전히 불활성인 물질을 만들어 낼 수도 있다. 결정화 또는 공침은 몇몇 물질에만 적용할 수 있으며, 이들 방법의 생성물은 낮은 용해도를 잦는다. 또한, 잔류 습기를 제거하는 문제도 있다.
트레할로스, α-D-글루코피라노실-α-D-글루코피라노시드는 손상없이 건조할 수 있고 재수화로 재생할 수 있는, 동식물에서 건조손상의 방지와 관련되어 최초로 발견된 천연, 불활성, 비환원성 및 비독성 이당류이다. 트레할로스는 건조 및 그 후의 저장 중에 단백질, 바이러스 및 음식물과 같은 여러 물질의 성질변화를 방지하는데 유용한 것으로 알려져 왔다. 트레할로스 중에서 공기 건조된 제품 제제는 현저하게 증가된 저장 수명을 갖는다. 미국 특허 제4,891,319호; 제5,149,653호, 5,026,566호; Lancet(1990) 336 : 854; Trends in Food Sci. and Tech., (1991 6월호), 166-169면; Biotechnol. Internat.,(1992) 345-350면, BioPharm. 4 : 47 ; Bio/Tech.(1992) 10 : 1007; New Scientist(1993) 138 : 25-28 및 Cryobiol.(1983) 20 : 346-356 참조. 트레할로스는 또한 메탄올 탈수소 효소와 같은 동결 건조된 단백질을 안정화시키고(Biochem. Mol. Biol. Int.(1993) 30 : 491), 이스트나 효소를 열로부터 보호한다. Eur. J. Biochem.(1994) 219 : 187. 트레할로스는 또한 환원당의 카르보닐 그룹과 단백질의 아미노 그룹 사이의 마일라드 반응을 저해한다. J. Exp. Zool.(1979) 208 : 355-360; 및 New Scientist(1993) 138 : 24-28. 트레할로스 및 여러 안정한 폴리올은 또한 고체 제제에 유용하다.
제품에 잔류하는 최소한의 잔류수분을 갖도록 유리 매트릭스에 물질을 안정하게 삽입시키는 방법이 필요하다. 그러한 방법은 제품의 안정성과 수명을 증가시키고, 재수화를 용이하게 하는 것이어야 한다. 용이한 재수화는 약제학적 물질에 특히 유리하다.
본 발명은 발포 유리의 제조방법 및 그 방법에 의해 얻어지는 조성물에 관한 것이며, 보다 상세하게는 물질, 특히 생물학적 물질을, 건조 발포 유리 매트릭스(FGM)에 안정하게 삽입시키는 방법 및 그 방법에 의해 얻어지는 조성물에 관한 것이다.
도 1은 두 개의 다른 크기의 약제 바이알로 형성된 FGM를 나타낸 사진.
도 2는 FGM 형성에 대한 압력변화의 효과(도 2A)를 동결 건조(도 2B)와 비교한 사진이다. 도 2B의 시료는 도 2A의 조성물과 동일하나, 도 2A의 시료는 본 발명의 방법에 의해 FGM로 형성되었고, 도 2B의 시료는 동결 건조된 것이다.
도 3은 FGM 형성에 대한 휘발성 염의 효과를 나타낸 사진이다.
도 4는 FGM 형성에 대한 점도변화의 효과를 나타낸 사진이다.
도 5는 인간의 적혈구 세포를 포함하는 FGM를 나타낸 사진이다.
도 6은 유기용액으로부터 제조된 트레할로스 옥타아세테이트의 FGM를 나타낸 사진이다.
도 7은 두 개의 미리-채워진 주사기에서 FGM의 형성을 나타낸 사진이다.
본 발명은 건조 발포 유리 매트릭스(FGM)의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 활성 물질을 포함하는, 물질을 FGM에 안정하게 삽입시키는 방법을 포함한다. 또, 본 발명은 FGM로 구성되는 조성물, 및 FGM에 안정하게 삽입된 물질을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 일면은, 하나 이상의 적정 용매중의 하나 이상의 유리 매트릭스-형성 물질로 구성되는 혼합물을 제조한다. 혼합물로부터 용매를 증발시켜 시럽을 얻은 다음, 시럽을 끓이기에 충분한 온도와 압력에 노출시키고, 임의로 잔류 수분을 제거하는 것으로 구성되는 FGM의 제조방법이다.
본 발명의 다른 면은, FGM에 하나 이상의 물질을 안정하게 결합시키기 위해 제공되는 것이다. 이 방법은 하나 이상의 용매, 하나 이상의 유리 매트릭스-형성 물질 및 하나 이상의 결합될 물질로 구성되는 혼합물을 제조하고, 혼합물로부터 용매를 증발시켜 시럽을 얻은 다음, 시럽을 끓이기에 충분한 온도와 압력에 노출시키고, 임의로 잔류 수분을 제거하는 것으로 구성된다. 결합될 수 있는 물질은 단백질의 활성을 포함한다. 이 방법은 휘발성 염, 분해 염, 유기용매, 계면활성제 및 점도 변성제와 같은 여러 첨가제의 부가에 의해 증강될 수 있다.
본 발명의 또 다른 면은 용액에서 불안정한 물질의 안정하고, 건조된, 쉽게 용해되는 단일 투여 제제의 제조방법을 포함한다. 이 방법은 하나 이상의 유리 매트릭스-형성 물질 및 하나 이상의 용매중의 물질로 구성되는 혼합물을 제조하고, 혼합물로부터 용매를 증발시켜 시럽을 얻은 다음, 시럽을 끓이기에 충분한 온도와 압력에 노출시키고, 임의로 잔류 수분을 제거하는 것으로 구성된다.
본 발명은 상기 방법에 의해 제조되는 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 FGM 및 FGM와 그에 안정하게 삽입된 물질로 구성되는 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 FGM에 삽입된 물질을 재구성하는 방법을 포함한다. 이 방법은 적정한 용매를 삽입된 물질의 바람직한 농도를 얻기에 충분한 양으로 부가하는 것을 포함한다.
유리 매트릭스-형성 물질은 활성 물질, 특히 생체활성 물질을 내포하기에 유용한 발포 유리 매트릭스(FGM)로 가공될 수 있다. 여기서 사용된 물질은 건조, 비-액체 상태로 저장될 수 있는 물질을 의미한다.
본 발명의 방법은 두꺼운 발포되지 않은 유리에 비해 현저하게 감소된 수분 함량을 갖는 제품을 제공한다. 더 건조된 제품은 증가된 안정성과 더 높은 유리전이 온도를 갖는다. 또한, FGM에 의해 높은 표면적이 제공될 수 있으며, 이것은 재구성시 현저하게 증가된 용해율을 나타나게 한다. 이것은 유기 물질, 특히 사이클로스포린 A, 지질, 에스테르화된 당, 베타 블로커, H2 작용물질 및 길항물질, 스테로이드, 성 호르몬, 페노바비톨, 진통제, 항균제, 항바이러스제, 살충제, 구충제 등의 용해도가 낮은 물질에 특히 유용하다.
이 방법은 동결 건조의 장점만을 제공하며 단점을 전혀 포함하지 않는다. 이들 단점은 주로 극히 낮은 온도를 사용하는 길고 에너지가 소모되는 건조과정 및 증가된 제품의 용해시간이다. 본 발명에 의해 제조된 제품은 빠르게 용해되어 가시적으로 확인할 수 있을 정도로 완전하게 용해된다.
유리 매트릭스로 형성될 수 있는 물질이라면 어떠한 물질도 본 발명에 적합하다. 적합한 물질은 모든 탄수화물, 및 비-탄수화물 폴리올을 포함하는 모든 폴리올을 포함한다. 특히 적합한 물질은 당, 당 알콜, 및 탄수화물 유도체이다.
FGM은 물질을 저장하는데 유용하다. FGM은 특히 유기물과 같은 잘 녹지 않는 물질에 유용하다. 또한, FGM은 염료, 조미료, 생분자, 분자 집합체, 세포 및 다른 불안정한 물질들에 특히 유용하다. 본 발명에 따라, 실온에서 안정한 단일 투여량 단위의 생체활성 물질을 제조하는 것이 가능하게 되었다. 즉, 미리 채워진 주사기를 형성하는 것으로 주사기 내에 단일 투여량 형태를 생성시킬 수 있다. 이것은 주사 전에 물질을 오염시킬 수 있는 단계를 생략할 수 있고 투여량의 오차 또는 착오를 없앨 수 있다. 재구성에 의해 단일 투여량의 생체활성 물질이 얻어진다. 단일 투여량은, 즉, 에핀프린, 에리쓰로포이틴, 시토킨, 성장인자, 및 다른 생약제의 일회 처치량, 또는 배란 및 임신 진단시약 및 다른 진단 시약과 같은 단일 반응 혼합물이다. 생물학적 물질의 증가된 안정성으로 인해, 저장 및 운반성이 현저하게 개선된다.
본 발명은 FGM을 제조하는 방법을 포함한다. 그 방법은 하나 이상의 적정 용매중의 하나 이상의 유리 매트릭스-형성 물질로 구성되는 혼합물을 제조하고, 혼합물로부터 용매를 증발시켜 시럽을 얻은 다음, 시럽을 끓이기에 충분한 온도와 압력에 노출시키고, 임의로 잔류 수분을 제거하는 것으로 구성된다.
여기서 사용된 발포 유리 매트릭스(FGM)은 높은 표면적의 발포 유리 매트릭스이다. FGM은 박형(thin) 또는 초박형(ultrathin)의 여러 가지 두께를 가질 수 있다. 일반적으로, FGM은 증가된 표면적과 발포 유리 매트릭스의 거품 벽을 형성하는 유리의 얇기 때문에 고체 투여용 비정질 유리보다 조밀하다.
바람직하게, 유리 매트릭스-형성 물질은 안정한 폴리올이며 보다 바람직하게는 트레할로스, 락티톨 및 팔라티니트를 포함하는 탄수화물 및 그 유도체이다. 가장 바람직한 것읕 트레할로스이다. 적절한 안정한 폴리올은 성질변화, 응집, 또는 다른 메카니즘에 의해 물질의 활성 손실없이 그 내부에 물질을 건조시켜 저장할 수 있는 것이다.
여기서 사용된 탄수화물은 단당류, 이당류, 삼당류, 다당류 및 그들의 상응하는 당 알콜, 탄수화물 유도체 및 화학적으로 변성된 탄수화물과 같은 폴리히드록시화합물, 히드록시에틸 스타치 및 당 공중합체가 있다. 천연 또는 합성 탄수화물이 모두 적합하다. 합성 탄수화물은 글리코시드 결합이 티올 또는 탄소 결합으로 대체된 것들을 포함한다. 탄수화물의 D 및 L 형태가 모두 사용될 수 있다. 탄수화물은 비-환원 또는 환원 탄수화물일 수 있다.
활성 손실을 막는 것은 상기한 마일라드 반응의 저해제와 같은, 여러 가지 첨가제의 첨가에 의해 증강될 수 있다. 그러한 저해제의 첨가는 특히 환원 탄수화물과 함께 사용되는 경우 바람직하다. 본 발명에 사용하기 적합한 환원 탄수화물은 공지되어 있으며, 글루코즈, 말토즈, 갈락토즈, 과당, 유당, 만노즈, 말투로즈 및 락투로즈가 있다. 비-환원 탄수화물은 당 알콜 및 다른 직쇄 폴리알콜로부터 선택된 화합물의 비-환원 글리코시드를 포함한다. 다른 유용한 탄수화물로는 라피노즈, 스타키오즈, 멜레지토즈, 덱스트란, 슈크로즈, 셀레비오즈, 만노비오즈, 및 당 알콜이 있다. 당 알콜 글리코시드는 바람직하게는 모노글리코시드, 특히 락토즈, 말토즈, 락투로즈 및 말루토즈와 같은 이당류의 환원에 의해 얻어질 수 있는 화합물이다.
특히 바람직한 탄수화물은 트레할로스, 말티톨(4-O-β-D-글루코피라노실-D-글루시톨), 락티톨(4-O-β-D-갈락토피라노실-D-글루시톨), 팔라티니트[GPS(α-D-글리코피라노실-1→6-솔비톨) 및 GPM(α-D-글루코피라노실-1→6-만니톨)의 혼합물, 그리고 이들 각각의 당 알콜 성분 GPS 및 GPM이다.
여러 가지 혼합물 및 다양한 용기 형태와 크기가 동시에 가공될 수 있다. 이상적으로, 사용되는 용기 크기는 초기 혼합물을 포함하고 형성된 FGM의 부피를 수용하기에 충분한 것이다. 일반적으로, 유리 매트릭스-형성 물질의 양, 용기의 표면적 및 FGM 형성 조건에 따라 결정된다. 유리 매트릭스-형성 물질의 양은 용기 표면적당 최소량을 옮기게 되는 발포되는 점성 시럽을 제공하기에 충분하여야 한다. 이 비율은 혼합물에 따라 또 사용되는 용기에 따라 달라지나 하기 과정에 의해 당업자가 용이하게 정할 수 있는 것이다. 사용될 수 있는 그러한 바이알은 휘튼 모울드 된 것인지 튜브 절단형 바이알을 포함한다. 도 1은 여러 가지 크기의 바이알에 형성된 FGM을 도시한 것이다.
유리 매트릭스-형성 물질에 혼합되는 용매는 수성, 유기 또는 이들 양자의 혼합물일 수 있다. 유기 용매와 수성 용매를 혼합하여 사용하는 경우 휘발성 유기 용매가 발포 유리 형성을 증강시키므로 더욱 유리하다. 증강된 발포 유리의 형성은 휘발성 또는 분해 염의 사용에 의해서도 얻어질 수 있다. 또한, 유리 매트릭스 형성 물질을 용해하기에 충분한 수성 용매 및 소수성 물질을 용해하기에 충분한 유기용매를 사용하여 소수성 물질이 결합된 FGM을 형성할 수도 있다.
용매의 선택은 유리 매트릭스 형성을 위해 선택된 물질의 성질 및 삽입되는 첨가제 및/또는 물질의 성질에 의존한다. 용매는 유리 매트릭스 형성 물질 및 삽입되는 첨가제 및/또는 물질을 용해시키기에 적절한 성질과 부피를 가져야 한다. 물질이 친수성이라면, 유해한 용매 작용에 기인한 활성 손실을 피하기 위해 액체는 수성인 것이 바람직하다. 바람직하게, 수성 용매는 물 및 생물학적 완충액을 포함하는 공지의 적당한 수성 용매이다. 바람직하게, 수성 용매는 5 내지 95부피%의 양으로 존재한다.
용매의 부피는 유리 매트릭스 형성 물질 및 삽입되는 첨가제 및/또는 물질에 의존한다. 필요한 최소 부피는 여러 성분을 용해시키는 양이다. 그러나, 균일하게 분산된 물질의 현탁액이 사용될 수도 있다. 특정예에서 성분의 양은 본 발명의 실시예에 의해 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.
여러 가지 첨가제가 유리 매트릭스 형성 물질에 들어갈 수 있다. 일반적으로, 첨가제는 발포 형성 및/또는 건조 과정을 증강시키거나 물질의 용해도에 기여한다. 혹은, 첨가제는 FGM에 삽입되는 물질의 안정성에 기여한다. 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
예로서, 휘발성 염의 부가는 더 큰 초기부피를 허용하여 FGM에서 더 큰 표면적을 생성하여 우수한 발포 형성과 빠른 건조를 가능하게 한다. 여기서 사용된 휘발성 염은 FGM을 제조하는데 사용되는 조건 하에서 휘발하는 염이다. 적당한 휘발성 염의 예로는 아세트산 암모늄, 중탄산 암모늄 및 탄산 암모늄이 있다. 분해하여 가스를 발생하는 염도 발포 형성과 빠른 건조를 돕는다. 그러한 염의 예로는 중탄산 나트륨 및 소듐 메타비설파이트가 있다. 바람직하게, 휘발성 염은 0.01 내지 5M의 양으로 포함된다. 5M 이하의 농도가 여기에 사용하기에 적당하다. 생성 FGM은 균일한 발포 구조를 가지고 휘발성 염이 사용되지 않은 것에 비해 현저히 건조되어 있다. FGM 형성에서 휘발성 염의 효과를 도 3에 나타내었다(실시예 4a 참조).
휘발성 유기용매를 또한 FGM의 형성을 증가시키기 위해 초기 혼합물에 사용할 수 있다. 적당한 휘발성 유기 용매의 예로는 알콜, 에테르, 오일, 액체 탄화수소 및 그 유도체가 있다. 휘발성 유기 용매가 유리 매트릭스 형성 물질 및/또는 삽입되는 물질에 사용될 수는 있으나, 보다 일반적으로는 수성/유기 혼합물로 사용된다. 바람직하게, 수성 성분은 혼합물이 5-80중량%, 보다 바람직하게는 10-50중량%를 차지한다.
다른 적합한 첨가제로는 휘발성 또는 분해 염 및/또는 유기 용매와 함께 사용될 수 있는 발포 안정화제가 있다. 이것은 양쪽성 분자와 같은(즉, 인지질 및 계면활성제와 같은) 계면활성제이거나, 구아 검 및 그 유도체와 같은 농후제처럼 발포 시럽의 점도를 증가시키는 제제이다. 도 4는 FGM의 형성에 있어 점도 변화 효과를 나타낸 것이다(실시예 4c)
다른 첨가제로는 마일라드 반응의 저해제가 있다. 삽입되는 물질 및/또는 유리 매트릭스-형성 물질이 카르보닐 및 아미노, 이미노 또는 구아니디노 그룹을 포함한다면, 조성물은 조성물에서 아미노 그룹 및 반응성 카르보닐 그룹의 축합을 막기에 유요한 양의 신체적으로 수용 가능한 마일라드 반응 저해제를 하나 이상 사용할 수 있다. 마일라드 반응 저해제는 공지의 것을 사용할 수 있다. 저해제는 아미노 그룹과 반응성 카르보닐 그룹의 축합을 막기에 유효한 양으로 사용된다. 일반적으로 아미노 그룹은 삽입되는 물질에 존재하고 카르보닐 그룹은 유리 매트릭스 형성 물질에 존재하거나, 그 반대일 수도 있다. 그러나, 아미노 그룹과 반응성 카르보닐 그룹이 삽입되는 물질 또는 유리 매트릭스 형성 물질의 한쪽에 모두 존재할 수도 있다.
여러 류의 화합물이 마일라드 반응을 저해하는 것으로 알려져 있고 본 발명에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 마일라드 반응의 경쟁적 또는 비-경쟁적 저해제이다. 경쟁적 저해제는 아미노산 잔기(D 및 L), 아미노산 잔기와 펩티드의 조합을 포함한다. 특히 바람직한 것은 리신, 아르기닌, 히스티딘, 및 트립토판이고, 가장 바람직한 것은 리신과 아르기닌이다. 여러 가지 공지의 비경쟁적 저해제가 있다. 이들은 아미노구아니딘 및 유도체, 그리고 암포테리신이 있다. 유럽특허 -A-O 433 679에는 적절한 마일라드 저해제로 4-히드록시-5,8-디옥소퀴놀린 유도체가 게재되어 있다.
FGM에 삽입되는 물질은 발포단계 전에 부가된다. 여러 가지 물질이 삽입될 수 있다. 예를 들어, 생약제 및 생물학적 변이제와 같은 생체활성 물질, 및 적혈구 세포 및 혈소판과 같은 전체 세포가 본 발명에 의해 가공될 수 있다.
용매와 유리 매트릭스 형성 물질의 용액에 균일하게 현탁될 수 있는 물질은 본 발명의 방법의 사용하여 가공될 수 있다. FGM은 혼합물, 고체 투여 형태, 및 공지 조성물에 비해 크게 증가된 표면적을 갖는다. 증가된 표면적은 용해를 용이하게 하므로 본 발명은 광범위한 물질에 적용이 가능하다. 물질이 본 발명에 사용하기 적합한 것인가를 결정하는 것은 본 발명의 기술의 하나이며, 실시예를 통해 설명되어 있다. 균일한 현탁액을 발포시키는 것에 의해, 용해에 유해한 불균일하게 분포된 물질의 면적이 FGM에서 제거될 수 있다. 보다 바람직하게, 삽입 물질은 초기 혼합물에 사용된 용매에 용해될 것이다.
FGM에 삽입되는 물질의 예로는 소염제, 진통제, 관절염 치료제, 진경제, 항우울제, 진정제, 불안완화제, 마취제, 파킨슨씨병 치료제, 콜린 자극제, 화학치료제, 면역억제제, 항바이러스제, 항균제, 식욕 억제제, 콜린 억제제, 구토억제제, 항히스타민제, 편두통 억제제, 관상, 동맥 또는 정맥 혈관 확장제, 호르몬제, 피임제, 항혈전제, 이뇨제, 혈압강하제, 강심제, 오피오이드, 등이 있다.
적절한 삽입 물질로는 또한 치료 및 예방 약제가 있다. 이들은 치료에 유효한 생물학적 변이제를 포함한다. 그러한 물질은 하부세포 조성물, 세포, 박테리아, 바이러스 및 지질, 유기물, 단백질 및 펩티드(천연 또는 합성), 펩티드 유사체, 호르몬, (펩티드, 스테로이드, 및 코르티코스테로이드), D 및 L 아미노산 중합체, 올리고당, 다당류, 뉴클레오티드, 올리고 뉴클레오티드 및, DNA 및 RNA를 포함하는 핵산, 단백질 핵산 하이브리드와 같은 분자, 작은 분자 및 이들의 신체적 활성 유사체를 포함한다. 또한, 변이제는 천연원료로부터 구해지거나 재조합에 의해 만들어지거나 유사체, 동족체, 작용물질로부터 합성된다.
여기에서 단백질은 펩티드 및 폴리펩티드를 말한다. 그러한 단백질은 효소, 생약제, 성장 인자, 호르몬, 인슐린, 단클론성 및 다클론성의 항체 및 이들의 편(片), 인터페론, 인터류킨, 및 시토킨을 포함한다.
유기물은 방향족, 카르보닐, 아미노, 이미노 및 구아니디노 그룹을 갖는 약제학적으로 활성 단위를 포함한다.
적절한 스테로이드 호르몬은 에스트로겐, 프로게스트론, 테스토스테론, 및 이들의 신체적 활성 유사체를 포함한다. 다수의 스테로이드 호르몬 유사체가 공지되어 있으며, 에스트라디올, SH-135 및 타목시펜이 있다. 프로게스트론, 테스토스테론, 및 이들의 유사체와 같은 많은 스테로이드 호르몬은 본 발명에 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 핵산을 기재로 하는 치료제 또한 본 발명에 포함된다. 여기서 핵산은 치료에 효과가 있는 공지의 핵산으로서, DNA, RNA 및 이들의 신체적 활성 유사체를 포함한다. 뉴클레오티드는 유전자를 엔코딩할 수 있거나 재조합 DNA 기술에서 공지된 벡터일 수 있으며, 플라스미드, 리트로바이러스, 및 아데노 연관된 바이러스를 포함한다.
예방 활성을 갖는 물질 및 이들을 위한 담체도 본 발명에 포함된다. 바람직한 조성물은 백신과 같은 면역유전자를 포함한다. 적합한 백신은 생(生) 바이러스 및 약화된 바이러스, 항원을 엔코딩하는 뉴클레오티드 벡터, 생 박테리아 및 약화된 박테리아, 항원, 항원 + 보조제 및 담체에 결합된 합텐을 포함한다. 특히 바람직한 백신은 디프테리아, 파상풍, 백일해, 보툴리누스균, 콜레라, 뎅그열, 간염 A, B, C 및 E, 헤모필루스 인플루엔자 b, 헤르페스 바이러스, 헬리코박테리아 필로리, 인플루엔자, 일본 뇌염, 뇌막염 A, B 및 C, 홍역, 유행성 이하선염, 파필로마 바이러스, 폐렴구균, 소아마비, 풍진, 로타바이러스, 호흡기 천식 바이러스, 시겔라, 결핵, 황색 열병 및 이들의 조합이다. 백신의 항원 성분은 병원체로부터 분리된 단백질의 하나 이상의 부분을 포함하는 융합 단백질 또는 재조합 펩티드를 제조하는 준자생물학 기술에 의해 제조된다. 즉, 항원 및 콜레라 독소의 B 하부단위를 포함하는 융합 단백질은 항원에 감응하는 면역체를 유도하는 것으로 보여진다. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 86 : 481-485. 백신은 단일 투여량 조성물에 삽입하기에 특히 적합하다. 이들은 실온에서 무한히 안정하며 접종전 살균 희석제에 재용해될 수 있다.
바람직하게, 면역유전자 조성물은 면역유전자에 감응하는 면역체를 증강시키기에 충분한 양의 보조제를 함유한다. 적합한 보조제로는 알루미늄 염, 스쿠알렌 혼합물(SAF-1), 뮤라밀 펩티드, 사포닌 유도체, 미코박테리아 세포벽 제제, 모노포스포릴 지질 A, 미코산 유도체, 비-이온성 블록 공중합체 계면활성제, 큐릴 A, 콜레라 독소 B 하부단위, 폴리포스파젠, 및 유도체, 및 Nature(1990) 344 : 873-875에 게재된 것과 같은 면역자극 복합체가 있다. 수의학용 및 동물에서의 항원제조를 위해, 프로이드(Freund) 보조제의 유사유전자 성분을 사용할 수 있다.
모든 면역유전자 조성물에서, 면역학적으로 유효한 면역유전자의 양은 경험적으로 정해져야 한다. 고려되어야 할 인자는 면역유전성, 면역유전자가 보조제, 담체 단백질 또는 다른 담체와 복합되어 있는지 또는 공유결합으로 부착되어 있는지, 투여경로 및 투여되어야 할 양 등이다. 그러한 인자는 백신 기술에서는 공지되어 있으며 면역학의 기술로 실제 실험이 없이도 결정을 할 수 있다.
삽입되는 물질은 FGM에서 여러 가지 농도로 나타날 수 있다. 일반적으로, 삽입되는 물질의 최소농도는 의도되는 사용에 필요한 양이고, 최대 농도는 최초 혼합물 내에 균일하게 현탁되거나 용액으로 잔류하는 최대양이다. 즉, 치료 제제의 최소량은 바람직하게는 단일 치료 효과 투여량을 제공하는 것이다. FGM이 결정화전에 형성된다면 과포화 용액도 사용될 수 있다. 생체활성 물질에 대해, 최소 농도는 재구성시 생체활성을 위해 필요한 양이고, 최대 농도는 균일한 현탁액이 유지될 수 없는 지점이다. 단일 투여량 단위의 경우, 그 양은 일회의 치료 적용양이다. 즉, Neupogen은 300㎍의 양으로 투여된다(1±0.6×108U/mg; 5㎍/kg/일). 따라서, 바이알당 300㎍으로 가공되어 단일 투여 형태로 제공될 것이다. 삽입되는 물질의 바람직한 양은 물질에 따라 다르나, 당업자는 용이하게 결정할 수 있다.
최초의 건조단계에서, 용매를 증발시켜 시럽을 얻는다. 일반적으로, 시럽은 106-107파스칼 초 영역에서 점도를 가진 용액을 의미한다. 시럽은 고정된 농도로 규정되어 있지는 않으며 혼합물로부터 용매를 증발시킨 결과물의 의미로 이해된다. 일반적으로, 시럽은 유리 매트릭스-형성 물질 및/또는 다른 첨가제 및/또는 삽입 물질을 포함하는, 초기 혼합물보다 현저하게 높은 농도의 점성 혼합물이다. 일반적으로, 증발단계에서 용매의 20 내지 90%가 제거되어 시럽이 얻어진다. 시럽의 점도는 바람직하게는 시럽이 비등하여 증가된 표면적을 가지고 증발하면서 광범위한 기포를 형성하고 유리화될 때의 점도이다.
시럽의 바람직한 농도는 특정 용도에 필요한 FGM에 의존한다. 기포 크기는 점도, 비등속도 및 휘발성분 또는 발포 안정화제에 의해 조절된다. 주어진 압력에 대해, 용매 증발속도는 외부 온도와 함께 증가한다. 증발과정은 시료 자체에 대한 냉각 효과를 가지기 때문에 외부 온도는 시료 온도에 영향 없이 증발속도를 상승시킬 수 있다. 그러나, 시료 내의 증발속도는 점도에 역으로 비례한다. 용매가 시료로부터 제거됨에 따라 증발 속도는 감소하게 된다. 이것은 차례로 시료의 온도를 감압하에서 비점까지 상승시키게 된다.
초기 건조 단계는 주위보다 낮은 압력하에서 수행될 수 있다. 바람직하게 압력은 0.1 내지 30토르(mmHg)이다. 보다 바람직하게, 압력은 1 내지 20토르(mmHg)이다. 가장 바람직하게 압력은 7.5 내지 12.5토르(mmHg)이며 외부온도는 40℃이다. 수성 또는 유기 용액, 또는 이들의 혼합물이 이러한 조건하에서 가공될 수 있다. 10-50%(v/w)의 농도를 갖는 묽은 용액이 이러한 조건의 공정에 적합하다.
외부압력의 감소는 두 가지 바람직한 효과를 갖는다. 먼저, 이것은 가스 상에서 용매의 증기압을 감소시켜 증발 및 건조를 가속화시킨다. 증발 잠열을 대체하는 외부열을 공급하지 않는다면 증가된 증발 속도가 시료의 증발 냉각을 일으키게 된다. 진공 하에서, 건조속도는 이 에너지 입력에 의해 제한된다. 따라서, 외부온도를 증가시키는 효과는, 놀랍게도, 건조속도를 가속화하고 시료의 온도는 상승시키지 않는 것이다. 감소된 외부 압력의 두 번째 효과는 시료의 비점을 급격히 낮추는 것이다. 따라서 비등은 시료온도를 아주 온건하게 상승시키는 것으로 가능하고 제품에 유해한 영향을 주지 않게 된다.
최초 건조단계로부터 얻어진 시럽을 감압 하에서 노출시켜 비등시킨다. 여기서 사용되는 비등은 혼합물의 증기압이 시료가 노출되는 외부 압력과 동일하거나 초과하는 점을 의미한다. 비등은 용매 및/또는 다른 휘발성 성분이 빠르기 증기화하면서 기포가 생기는 것으로 눈으로 확인할 수 있다. 일반적으로, 시료의 비점을 결정하는 가장 중요한 인자는 외부압력이다. 물질을 완전하게 보존하기 위해 낮은 비점이 필요하다면 외부압력은 대기압보다 낮게 선택되어 비등에 필요한 온도가 낮추어진다. 비등단계가 낮은 온도에서 이루어지므로, 물질의 완전성이 보장된다.
감소된 압력이 사용된다면, 시료의 점도가 상승할 때까지 빠른 간조가 계속된다. 이 점에서, 점성시럽을 통한 물 분자의 감소된 유동성이 증발 냉각 속도를 감소시키고 시료의 온도는 감소된 압력하에서의 비점까지 상승하게 된다. 비등시에, 시럽의 기포로 인한 액체/가스 계면의 면적이 크게 늘어난다. 이 증가된 증발 표면은 건조속도의 급상승을 불러오게 되고, 액체 발포체는 고체 유리 발포체로 건조된다. 일반적으로, 이것은 비등직후에 일어난다.
비등단계를 위한 온도는 실온 이상 또는 이하이다. 비등단계를 위한 외부 온도는 5 내지 90℃, 보다 바람직하게는 15 내지 60℃이고, 가장 바람직하게는 25 내지 45℃이다.
바람직하게, 비등단계 동안의 외부압력은 0.01 내지 20토르(mmHg)이다. 보다 바람직하게 외부 압력은 0.01 내지 0.5토르(mmHg)이다. 도 2는 FGM 형성시 진공 압력을 변화시키는 효과를 보여준다. 진공 형성을 위해, 진공 압력과 외부 온도가 조절되는, 바람직하게는 프로그램으로 조절되는 진공 건조기가 사용될 수 있다. 펌프는 0.01토르(mmHg)의 진공을 제공하고 생성물 챔버를 15-20분내에 0.2-0.01토르로 감압시킨다. 본 발명에 사용된 기계는 FTS Systems Inc(미국, 뉴욕, 스톤 릿지 소재)의 제품인 VP-62P 진공펌프와 FD-00057-A 콘덴서를 갖춘 모델 TDS 00078-A와, Labconco, Inc(미국, 캔사스 시티 소재)의 제품인 Lyph-Lock 12 콘덴서와 Edward E2M8 2단 진공펌프를 갖춘 모델 번호 77560이었다.
비등단계는 시럽의 표면적을 크게 증가시키는 기포를 형성한다. 이것은 비등단계로부터 형성된 기포의 고체 발포체로서 FGM을 유리질화시키게 된다. 비등단계의 종말점은 시료온도의 상승으로 결정되고, 이것은 바람직하게는 완전한 건조를 보장하는 기간동안 유지된다. 이것은 시료에 따라 다르나 당업자는 용이하게 결정할 수 있다.
잔류 수분은 완전한 건조를 보장하기 위해 제거된다. 이 단계는 일반적으로 상승된 온도 및/또는 감소된 압력으로 일어난다. 바람직하게, 최종 생성물은 약 0.1-5%(w/w)의 잔류수분을 갖는다. 바람직하게 잔류수분은 1-15시간에 제거된다. 잔류수분은 상승된 온도에서는 더 짧은 시간에 제거된다.
FGM의 형성은 기포형성을 통해 일어나기 때문에, 랜덤한 기포 배열 및 크기는 여러 잔류 수분 함량의 영역을 생기게 한다. 따라서, 2차 건조단계동안 몇 영역은 다른 구역보다 보다 쉽게 건조된다. 상기한 바와 같이, 휘발성 또는 분해 염 및/또는 휘발성 유기 용매는 작고, 균일한 기포 크기를 갖는 FGM을 생기게 하고, 더 낮은 잔류 수분 함량과 보다 균일한 분포를 갖게 한다.
트레할로스 유리에 삽입된 물질은 실온에서 3년간 보존될 수 있다. 따라서, 본 발명은 FGM에 삽입되는 물질을 재구성하는 방법을 포함한다. 용매의 성질 및 양은 재구성되는 물질의 형태와 양 및 재구성 될 물질의 용도에 의존한다. 일반적으로, 최소량의 용매, 유리 매트릭스 및 물질의 용해시키는데 필요한 양으로 부가된다. 삽입되는 물질이 약제 또는 생체활성 물질이라면, 재구성은 바람직하게는 생물학적으로 수용 가능한 완충액으로 재구성된다. 재구성은 삽입되는 물질의 활성에 해를 주지 않는 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 재구성은 실온에서 수행된다.
본 발명은 또한 실온 및 상승된 온도(몇 경우에는 100℃)에서 안정하게 저장되고, 적절한, 바람직하게는 살균된 용매로 재구성시 치료에 유효한 양의 물질을 형성하는 단일 투여량 단위의 활성 물질을 포함한다. 이것은 4-8℃ 또는 그 이하의 온도에서만 용액으로 안정한, 생체활성 물질과 같은, 정제된 재조합 단백질 및 활성물질을 포함하는 치료제에 특히 유용하다. 적절한 용매의 하나 이상의 투여량 단위를 포함하는 보다 안정한 제품, 및 키트 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 방법을 사용하는 저장 및 재구성에 특히 적합한 활성 물질은 Factor VIII, Neupogen, Epogen, TPA, 시토킨, 성장 호르몬, 성장 인자, 백신, 지질, 효소 및 다른 생약제, 및 다른 비경구로 투여되는 활성물질이다.
본 발명은 또한 본 발명에 의해 얻어지는 유리 매트릭스를 구성하는 조성물을 포함한다. 조성물은 FGM; 삽입된 물질을 갖는 FGM; 및 FGM으로부터 얻어진 재구성된 물질을 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
일차 건조시간에 대한 진공압력 및 외부온도의 영향
탈이온화된 증류수중의 10%(w/v)의 2㎖ 용액을 10㎖ 휘튼 약제 바이알에 넣고 FTS 건조기에서 여러 진공 압력과 셋팅된 선반온도에서 건조시켰다. 약 90%의 물을 제거하는데 걸리는 시간 및 시료의 온도를 측정하였다. 결과는 표 1에 게재하였다.
[표 1]
[실시예 2]
FGM의 형성
2a. 유리 매트릭스-형성 물질의 수용액 제조
3㎖, 5㎖ 및 10㎖ 약제 바이알에 트레할로스의 50%(w/v) 용액 250, 410㎕ 및 500㎕를 각각 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 25℃로 유지하고 진공압력을 처음 15분내에 0.03Torr(mmHg)로 낮춘 다음 계속 그 압력을 유지하였다. 생성된 FGM은 도 1A에 나타내었다. 발포체와 같은 외관은 비등단계에서 형성된 기포를 즉각 건조시켰기 때문이다.
2b. 용액중에 활성성분을 삽입한 유리 매트릭스-형성 물질의 수용액 제조
3㎖, 5㎖ 및 10㎖ 약제 바이알에 PBS 중의 20%(w/v) 트레할로스 + 0.5%(w/v) Byco A 용액 중의 재조합 간염 B 표면 항원을 300㎕ 부피로 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 40℃로 유지하고 진공압력은 0.03Torr(mmHg)에서 18시간 동안 건조하였다. FGM의 평균 잔류수분 함량은 4%(w/w)였다. 결과는 도 1B에 나타내었다.
2c. 유리 매트릭스-형성 물질의 유기 용액으로부터의 제조
10㎖ 약제 바이알에 디클로로메탄 중의 50%(w/v) 트레할로스 옥타아세테이트 500㎕를 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 30℃로 유지하고 진공압력은 0.03Torr(mmHg)에서 16시간동안 건조하였다. 형성된 FGM은 도 6에 나타내었다. 재구성시 FGM의 빠른 용해가 관찰되었다.
2d. 유리 매트릭스-형성 물질 및 활성 성분을 포함하는 수성/유기 혼합물로 부터의 제조
탈이온화된 증류수중의 50%(w/v) 트레할로스와 100mg/㎖의 유기 활성성분(에탄올 중의 마취제)의 2:1 혼합물 용액을 10㎖ 휘튼 약제 바이알에 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 40℃로 유지하고 진공압력은 0.03Torr(mmHg)에서 18시간동안 건조하였다. FGM을 탈이온화된 증류수중의 20%(v/v) 에탄올에서 재구성시 FGM의 빠르게 용해되어 균일한 마취제 용액이 만들어졌다.
2e. 활성성분을 균일한 현탁액으로 포함시키고 첨가제를 부가한 유리 매트릭스-형성 물질의 수용액으로부터의 제조
무기 활성성분, 보조제 수산화 알루미늄을 유리 매트릭스-형성 물질에 대한 용매로 PBS나 0.9% 식염수중에서 현탁농도 2.5 또는 6mg/㎖로 건조시켰다. FGM 형성을 향상시키는 휘발성 염 첨가제를 함유한 하기의 조성을 사용하였다.(실시예 4 참조)
i) 20%(w/v) 트레할로스 + 중탄산 암모늄
ii) 50%(w/v) 트레할로스 + 중탄산 암모늄
iii) 38.5%(w/v) 트레할로스 + 중탄산 암모늄
iv) 25%(w/v) 트레할로스 + 중탄산 암모늄
0.05-0.75M 농도의 중탄산 암모늄을 포함하는 250 및 300㎕ 시료를 3㎖ 약제 바이알에 넣고 하기의 두 FTS 방법 중 하나를 사용해 건조시켰다.
1) 압력을 0.03Torr(mmHg)로 낮추고 선반 온도는 2시간 간격으로 35℃에서 50℃로 그리고 최종적으로 60℃로 상승시켰다. 생성 FGM의 잔류수분 함량은 1.5-2.9%(w/w)였따. FGM의 재구성은 즉각적으로 이루어졌다.
2) 압력을 15Torr(mmHg)에서 30분간 유지한 후, 다시 30분간 압력을 10Torr(mmHg)로 낮추었다. 선반 온도는 10℃에서 25℃로 올렸다. 압력을 0.03Torr(mmHg)로 낮추어 18시간동안 유지하였다. 이 단계동안 선반 온도는 25℃에서 45℃로 올리고 2시간 후 60℃로 상승시켰다. 생성 FGM은 동결 건조된 플러그와 유사하였고 재수화가 즉각적으로 다시 일어났다.
이러한 결과는 FGM 형성, 외관 잔류 수분 함량에 대한 선반 온도 및 진공 압력(실시예 3 참조) 및 휘발성 염 첨가제의 효과를 보여주는 것이다.
[실시예 3]
FGM 형성에 대한 진공 압력/선반 온도의 영향
3a. 유리 매트릭스-형성 물질+첨가제 용액의 제조
0.25 또는 0.5M 중탄산 암모늄을 함유하는 25%(w/v) 트레할로스 용액 1㎖ 또는 500㎕를 10㎖ 약제 바이알에 각각 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 1㎖ 시료를 선반 온도는 처음 두 시간(시럽이 형성된)후 25℃에서 45℃로 올리고 압력은 0.03Torr(mmHg)로 고정시켜 14시간동안 건조시켰다. 500㎕ 시료는 고정된 온도 25℃에서 0.01Torr(mmHg)의 일정한 압력에서 14시간동안 건조시켰다. 형성된 FGM(도 2, 2A쪽)은 동결건조된 동일한 시료(도 2, 2B쪽)보다 많은 부피를 차지하였다.
3b. 활성물질이 삽입된 유리 매트릭스-형성 물질의 제조
66mg/㎖의 항균성 펩티드를 함유하는 43.4mg/㎖의 트레할로스 용액 300㎕를 10㎖ 폴리프로필렌 튜브(직경 10mm)에 각각 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 시료를 25℃에서, 35℃로 예열된 선반에 올리고 압력을 10분에 걸쳐 20Torr(mmHg)로 낮추었다. 이 압력을 30분 더 유지한 다음, 0.03Torr(mmHg)로 더 낮추었따. 981분 후, 선반 온도를 50℃로 상승시켰고, 이 온도는 사이클이 정지된 후 190분간 유지되었다. 형성된 FGM은 동결 건조된 물질과 유사한 개방 플러그 같은 구조를 가졌다. 수분 함량은 1.1 내지 1.3%(w/w)였다. 재구성시 용해가 즉각적으로 이루어졌다. 트레할로스 대신 설탕이나 GPS를 사용하여 유사한 FGM이 제조되었다. 주위습도와 60℃에서 유리 매트릭스-형성 물질로서 트레할로스를 함유하는 FGM의 상승된 온도 저장성은 수축없이 30일 이상으로 구조가 완전히 그대로 유지되었다. 또 저장 후에도 시료의 용해는 즉각적으로 이루어졌다.
[실시예 4]
FGM 형성에 대한 첨가제의 영향
4a. FGM 형성에 대한 휘발성 염 첨가제의 영향
0-4M 아세트산 암모늄 또는 중탄산 암모늄을 함유하는 탈이온화된 증류수 중의 3-60%(w/v) 트레할로스 용액 500㎕를 FTS 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 25℃에서 압력은 0.03Torr(mmHg)로 고정시켜 18시간동안 건조시켰다. 형성된 FGM의 잔류 수분 함량은 2-5,5%(w/w)였고 재구성시 재수화는 즉각적으로 일어났다. 형성된 FGM의 예는 도 3에 나타내었다.
4b. FGM 형성에 대한 분해 염 첨가제의 영향
1M 소듐 메타비설파이트를 함유하는 50%(w/v) 트레할로스 용액 500㎕를 FTS 건조기에서 12시간 또는 18시간 건조시켰다. 선반 온도는 25℃, 압력은 0.03Torr(mmHg)로 고정시켰다. 더 짧은 건조시간 12시간에서, 분해염을 포함하는 FGM은 훨씬 더 낮은 잔류 수분 함량을 가졌다. 재구성시 용해가 즉각적으로 이루어졌다.
4c. FGM 형성에 대한 점도 변성 첨가제의 영향
0.5-2%(w/v) 구아 검을 함유하는 탈이온화된 증류수 또는 PBS 중의 50-90(w/v) 트레할로스 용액 500　를 5㎖ 또는 10㎖ 바이알에 각각 넣고 FTS 건조기에서 16시간 건조시켰다. 초기 선반 온도는 30℃, 압력은 30Torr(mmHg)였고, 2시간 후 60℃, 0.03Torr(mmHg)로 온도와 압력을 조정하여 14시간동안 유지하였다. 형성된 FGM의 대표적인 예를 도 4에 나타내었다. 모든 FGM은 재구성시 물이나 PBS에서 용해가 즉각적으로 이루어졌다.
4d. FGM 형성에 대한 계면 활성 첨가제의 영향
50mM 트리스 염산(pH 7.2), 300mM 염화나트륨, 0.5mM EDTA, 5.0mM EGTA, 0.5mg/㎖ BSA 및 5㎍/㎖의 폴리-1-리신 중의 5000 단위의 Ecoli, 50%(w/v) 트레할로스 및 계면활성제로서 0.2%(w/v) 트리톤-X를 각각 포함하는 제한 효소 조성물 용액 500Tl을 10㎖ 약제 바이알에 넣고 FTS 건조기에서 18시간동안 건조시켰다. 조성물은 무균 Ecoli의 부가 전에 20㎛ 무균 필터를 통과시켜 여과하였다. 초기 선반 온도는 10℃, 압력은 10Torr(mmHg)였고, 선반온도를 60℃로 상승시켰다. 20분 후, 진공압력을 0.03Torr(mmHg)로 셋팅하여 17시간동안 유지하였다. 형성된 FGM의 잔류 수분은 1.5-3.5%(w/w)였고 재구성시 재수화가 즉각적으로 이루어졌다.
[실시예 5]
FGM 형성의 예
5a. 유리 매트릭스-형성 물질, 첨가제, 분자 활성물질의 균일한 용액으로부터 FGM의 형성
유리 매트릭스-형성 물질, 트레할로스[20-50%(w/v) 농도범위] 및 HSA[2%(w/v)]와 휘발성 염 첨가제, 중탄산 암모늄 용액중의 알칼리 인산염(1mg/㎖)을 포함하는 조성물을 PBS나 HEPES 완충액으로 제조하였다. 250㎕를 3㎖ 바이알에 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 초기에 30℃였고, 압력은 2분 간격으로 30Torr(mmHg)에서 25, 20, 15, 10 및 최종적으로는 0.03Torr(mmHg)까지 강하시킨 후, 선반 온도를 40℃에서 60℃로 상승시켰다. 전체 건조시간은 20시간이었다. 생성 FGM의 잔류 수분 함량은 약 1%(w/w)였다.
5b. 유리 매트릭스-형성 물질, 분자 활성물질 혼합물의 균일한 현탁액으로 부터 FGM 형성
무기 보조제 수산화 알루미늄 상에 흡수된 간염 B 표면 항원의 상용 백신 조성물을 PBS 중의 20%(w/v) 트레할로스 용액 300㎕를 3㎖ 바이알에 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 40℃였고, 압력은 0.03Torr(mmHg)로 고정시켰다. 건조시간은 18시간이었다. FGM의 평균 잔류 수분 함량은 약 4-4.5%(w/w)였다.
5c. 거대 분자 활성 물질을 포함하는 유리 매트릭스-형성 물질의 FGM 형성
하기 화합물과, 필요한 투여량의 홍역 또는 경구용 소아마비 바이러스를 함유하는 FGM을 얻기위해 조성물을 건조시켰다:
i) 50%(w/v) 트레할로스 + 2%(w/v) HSA ± 50mM 중탄산 암모늄
ii) 50%(w/v) 락티톨 + 2%(w/v) HSA ± 50mM 중탄산 암모늄
iii) 40%(w/v) 트레할로스 + 10%(w/v)솔비톨 + 2%(w/v) HSA ± 50mM 중탄산 암모늄
시료는 PBS나 HEPES를 사용하여 제조되었으며, 250㎕를 3㎖ 약제 바이알에 분산하여 하기 두 방법을 사용하여 FTS 건조기에서 건조시켰다.
1) 압력을 2분간격으로 30Torr(mmHg)에서 25, 20, 15, 10 및 최종적으로는 0.03Torr(mmHg)까지 강하시켰다. 선반 온도는 초기 온도 30℃에서 40℃로 상승시켰다. 전체 건조시간은 20시간이었다. 생성 FGM의 잔류수분 함량은 2%(w/w)였다. FGM의 재구성은 즉각적으로 이루어졌다.
2) 휘발성 첨가제를 함유하지 않은 시료에 대해, 진공 압력을 0.03Torr(mmHg)로 고정하여 20시간동안 유지하였다. 선반 온도는 초기 온도 30℃에서 40℃로 상승시켰다. 생성 FGM의 잔류수분 함량은 4%(w/w)였다. 모든 시료에서 재구성은 즉각적으로 이루어졌다.
5d. 세포 물질을 포함하는 유리 매트릭스-형성 물질의 FGM 형성
건조 인간의 적혈구 세포
5%(v/v)혈액 농도의 적혈구를 PBS 중의 하기 혼합물에 부가하였다:
i) 50%(w/v) 트레할로스 ± 50mM 중탄산 암모늄
ii) 25%(w/v) 트레할로스 + 10%(w/v)히드록시에틸 스타치(HES)
200㎕를 3㎖ 약제 바이알에 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 37℃, 압력은 0.03Torr(mmHg)로 셋팅하여 18시간동안 건조하였다. 형성된 FGM의 잔류 수분은 2.5-3%(w/w)였고 재구성시 재수화가 즉각적으로 이루어졌다.
건조 인간의 혈액 혈소판
초기 농도 500×109/L의 혈소판을 50mM 염화칼륨, 1mM 황산 마그네슘, 0.05U/㎖ 히루딘, 0.0125U/㎖ 아피라제, 10마이크로몰 인도메타신, 250밀리몰 중탄산 암모늄을 포함하는 HEPES 완충된 식염수에 가해 건조시켰다. 200㎕를 3㎖ 약제 바이알에 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 37℃, 압력은 0.03Torr(mmHg)로 셋팅하여 18시간동안 건조하였다. 형성된 FGM의 잔류 수분은 1%(w/w)였고 재구성시 재수화가 즉각적으로 이루어졌다.
건조 박테리아 세포(E. Coli)
E. Coli의 세포 현탁액을 1.5% Kollidon 90을 포함하는 45%(w/v) 트레할로스 용액에서 제조하였다. 1×109E. Coli를 3㎖ 약제 바이알에 넣고 FTS 건조기에서 건조시켰다. 초기 선반 온도는 30℃, 압력은 5000mT였다. 30분 후, 선반 온도를 40℃로 상승시키고, 압력은 0.3Torr(mmHg)로 감압하였고, 전체 건조시간은 18시간이었다. 형성된 FGM의 잔류 수분은 2-4,5%(w/w)였고 재구성시 재수화가 즉각적으로 이루어졌다.
[실시예 6]
미리 채워진 주사기에서 FGM 형성의 예
1, 2.5, 5, 10, 30 및 60㎖ 용량의 일회용 주사기를 무균 BPS 완충액 중의 50%(w/v) 트레할로스 + 0.5 M 중탄산 암모늄 용액 25-1000㎕로 채웠다. Labcono 건조기에서 건조시켰다. 선반 온도는 초기에 10℃였고, 압력은 3분에 걸쳐 3000mT로 감소시켰다. 4분후, 압력을 12mT로 감소시키고 온도를 40℃로 상승시켰다. 전체 건조시간은 19시간이었다. 재구성시 재수화가 즉각적으로 이루어졌다. 결과는 도 7에 나타내었다.
없음.

Claims (78)

  1. (a) 하나 이상의 유리 매트릭스-형성 물질 및 유리 매트릭스-형성 물질을 위한 용매를 포함하는 하나 이상의 용매로 구성되는 혼합물을 제조하고,
    (b) 혼합물로부터 용매를 증발시켜 시럽을 얻은 다음,
    (c) 시럽을 끓이기에 충분한 온도와 압력에 노출시키고, 그리고
    (d) 임의로 잔류 수분을 제거하는, 단계로 구성되는 FGM의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 유리 매트릭스-형성 물질은 안정한 폴리올인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 안정한 폴리올은 탄수화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 탄수화물은 천연 또는 합성 탄수화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 탄수화물은 화학적 또는 효소적으로 변성된 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 탄수화물은 글루코즈, 말투로즈, 이소-말투로즈, 락투로즈, 및 슈크로즈, 말토즈, 이소말토즈 및 이들의 당 알콜, 말티톨, 락티톨, 팔라티니트, α-D-글루코피라노실-만니톨, 및 α-D-글루코피라노실-솔비톨, 및 이들 각각의 당 알콜, 다른 직쇄 폴리알콜, 라피노즈, 스타키오즈, 멜레자이토즈 및 덱스트란으로부터 선택된 폴리히드록시 화합물의 비-환원 글리코시드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 탄수화물은 트레할로스인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 용매는 수성 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매는 생물학적으로 수용가능한 완충액으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 용매는 유기 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매는 알콜, 에테르, 오일, 액체 탄화수소 및 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 용매는 수성 용매와 유기 용매의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 용매는 5 내지 95부피%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, (b) 단계에서 증발은 주위 온도보다 높은 온도에서 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 증발 온도는 0 내지 90℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 증발 온도는 15 내지 60℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 증발 온도는 25 내지 45℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항에 있어서, (b) 단계에서 증발은 5 내지 95%의 용매를 제거하기에 충분한 조건하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, (b) 단계에서 증발은 주위 압력보다 낮은 압력하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 압력은 0.1 내지 30토르(mmHg)인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 압력은 1 내지 20토르(mmHg)인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 압력은 7.5 내지 12.5토르(mmHg)인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제19항에 있어서, 압력은 10토르(mmHg)인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, (c)단계에서의 조건은 시럽의 비등을 일으키기에 충분한 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항에 있어서, (c)단계에서의 비등은 기포가 생긴 유리가 형성되도록 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, (c)단계에서의 압력은 0.01 내지 20토르(mmHg)인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항에 있어서, (c)단계에서의 압력은 0.01 내지 10토르(mmHg)인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제1항에 있어서, (c)단계에서의 압력은 0.01 내지 0.5토르(mmHg)인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제1항에 있어서, (c)단계에서의 압력은 0.01 내지 10토르(mmHg)인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항에 있어서, (c)단계에서 일어나는 비등은 주위 온도 이상의 외부 온도에서 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제1항에 있어서, (c)단계에서의 온도는 0 내지 80℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제1항에 있어서, (c)단계에서의 온도는 10 내지 60℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제1항에 있어서, (c)단계에서의 온도는 15 내지 45℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제1항에 있어서, FGM은 0.1 내지 12중량%의 잔류 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, FGM은 1 내지 5중량%의 잔류 수분 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제1항에 있어서, (a) 또는 (b)단계에 하나 이상의 첨가제를 부가하는 단계로 더 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 첨가제는 하나 이상의 휘발성 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 휘발성 염은 아세트산 암모늄, 중탄산 암모늄, 및 탄산 암모늄으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 휘발성 염은 0.01 내지 5M의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제36항에 있어서, 첨가제는 하나 이상의 분해 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 분해 염은 중탄산 나트륨 및 소듐 메타비설파이트로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제36항에 있어서, 첨가제는 하나 이상의 유기용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 휘발성 유기용매는 알콜, 에테르, 오일, 액체 탄화수소 및 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제36항에 있어서, 첨가제는 발포 안정화제인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 발포 안정화제는 점도변성제인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 점도변성제는 검 또는 카르복시메틸 셀룰로즈인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제44항에 있어서, 발포 안정화제는 양친매성(兩親媒性) 분자인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 양친매성(兩親媒性) 분자는 인지질 및 계면활성제로 구성된 그룹으로부터 선택된 계면 활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제36항에 있어서, 첨가제는 마일라드 반응 저해제인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제1항에 있어서, (a) 또는 (b)단계에 물질을 부가하는 단계로 더 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제1항에 있어서, 물질은 생체활성 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 생체활성 물질은 세포 또는 그 생성물인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제51항에 있어서, 물질은 치료학적으로 유효한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제51항에 있어서, 생체활성 물질은 약체 또는 생물학적 변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 생물학적 변이체는 하부세포 조성물, 세포, 박테리아, 바이러스 및 분자로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제51항에 있어서, 생체활성 물질은 지질, 유기물, 단백질 및 펩티드(합성 또는 천연), 펩티드 유사체, 호르몬, D 및 L 아미노산 중합체, 올리고당, 다당류, 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, DNA 및 RNA를 포함하는 핵산, 단백질 핵산 하이브리브, 및 소분자 및 이들의 신체적 활성 유사체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 단백질은 효소, 생약, 성장호르몬, 성장인자, 인슐린, 단클론성 항체, 인터페론, 인터류킨 및 시토킨으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제51항에 있어서, 물질은 백신인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 백신은 생(生) 또는 약화된 바이러스, 뉴클레오티드 백신 엔코딩 항원, 생(生) 또는 약화된 박테리아, 항원, 항원 + 보조제 및 담체에 결합된 합텐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제51항에 있어서, 생체활성 물질을 용매 중에서 재구성하는 단계로 더 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 용매는 활성 물질의 치료학적으로 유효한 농도를 이루는 양으로 부가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제60항에 있어서, 용매는 생물학적으로 수용가능한 완충액인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. (a) 하나 이상의 유리 매트릭스-형성 물질, 하나 이상의 결합될 물질 및 유리 매트릭스-형성 물질을 위한 용매를 포함하는 하나 이상의 용매로 구성되는 혼합물을 제조하고,
    (b) 혼합물로부터 용매를 증발시켜 시럽을 얻은 다음,
    (c) 시럽을 끓이기에 충분한 온도와 압력에 노출시키고, 그리고
    (d) 임의로 잔류 수분을 제거하는, 단계로 구성되는 FGMs에 하나 이상의 물질을 안정하게 결합시키기 위한 방법.
  64. 제63항에 있어서, 유리 매트릭스-형성 물질을 위한 용매와 결합될 물질을 위한 용매는 동일한 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제63항에 있어서, 유리 매트릭스-형성 물질을 위한 용매와 결합될 물질을 위한 용매는 다른 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. (a) 하나 이상의 유리 매트릭스-형성 물질, 하나 이상의 물질 및 하나 이상의 용매로 구성되는 혼합물을 제조하고,
    (b) 혼합물로부터 용매를 증발시켜 시럽을 얻은 다음,
    (c) 시럽을 끓이기에 충분한 온도와 압력에 노출시키고, 그리고
    (c) 임의로 잔류 수분을 제거하는, 단계로 구성되는 생물학적 활성 물질의 안정하고, 건조된, 쉽게 용해되는 단일 투여 제제의 제조방법.
  67. 제66항에 있어서, 유리 매트릭스-형성 물질을 위한 용매와 결합될 물질을 위한 용매는 동일한 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제66항에 있어서, 유리 매트릭스-형성 물질을 위한 용매와 결합될 물질을 위한 용매는 다른 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제66항에 있어서, 물질은 치료학적으로 유효한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제66항에 있어서, FGM을 적정 용매 중에서 재구성하는 것으로 더 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 얇은, 발포 유리 매트릭스 (FGM)에 적정 용매를, 바람직한 농도의 결합 물질을 얻기에 충분한 양으로, 부가하는 것으로 구성되는, FGM에 삽입되는 물질을 재구성하는 방법.
  72. 얇은, 발포 유리 매트릭스로 구성되는 조성물.
  73. 얇은, 발포 유리 매트릭스(FGM)에 삽입되는 하나 이상의 물질로 구성되는 조성물.
  74. 제63항의 얇은, 발포 유리 매트릭스(FGM)를 재구성하는 것으로 얻을 수 있는 조성물.
  75. 제73항에 있어서, 물질은 생체활성 물질인 것을 특징으로 하는 조성물.
  76. 제66항의 얇은, 발포 유리 매트릭스(FGM)를 재구성하는 것으로 얻을 수 있는 조성물.
  77. 제1항의 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물.
  78. 제35항의 방법에 의해 얻을 수 있는 조성물.
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