CN1193908A - 将物质稳定掺入干燥泡沫玻璃基质中的方法以及由此制得的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供生产泡沫玻璃的方法以及由此制得的组合物。该组合物适于稳定贮藏各种物质,尤其是生物物质和药物。

Description

将物质稳定掺入干燥泡沫玻璃基 质中的方法以及由此制得的组合物
                      发明领域
本发明涉及制备泡沫玻璃的方法以及由此制得的组合物。更具体地说，本发明涉及将物质，特别是生物物质稳定掺入干燥泡沫玻璃基质(FGM)中的方法以及由此制得的组合物。
                      发明背景
长期以来，对于室温下在溶液中不稳定的生物物质如蛋白质和DNA，最常用的保存方法是冷冻干燥。该方法包括将物质制成溶液，冷冻该溶液，将冷冻的固体置于真空中并使其保持为固体，从而通过升华除去水和任何其它挥发性成分。得到的干燥制剂中含有生物物质以及在干燥前加入溶液中的任何盐或其它不挥发性物质。一般在没有有效的替代方法时使用这种干燥方法，但通常会导致显著的活性损失。Pikal(1994)ACS Symposium 567：120-133。此外，冷冻干燥过程中的许多参数仍然难以表征，规模生产有时会导致整批损失。
尽管冷冻干燥被广泛使用，但许多冷冻干燥的物质在室温下仍不稳定。Pikal(1994)；Carpenter等(1994)ACS Symposium 567：134-147。通过使用低温防护剂可以将该方法造成的损害降低到一定程度。Carpenter等(1994)。然而，低温防护剂随后可与干燥的物质反应。这将使冷冻干燥的物质在贮存过程中不稳定。
其它用于将不稳定的生物和化学物质制成干燥、稳定制剂的方法如室温干燥、结晶或共沉淀也存在缺点。室温干燥技术消除了冷冻步骤和相应的对物质的冷冻损害。用这些技术除水可以更迅速、更节能。Crowe等(1990)，Cryobiol，27：219-231。然而，室温干燥通常使物质变性甚至失活，除非使用适宜的稳定剂。结晶或共沉淀仅能用于少数物质，并且这些方法得到的产物的溶解度不好。此外，在除去残余的水分时也存在问题。
海藻糖，α-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖苷，是一种天然的惰性、无还原性并且无毒的二糖，最初发现其与防止某些植物或动物的脱水损伤有关，所述植物和动物可以在干透时不受损伤并在再水化时复活。已发现可将海藻糖用于防止多种物质如蛋白质、病毒和食物在干燥及随后的贮存过程中变性。已发现加入了海藻糖的晾干产物其保存期显著延长。参见美国专利4891319；5149653；5026566；Blakely等(1990)，柳叶刀，336：854；Roser(1991.7)食品科技的趋势，166-169页；Colaco等(1992)，Biotechnol.Internat.，345-350页；Roser(1990)，生物药学，4：47；Colaco等(1992)生物/技术，10：1007；Roser和Colaco(1993)，New Scientist138：25-28；Crowe(1983)Crybiol.20：346-356。海藻糖还可以稳定冷冻干燥的蛋白质，例如甲醇脱氢酶(Argall和Smith(1993)Biochem.Mol.Biol.Int.30：491)，并赋予来自酵母的酶以热保护作用。Hottiger等(1994)，欧洲生物化学杂志，219：187。海藻糖还可以抑制还原糖的羰基与蛋白质氨基之间的Maillard反应。Loomis(1979)等，试验动物学杂志，208：355-360；Roser和Colaco(1993)，New Scientist 138：24-28。还发现海藻糖和各种稳定化的多羟基化合物可用于配制固体制剂。
目前非常需要一种可以廉价、稳定地将物质掺入玻璃基质中并且使产物中残余的水分最少的方法。这种方法可以使产物的稳定性增加、保存期延长并且易于再水合。易于再水合对于胃肠外给药的药物非常有利。
所有引用的参考文献均引入本文作为参考。
                        发明描述
本发明包括生产干燥泡沫玻璃基质(FGM)的方法。本发明还包括将物质、包括活性物质稳定掺入FGM的方法。本发明还包括含有FGM的组合物以及含有稳定掺入FGM中的物质的组合物。
因此，本发明一方面是生产FGM的方法，包括在至少一种适宜溶剂中制备含有至少一种玻璃基质形成材料的混合物，蒸除混合物中的大部分溶剂以得到浆液，将浆液暴露于足以使浆液沸腾的压力及温度下，可任选地除去残余的水分。
本发明另一方面提供将至少一种物质稳定掺入FGM的方法。这些方法包括制备含有至少一种溶剂、至少一种玻璃基质形成材料和至少一种待掺入物质的混合物，蒸除混合物中的大部分溶剂以得到浆液，将浆液暴露于足以使浆液沸腾的压力及温度下，可任选地除去残余的水分。可掺入的物质包括活性物质。可以通过向溶液中加入各种添加剂如挥发性盐、分解盐、有机溶剂、表面活性剂和粘度调节剂使该方法得到改善。
本发明另一方面包括生产在溶液中不稳定之物质的稳定、干燥、易溶的单一剂量的方法。该方法包括在至少一种溶剂中制备含有至少一种玻璃基质形成材料和所述物质的混合物，蒸除混合物中的大部分溶剂以得到浆液，将浆液暴露于足以使浆液沸腾的压力及温度下，可任选地除去残余的水分。
本发明包括通过本文所述方法制得的组合物。本发明还包括含有FGM的组合物以及含有FGM和任何稳定掺入其中的物质的组合物。
本发明另一方面包括将掺入FMG中的物质重新溶解的方法。该本方法包括向FGM中加入足够量的适宜溶剂以得到掺入其中之物质的所需浓度。
                         附图概述
图1是说明在两种不同大小的药瓶中形成的FGM的照片。
图2是说明改变压力对形成FGM的影响(图2A)以及与冷冻干燥比较(图2B)的照片。图2B中的样品与图2A中样品的组成相同，所不同的是图2A中的样品是通过本文所述的方法形成了FGM，而图2B中的样品是冷冻干燥的。
图3是说明挥发性盐对形成FGM的影响的照片。
图4是说明改变粘度对形成FGM的影响的照片。
图5是说明含有人红细胞的FGM的照片。
图6是说明从有机溶液中制得的海藻糖八乙酸酯的FGM的照片。
图7是说明在两种预填充注射器中形成的FGM的照片。
                    本发明最佳实施方式
已经发现可以将玻璃基质形成材料制成泡沫玻璃基质(FMG)，这些泡沫玻璃基质特别适用于在其中稳定掺入物质如活性物质，尤其包括生物活性物质。文中所用的“物质”是任何可以以干燥、非液体状态保存的有用物质。
本发明的方法可以使产物中残留的水分明显少于粘稠、非泡沫化的玻璃，从而得到稳定性增加并且玻璃化温度更高的干燥产物。此外，FMG所提供的大表面积使重新溶解时的溶解速度显著增加。这对于溶解度小的物质如有机物质特别有用，所述物质包括但不限于：环孢菌素A、类脂、酯化糖、β阻滞剂、H2激动剂和拮抗剂、类固醇、性激素、苯巴比妥、镇痛剂、抗菌剂、抗病毒剂、杀虫剂、农药等。
该方法生产的产物具有冷冻干燥的所有优点而没有它的任何缺点。这些缺点包括但不限于，使用极低温度的长时间、耗能的干燥过程以及产物溶解时间较长。本发明所提供的产物是速溶的，可以很方便地目测到产物完全溶解。该方法直接、标准并具有重现性。
任何可以形成玻璃基质的物质均适用于本发明。适宜的物质包括但不限于，所有的多羟基化合物、包括糖和非糖的多羟基化合物。特别适宜的物质包括糖、糖醇和糖衍生物。
FMG可用于保存任何物质。FGM特别适用于溶解度差的物质如有机物。此外，FGM还特别适用于染料、调味剂、生物分子、分子聚合体、细胞以及其它不稳定的物质。根据本发明，可以生产出在室温甚至较高温度下贮存稳定的生物活性物质的单剂量单位。例如，可以在注射器内制备单剂量形式以形成预填充的注射器。这消除了可能在注射前造成物质污染的步骤并避免了剂量错误。重新溶解时可以得到生物物质的单剂量。单剂量可以是，例如生物活性物质如肾上腺素、红细胞生成素、细胞因子、生长因子和其它生物药物的单一治疗剂量，或排卵和怀孕试验以及其它诊断试剂盒所需的单一反应混合物。由于生物物质的稳定性增加，贮藏和运输可以得到大大改善。
本发明包括生产FGM的方法。该方法包括以下步骤：制备至少一种玻璃基质形成材料在溶剂中的混合物，蒸除混合物中的大部分溶剂以得到浆液，将浆液暴露于足以使浆液沸腾的压力及温度下并可任选地除去残余的水分。
文中所用的“泡沫玻璃基质”(“FGM”)是大表面积的泡沫玻璃基质。FGM可以具有不同的稠度，包括稀或极稀。通常，FGM的密度要比固体剂型的无定形玻璃小得多，这是由于增加的表面积以及泡沫玻璃基质的玻璃形成气泡的薄壁。
玻璃基质形成材料优选为稳定的多羟基化合物，更优选为糖及其衍生物，包括海藻糖、lactitol和palatinit。更优选稳定的多羟基化合物为海藻糖。适宜的稳定多羟基化合物是那些可以使所需物质在其中干燥并保存而不会因变性、聚集或其它机制引起基本活性损失的物质。
本文所用的术语“糖”包括但不限于，单糖、二糖、三糖、寡糖及其相应的糖醇、多羟基化合物如糖衍生物以及化学修饰的糖、羟乙基淀粉和糖共聚物。天然及合成的糖均适用。合成糖包括但不限于，其中的配糖键被硫醇或碳键所取代的化合物。D和L构型的糖均可使用。糖可以是非还原糖或还原糖。
如下所述，通过添加不同的添加剂，如Maillard反应抑制剂，可以增加防止活性损失的能力。在与还原糖结合时，添加这种抑制剂是特别优选的。
适用于本发明的还原糖是本领域已知的，它们包括但不限于葡萄糖、麦芽糖、乳糖、果糖、半乳糖、甘露糖、麦芽醛糖(maltulose)和乳果糖。非还原糖包括但不限于，选自糖醇以及其它直链多元醇的多羟基化合物的非还原糖苷。其它有用的糖包括棉子糖、水苏糖、松三糖、葡聚糖、蔗糖、cellibiose、mannobiose和糖醇。糖醇苷优选为单糖苷，特别是通过还原二糖如乳糖、麦芽糖、乳果糖和麦芽醛糖所得到的化合物。
特别优选的糖是海藻糖，maltitol(4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-glucitol)，lactitol(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-glutitol)，palatinit[GPS(α-D-吡喃葡糖基-1→6-山梨醇)和GPM(α-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露醇)的混合物]和其单一的糖醇组份GPS和DPM。
不同的混合物及各种容器形状和大小可同时进行制备。理想的是所使用的容器大小足以容纳起始混合物并与由其形成的FGM的体积相适应。这通常由玻璃基质形成材料的质量、容器的表面积和FGM形成的条件来确定。玻璃基质形成材料的量须足以形成粘稠的浆液以泡沫化，在实践中该量转化为容器单位表面积的最低质量。该比率依混合物和所用容器的不同而不同，但本领域专业技术人员按照本文规定的方法易于由实验测定该比率。任意这类药瓶均可使用，包括Wheaton模制的小瓶和由截管器截得的小瓶。图1说明了在不同大小的瓶中形成的FGM。
尽管本文使用的是单一形式的玻璃基质形成材料，但可存在一种以上的玻璃基质形成材料，一种以上的添加剂和一种以上的待掺入物质。这些成分的有效量很容易为本领域专业人员所确定。
加到玻璃基质形成材料中的溶剂可以是水性溶剂、有机溶剂或它们的混合溶剂。将有机溶剂和水性溶剂结合使用可提供另外的好处，例如使用挥发性有机溶剂可促进泡沫玻璃的形成。通过使用下面讨论的挥发性或分解盐也可促进泡沫玻璃的形成。此外，可使用足够的水性溶剂以溶解玻璃基质形成材料和足够的有机溶剂以溶解疏水性物质，从而形成掺入了疏水性物质的FGM。
溶剂的选择取决于所选的用于玻璃基质形成的材料的性质，以及掺入的任意添加剂和/或物质的性质。溶剂应具有足够的量并具有充分溶解玻璃基质形成材料以及任意添加剂和/或物质的性质。如果所述物质是亲水性的，则液体优选是水性的以避免由于有害的溶剂间相互作用而引起的任何可能的活性损失。优选的水性溶剂包括本领域已知的任何适宜的水性溶剂，包括但不限于水和生物缓冲溶液。水性溶剂优选以5-95％(体积)的量存在。
溶剂的体积变化取决于玻璃基质形成材料和待掺入的物质以及任意添加剂。所要求的最小体积是溶解各种成分所需的量。但是，也可以使用物质的均匀分散悬浮液。参照本文给出的实施例，本领域专业人员很容易确定具体实施方案中的成分的适宜量。
可将各种添加剂加到玻璃基质形成材料中。典型地是，添加剂可促进泡沫形成和/或干燥过程或者有助于物质的溶解。另外，添加剂有助于稳定掺入FGM中的物质。可存在有一种或多种添加剂。
例如，加入挥发性盐可使起始体积较大，导致FGM内较高的表面积，这样可有效地形成超细泡沫并加速干燥。本文使用的挥发性盐是在用于生产FGM的条件下挥发的盐。适宜的挥发性盐的实例包括但不限于乙酸铵、碳酸氢铵和碳酸铵。分解得到气态产物的盐也促进泡沫形成并加速干燥。这类盐的实例包括碳酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。挥发性盐的存在量优选为约0.01-5M。高达5M的浓度也适用于本发明。所得的FGM具有均匀的泡沫构造并且与其中未使用挥发性盐的FGM相比明显更干。挥发性盐对FGM形成的作用示于图3(参见实施例4a)。
在起始混合物中也可使用挥发性有机溶剂以改善FGM的形成。适宜的挥发性有机溶剂的实例包括但不限于醇、醚、油、液态烃和它们的衍生物。虽然挥发性有机溶剂可作为玻璃基质形成材料和/或待掺入物质的单一溶剂，但它们最常用于水性/有机溶剂混合物中。混合物中的水性成分优选占混合物重量的5-80％，更优选占10-50％。
另一种适宜的添加剂是泡沫稳定剂，该稳定剂可以与挥发性或分解盐和/或有机溶剂结合使用。它们可以是表面活性成分，例如两性分子(即磷脂和表面活性剂)或增强泡沫浆液粘度的物质，例如增稠剂如瓜耳胶和它们的衍生物。图4说明不同粘度对FGM形成的影响(实施例4c)。
另一种添加剂是Maillard反应抑制剂。如果待掺入物质和/或玻璃基质形成材料带有羰基和氨基、亚氨基或胍基，则该组合物还优选含有至少一种生理可接受的Maillard反应抑制剂，该抑制剂以基本上防止组合物中氨基与反应性羰基发生缩合反应的有效量存在。Maillard反应抑制剂可以是本领域已知的任何抑制剂。该抑制剂以足以防止或基本上防止氨基与反应性羰基的缩合反应的量存在。典型地，氨基存在于待掺入物质中，而羰基存在于玻璃基质形成材料中或者相反。但是，氨基和羰基也可以是待掺入物质或碳水化合物分子内的。
已知有许多类化合物都对Maillard反应表现出抑制作用，故可用于本文所述的组合物中。这些化合物通常是Maillard反应的竞争性或非竞争性抑制剂。竞争性抑制剂包括但不限于氨基酸残基(D和L构型)，氨基酸残基和肽的结合物。特别优选的是赖氨酸、精氨酸、组氨酸和色氨酸。赖氨酸和精氨酸是最为有效的。还有许多已知的非竞争性抑制剂。它们包括但不限于氨基胍和其衍生物及两性霉素B。EP-A-o 433679还描述了适宜的Maillard反应抑制剂，包括4-羟基-5，8-二氧代喹啉衍生物。
在发泡步骤前将待掺入FGM的物质加到混合物中。可掺入各种各样的物质。可按照本文所述的方法加工例如生物活性物质，如药物和生物调节剂，以及完整的细胞如血红细胞和血小板。
采用本发明的方法可加工能均匀地悬浮在溶剂和玻璃基质形成材料的溶液中的任意物质。与混合物、固体剂型或任何前述的组合物相比，FGM具有增大的表面积。该增大的表面积有助于溶解，所以本发明可应用大量的物质。决定一种物质是否适用于本发明是本领域的普通专业知识，本文列举的实例仅是说明性的，而非限定性的。在FGM中通过使均匀的悬浮液发泡避免了可能不利于溶解的物质面积的分布不均。优选将物质溶解在起始混合物的溶剂中。
可掺入FGM中的物质实例包括所有生物活性物质，例如药物有效物质，包括但不限于抗炎药、镇痛剂、抗关节炎药、解痉药、抗抑郁药、抗精神病药、安定药、抗焦虑剂、麻醉药拮抗药、抗震颤麻痹药、胆碱能激动剂、化疗药物、免疫抑制剂、抗病毒药、抗菌药、食欲抑制剂、抗胆碱能药、止吐剂、抗组胺药、抗偏头痛药、冠脉、脑动脉和外周血管扩张剂，激素药物、避孕药、抗血栓药、利尿药、抗高血压药、心血管药物和阿片类药物等。
适宜的物质包括治疗和预防药物。这些包括但不限于所有治疗有效的生物调节剂。这类物质包括但不限于亚细胞成分、细胞、细菌、病毒和分子，所述分子包括但不限于类脂、有机物、蛋白质和肽(合成和天然的)、肽类似物、激素(肽、类固醇和皮质酮)、D和L氨基酸聚合物、寡糖、多糖、核苷酸、寡核苷酸和包括DNA和RNA的核酸、蛋白核酸杂化物、小分子和它们的生理活性类似物。另外，调节剂可由天然来源衍生或由重组或合成手段制备，并包括类似物、激动剂和同源物。
本文的“蛋白质”还指肽和多肽。此类蛋白质包括但不限于酶、生物药物、生长激素、生长因子、胰岛素、单克隆或多克隆抗体及其片段、干扰素、白介素和细胞因子。
有机物包括但不限于带有芳基、羰基、氨基、亚氨基和胍基的药物活性部分。
适宜的甾类激素包括但不限于雌激素、孕激素、睾酮和它们的生理活性类似物。本领域已知有许多甾类激素类似物，它们包括但不限于雌二醇、SH-135和他莫昔芬。许多甾类激素例如孕激素、睾酮和它们的类似物特别适用于本发明。
本发明也包括采用本文描述的方法制备的基于核酸的治疗药物。本文采用的“核酸”包括本领域已知的任何治疗上有效的核酸，包括但不限于DNA、RNA和它们的生理活性类似物。核苷酸可编码基因或是重组DNA领域已知的任何载体，包括但不限于质粒、逆转录病毒和腺病毒群。
本发明还包括具有预防活性的物质及其所用载体。优选的组合物包括免疫原如疫苗。适宜的疫苗包括但不限于活的和减毒的疫苗、编码抗原的核苷酸载体、活的和减毒的细菌、抗原、抗原加佐剂和偶合于载体的半抗原。特别优选的疫苗是可有效对抗白喉、破伤风、百日咳、肉毒、霍乱、登革热、甲、乙、丙和戊型肝炎、流感嗜血杆菌b、疱疹病毒、幽门螺杆菌、流感、日本脑炎、脑膜炎双球菌A、B和C、麻疹、流行性腮腺炎、乳头瘤病毒、肺炎球菌、脊髓灰质炎、风疹、轮状病毒、呼吸道合胞体病毒、志贺氏杆菌属、结合病、黄热病和它们的并发症。疫苗的抗原成分也可通过分子生物学技术生产包含由病原得到的蛋白质的一个或多个部分的重组肽或融合蛋白来制备。例如，包含抗原和霍乱毒素的B亚单位的融合蛋白可诱发对抗原的免疫反应。Sanchez等，(1989)Proc.Natl Acad.Sci.USA 86：481-485。尤其适于将疫苗掺入单剂组合物中。它们在室温条件下十分稳定，并可在接种前立即重新溶解在无菌稀释剂中。
疫苗原组合物优选含有足以增强对免疫原应答的一定量的佐剂。适宜的佐剂包括但不限于铝盐、角鲨烯混合物(SAF-1)、胞壁酰肽、皂甙衍生物、分枝杆菌细胞壁制品，单磷脂A，分枝菌酸衍生物，非离子嵌段共聚物表面活性剂，Quil A、霍乱毒素B亚单位、polyphosphazene及衍生物、以及如Takahashi等(1990)自然344：873-875中所述的免疫刺激复合物(ISCOM)。对于兽用或生产动物抗体，也可以使用弗氏佐剂的促有丝分裂成分。
对于所有免疫源性组合物，需实验测定免疫源的免疫有效量。应考虑的因素包括免疫源性，免疫源是否与佐剂、载体蛋白或其它载体配合或共价连接，给药途径以及给药的免疫剂量数。这些因素是疫苗领域中已知的，免疫学专业人员无需实验即可确定。
FGM中的物质可以以任何浓度存在。通常，物质的最小浓度是必需达到其使用目的的量，最大浓度是能够保持溶液状态或均匀悬浮在起始混合物中的最大量。例如，治疗药物的最小量优选为可提供单治疗有效剂量的量。如果在结晶前形成FGM，也可使用过饱和溶液。生物活性物质的最低浓度是在重新溶解时获得生物活性所需的量。最大浓度是不能再保持均匀悬浮液的点。在单剂量单位的情况下，该量是单剂治疗应用量。例如Neupogen以300μg(1±0.6×108U/mg；5μg/kg/日)剂量释放。因此，每瓶应加工成300μg以提供单剂量模式。物质的优选量因物质的不同而不同，但很容易为本领域专业人员所确定。
在最初的干燥步骤中，蒸发溶剂得到浆液。通常，“浆液”被限定为粘度为106-107帕秒的溶液。浆液不被限定为固定浓度，而是由混合物蒸发大量溶剂的结果。通常，浆液是包含玻璃基质形成材料和/或添加剂和/或待掺入物质的粘性混合物，其浓度明显高于起始混合物。通常，蒸发步骤在足以去除20％-90％的溶剂从而获得浆液的条件下进行。浆液的粘度优选为当浆液沸腾时，可从由丰富的气泡形成产生的增大的表面积蒸发导致玻璃化。
优选的浆液稠度取决于具体应用所需的FGM。气泡大小受控于粘度、沸腾速率和挥发性成分或泡沫稳定剂(如果使用的话)。
起始干燥步骤的时间长短取决于溶剂的体积和玻璃基质形成材料和任意添加剂和/或待掺入物质在起始混合物中的浓度以及外部温度和压力。对于给定的压力，溶剂蒸发速率随外部温度的升高而加快。由于蒸发过程本身对样品有冷却作用，故可升高外部温度来提高蒸发速率而不会影向样品温度。然而，样品内部的蒸发速率与粘度成反比。随着从样品中除去溶剂，蒸发速率随之降低。这使得可将样品温度在减压下升高到沸点。
起始干燥步骤可在低于环境的压力下进行。该压力优选为0.1-30托(mmHg)。该压力更优选为5-20托(mmHg)。最优选为7.5-12.5托(mmHg)并且外部温度为40℃。水溶液或有机溶液或者它们的混合液可在这样的条件下操作。浓度为10-50％(w/v)的稀溶液也适于在这样的条件下操作。
降低外部压力至少有两种好处。首先，它降低溶剂在气相的蒸汽压，因而加速蒸发和干燥。蒸发速率的增加导致样品的挥发性冷却，除非采用外部加热代替蒸发的潜热。在真空下，干燥速率局限于能量的输入。故提高外部温度出乎意料地加速了干燥速率而不升高样品的温度。降低外部压力的第二种作用是大大降低了样品的沸点。因此，沸腾可通过非常缓和地升高样品温度来进行，这样不会对产物产生不利影响。
将由最初的干燥步骤获得的浆液暴露于可使浆液沸腾的减压条件下。本文采用的“沸腾”定义为混合物蒸汽压等于或超过样品暴露的外部压力的点。沸腾可通过气泡清楚地观察到，随之溶剂和/或挥发性成分快速蒸发。因此，决定样品沸腾温度的最重要因素是外部压力。如果需较低的沸点以保存物质的完整性，则应选择低于大气压的外部压力(即真空)，这样就降低了沸腾所需的温度。由于沸腾步骤是在低温下完成的，所以不会危及物质的完整性。
如果使用减压，则快速干燥可连续进行直至样品的粘度开始增加。此时，水分子在粘稠浆液内的运动性降低降低了蒸发冷却速率并且样品温度升高直至在减压下达到沸点。沸腾中，由于浆液形成气泡使液/气界面积大大增加。增大的蒸发面积极大地加速干燥速率和由液态泡沫干燥为固态玻璃泡沫的速率。通常，该过程在沸腾后不久即发生。
沸腾步骤的温度可高于或低于环境温度。沸腾步骤的外部温度可在例如5-90℃。外部温度更优选为15-60℃。外部温度最优选为25-45℃。
沸腾步骤期间的外部压力优选为20-0.01托(mmHg)。图2显示了不同真空度对FGM形成的影响。为产生真空，可使用带有控制、优选程序化控制真空度和外部温度的真空干燥仪。泵须能提供0.01托(mmHg)的真空并在15-20分钟内将产物室抽吸到0.2-0.01托(mmHg)以下。本研究使用的仪器是FTS System Inc.(Stone Ridge，New York)的带有VP-62P真空泵、FD-00057-A冷凝器模式的TDS 00078-A型或Labconco，Inc.(Kansas City)的带有Lyph-Lock12冷凝器和Edwards E2M8两步真空泵的No 77560型。
沸腾步骤导致气泡形成，气泡大大增加了浆液的蒸发表面积。这促进了残留溶剂的蒸发和FGM由沸腾步骤产生的气泡玻璃化为固态泡沫。沸腾步骤的结束点可通过样品温度的升高确定，为确保完全干燥，优选使样品的温度升高保持一段时间。该结束点依样品的不同而不同，但很容易为本领域专业人员所确定。
可可任选地除去残留水分以确保完全干燥。该步骤通常在升高的温度和/或减压下进行。终产物应含有的残留水分含量优选为约0.1-5％(w/w)。优选在1-15小时内除去残留水分。在升高的温度下可用较短的时间除去残留水分。
由于FGM通过气泡生成而形成，随机的气泡排列和大小会产生不同残留水分含量的区域。这样，第二步干燥步骤期间，某些区域将较另一些区域更容易干燥。正如上面讨论的那样，挥发性或分解盐和/或挥发性有机溶剂的存在产生较小的、均匀气泡大小的FGM，因此其残留水分含量较低并且分布也更均匀。
掺入到海藻糖玻璃中的物质可在室温贮存至少三年。掺入其它多元醇形成的玻璃中的活性物质可显示出延长的贮存稳定性。
加入适宜溶剂后，FGM可立即重新溶解。因此，本发明包括重新溶解掺入到FGM中的物质的方法。溶剂的性质和量取决于待重新溶解的物质的类型和量，以及重新溶解物质的使用目的。通常，应加入可有效溶解玻璃基质和物质所需的最少量溶剂。如果物质是药物或生物活性物质，重新溶解优选以生物学可接受的缓冲液进行。可在任意温度下重新溶解，只要该温度基本上不会破坏物质的活性即可。优选在室温下重新溶解。
本发明还包括活性物质的单剂量单位，其可稳定贮存于室温甚至升高的温度下(在某些情况下可达100℃)，经预定量的适宜的、优选无菌溶剂重新溶解形成物质的治疗有效剂量。这对于治疗药物尤其有效，治疗药物包括但不限于纯化和重组的蛋白质和活性物质，例如生物活性物质，它们通常仅在或低于4-8℃在溶液中稳定。更稳定产物的单次剂量(多次剂量)配方的组合物，包含一个或多个单次剂量单位和等份(优选预定量)溶剂的单位产品和试剂盒均包括在本发明的范围内。特别适于采用本发明的方法贮存和重新溶解的活性物质包括，但不限于凝血因子VIII、Neupogen、Epogen、TPA、细胞因子、生长激素、生长因子、疫苗、类脂、酶和其它生物药物以及其它非胃肠给药的活性物质。
本发明还包括含有通过本发明的方法获得的包含玻璃基质的组合物。该组合物包括，但不限于FGM；掺入了各种物质的FGM；以及由FGM获得的重新溶解物。
给出的下列实施例是用于说明而不是限定本发明。
                          实施例
                          实施例1
            真空度和外部温度对最初干燥时间的影响
将2ml 10％(v/v)海藻糖的去离子蒸馏水溶液置于10ml Wheaton药瓶中并用FTS干燥仪在各种真空压力和保存温度下进行干燥。测定除去约90％水(即初始干燥得到浆液)时的样品温度及所需时间。结果列于表1。
操作压力(mT) 该压力下水的  操作保存温度 除去约90％水分所需沸点(℃)        (℃)          的时间(h)
 30000          29             45             ≥3.020000          22.5           30             3.535             2.540             2.16740             2.16750             1.515000          18             25             ＞4.050             1.33310000          11.2           25             ＞3.030             2.035             1.66740             1.55000           1.5            40             1.667*2500           -5.0           40             1.0* *自发沸腾
                        实施例2
                       FGM的形成
2a.从玻璃基质形成材料的水溶液形成
将250μl、410μl和500μl 50％(w/v)的海藻糖溶液分别置于3ml、5ml和10ml药瓶中，在FTS中干燥16小时。在整个干燥过程中将保存温度保持在25℃，将真空压力在前15分钟内降至0.03托(mmHg)并在整个干燥过程中保持在0.03托(mmHg)。形成的FGM如图1A所示。泡沫样外观是由于在沸腾时形成的气泡瞬时干燥所致。
2b.从掺入了活性物质的玻璃基质形成材料的水溶液形成
将重组乙肝表面抗原溶于20％(w/v)海藻糖±0.5％(w/v)Byco A的PBS溶液，并以300μl的体积置于3ml药瓶中干燥。FTS干燥过程包括，0.03托(mmHg)的压力并在整个18小时的干燥循环中将保存温度保持在40℃。FGM的平均残余水分为4％w/w。所得结果如图1B所示。
2c.从玻璃基质形成材料的有机溶液形成
将500μl 50％(w/v)海藻糖八乙酸酯的二氯甲烷溶液置于10ml药瓶中进行干燥。在整个16小时的干燥循环中，将保存温度和压力分别保持在30℃和0.03托(mmHg)。形成的FGM如图6所示。在重新溶解时可观察到FGM迅速溶解。
2d.从含有玻璃基质形成材料和活性物质的水/有机混合物中形成
将比例为2∶1的750μl 50％(w/v)海藻糖的去离子蒸馏水溶液和100mg/ml有机活性物质、麻醉剂atracurium的乙醇溶液混合物装在10ml药瓶中，然后在FTS干燥仪中干燥。在18个小时的干燥循环中，将保存温度和压力分别保持在40℃和0.03托(mmHg)。将FGM重新溶于20％v/v的乙醇去离子水溶液中，迅速溶解，得到麻醉剂的均匀溶液。
2e.从玻璃基质形成材料的水溶液、添加剂和掺入的活性物质的均匀悬浮液形成
用含有加入了改进FGM形成(参见实施例4)的挥发性盐的下列配方，将无机活性物质、佐剂氢氧化铝以2.5或6mg/ml的悬浮浓度，在作为玻璃基质形成材料溶剂的PBS或0.9％(w/v)盐水中干燥；
i)20％(w/v)海藻糖±碳酸氢铵
ii)50％(w/v)海藻糖±碳酸氢铵
iii)38.5％(w/v)麦芽糖±碳酸氢铵
iv)25％(w/v)海藻糖±碳酸氢铵
用下列两种FTS方法中的一种，将含有浓度为0.05-0.75M碳酸氢铵的250和300μl样品在3ml药瓶中干燥：
1)将压力降低到0.03托(mmHg)，以2小时的间隔，将保存温度从35℃增加到50℃，并最终达到60℃。总循环时间为大约18小时。所得FGM的残余水分为1.5-2.9％w/w。FGM的重新溶解是即溶的。
2)将压力在15托(mmHg)保持30分钟，然后经30分钟降低到10托(mmHg)。将保存温度从10℃升至25℃。将压力降低到0.03托(mmHg)，并保持约18小时。在该阶段，将保存温度从25℃升至45℃，2小时后升至60℃。所得的FGM形成冻干块，再水合也是即溶的。
这些结果还说明保存温度和真空压力(见实施例3)和挥发性盐添加剂(见实施例4)对FGM形成、外观以及残余水分的影响。
                         实施例3
           真空压力/保存温度对FGM形成的影向
3a.从玻璃基质形成材料和添加剂的溶液形成
将1ml或500μl含0.25或0.5M碳酸氢铵的25％(w/v)海藻糖放在10ml药瓶中，然后在FTS干燥仪中干燥。将1ml样品在0.03托(mm Hg)的恒定真空压力下干燥14小时，保存温度最初为25℃，2小时后(即浆液形成后)升至45℃。将500μl样品在25℃的恒定保存温度和0.01托(mmHg)的恒定真空压力下干燥14小时。与用冻干法加工的相同样品(图2，2B侧)相比，该方法所形成的FGM(图2，2A侧)所占据的体积更大。
3b.从掺入了活性成分的玻璃基质形成材料的溶液形成
将300μl含66mg/ml抗微生物肽的43.4mg/ml海藻糖溶液放在10ml聚丙烯试管(直径10mm)中，然后在FTS干燥仪中干燥。在25℃将样品放到已预热到35℃的架上。在10分钟内，将室中的真空压力逐渐降到20托(mmHg)。将该压力再保持30分钟，然后将压力降到0.03托(mmHg)。981分钟后，将保存温度升至50℃。将该保存温度保持190分钟，然后中止循环。所产生的FGM为多孔塞样结构，这与冻干的物质相似。水分含量为1.1-1.3％(w/w)。重新溶解是即溶的。用蔗糖或GPS代替海藻糖，生产相似的FGM。将含有海藻糖作为玻璃基质形成材料的FGM在60℃的升高温度和环境湿度下保存30天以上，未见收缩，而且FGM结构保持完整。甚至在贮存后，样品的溶解仍是即溶的。
                        实施例4
                添加剂对FGM形成的影响
4a.挥发性盐添加剂对FGM形成的影响
将500μl含有浓度为0-4M乙酸铵或碳酸氢铵的3-60％(w/v)海藻糖的去离子水溶液在FTS干燥仪中干燥。在18小时的干燥循环中，将保存温度恒定在20℃，将真空压力恒定在0.03托(mmHg)。所形成的FGM的残余水分含量为2-5.5％(w/w)，在重新溶解时，再水合是即溶的。在图3中列出了所形成FGM的实例。
4b.分解盐添加剂对FGM形成的影响
将500μl 50％(w/v)海藻糖±1M偏亚硫酸氢钠在FTS干燥仪中干燥12或18小时。在整个干燥循环中，将保存温度和压力分别恒定在40℃和0.03托(mmHg)。在12小时的较短干燥时间内，从含有分解盐的溶液中形成的FGM的残余水分含量明显较低。在重新溶解时，可观察到所有形成的FGM均迅速溶解。
4c.粘度调节添加剂对FGM形成的影响
将500μl含有0.5-2％(w/v)瓜耳胶(Jaguar HP60)的50-90％(w/v)海藻糖在去离子水或PBS中的溶液放在5或10ml药瓶中，然后在FTS干燥仪中干燥16小时。起始保存温度和真空压力分别为30℃和30托(mmHg)，2小时后将温度升至60℃，压力降到0.03托(mmHg)，并在该循环的剩余14小时中保持这些值。图4中列出了所形成的FGM的代表性实例。所有FGM在重新溶于水或PBS中时均可迅速溶解。
4d.表面活性剂添加剂对FGM形成的影响
将500μl限制酶制剂用10ml药瓶在FTS中干燥18小时，所述制剂各含有5000单位EcoRI、50％(w/v)海藻糖和0.2％(v/v)表面活性剂Triton-X-100、50mM Tris HCl(pH7.2)、300mM NaCl。0.5mM EDTA、5.0mMEGTA、0.5mg/ml BSA和5μg/ml聚-1-赖氨酸。将储备制剂通过0.22μm的滤器过滤灭菌，然后加到EcoRI的灭菌储备液中。干燥方法包括：将起始保存温度和真空压力分别保持在10℃和10托(mmHg)。然后将保存温度升至60℃。再过20分钟，将真空压力设定在0.03托(mmHg)。在17小时的干燥循环中保持这些值。所形成FGM的残余水分含量为1.5-3.5％(w/w)，重新溶解时，再水合是即溶的。
                       实施例5
                 FGM形成的说明性实例
5a.从玻璃基质形成材料和添加剂、掺入的分子活性物质的FGM均匀溶液形成
用PBS或HEPES缓冲液制备含活性碱性磷酸酶(1mg/ml)溶液和玻璃基质形成材料、海藻糖[浓度为20-50％(w/v)]和HSA(2％w/v)及挥发性盐添加剂碳酸氢铵(50mM)的混合物的制剂。将250μl样品加到药瓶中，然后用FTS干燥仪干燥。将保存温度最初设定在30℃，将真空压力以2分钟的间隔从30托(mmHg)降到25、20、15、10，并最终降到0.03托(mmHg)，然后将保存温度升至40℃，并最终达到60℃。总的循环时间为约20小时。所得FGM的残余水分含量为约1％w/w。
5b.从掺入了分子活性物质混合物的玻璃基质形成材料的均匀悬浮液形成FGM
将购得的吸附于无机佐剂氢氧化铝上的乙肝表面抗原疫苗制剂在300μl 20％(w/v)海藻糖的PBS溶液中，用3ml药瓶干燥。FTS干燥方法包括在约18小时的干燥循环中，保持0.03托(mmHg)的压力和40℃的保存温度。FGM的平均残余水分含量为约4-4.5％w/w。
5c.从掺入了大分子活性物质的玻璃基质形成材料形成FGM
干燥制剂得到含有所需剂量的麻疹或口脊髓灰质炎病毒FGM，所述制剂含有：
i)50％(w/v)海藻糖+2％(w/v)HSA±50mM碳酸氢铵
ii)50％(w/v)乳糖醇+2％(w/v)HSA±50mM碳酸氢铵
iii)50％(w/v)海藻糖+10％(w/v)山梨糖醇+2％(w/v)HSA±50mM碳酸氢铵
用PBS或HEPES缓冲液制备样品，然后将250μl样品装在3ml药瓶中，并用两种方法在FTS干燥仪中干燥。
a)对于含有挥发性盐添加剂碳酸氢铵的样品，以2分钟的间隔将真空压力从30托(mmHg)降到25、20、15、10，并最终降到0.03托(mmHg)。将保存温度最初设定在30℃，然后升至40℃。总循环时间约为20小时。残余水分含量为约2％(w/v)，在重新溶解时，所有的均可迅速溶解。
b)对于不含挥发性盐添加剂的样品，将真空压力立即降到0.03托(mmHg)并在整个20小时的干燥循环中保持该压力。将保存温度最初设定在30℃，然后升至40℃。形成的FGM的残余水分含量为约4％(w/v)，在重新溶解时，所有的均可迅速溶解。
5d.从掺入了细胞物质的玻璃基质形成材料形成FGM
干燥人红细胞
以下列方式配制5％(v/v)红细胞比容浓度的红细胞：
i)50％(w/v)海藻糖±50mM碳酸氢铵
ii)25％(w/v)海藻糖±10％羟乙基淀粉(HSE)的PBS溶液
将200μl样品用3ml药瓶在FTS干燥仪中干燥。干燥方法使用37℃的恒定保存温度，并将真空压力立即降到0.03托(mmHg)。循环时间为18小时。所得FGM的残余水分含量为2.5-3％(w/w)，并在重新溶解时迅速再水合。所得的结果如图5所示。
干燥人血小板
将血小板以500×109/L的起始浓度在下列配方中干燥：5％(w/v)海藻糖的HEPES缓冲盐水溶液，所述缓冲盐水含有5mM氯化钾、1mM硫酸镁、0.05U/ml水蛭素、0.0125U/ml焦磷酸酶、10μM吲哚美辛和250mM碳酸氢铵。将200μl样品用3ml药瓶在FTS干燥仪中干燥。干燥方法使用37℃的恒定保存温度，并将真空压力立即降到0.03托(mmHg)。循环时间为18小时。所得FGM的平均残余水分含量为1％(w/w)，并在重新溶解时迅速再水合。
干燥细菌细胞(大肠杆菌)
用含1.5％(w/v)Kollidon 90的45％(w/v)海藻糖溶液制备大肠杆菌的细胞悬浮液。将含1×109个大肠杆菌细胞的300μl样品装在3ml药瓶中。用FTS干燥仪完成干燥，起始保存温度和真空压力分别设定在30℃和5000mT。30分钟后，将保存温度升至40℃，并将真空压力降到0.03托(mmHg)。总循环时间为18小时。所得FGM的残余水分含量为2-4.5％(w/w)，并在重新溶解时迅速再水合。
                         实施例6
         在预填充注射器中形成FGM的说明性实施例
向容量为1、2.5、5、10、30和60ml的一次性注射器预填充体积为25至1000μl 50％(w/v)海藻糖+0.5M碳酸氢铵的无菌PBS缓冲液溶液。用Labconco干燥仪进行干燥，起始保存温度为10℃。在3分钟内将压力降至3000mT。4分钟后，将压力降至12mT并将保存温度升至40℃。继续干燥19小时，此后，再水合时，溶解是即溶的。所得结果的实例示于图7。
尽管通过说明和实施例详细描述了本发明以达到清楚理解的目的，但对于本领域专业人员显而易见的是可以进行特定的改变和修饰。因此，描述和实施例不应构成对本发明范围的限制，本发明的范围是有所附权利要求来限制的。

Claims (78)

1.一种生产纤薄的泡沫玻璃基质(FGM)的方法，其包括以下步骤：
(a)制备包含至少一种玻璃基质形成材料和至少一种溶剂的起始混合物，所述溶剂包括玻璃基质形成材料的溶剂。
(b)从该混合物蒸发大量溶剂，得到浆液；
(c)使浆液暴露于足以使浆液沸腾的压力和温度下；和
(d)可任选地除去残留水分。
2.根据权利要求1的方法，其中的玻璃基质形成材料是稳定化多元醇。
3.根据权利要求2的方法，其中的稳定化多元醇是碳水化合物。
4.根据权利要求3的方法，其中的碳水化合物是天然的或合成的。
5.根据权利要求3的方法，其中的碳水化合物是经化学或酶修饰的。
6.根据权利要求3的方法，其中的碳水化合物选自葡萄糖、麦芽醛糖、异麦芽醛糖、乳果糖和蔗糖、麦芽糖、乳糖、异麦芽糖和它们的糖醇、maltitol、lactitol、palatinit、α-D-吡喃葡糖基-甘露醇和α-D-吡喃葡糖基-山梨醇的混合物以及它们各自的糖醇、多羟基化合物的非还原糖苷，所述多羟基化合物选自糖醇以及其它直链多元醇、棉子糖、水苏糖、松三糖和葡聚糖。
7.根据权利要求3的方法，其中的碳水化合物是海藻糖。
8.根据权利要求1的方法，其中的溶剂是水性溶剂。
9.根据权利要求8的方法，其中的溶剂选自生物学可接受的缓冲液。
10.根据权利要求1的方法，其中的溶剂是有机溶剂。
11.根据权利要求10的方法，其中的溶剂选自醇、醚、油、液态烃和衍生物。
12.根据权利要求1的方法，其中的溶剂是水性溶剂和有机溶剂的混合液。
13.根据权利要求8的方法，其中的溶剂以大约5％-95体积％含量存在。
14.根据权利要求1的方法，其中(b)步骤的蒸发在高于环境温度的温度下进行。
15.根据权利要求14的方法，其中的温度为约0℃-90℃。
16.根据权利要求14的方法，其中的温度为约15℃-60℃。
17.根据权利要求14的方法，其中的温度为约25℃-45℃。
18.根据权利要求1的方法，其中(b)步骤的蒸发在足以除去5-95％溶剂的条件下进行。
19.根据权利要求1的方法，其中(b)步骤的蒸发在低于环境压力下进行。
20.根据权利要求19的方法，其中的压力为约0.1-30托(mmHg)。
21.根据权利要求19的方法，其中的压力为约1-20托(mmHg)。
22.根据权利要求19的方法，其中的压力为约7.5-12.5托(mmHg)。
23.根据权利要求19的方法，其中的压力为约10托(mmHg)。
24.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤的条件足以使浆液沸腾。
25.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤产生沸腾以使气泡化玻璃形成。
26.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤的压力为约0.01-30托(mmHg)。
27.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤的压力为约0.01-10托(mmHg)。
28.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤的压力为约0.01-0.5托(mmHg)。
29.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤的压力为约0.05托(mmHg)。
30.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤的沸腾在高于环境温度的外部温度下发生。
31.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤的温度为约0℃-80℃。
32.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤的温度为约10℃-60℃。
33.根据权利要求1的方法，其中(c)步骤的温度为约15℃-45℃。
34.根据权利要求1的方法，其中FGM的残留水分为约0.1-12％(w/w)。
35.根据权利要求34的方法，其中FGM的残留水分为约1-5％(w/w)。
36.根据权利要求1的方法，其还包括在(a)或(b)步骤中加入至少一种添加剂的步骤。
37.根据权利要求36的方法，其中的添加剂是至少一种挥发性盐。
38.根据权利要求37的方法，其中的挥发性盐选自乙酸铵、碳酸氢铵和碳酸铵。
39.根据权利要求37的方法，其中的挥发性盐以约0.01-5M的量存在。
40.根据权利要求36的方法，其中的添加剂是至少一种分解盐。
41.根据权利要求40的方法，其中的分解盐选自碳酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。
42.根据权利要求36的方法，其中的添加剂是至少一种挥发性有机溶剂。
43.根据权利要求42的方法，其中的挥发性有机溶剂选自醇、醚、油、液态烃和衍生物。
44.根据权利要求36的方法，其中的添加剂是泡沫稳定剂。
45.根据权利要求44的方法，其中的泡沫稳定剂是粘度调节剂。
46.根据权利要求45的方法，其中的粘度调节剂是瓜耳胶或羧甲基纤维素。
47.根据权利要求44的方法，其中的泡沫稳定剂是两性分子。
48.根据权利要求47的方法，其中的两性分子是选自磷脂和表面活性剂的表面活性物质。
49.根据权利要求36的方法，其中的添加剂是Maillard反应抑制剂。
50.根据权利要求1的方法，其还包括在(a)或(b)步骤中加入一种物质。
51.根据权利要求50的方法，其中的物质是生物活性物质。
52.根据权利要求5 1的方法，其中的生物活性物质是细胞或其产物。
53.根据权利要求51的方法，其中的物质以治疗有效量存在。
54.根据权利要求51的方法，其中的生物活性物质选自药物和生物调节剂。
55.根据权利要求54的方法，其中的生物调节剂选自亚细胞成分、细胞、细菌、病毒和分子。
56.根据权利要求51的方法，其中的生物活性物质选自类脂、有机物、蛋白质和肽(合成和天然的)、肽类似物、激素、D和L氨基酸聚合物、寡糖、多糖、核苷酸、寡核苷酸和包括DNA和RNA的核酸、蛋白核酸杂合物、小分子和它们的生理活性类似物。
57.根据权利要求56的方法，其中的蛋白质选自酶、生物药物、生长激素、生长因子、胰岛素、单克隆抗体、干扰素、白介素和细胞因子。
58.根据权利要求5l的方法，其中的物质是疫苗。
59.根据权利要求58的方法，其中的疫苗选自活的和减毒的疫苗、编码抗原的核苷酸载体、活的或减毒的细菌、抗原、抗原加佐剂和与载体偶合的半抗原。
60.根据权利要求51的方法，其还包括在溶剂中重新溶解生物活性物质的步骤。
61.根据权利要求60的方法，其中的溶剂以可获得活性物质的治疗有效浓度的量加入。
62.根据权利要求60的方法，其中的溶剂是生物学可接受的缓冲液。
63.一种将至少一种物质稳定地掺入纤薄的泡沫玻璃基质(FGM)中的方法，其包括以下步骤：
(a)制备包含至少一种玻璃基质形成材料、至少一种待掺入物质和至少一种溶剂的起始混合物，所述溶剂包括至少一种玻璃基质形成材料的溶剂和至少一种待掺入物质的溶剂；
(b)从该混合物蒸发大量溶剂，得到浆液；
(c)使浆液暴露于足以使浆液沸腾的压力和温度下；和
(d)可任选地除去残留水分。
64.根据权利要求63的方法，其中玻璃基质形成材料的溶剂和待掺入物质的溶剂是同种溶剂。
65.根据权利要求63的方法，其中玻璃基质形成材料的溶剂和待掺入物质的溶剂是不同种溶剂。
66.一种生产稳定的干燥易溶单剂量生物活性物质的方法，其包括以下步骤：
(a)制备包含至少一种玻璃基质形成材料、待掺入物质和至少一种溶剂的混合物；
(b)从该混合物蒸发大量溶剂，得到浆液；
(c)使浆液暴露于足以使浆液沸腾的压力和温度下；和
(d)可任选地除去残留水分。
67.根据权利要求66的方法，其中玻璃基质形成材料的溶剂和待掺入物质的溶剂是同种溶剂。
68.根据权利要求66的方法，其中玻璃基质形成材料的溶剂和待掺入物质的溶剂是不同种溶剂。
69.根据权利要求66的方法，其中待掺入物质以治疗有效量存在。
70.根据权利要求66的方法，还包括在适宜的溶剂中重新溶解FGM。
71.一种重新溶解掺入纤薄的泡沫玻璃基质(FGM)中的物质的方法，其包括将适宜的溶剂以足以获得物质的所需浓度的量加到FGM中。
72.一种组合物，其含有纤薄的泡沫玻璃基质。
73.一种组合物，其含有至少一种掺入纤薄的泡沫玻璃基质(FGM)中的物质。
74.一种组合物，它是通过重新溶解权利要求63的纤薄的泡沫玻璃基质(FGM)得到的。
75.根据权利要求73的组合物，其中的物质是生物活性物质。
76.一种组合物，它是通过重新溶解权利要求66的纤薄的泡沫玻璃基质(FGM)得到的。
77.一种组合物，它是按照权利要求1的方法获得的。
78.一种组合物，它是按照权利要求35的方法获得的。
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