KR100684055B1 - 생물활성 물질의 방출 조절용 액체 중합체성 조성물 - Google Patents

생물활성 물질의 방출 조절용 액체 중합체성 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따라, 친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물중에 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체와 같은 중합체를 포함하는 액체 중합체성 조성물을 사용함으로써, 약제의 "일시" 방출없이 장기간에 걸쳐 생체내에서 소수성 생물활성 물질의 방출을 조절할 수 있다.
생물활성 물질, 방출 조절, 액체 중합체성 조성물

Description

생물활성 물질의 방출 조절용 액체 중합체성 조성물{Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances}
본 발명은 액체 중합체성 조성물, 예를 들면 하나 이상의 생물활성(bioactive) 물질(예: 하나 이상의 소수성 생물활성 물질)의 방출 조절용 조성물에 관한 것으로서, 이러한 액체 중합체성 조성물은, 동일 반응계내에서 박막(film) 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나, 높은 효율 (약 12개월 이상 동안 약 70% 초과, 예를 들면 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 예를 들면 약 100%의 효율) 및/또는 약 50일 이상 또는 약 60일 이상 또는 약 2개월 이상 또는 약 8주 이상, 예를 들면, 약 90일 이상 또는 약 3개월 이상 또는 약 12주 이상 또는 약 120일 이상 또는 약 4개월 이상 또는 약 16주 이상 또는 약 150일 이상 또는 약 5개월 이상 또는 약 20주 이상 또는 심지어 보다 길게는, 예를 들면 약 1년 이상, 예를 들면 1 내지 12개월 동안 지속된 혈장 수준을 보여주는 혈장 프로파일과 같은, 환자 또는 숙주(예: 동물 또는 사람)에게서 장기간의 서방성을 성취할 수 있다.
본 발명은 추가로, (1) 약 1 내지 30% w/v의 생물활성 물질(예: 소수성 생물활성 물질); (2) 약 1 내지 20% w/v의 생물학적으로 허용되는 "중합체" (2개 이상의 공단량체가 중합된 중합체인 "공중합체"를 포함)(예: 폴리(락티드-코-글리콜리드)공중합체)(여기서, 예를 들면 중합체 대 생물활성 물질의 중량비는 1:1 이하, 예를 들면, 0.3:1 내지 1:1이다); 및 (3) 하나 이상의 친유성 용매 또는 친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물[여기서, 친수성 용매와 친유성 용매의 용적비는 약 80:20 내지 약 0:100, 예를 들면, 약 80:20 내지 약 10:90 또는 5:95, 친수성 용매와 친유성 용매는, 예를 들면, 약 65:35 내지 약 35:65이고/이거나, 수불혼화성 또는 친유성 용매는 약 16.5중량% 이상(예를 들면, 약 16.465중량% 포함), 예를 들면, 약 16.5 내지 약 45중량%, 예를 들면 약 16.5 내지 약 30중량% 이상(예를 들면, 약 29중량% 이상) 또는 40중량% 초과(예를 들면, 약 42 내지 45중량% 이상)의 양으로 존재한다]을 포함하는 액체 중합체성 조성물에 관한 것으로서, 예를 들면 이러한 조성물은 10% 미만의 중합체 및 1 내지 10%의 생물활성 물질을 함유하거나 또는 약 7% 미만(예를 들면, 6.7%) 또는 5% 미만의 중합체와 약 10% 또는 5% 이하의 생물활성 물질을 함유한다.
본 발명은 추가로, 상기 언급한 성분으로 필수적으로 이루어진 액체 중합체성 조성물에 관한 것으로서, 이러한 액체 중합체성 조성물은, 예를 들면 동일 반응계내에서 박막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 장기간의 서방성을 가질 수 있는데, 이때 "필수적으로 이루어진"이란 용어는 특허 문헌에서 그에 따른 의미대로 사용되고 조성물이 박막 캡슐화된 액체를 형성하는 능력을 방해할 수 있는 성분에 대한 용어는 배제한다.
또한, 본 발명은 추가로 이러한 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 이러한 조성물을 제조하는 방법은, 상기 언급한 성분들을 혼합하는 단계; 예를 들면, 바람직하게 중합체 및 생물활성 물질 둘 모두를 용해시키는 단계 (이와 달리, 생물활성 물질을 현탁시키거나, 캡슐화시키거나 또는 고체로서 존재하게 하는 것이, 본 발명에서 반드시 제외되는 것은 아니지만, 용해보다 덜 바람직할 수 있다)를 포함한다. 또는, 이러한 조성물을 사용하는 방법은, 본 발명의 조성물을 환자 또는 숙주 [동물(예: 사육 동물과 같은 포유동물), 예를 들면 애완 동물 또는 가축 또는 사람]에게 투여하는 단계를 포함한다.
이들과 본 발명이 관련된 또 다른 기술분야는 하기 내용으로부터 명백해진다. 다양한 문헌들이 본 발명의 선행 기술분야라는 승인없이 하기 문헌에 인용된다. 본원에 인용된 모든 문헌 뿐만 아니라, 본원에 인용된 문헌에 참조된 모든 문헌은 참조문헌으로서 인용된다.
생물분해성 중합체는 생물활성 화합물의 비경구적 방출 조절 제형으로 사용되어 왔다. 하나의 해결책에서, 중합체는 주사기를 통해 주사될 수 있는 미세구로 조립되고 생물활성 화합물은 미세구내에 포획된다. 이러한 해결법은 부분적으로, 멸균된 재생성 생성물의 제조 과정의 어려움 및 제조시의 고비용 때문에 실용성이 없는 것으로 입증되었다. 또 다른 해결법에서, 생물분해성 중합체 및 생물활성 물질은 생체적합성(biocompatible) 수혼화성 용매중에 용해되어 액체 조성물을 제공한다. 액체 조성물이 체내로 주사되는 경우, 용매는 주변의 수성 환경으로 확산되고 중합체는 생물활성 물질이 방출되는 고체 저장소를 형성한다.
유럽 특허원 제0537559호는 열가소성 중합체, 속도 조절제, 수용성 생물활성 물질 및 수혼화성 유기 용매를 갖는 중합체성 조성물에 관한 것이다. 수성 환경(예: 체액)에 노출시, 액체 조성물은 약 4주에 걸쳐 수용성 또는 분산성 생물활성 물질의 방출을 조절하기 위한 생물분해성 미세 공극성의 고체 중합체 매트릭스를 형성할 수 있다. 열가소성 중합체는 예시된 많은 것 중에서 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤 또는 이들의 공중합체일 수 있고, 고농도(45 내지 50%)로 사용된다. 속도 조절제는 목록에 있는 많은 다른것 중에서 글리세롤 트리아세테이트(트리아세틴)일 수 있지만, 단지 에틸 헵타노에이트만이 예시되고, 속도 조절제의 양은 15% 이하이다.
게다가, 본 특허문헌에 대해서 하기의 참조문헌이 언급된다.
미국 특허 번호 발명자
제4,150,108호 그라함(Graham)
제4,329,332호 쿠브루어(Couvreur) 등
제4,331,652호 루드윅(Ludwig) 등
제4,333,919호 클레버(Kleber) 등
제4,389,330호 티스(Tice) 등
제4,489,055호 쿠브루어 등
제4,526,938호 처칠(Churchill) 등
제4,530,840호 티스 등
제4,542,025호 티스 등
제4,563,489호 유리스트(Urist)
제4,675,189호 켄트(Kent) 등
제4,677,191호 다나카(Tanaka) 등
제4,683,288호 다나카 등
제4,758,435호 샤프(Schaaf)
제4,857,335호 봄(Bohm)
제4,931,287호 배(Bae) 등
제5,178,872호 오츄보(Ohtsubo) 등
제5,252,701호 쟈렛(Jarrett) 등
제5,275,820호 장(Chang)
제5,478,564호 반티어(Wantier) 등
제5,540,912호 로다(Roorda) 등
제5,447,725호 다마니(Damani) 등
제5,599,852호 스코펠리아노스(Scopelianos) 등
제5,607,686호 도타쿠라(Totakura) 등
제5,609,886호 반티어 등
제5,631,015호 베즈와다(Bezwada) 등
제5,654,010호 허버트(Herbert) 등
제5,700,485호 존슨(Johnson) 등
제5,702,717호 베르데(Berde) 등
제5,711,968호 트레이시(Tracy) 등
제5,733,566호 루이스(Lewis)
제4,938,763호 던(Dunn) 등
제5,077,049호 던 등
제5,278,201호 던 등
제5,278,202호 던 등
제5,288,496호 루이스
제5,324,519호 던 등
제5,324,520호 던 등
제5,340,849호 던 등
제5,368,859호 던 등
제5,401,507호 루이스
제5,419,910호 루이스
제5,427,796호 루이스
제5,487,897호 폴손(Polson) 등
제5,599,552호 던 등
제5,632,727호 팁톤(Tipton) 등
제5,643,595호 루이스
제5,660,849호 폴손 등
제5,686,092호 루이스 등
제5,702,716호 던 등
제5,707,647호 던 등
제5,717,030호 던 등
제5,725,491호 팁톤 등
제5,733,950호 던 등
제5,736,152호 던 등
제5,744,153호 예웨이(Yewey) 등
제5,759,563호 예웨이 등
제5,780,044호 예웨이 등
이들 문헌은 고체, 겔 또는 응집된 덩어리를 형성하는 조성물을 제공하는 경향이 있는데, 예를 들면, 상당한 양의 중합체는 유럽 특허원 제0537559호와 유사한 이들 문헌에서 고려되고 있다.
또한, 트리아세틴과 같은 부형제 중에 용해된 다양한 농도의 폴리(락틱-코-글리콜릭)산 공중합체(PLGA)를 함유하는 생물활성 화합물의 서방성 제형에 관한 샤(Shah) 등의 문헌[참조: J. Controlled Release, 1993, 27:139-147]; 수성 유체에 노출된 N-메틸피롤리돈중의 20% PLGA 용액으로부터 단백질의 방출에 관해 연구한 람버트(Lambert)와 펙트(Peck)의 문헌[참조: J. Controlled Release, 1995, 33:189-195]; 및 다양한 용매에서의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 용해도 파라미터 및 2개의 주사용 이식물(implant)로부터의 날트렉손(57%의 PLGA 및 38%의 N-메틸피롤리돈 또는 35%의 PLGA 및 60%의 N-메틸피롤리돈 중의 5%의 날트렉손)의 생체내 방출에 관해 연구한 쉬블리(Shivley) 등의 문헌[참조: J. Controlled Release, 1995, 33:237-243]이 언급된다.
그럼에도 불구하고 장기간의 서방성 조성물 뿐만 아니라, 박막 피복되거나 캡슐화된 액체를 형성할 수 있는 중합체성 조성물이 필요하다.
선행 조성물과는 대조적으로, 놀랍게도 문헌에서 의도된 것 보다 실질적으로 초과량의 수불혼화성 또는 친유성 용매 및 실질적으로 이보다 적은 중합체를 함유하는 중합체성 조성물이, 고체, 겔 또는 응집 덩어리(문헌에서와 같이 "기공-함유" 고체, 겔 또는 덩어리 포함)를 형성하는 것 보다는 박막 피복된(캡슐화된) 액체로서 유지되도록 하는 경향이 있는 제형을 생성시킨다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 액체 중합체성 제형에 사용되는 친유성 용매의 용도 또는 양, 및 중합체의 낮은 함량이 선행 기술 분야에서 고려된 것으로 보이지는 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 무엇보다도, 예를 들면, 장기간의 서방성을 갖고/갖거나 박막 피복되거나 캡슐화된 액체를 형성하는 생물활성 물질을 포함하는 액체 중합체성 조성물을 제공하는 것 뿐만 아니라, 이러한 조성물을 제조하고/하거나 이를 사용하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 액체 중합체성 조성물; 예를 들면, 하나 이상의 생물활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생물활성 물질)의 방출 조절용 조성물[예: 예를 들면, 동일 반응계내에서 박막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 고효율 (약 12개월 이상 동안 약 70% 초과, 예를 들면 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 예를 들면 약 100%의 효율) 및/또는 약 50일 이상 또는 약 60일 이상 또는 약 2개월 이상 또는 약 8주 이상, 예를 들면, 약 90일 이상 또는 약 3개월 이상 또는 약 12주 이상 또는 약 120일 이상 또는 약 4개월 이상 또는 약 16주 이상 또는 약 150일 이상 또는 약 5개월 이상 또는 약 20주 이상 또는 심지어 보다 길게는 예를 들면, 약 1년 이상, 예를 들면 1 내지 12개월 이상 동안 지속된 혈장 수준을 보여주는 혈장 프로파일과 같은, 환자 또는 숙주(예: 동물 또는 사람)에게서 장기간의 서방성을 성취할 수 있는 액체 중합체성 조성물]을 제공한다.
본 발명은 추가로, (1) 1 내지 30% w/v의 하나 이상의 생물활성 물질(예: 소수성 생물활성 물질); (2) 1 내지 20% w/v의 하나 이상의 생물학적으로 허용되는 "중합체" (2개 이상의 공단량체가 중합된 중합체인 "공중합체"를 포함)(예: 폴리(락티드-코-글리콜리드)공중합체)(여기서, 예를 들면, 중합체 대 생물활성 물질의 중량비는 1:1 이하, 예를 들면, 0.5:1 내지 1:1이다); 및 (3) 하나 이상의 친수성 용매와 하나 이상의 친유성 용매와의 혼합물(예: 하나 이상의 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 친수성 용매 및 하나 이상의 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 친유성 용매)[여기서, 친수성 용매와 친유성(또는 소수성) 용매의 용적비는 약 80:20 내지 약 0:100, 예를 들면, 약 80:20 내지 약 10:90 또는 5:95, 친수성 용매와 친유성 용매는, 예를 들면 약 65:35 내지 약 35:65이고/이거나, 수불혼화성 또는 친유성 용매는 약 16.5중량% 이상(예: 약 16.465중량% 포함), 예를 들면 약 16.5 내지 약 45중량%, 예를 들면 약 16.5 내지 약 30중량% 이상(예: 약 29중량% 이상) 또는 하나 이상의 약 20중량% 또는 약 25 내지 약 30중량%, 35중량%, 40중량% 또는 45중량%, 또는 40중량% 초과(예를 들면, 약 42 내지 45중량% 이상)의 양으로 존재한다]을 포함하는 액체 중합체성 조성물을 제공하며; 이러한 조성물은, 예를 들면 10% 미만의 중합체 및 1 내지 10%의 생물활성 물질을 함유하거나 또는 약 7% 미만(예를 들면, 6.7%) 또는 5% 미만의 중합체와 약 10% 또는 5% 이하의 생물활성 물질을 함유한다.
본 발명은 추가로 상기 언급한 성분으로 필수적으로 이루어진 액체 중합체성 조성물에 관한 것으로서, 이러한 액체 중합체성 조성물은, 예를 들면 동일 반응계내에서 박막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 장기간의 서방성을 가질 수 있는데, 이때 "필수적으로 이루어진"이란 용어는 특허 문헌에서 그에 따른 의미대로 사용되고 조성물이 박막 캡슐화된 액체를 형성하는 능력을 방해할 수 있는 성분에 대한 용어는 배제한다. 따라서, 조성물이, 예를 들면 동일 반응계내에서 하나 이상의 상반된 성질을 갖도록 하는 제제, 예를 들면 조성물이 고형화되도록 하는 경향이 있는 제제(예: 경화제) 또는 기공을 형성하도록 하는 경향이 있는 제제는 특정 양태에서 요구되지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 이러한 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 이러한 조성물을 제조하는 방법은, 상기 언급한 성분들을 혼합하는 단계; 예를 들면, 바람직하게 중합체 및 생물활성 물질 둘 모두를 용해시키는 단계 (이와 달리, 생물활성 물질을 현탁시키거나, 캡슐화시키거나 또는 고체로서 존재하게 하는 것이, 본 발명에서 반드시 제외되는 것은 아니지만, 용해보다 덜 바람직할 수 있다)를 포함한다. 또는, 이러한 조성물을 사용하는 방법은, 본 발명의 조성물을 환자 또는 숙주 [동물(예: 사육 동물과 같은 포유동물), 예를 들면, 애완 동물 또는 가축 또는 사람]에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로, 예를 들면 동일 반응계내에서 박막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 장기간의 서방성을 갖는 액체 중합체성 조성물을 제조하거나 사용하기 위한 하나 이상의 단계로 필수적으로 이루어진 방법을 제공하는데, 이때 "필수적으로 이루어진"이라는 용어는 특허 문헌에서 그에 따른 의미대로 사용되고 조성물이 박막 캡슐화된 액체를 형성하는 능력을 방해할 수 있는 성분에 관한 용어는 배제한다. 따라서, 조성물이, 예를 들면 동일 반응계내에서 하나 이상의 상반된 성질을 갖도록 하는 단계, 예를 들면, 조성물을 고형화시키는 제제(예: 경화제) 또는 기공을 형성하도록 하는 제제를 첨가하는 단계가 특정 양태에서 요구되지 않을 수 있다.
생물활성 물질은 동물 또는 사람에서 생물학적, 생리학적 또는 치료학적 효과를 제공할 수 있는 몇몇 생물학적 제제일 수 있다. 생물학적 활성제는 본원에 인용된 문헌 또는 당해 기술분야에서 인지된 하나 이상의 공지된 생물학적 활성제일 수 있다. 제제는 또한 동물 또는 사람내에서 목적하는 생물학적 또는 생리학적 활성을 자극하거나 억제할 수 있고, 면역원성 또는 면역학적 반응을 자극할 수도 있으나, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명은, 약제, 약물 및 기타 생물학적 활성제를 이식 부위에 인접하여 있거나 이로부터 떨어져있는 조직으로 전달하는 시스템으로서 작용할 수 있는 동일 반응계내에 형성된 박막 피복되거나 캡슐화된 액체 이식물을 제공한다. 생물학적 활성제는 바람직하게 박막 피복되거나 캡슐화된 액체에 혼입되고, 후속적으로 주변 조직의 체액 및 관련 신체 조직 또는 기관으로 방출된다. 당해 조성물은, 예를 들면, 주사기, 바늘, 캐뉼라, 카테터 및 압력 어프리케이터(applicator) 등과 같은 액체를 도입하기 위한 몇몇 적합한 방법으로 이식 부위로 투여될 수 있다.
예시된 생물학적 활성제 또는 생물활성 물질은 피프로닐, 아베르멕틴, 이베르멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신, 페닐피라졸, 노듈리스포르산, 에스트라디올 벤조에이트, 트렘블론 아세테이트, 노레스티스테론, 프로게스테론, 항생제(예: 마크롤라이드 또는 아잘리드 항생제), 또는 비스테로이드 항염증 약제(NSAID) 또는 이들의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 성분이 수불용성 또는 수혼화성이든 상관없이 하나 이상의 활성 성분을 전달하는 것이지만, 본 발명은 특히 소수성인 생물학적 활성 물질에 적용될 수 있다.
생물학적으로 허용되는 중합체는 본원에 인용된 문헌에 인지된 생물학적으로 허용되는 중합체와 같은 몇몇 생물학적으로 허용되는 중합체일 수 있다. 예를 들면, 생물학적으로 허용되는 중합체는 다음 특징 중의 하나 이상 또는 전부를 가질 수 있다: 세포 작용에 의해 생물부식될수 있는 특성; 비-생명체 체액 성분의 작용에 의해 생물분해될 수 있는 특성; 열에 노출되는 경우 연해지지만 냉각되는 경우 본래의 상태로 되돌아갈 수 있는 특성; 수혼화성 담체 또는 용매중에 실질적으로 용해되거나 분산되어 용액 또는 분산액을 형성할 수 있는 특성. 수성 유체에 접촉하는 경우, 중합체는 박막 피복되거나 캡슐화된 액체의 형성을 도울 수 있다. 당해 조성물에 적합한 중합체의 종류는 일반적으로 상기 특성을 갖는 모든 중합체를 포함한다. 이의 예로는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤, 무수 중합체, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리(무수 말레산), 키틴, 키토산 및 공중합체, 삼원공중합체 또는 이들의 배합물 또는 혼합물이 있다. 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드 및 이들의 공중합체가 바람직한 공중합체이고, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체("PLGA")가 매우 바람직하다. PLGA의 구성은 하기 실시예 또는 본원에 인용된 문헌에서 사용되는 것과 유사할 수 있다.
용매는 본원에 인용된 문헌에 인지된 바와 같이 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 소수성이고 수혼화성인 용매일 수 있다.
친수성 용매는 프로필렌글리콜, PEG, 폴리글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 200, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 디(에틸렌 글리콜)에틸 에테르(트랜스쿠톨: Transcutol), 이소프로필리덴 글리세롤(솔케탈: Solketal), 디메틸 이소소르비드(아를라솔브(Arlasolve) DMI), 프로필렌 카보네이트, 글리세롤, 글리코푸랄, 피롤리돈(예: N-메틸 피롤리돈 및 2-피롤리돈), 이소프로필리덴 글리세롤, 디(프로필렌글리콜) 메틸 에테르 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 기타 용매는 또한 친수성 용매로서 유용할 수 있다. 예를 들면, 친수성 용매는 C2 내지 C6 알칸올(예: 에탄올, 프로판올, 부탄올), 아세톤, 알킬 에스테르(예: 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트), 알킬 케톤(예: 메틸 에틸 케톤), 디알킬아미드(예: 디메틸포름아미드), 디메틸 설폭사이드, 디메틸 설폰, 테트라하이드로푸란, 사이클릭 알킬 아미드(예: 카프롤락탐), 데실메틸설폭사이드, 올레산, 프로필렌 카보네이트, 방향족 아미드(예: N,N-디에틸-m-톨루아미드) 및 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온일 수 있다. 친수성 용매는 용매의 혼합물일 수 있다.
친유성 또는 수불혼화성 또는 소수성 용매는 트리에틸 시트레이트, 미글리올 812, 미글리올 840, 크로다몰 GTCC, 트리아세틴 또는 벤질 벤조에이트로부터 선택될 수 있고, 추가의 친유성 용매, 예를 들면 소수성 속도 조절제 또는 가소제[예: 지방산, 트리글리세라이드, 글리세롤의 트리에스테르, 오일(예: 피마자유, 두유 또는 기타 식물성 오일) 또는 이의 유도체(예: 에폭시화된 두유 또는 수소화된 피마자유와 같은 에폭시화되거나 수소화된 식물성 오일), 스테롤, 고급 알칸올(예: C6 또는 보다 고급), 및 글리세린 등이 사용될 수 있다. 친유성 용매는 용매의 혼합물 일 수 있다.
기타 용매는 글리콜 에테르(예: 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 에틸 에테르), 디(에틸렌 글리콜)에틸 에테르 아세테이트, 디(프로필렌 글리콜)메틸 에테르[다우아놀(Dowanol) DPM], 디(프로필렌 글리콜)메틸 에테르 아세테이트, 글리세롤 포르말, 글리코푸롤, 이소프로필 미리스테이트, N,N-디메틸 아세트아미드, PEG 300, 프로필렌 글리콜 및 극성, 비양성자성 용매(예: DMSO)를 포함할 수 있다.
특정 양태에 있어서, 10% 미만의 중합체 및 1 내지 10%의 활성 화합물이 존재할 수 있는데, 예를 들면, PLGA 중합체와 활성 화합물의 비는 1:1 이하이다 (실시예 참조, 예를 들면 0.25 75/25 PLGA는 글리세롤 포르말에서 용해되어 2.5mL의 용액을 제공하고; 별개의 플라스크중에 75/25 PLGA는 트리아세틴에서 용해되어 2.5mL의 용액을 제공하고. 2개의 용액을 혼합하고 혼합된 PLGA 용액에서 용해된 0.50g의 활성 성분을 함유하는 플라스크에 첨가하고, 당해 제형에 존재하는 트리아세틴의 양은 약 42중량%이고, 기타 제형은 6.7% 및 5%의 PLGA 함량만큼 적은 양을 함유하고 약제의 함량이 10% 또는 5%이다).
이식되는 경우, 즉 주사하는 경우, 본 발명의 액상 제형은 당해 제형이 이식되는 숙주 또는 환자의 전반적인 검사로부터 "중합체로 이루어진 외피를 갖는 반고체 저장소"를 형성한다. 임의의 특정 이론에 반드시 구애되지 않길 바랄지라도, 저장소는 반드시 고체 또는 반고체(용어가 통상적으로 이해될 수 있는 바와 같음)는 아니고, 오히려 박막 피복되거나 캡슐화된 액체(외피 형성을 돕는 중합체)이다. 시간이 경과함에 따라, 저장소는 이의 부형제(들)(용매(들))를 상실하고 중합체의 분해가 발생한다.
박막(전형적으로 바람직한 양태에서 백색)을 통해 확산되지만, 저장소에는 기공이 존재하지 않고, 액체 중합체성 제형은 동일 반응계내에서 고체 또는 응집된 덩어리 또는 젤라틴 덩어리를 형성하지 않을 것 같다. 이러한 믿음은, 본 발명의 제형중에 중합체의 양이 실질적으로 선행 기술분야에서 사용된 것 보다 적고, 본 발명의 제형중에 존재하는 수불혼화성 또는 친유성 용매의 양은 실질적으로 선행 기술분야에서 사용된 몇몇 "속도 조절제" 또는 유사한 용매 보다 많고(저장소의 코어가 액체인 상태로 남아있게 함) 활성 성분이 박막(바람직한 양태에 있어서 백색의 매우 얇은 박막)을 통해 확산됨으로써 중합체가 생물분해된다는 사실을 근거로 한 것이다. 본 발명의 제형은 친유성(소수성) 활성 성분의 전달에 매우 적합하다.
이들 및 기타 양태가 기재되어 있거나 하기 상세한 설명에 의해 명백해지고 이에 포함된다.
실시예를 통해 주어지는 하기 상세한 설명은 본 발명을 기재되어 있는 특정 양태로서 제한하려는 의도는 아니지만, 본원에 참조로서 도입된 첨부된 도면과 함께 이해될 수 있다.
도 1은 실시예 1의 제형으로 처리된 개(dog)에서의 6-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸티오)피라졸의 혈장 수준을 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 3개의 이베르멕틴 제형으로 처리된 소(cattle)에서의 이베르멕틴의 혈장 수준을 나타낸다.
도 3은 실시예 3의 에프리노멕틴 제형으로 처리된 돼지(swine)에서의 에프리노멕틴의 혈장 수준을 나타낸다.
본 발명은 생물활성 물질(들) 전달용 액체 중합체성 조성물을 제공한다.
본 발명은 액체 중합체성 조성물; 예를 들면, 하나 이상의 생물활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생물활성 물질)의 방출 조절용 조성물[예: 예를 들면, 동일 반응계내에서 박막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 고효율 (약 12개월 이상 동안 약 70% 초과, 예를 들면 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 예를 들면 약 100%의 효율) 및/또는 약 50일 이상 또는 약 60일 이상 또는 약 2개월 이상 또는 약 8주 이상, 예를 들면, 약 90일 이상 또는 약 3개월 이상 또는 약 12주 이상 또는 약 120일 이상 또는 약 4개월 이상 또는 약 16주 이상 또는 약 150일 이상 또는 약 5개월 이상 또는 약 20주 이상 또는 심지어 보다 길게는 예를 들면, 약 1년 이상, 예를 들면, 1 내지 12개월 동안 지속된 혈장 수준을 보여주는 혈장 프로파일과 같은, 환자 또는 숙주(예: 동물 또는 사람)에게서 장기간의 서방성을 성취할 수 있는 액체 중합체성 조성물]을 제공한다.
본 발명은, (1) 약 1 내지 30% w/v의 하나 이상의 생물활성 물질(예: 소수성 생물활성 물질); (2) 약 1 내지 20% w/v의 하나 이상의 생물학적으로 허용되는 "중합체" (2개 이상의 공단량체가 중합된 중합체인 "공중합체"를 포함)(예: 폴리(락티드-코-글리콜리드)공중합체)(여기서, 예를 들면 중합체 대 생물활성 물질의 중량비는 1:1 이하, 예를 들면, 0.5:1 내지 1:1이다); 및 (3) 하나 이상의 친유성 용매 또는 하나 이상의 친수성 용매와 하나 이상의 친유성 용매와의 혼합물(예: 하나 이상의 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 친수성 용매 및 하나 이상의 생물학적으로 또는 생리학적으로 또는 의학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 친유성 용매)[여기서, 친수성 용매와 친유성(또는 소수성) 용매의 용적비는 약 80:20 내지 약 0:100, 예를 들면 약 80:20 내지 약 10:90 또는 약 80:20 내지 약 5:95, 친수성 용매와 친유성 용매는, 예를 들면 약 65:35 내지 약 35:65이고/이거나, 수불혼화성 또는 친유성 용매는 약 16.5중량% 이상(예: 약 16.465% 포함), 예를 들면 약 16.5 내지 약 45중량% 이상, 예를 들면 약 16.5 내지 약 30중량% 이상(예: 약 29중량% 이상) 또는 하나 이상의 약 20중량% 또는 약 25 내지 약 30중량%, 35중량%, 40중량% 또는 45중량%, 또는 40중량% 초과(예를 들면, 약 42 내지 45중량% 이상)의 양으로 존재한다]을 포함하는 액체 중합체성 조성물을 제공하며; 이러한 조성물은, 예를 들어 10% 미만의 중합체 및 1 내지 10%의 생물활성 물질을 함유하거나 또는 약 7% 미만(예를 들면, 6.7%) 또는 5% 미만의 중합체와 약 10% 또는 5% 이하의 생물활성 물질을 함유한다.
본 발명은 추가로, 예를 들면 동일 반응계내에서 박막 캡슐화된 액체를 형성할 수 있고/있거나 장기간의 서방성을 가질 수 있는, 상기 언급한 성분으로 필수적으로 이루어진 액체 중합체성 조성물을 제공하는데, 이때 "필수적으로 이루어진"이란 용어는 특허 문헌에서 그에 따른 의미대로 사용되고 조성물이 박막 캡슐화된 액체를 형성하는 능력을 방해할 수 있는 성분에 대한 용어는 배제한다. 따라서, 조성물이, 예를 들면, 동일 반응계내에서 하나 이상의 상반된 성질을 갖도록 하는 경향이 있는 제제, 예를 들면, 조성물이 고형화되도록 하는 경향이 있는 제제(예: 경화제) 또는 기공을 형성하도록 하는 제제가 특정 양태에서 요구되지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에서 기술된 바와 같이 이러한 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용된 중합체 및 용매는 본원에서 논의될 수 있다.
생물활성 물질(들)은 동물 또는 사람에서 생물학적, 생리학적 또는 치료학적 효과를 제공할 수 있는 임의의 생물학적 제제일 수 있다. 생물학적 활성제는 본원에서 인용된 문헌 또는 당해 기술분야에서 인지된 하나 이상의 공지된 생물학적 활성제일 수 있다. 당해 제제는 또한 동물 또는 사람내에서 목적하는 생물학적 또는 생리학적 활성을 자극하거나 억제할 수 있고, 면역원성 또는 면역학적 반응을 자극할 수도 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 동일 반응계내에 형성된 이식물은, 인접하여 있거나 떨어져 있는 신체 조직 및 기관에 생물학적 활성제를 전달하는 시스템을 제공할 수 있다. 당해 조성물 및 이식물에서 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있는 생물학적 활성제는, 사람을 포함하는 동물에서의 국소 또는 전신성 생물학적 또는 생리학적 활성을 제공할 수 있고 저장부로부터 인접 또는 주변 수성 유체 속으로 방출될 수 있는, 약물, 약제, 또는 임의의 적합한 생물학적, 생리학적 또는 약제학적 활성 물질을 포함한다.
생물학적 활성제는 중합체를 사용하여 균일한 혼합물을 제공하기 위한 중합체 및/또는 용매에서 혼화성일 수 있거나, 중합체를 사용하여 현탁액 또는 분산액을 형성하기 위한 중합체 및/또는 용매에서 불용성일 수 있다. 생물학적 활성제는, 이식 부위로 조성물을 투여하기 직전에 본 발명의 잔류 성분과 함께 배합되는 것이 매우 바람직하다. 생물활성제는 수혼화성이 아닌데, 예를 들면, 수중에서 단지 소량이 용해되거나 수중에서 용해도가 낮거나 친유성(소수성) 용매 속에서 용해될 수 있는 것이 바람직하다. 생물활성제는 중합체를 방해하는 작용성 그룹을 함유하지 않는 것이 또한 바람직하다. 이러한 조건은 생물활성제의 구조와 중합체의 반응 잔기를 비교함으로써 간단히 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 용이하게 결정된다.
당해 조성물 및 동일 반응계내에서 형성된 이식물은, 임의로 목적하는 방출 프로필에 따라, 목적하는 생물학적, 생리학적, 약제학적 및/또는 치료학적 효과, 및/또는 방출 시간 지연을 제공하는데 유효한 양의 생물학적 활성제를 함유한다. 생물학적 활성제가, 허용되는 용액 또는 분산액 점도를 제공하는데 유효한 양으로 중합체 조성물중에 포함되는 것이 또한 바람직하다.
적합한 생물학적 활성제는 이식 부위에서의 감염을 예방하는 데 유용한 물질, 예를 들면, 항바이러스 물질, 항균물질, 항기생충제, 항진균성 물질 및 이들의 배합물을 포함한다. 당해 제제는 또한 자극제, 진정제, 최면제, 진통제, 항경련제 등으로서 작용할 수 있는 물질일 수 있다. 전달 시스템은 다수의 생물학적 활성제를 단독으로 또는 배합하여 함유할 수 있다. 이들 생물학적 활성제의 예로는 하이드로코르티손, 프레드니손, 플루드로티손, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베타메타손 등의 항염증제를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 항균제로는 페니실린, 세팔로스포린, 반코마이신, 바시트라신, 폴리마이신, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 에리트로마이신, 스트렙토마이신 등이 있다. 항기생충제로는 퀴나크린, 클로로퀸, 퀴닌 등이 있다. 항진균제로는 니스타틴, 겐타미신, 미코나졸, 톨나프테이트, 운데사이클릭산 및 이의 염 등이 있다. 항바이러스제로는 비다라빈, 아사이클로비르, 리바리빈, 아만타딘 염산염, 요오도데옥시우리딘, 디데옥시우리딘, 인터페론 등이 있다. 항신생물제로는 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 블레오마이신, 종양 괴사 인자, 독소와 결합된 종양 특이적 항체 등이 있다. 진통제로는 살리실산, 살리실레이트 에스테르 및 염, 아세타미노펜, 이부프로펜, 모르핀, 페닐부타존, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락 등이 있다. 국소 마취제로는 코카인, 벤조카인, 노보카인, 리도카인 등이 있다. 간염, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 풍진, 헤모필루스, 디프테리아, 파상풍, 광견병, 소아마비와 같은 사람 또는 동물 병원체의 백신, 또는 항원, 에피토프, 면역원 뿐만 아니라, 수의 백신 등이 있다. 중추 신경계 제제로는 신경 안정제, 진정제, 항우울제, 최면제, B-아드레날린성 차단제, 도파민 등이 있다. 성장 인자로는 콜로니 자극 인자, 표피 성장 인자, 에리트로포이틴, 섬유아세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 사람 성장 호르몬, 혈소판 유래된 성장 인자, 인슐린형 성장 인자 등이 있다. 호르몬으로는 프로게스테론, 에스트로겐, 테스트스테론, 여포 자극 호르몬, 융모막 고나도트로핀, 인슐린, 엔돌핀, 소마토트로핀 등이 있다. 항히스타민제로는 디펜하이드라민, 클로르페네르아민, 클로르사이클리진, 프로메타진, 시메티딘, 테르펜아딘 등이 있다. 심혈관 제제로는 베라파밀 염산염, 디지탈리스, 스트렙토키나아제, 니트로글리세린 파파레핀, 디소피라미드 인산염, 이소소르바이드 이질산염 등이 있다. 항궤양 제제로는 시메티딘 염산염, 소프로파미드 요오드화물, 프로판텔린 브롬화물 등이 있다. 기관지 확장제로는 메타프로테르날 황산염, 아미노필린, 알부테롤 등이 있다. 혈관확장제로는 테오필린, 나이아신, 니코티네이트 에스테르, 아밀니트레이트, 민옥시딜, 다이아조옥사이드, 니페디핀 등이 있다.
본 발명의 제형에 사용되는 생물활성제는 본 발명에 관련된 진료의사에게 익히 공지되어 있다. 본 발명의 제형에 의해 고려되는 생물활성제의 부류로는 살충제, 진드기 구충제, 기생충 박멸제, 성장 강화제 및 유용성(油溶性)의 비스테로이드성 소염제(NSAID)가 포함된다. 이들 부류에 포함되는 특정 부류의 화합물로는, 예를 들면, 아베르멕틴, 밀베마이신, 노듈리스포르산 및 이의 유도체, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 치환된 피리딜메틸 유도체, 페닐피라졸 및 COX-2 억제제가 포함된다.
아베르멕틴 및 밀베마이신 계열의 화합물은 광범위한 내부 및 외부 기생충에 대한 강력한 구충제 및 항기생충제이다. 이러한 계열에 속하는 화합물은 천연 생성물 또는 이의 반합성 유도체이다. 이들 2가지 계열의 화합물의 구조는 밀접하게 관련되어 있고, 이들 둘 모두는 복합체 16원 마크로사이클릭 락톤 환을 공유하지만, 밀베마이신은 락톤 환의 13위치에서 아글리콘 치환체를 함유하지 않는다. 천연 생성물 아베르멕틴은 알버스-숀버그(Albers-Schonberg) 등에게 허여된 미국 특허 제4,310,519호에 기재되어 있고, 22,23-디하이드로 아베르멕틴 화합물은 차발라(Chabala) 등에게 허여된 미국 특허 제4,199,569호에 기재되어 있다. 사람 및 동물에서 이들의 용도를 토의하는 것을 포함하는 아베르멕틴의 일반적인 논의에 관하여, 문헌[참조: "Ivermectin and Abamectin", W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York(1989)]을 참조한다. 또한, 아베르멕틴 또는 이베르멕틴 등의 생물활성제는 기타 생물활성제와 함께 사용될 수 있고, 아베르멕틴, 이베르멕틴 및 생물활성제 배합물에 관하여는 기타노(Kitano)의 미국 특허 제4,468,390호, 베이브리(Beuvry) 등의 미국 특허 제5,824,653호, 본 비테라(von Bittera) 등의 미국 특허 제4,283,400호, 유럽 특허원 제0 007 812 A1호(1980. 6. 2), 영국 특허 명세서 제1 390 336호(1975. 4. 9), 유럽 특허원 제0 002 916 A2호, 안카라(Ancare)의 뉴질랜드 특허 제237 086호, 베이어(Bayer)의 뉴질랜드 특허 제176 193호(1975. 11. 19)를 참조한다.
천연 발생 밀베마이신은 아오키(Aoki) 등의 미국 특허 제3,950,360호 및 다양한 인용 문헌[참조: "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey(1996)]에 기재되어 있다. 이들 부류의 화합물의 반합성 유도체는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 제5,077,308호, 미국 특허 제4,859,657호, 미국 특허 제4,963,582호, 미국 특허 제4,855,317호, 미국 특허 제4,871,719호, 미국 특허 제4,874,749호, 미국 특허 제4,427,663호, 미국 특허 제4,310,519호, 미국 특허 제4,199,569호, 미국 특허 제5,055,596호, 미국 특허 제4,973,711호, 미국 특허 제4,978,677호, 미국 특허 제4,920,148호에 기재되어 있다.
노둘리스포르산 및 이의 유도체는 당해 기술분야의 진료의사에게 공지되어 있는 진드기 구충제, 항기생충제, 살충제 및 구충제 부류이다. 이들 화합물은 사람 및 동물에서의 감염을 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 이들 화합물은, 예를 들면, 미국 특허 제5,399,582호 및 국제공개특허공보 제96/29073호에 기재되어 있다. 또한, 화합물은 기타 살충제, 기생충 박멸제 및 진드기 구충제와 배합하여 투여될 수 있다. 이러한 배합물은 이베르멕틴, 아베르멕틴 및 에마멕틴을 포함하는 상기 구충제 뿐만 아니라, 티아벤다졸, 페반텔 또는 모란텔 등의 기타 제제; 피프로닐 등의 페닐피라졸; 및 루페누론 등의 곤충 성장 조절제를 포함한다. 이러한 배합물은 또한 본 발명에서 고려되어 진다.
일반적으로, 이러한 살충제의 모든 부류는 본 발명에 사용될 수 있다. 이러한 부류 중의 하나의 예로는 치환된 피리딜메틸 유도체(예: 이미다클로프리드)가 포함된다. 이러한 부류의 제제는, 예를 들면, 미국 특허 제4,742,060호 또는 유럽 공개특허공보 제892,060호에 기재되어 있다.
페닐피라졸 및 N-아릴피라졸 등의 피라졸은 동물에서 기생하는 혈액 흡혈 해충(예: 진드기, 벼룩 등)를 포함하는 모든 해충에 대한 우수한 살충 활성을 갖는 살충제의 또 다른 부류이다. 이러한 부류의 제제는 무척추 동물의 γ-부티르산 수용체에 작용하여 곤충을 사멸시킨다. 이러한 제제는, 예를 들면, 미국 특허 제5,567,429호, 미국 특허 제5,122,530호, GB 제295,117호 및 유럽 공개특허공보 제846686 A1호[또는 미국 특허원 제309,229호(1997. 11. 17)와 동일한 것으로 여겨지는 뱅크스(Banks)의 GB 제9625045호(1996. 11. 30)]에 기재되어 있다. 각각의 화합물이 본 발명의 제형으로 사용될 수 있는 지를 결정하는 것은 진료의사의 기술 수준내에서 적당하다.
곤충 성장 조절제는 본 발명의 제형에 제공되는 살충제 또는 진드기 구충제의 또 다른 부류이다. 이러한 그룹에 속하는 화합물은 진료의사에게 익히 공지되어 있으며, 넓은 범위의 상이한 화학적 부류를 나타낸다. 이들 화합물 전부는 해충의 발달 또는 성장을 방해함으로써 작용한다. 곤충 성장 조절제는, 예를 들면, 미국 특허 제3,748,356호, 미국 특허 제3,818,047호, 미국 특허 제4,225,598호, 미국 특허 제4,798,837호 및 미국 특허 제4,751,225호, 및 유럽 공개특허공보 제179,022호 또는 영국 특허원 제2,140,010호에 기재되어 있다. 또한, 각각의 화합물이 본 발명의 제형으로 사용될 수 있는 지를 결정하는 것은 진료의사의 기술 수준내에서 적당하다.
에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은 당해 기술분야의 진료의사에게도 익히 공지되어 있는 화학적 화합물의 부류에 해당한다. 사실, 에스트로겐 및 프로게스틴은 가장 널리 처방되는 약제 중의 하나이고, 예를 들면 피임 또는 폐경기 후 여성에서의 호르몬 대체 치료를 위해 단독으로 또는 함께 사용된다. 에스트로겐 및 프로게스틴은 천연적으로 존재하거나 합성적으로 제조된다. 이러한 부류의 화합물은 또한 에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 길항제를 포함한다. 탐옥시펜 및 클로미펜 등의 항에스트로겐제는 유방암 및 불임증을 치료하는 데 사용된다. 항프로게스테론은 피임제 및 항암제로서 사용될 뿐만 아니라, 분만을 유도하거나 임신을 중절시키는 데 사용된다.
안드로겐 및 항안드로겐은, 이들이 또한 콜레스테롤로부터 생합성되기 때문에, 에스트로겐 및 프로게스틴과 구조적으로 관련된다. 이들 화합물은 테스토스테론을 기본으로 한다. 안드로겐은 성기능저하증에 사용되고, 근육 발달을 촉진시킨다. 항안드로겐은, 예를 들면, 전립선의 과형성 및 암종, 좌창 및 남성 패턴의 대머리를 치료하고, 성 범죄자의 성적 충동을 억제하는 데 사용된다. 에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은, 예를 들면, 문헌[참조: "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9th ed., J. G. Handman and L, Elimbird, eds., Ch. 57 to 60, pp. 1411-1485, McGraw Hill, New York(1996) or "Principles of Medicinal Chemistry," 2nd ed., W. O. Foye, ed., Ch. 21, pp. 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia(1981)]에 기재되어 있다.
에스트로겐, 프로게스틴 및 안드로겐은 또한 동물 사료용 성장 억제제로서 축산업에 사용된다. 이들 부류의 화합물이 동물(예: 소, 양, 돼지, 가금, 토끼 등)에서 성장 촉진 스테로이드로서 작용하는 것은 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 동물의 성장을 촉진시키는 전달 시스템은, 예를 들면, 미국 특허 제5,401,507호, 미국 특허 제5,288,469호, 미국 특허 제4,758,435호, 미국 특허 제4,686,092호, 미국 특허 제5,072,716호 및 미국 특허 제5,419,910호에 기재되어 있다.
NSAID는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 이러한 그룹에 속하는 화합물의 부류는 살리실산 유도체, p-아미노페놀 유도체, 인돌 및 인덴 아세트산, 헤테로아릴 아세트산, 아릴프로피온산, 안트라닐산(페나메이트), 엔올산 및 알칸온을 포함한다. NSAID는, 비가역적 또는 가역적으로 사이클로옥시게나아제를 억제시켜 프로스타글란딘 생합성을 방해함으로써 이들의 활성을 발휘한다. 또한, COX-2 수용체를 억제시킴으로써 작용하는 COX-2 억제제도 포함된다. 이러한 그룹의 화합물은 진통성, 해열성 및 비스테로이드성 항염증성 특성을 갖는다. 이들 부류에 속하는 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Chapter 27 of Goodman and Gilman on pages 617 to 658 or Ch. 22 of Foye on pages 561 to 590], 미국 특허 제3,896,145호, 미국 특허 제3,337,570호, 미국 특허 제3,904,682호, 미국 특허 제4,009,197호, 미국 특허 제4,223,299호, 미국 특허 제2,562,830호 뿐만 아니라, 더 머크 인덱스(The Merck Index)의 목록에 기재되어 있는 특정 제제에 기재되어 있다.
마크롤라이드는 1개 이상의 디옥시 슈가에 결합되어 있는 다원 락톤 환을 함유하는 항생제의 부류이다. 마크롤라이드는 일반적으로 정균제이지만, 매우 민감한 유기체에 대해 고농도로 살균시키는 것으로 나타난다. 마크롤라이드는 비록 이들이 일부 그램-네가티브 유기체에 대해 일부 활성을 가질지라도 그램-포지티브 구균(coccus) 및 간균(bacillus)에 대해 가장 효과적이다. 마크롤라이드는 50 S 리보솜 서브유닛에 가역적으로 결합함으로써 세균 단백질 합성을 억제시킴으로써 이들의 정균성 활성을 발휘한다[참조: "Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics," 9th ed., J. G. Hadman & L. E. Limbird, eds., ch. 47, pp. 1135-1140, McGraw-Hill, New-York(1996)].
하나의 부류로서 마크롤라이드는 무색이며 일반적으로 결정성이다. 당해 화합물은 일반적으로 거의 중성 용액중에서 안정하지만, 산 또는 염기 용액에서의 안정성은 단지 제한적이다. 이러한 이유는 산에서 글리코시드 결합이 가수분해되고 염기에서 락톤 환이 비누화되기 때문이다[참조: "Principles of Medicinal Chemistry," 2nd ed., W. F. Foye, ed., ch. 31, pp. 782-785, Lea & Febiger, Philadelphia(1981)]. 따라서, 비경구(예: 정맥내, 근육내, 피하, 마크롤라이드 항생제의 투여)용 약제학적 또는 수의학적 조성물이 필요하다.
본 발명의 생물활성제는, 마크롤라이드가 많은 유기 용매에서는 용해되지만 단지 약간만이 물에 용해되기 때문에, 마크롤라이드일 수 있다. 유기 용매 시스템에서의 마크롤라이드의 용액은 근육내 및 피하 경로를 통해 투여하기 위한 사람 및 수의학용으로 사용된다.
하나의 부류로서 마크롤라이드는 에리트로마이신 및 이의 유도체 뿐만 아니라, 기타 유도체(예: 아잘리드)를 포함한다. 에리트로마이신(Mw 733.94돌튼)은 스트렙토마이세스 에리트레오우스(Streptomyces erythreous)의 균주의 성장에 의해 생성되는 마크롤라이드 항생제에 대한 통상 명칭이다. 3개의 에리트로마이신 A, B 및 C의 혼합물은 대부분 에리트로마이신 A로 이루어진다. 이의 화학명은 (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S*, 14R*)-4-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-옥시]-14-에틸-7,12,13-트리하이드록시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-6-[[3,4,6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥사피라노실]옥시]옥사사이클로테트라데칸-2,10-디온, (C37H67NO13)이다.
에리트로마이신은 많은 그램-포지티브 및 일부 그램-네가티브 세균 뿐만 아니라, 마이코플라즈마(mycoplasm), 스피로키트(spirochete), 클라미디아(chlamydiae) 및 리케치아(rickettsiae)를 포함하는 기타 유기체에 대해 광범위하고 실직적인 정균성 작용을 갖는다. 사람에 있어서, 다양한 감염을 치료하는 데 유용하다고 밝혀졌다. 감염성 질환(예: 소, 돼지, 양에서의 폐렴, 유방염, 자궁염, 비염 및 기관지염)의 치료시 수의학용으로 널리 적용된다고 밝혀졌다.
에리트로마이신의 기타 유도체는 카보마이신, 클라리트로마이신, 조사마이신, 루코마이신, 미데카마이신, 미카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리스티나마이신, 로키타마이산, 로사라마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안도마이신 및 버지니아마이신을 포함한다. 에리트로마이산을 사용함으로써, 이들 유도체의 다수는 성분 혼합물로서 존재한다. 예를 들면, 카보마이신은 카보마이신 A와 카보마이신 B의 혼합물이다. 루코마이신은 다양한 비율로 성분 A1, A2, A3, A9, B1-B4, U 및 V의 혼합물로서 존재한다. 성분 A3은 또한 조사마이신으로 공지되어 있고 루코마이신 V는 또한 미오코마이신으로서 공지되어 있다. 미데카마이신의 주성분은 미데카마이신 A이고 소성분은 미데카마이신 A2, A3 및 A4이다. 또한, 미카마이신은 다수의 성분 미카마이신 A 및 B의 혼합물이다. 미카마이신 A는 또한 버지니아마이신 M1으로서 공지되어 있다. 프리스티나마이신은 버지니아마이신 B2, B13 및 B2 각각에 동일한 프리스티나마이신 IA, IB 및 IC와, 버지니아마이신 M1 및 26,27-디하이드로버지니아마이신 M1에 동일한 프리스티나마이신 IIA 및 IIB로 구성되어 있다. 스피라마이신은 3개의 성분인 스피로마이신 I, II 및 III로 이루어진다. 버지니아마이신은 버지니아마이신 S1 및 버지니아마이신 M1로 구성된다. 모든 이들 성분은 본 발명에 사용될 수 있다. 이들 마크롤라이드의 공급원은 진료의사에게 익히 공지되어 있고, 문헌[참조: "The Merck Index", 12th ed., S. Budarari, ed., Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ(1996)]에 기재되어 있다.
아잘라이드는 에리트로마이신 A에 관련된 반합성 마크롤라이드 항생제이고 유사한 용해도 특성을 나타낸다. 아지트로마이신의 구조는 공지되어 있다. 유용한 아잘라이드 성분은 본원에 참조로 인용된 유럽 공개특허공보 제508699호에 기재되어 있다. 상응하는 염기성 및 산성 부가염 및 마크롤라이드 화합물의 에스테르 유도체는 또한 본 발명에서의 사용을 위해 고려된다. 이들 염은 상응하는 유기 또는 무기산 또는 염기로부터 형성된다. 이들 유도체는 통상적인 염산염, 인산염 뿐만 아니라, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트 에스테르를 포함한다. 이들 유도체는 명칭이 상이하다. 예를 들면, 올레안도마이신의 인산 염은 마트로마이신이고, 트리아세틸 유도체는 트롤레안도마이신이다. 로키타마이신은 루코마이신 V 4-B-부타노에이트, 3B-프로피오네이트이다.
기타 항생제는 또한 본 발명을 실시할 경우 생물활성제로서 사용될 수 있다.
생물활성제는, 예를 들면, 펩타이드 또는 단백질일 수 있다. 생물학적 활성제는 또한, 세포 및 조직의 성장 및 생존을 촉진시킬 수 있거나 세포(예: 혈액 세포, 뉴런, 근육, 골수, 골 세포 및 조직 등)를 작용화시키는 활성을 증가시킬 수 있는 물질 또는 이의 대사 전구체일 수 있다. 예를 들면, 생물학적 활성제는 신경 성장 촉진 물질, 예를 들면, 강글리오사이드, 포스파티딜세린, 신경 성장 인자, 뇌 유래된 향신경성 인자, 섬유아세포 성장 인자 등일 수 있다. 조직 성장을 촉진시키기 위해, 생물학적 활성제는 경부 또는 연부 조직 촉진 물질 또는 이들의 배합물일 수 있다. 적합한 조직 성장 촉진제는, 예를 들면, 피브로넥틴(FN), 내피 세포 성장 인자(ECGF), 시멘트질 부가 추출물(CAE), 사람 성장 호르몬(HGH), 치아인대 세포 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자(FGF), 동물 성장 호르몬, 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF), 표피 성장 인자(EGF), 단백질 성장 인자 인터류킨-1(IL-1), 변형 성장 인자(TGF. β-2), 인슐린형 성장 인자 II(ILGF-II), 사람 α트롬빈(HAT), 골 유도 인자(OIF), 골 형태발생 단백질(BMF) 또는 이로부터 유도된 단백질, 광물질제거된 골 매트릭스 및 이의 방출 인자를 포함한다. 또한, 당해 제제는 하이드록시아파타이트, 인삼삼칼슘, 이인산, 폴리인산, 항에스트로겐, 불화나트륨 제제, 천연 골과 유사한 인산염 대 칼슘 비를 갖는 물질 등의 골 성장 촉진 물질일 수 있다. 골 성장 촉진 물질은, 예를 들면 골세편, 골 결정 또는 골 및/또는 치아의 무기질 분획, 합성 하이드록시아파타이트의 형태이거나 기타 적합한 형태일 수 있다. 당해 제제는, 예를 들면 골 재흡수를 억제하거나, 골 무기질 침착을 촉진시키거나, 석회화를 억제함으로써 비정상적인 칼슘 및 인산염 대사 등의 대사성 골 질환을 추가로 치료할 수 있다. 예를 들면, 베네딕트(Benedict) 등에게 허여된 미국 특허 제4,939,131호, 갈(Gall) 등에게 허여된 미국 특허 제4,942,157호, 영(Young) 등에게 허여된 미국 특허 제4,894,373호, 발스도르프(Walsdorf) 등에게 허여된 미국 특허 제4,904,478호, 베이링크(Baylink)에게 허여된 미국 특허 제4,911,931호, 헤이워드(Hayward) 등에게 허여된 미국 특허 제4,916,241호, 피터리크(Peterlik) 등에게 허여된 미국 특허 제4,921,697호, 볼랜더(Bolander) 등에게 허여된 미국 특허 제4,902,296호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,294,753호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,455,256호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,526,909호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,563,489호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,596,574호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,619,989호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,761,471호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,789,732호, 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,795,804호 및 유리스트에게 허여된 미국 특허 제4,857,456호를 참조하며, 이들은 본원에 참조문헌으로 인용된다.
또한, 생물학적 활성제 또는 생물활성제는 항신생물제, 항종양제 또는 항암제일 수 있다.
생물학적 활성제는, 예를 들면, 하전되지 않은 분자, 분자 복합체, 염, 에테르, 에스테르, 아미드의 형태일 수 있거나, 유효한 생물학적 또는 생리학적 활성을 제공하는 기타 형태로 조성물중에 포함될 수 있다.
본 발명을 실시하는데 유용한 생물학적 활성제에 관하여, 1998년 9월 14일에 출원된 윌리암스(Williams)와 체른(Chern)의 미국 특허 및 PCT 출원[참조: "Long Acting Injectabel Formulations Containing Hydrogenated Castor Oil"], 미국 출원번호 제09/15277호 및 PCT 출원번호 제US98/190호 및 미국 출원 연속 번호 제60/067,374호의 우선권을 참조하며, 이들은 본원에 참조로 인용된다.
상기 언급한 것으로부터, 생물활성제는 달라질 수 있다. 본 발명에 따르는 제형에 사용하기에 적한합 양은, 의학, 수의학 또는 약제학적 분야의 숙련가들에 의해 통상적으로 고려되는 인자, 예를 들면 포함된 종, 연령, 체중, 전반적인 건강, 숙주, 환자, 동물 또는 사람의 성별, 치료된 상태, LD50 및 생물활성 물질(들)의 기타 특성을 고려하여, 본원 및 당해 기술분야의 지식으로부터 과도한 실험없이 숙련가들에 의해 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물의 투여는 궁극적으로 환자, 숙주, 동물 또는 사람의 담당 건강 관리 전문가(예: 의사 또는 수의사, 경우에 따라 치과 의사)의 지식 및 소견서에 따라 성취된다. 특정 조성물의 선택은, 치료될 악조건 또는 조건에 좌우되는데, 이는 담당 건강 관리 전문가에 의해 행해진다. 주사기, 또는 액체를 조직에 적용하기 위한 기타 수단이 이용될 수 있다. 환자, 숙주, 동물 또는 사람에게 투여되는 조성물의 양 및 농도는 일반적으로 의도된 과업을 성취하는 데 충분하다. 생물활성제를 투여하는 경우, 양과 방출 속도는 생물활성제의 제조업자의 권고를 따른다. 일반적으로, 액체 중합체 제형중에 생물활성제의 농도는 혼합물의 g당 0.01 내지 400mg일 수 있다.
특정 양태에 있어서, 본 발명은, (a) 1 내지 30% w/v의 소수성 생물활성 물질, (b) 1 내지 20% w/v의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 및 (c) 친수성 용매와 친유성 용매의 용적 비가 약 80:20 내지 약 5:95인 친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물을 포함하는, 소수성 생물활성 물질 방출 조절용 액체 중합체 조성물을 제공한다.
특정 바람직한 양태에 있어서, 생물활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생물활성 물질)은 1 내지 10% w/v, 보다 바람직하게는 5 내지 10% w/v의 농도로 존재한다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 중합체[예: 폴리(락티드-코-글리콜리드)] 공중합체는 1 내지 10% w/v, 보다 바람직하게는 1 내지 5% w/v의 농도로 존재한다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 중합체[예: 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체] 대 생물활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생물활성 물질)의 중량비는 1:1 이하, 보다 바람직하게는 0.5:1 내지 1:1이다.
더 바람직한 양태에 있어서, 친수성 및 친유성 용매의 용적 비는 약 65:35 내지 약 35:65이다
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, (a) 소수성 생물활성 물질, (b) 폴리(락티드-코-글리콜리드) 및 (c) 글리세롤 포르말과 트리아세틴과의 혼합물을 포함하는, 소수성 생물활성 물질의 방출 조절용 액체 중합체 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본원에 기재되어 있는 액체 중합체 조성물을 동물에 주사함을 포함하여, 하나 이상의 생물활성 물질(예: 하나 이상의 소수성 생물활성 물질)의 방출을 조절하는 방법을 제공한다.
상기 언급한 것 이외에, 본원에 사용된 다음 용어는 달리 언급하지 않는 한, 다음과 같다:
"중합체"는 "공중합체"를 포함하고; "공중합체"는 2개 이상의 단량체를 중합 시킨 중합체이며; 따라서, "공중합체"는 "삼원중합체" 또는 2개 이상의 단량체의 중합체를 포함할 수 있다.
"소수성 생물활성 물질"은 실온에서 수용해도가 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만인 사람 또는 동물 건강에 유용한 화합물을 의미한다. 본 발명에 적합한 소수성 생물활성 물질의 예는, 아베르멕틴(예: 이베르멕틴, 에프리노멕틴 등), 밀베마이신, 페닐피라졸, 노둘리스포르산 및 이의 유도체, 예를 들면, 미국 특허 제5,399,582호 및 국제공개특허공보 제WO96/29073호에 기재되어 있는 것들, 에스트라디올 벤조에이트, 트렌볼론 아세테이트, 프로게스테론, 노레티스테론, 비수용성 NSAID 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
"폴리(락티드-코-글리콜리드)"는 락티드:글리콜리드의 비가 95:5 내지 50:50, 바람직하게는 75:25 내지 65:35인 락트산과 글리콜산과의 공중합체를 의미한다. 락트산은 d, l 또는 dl일 수 있다. 공중합체는 상기 정의한 파라미터내에서 공중합체의 혼합물의 단일 공중합체일 수 있다.
"친수성 용매"는 수혼화성 용매, 바람직하게는 1:9 내지 9:1의 비로 물과 혼합되는 경우, 단일 상 용액을 형성하는 용매이다. 본 발명에 적합한 친수성 용매의 예는 글리세롤 포르말, 글리코푸랄, N-메틸 피롤리돈, 2-피롤리돈, 이소프로필리덴 글리세롤, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
"친유성 용매"는 수불혼화성 용매, 바람직하게는 실온에서 수용해도가 10% 미만인 용매이다. 본 발명에 적합한 친유성 용매의 예는 트리아세틴, 벤질 벤조에이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본 발명의 액체 조성물은, 현존 액체 주사용 제형의 전형대로 약제를 일시에 방출하지 않고, 일단 주입되면 약제를 장기간 방출시킬 수 있다. 이론에 구애되지 않고, 주사하는 경우, 본 발명의 액체 제형은 처음에는 ("반고체"로 보일 수 있는) 액체 코어를 둘러싸는 중합체로 이루어진 외피를 갖는 저장소를 형성하는 한편, 친수성 용매의 일부는 이와 함께 용해된 생물활성 화합물을 함유하는 저장소로부터 확산된다. 저장소로부터의 초기 약제 방출은 대부분 외피를 통한 삼투에 의한다. 외피의 삼투성과 초기 약제 전달 속도는, 중합체와 약제 농도가 정해진 경우에, 액체 부형제중의 친수성 용매와 친유성 용매의 비율에 의해 조절된다. 시간이 경과함에 따라, 저장소는 이의 액체 부형제를 소실하고, 중합체의 분해는 점차적으로 상당한 약제 방출 메카니즘으로 된다. 따라서, 액체 제형 조성물을 적절히 조절함으로써, 삼투-조절된 약제 전달과 부식-조절된 약제 전달을 중복되게 할 수 있고, 그 결과 장시간에 걸친 약제 방출 프로파일이 일정해지고 지속된다. 따라서, 임의의 특정 이론에 구애될 필요없이, 선행 분야의 조성물과 관련된 고체 또는 기타 물리적 형태를 형성할 필요없이, 저장소는 생물분해된다.
본 발명의 액체 조성물중에 친유성 용매가 존재하면, 생물활성 화합물의 초기 전달이 감소되고, 따라서 친수성 부형제가 많이 사용되는 현존 액체 주사용 제형에 대해 통상적인 약제의 일시 방출이 제거된다. 친수성 용매가 존재하면, 생물활성 화합물의 침전이 방지되면서 중합체 외피의 형성이 촉진되고, 따라서 단지 친유성 부형제만이 사용된 경우에 가능한 것 보다 약제 전달 수준이 더 많아질 수 있다. 본 발명에 있어서, 바람직한 친수성:친유성 용매 비는 80:20 내지 20:80, 가장 바람직하게는 65:35 내지 35:65이다.
본 액체 제형의 성능에 많은 영향을 미치는 기타 인자로는, (1) 중합체(예: PLGA 중합체 농도), (2) 생물활성 화합물과 중합체의 상대적인 비율, (3) 공단량체(예: 중합체중에 락티드:글리콜리드 비) 및 (4) 중합체의 분자량을 포함한다. 인자 (3) 및 (4)는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다(본원에 인용된 문헌 참조). 그러나, 본 발명은 특히 양태 (1) 및 (2)에 있어서, 현존 기술과 상당히 상이하다.
본 발명의 액체 제형은, 비교적 일정한 약제 전달 속도를 유지하면서 동시에 적절히 긴 약제 전달 기간 (3개월 이상)을 보장하기 위해, 중합체(예: PLGA 중합체)를 20% 이하, 바람직하게는 중합체 10% 이하로 함유한다. 따라서, 당해 제형중의 중합체(예: PLGA)의 농도는, 실질적으로 높은 비율의 중합체(예: PLGA)가 처방된 공지된 제형과는 대조적으로 높다. 액체 제형중의 생물활성 물질의 농도는 1 내지 30%일 수 있다. 바람직하게는, 생물활성 화합물에 대한 중합체(PLGA 중합체)의 비율은 1:1 이하이고, 이는 실질적으로, 통상적으로 처방되는 비율 이하이다. 본원에서 기재한 범위내에서, 높은 중합체 농도는 약제 전달 속도를 감소시키고, 중합체:생물활성 화합물 비율의 증가도 또한 전달 속도를 감소시킨다.
본 발명의 액체 조성물은, 멸균 주사용 생성물을 위해 사용된 정상 제조 조건하에서 부형제 속에 고체 성분 전부를 용해시킴으로서 제조될 수 있다. 본 조성물은 항균제, 항산화제 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않은 비경구 제형에 통상적으로 사용되는 부가의 불활성 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 액체 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 사람, 소, 양, 돼지, 개, 말, 고양이 등의 온혈 동물(예: 사람, 애완동물 및 가축 등의 포유 동물)에 투여한다. 당해 제형은 일반적으로 생물활성 화합물을 1 내지 30%, 바람직하게는 1 내지 10% 함유하도록 제조될 것이다. 예를 들면, 체중이 50kg인 소를 처리하기 위해 약 1mL의 용량이 바람직한 경우, 당해 제형은 용액 1mL당 아베르멕틴 화합물 50 내지 100mg 또는 약 5 내지 10% w/v를 함유한다. 그러나, 당해 화합물의 활성과 치료될 동물에 따라, 1% 정도의 저농도의 생물활성 화합물이 사용될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되었고, 본 발명을 어떤 방법으로 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.
실시예 1
6-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸티오)피라졸을 함유하는 장기간 작용성 주사용 제형의 제조
폴리(DL-락티드/글리콜리드) 75/25(PLGA, 0.25g)을 충분한 글리세롤 포르말에 용해시켜 용액 2.5mL를 수득한다. 별개의 플라스크에서, 폴리(DL-락티드/글리콜리드) 75/25(0.25g)을 충분한 트리아세틴에서 용해시켜 용액 2.5mL를 수득한다. 2개의 PLGA 용액을 잘 혼합하고, 활성 성분(0.50g)을 함유하는 플라스크에 첨가한다. 플라스크의 내용물을 활성 성분이 용해될 때까지 혼합한 다음, 생성된 용액을 바이알 속으로 멸균 여과하여 밀봉시킨다.
실시예 2
이베르멕틴을 함유하는 장기간 작용성 주사용 제형의 제조
실시예 1의 일반적인 과정으로 아래의 이베르멕틴 제형이 제공된다:
번호 약제의 함량 % w/v PLGA의 함량 % w/v 용매 비 TA/GF* 중합체 유형
1 10 10 20/80 7525
2 10 10 35/65 7525
3 10 6.7 50/50 7525
4 10 5 50/50 7525
5 10 5 50/50 5050
*TA = 트리아세틴; GF = 글리세롤 포르말
비교 목적으로, 즉 얼마나 많은 용매가 선행 분야의 조성물과 비교해 볼때 본 발명에 사용되었는지를 설명하기 위해, 당해 실시예의 제조물(1)에서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 16.45중량%로 존재한다. 당해 실시예의 제조물(2)에서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 29중량%로 존재한다. 당해 실시예의 제조물(3)에서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 42중량%로 존재한다. 당해 실시예의 제조물(4)에서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 43중량%로 존재한다.
실시예 3
에프리노멕틴을 함유하는 장기간 작용성 주사용 제형의 제조
실시예 1의 일반적인 과정으로 아래의 에프리노멕틴 제형이 제공된다:
번호 약제의 함량 % w/v PLGA의 함량 % w/v 용매 비 TA/GF* 중합체 유형
1 10 10 50/50 7525
2 5 5 50/50 6535
비교 목적으로, 즉 얼마나 많은 용매가 선행 분야의 조성물과 비교해 볼때 본 발명에 사용되었는지를 설명하기 위해, 당해 실시예의 제조물(2)에서, 트리아세틴, 친유성 용매는 약 45중량%로 존재한다. 그리고, 본 발명에 따르는 제조물에서, 친유성 용매가, 상기 명세서에 논의된 바와 같이, 존재하는 용매의 용적의 100%가 될 수 있음에 주의한다.
실시예 4
개에 있는 벼룩에 대한 6-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸티오)피라졸을 함유하는 장기간 작용성 주사용 제형의 활성
3마리의 비글 개(beagle dog)를, 1회 피하 투여량 10mg/kg으로 실시예 1의 제형을 사용하여 처리한다. 개를 적어도 처리 전 6시간 및 처리 후 6시간 동안 금식시킨다. 첫째날(일수 0 = 약제 투여 일)에, 동물에게 대략 100마리의 벼룩을 감염시킨다. 동물을 빗질하고 벼룩 수를 센 다음, 대략 48시간의 감염 후 제거한다. 12일째, 26일째에 동물에게 벼룩을 감염시키고, 빗질하고, 벼룩 수를 센 다음, 대략 48시간의 감염 후 제거한다. 감염/계수를 대략 한달 동안 반복한다.
0일째에 처리한지 1시간, 2시간, 3시간 및 6시간 후에 동물로부터 혈액 샘플을 수집하고, 첫째날에 처리한지 24시간 후에 동물로부터 혈액 샘플을 수집하며, 구토가 있는지 관찰한다. 벼룩 수가 측정된 경우, 혈액 샘플을 또한 수집한다. 구토 에 대한 처리 후 6시간 동안 매시간마다 동물을 관찰한다. 100%에 가까운 효능은, 처리 동물에서 구토의 발생없이 12개월 이상 동안 증명되었다. 개개의 개에 대한 혈장 수준 프로필은 도 1에 제시되어있다.
실시예 5
소에서의 장기간 작용성 이베르멕틴 제형의 혈장 수준 프로필
이베르멕틴의 혈장 수준을, 실시예 2의 이베르멕틴 제형 (1), (2) 및 (3)을 사용하여 처리한 건강한 소에서 측정한다. 각각의 제형은, 단일 피하 주사로서 1mg/kg으로 5마리 소(일반적으로, 체중 125 내지 250kg)의 그룹에 투여된다. 1 내지 7일째(매일), 10일째, 14일째 및 그후 15주 동안 매주, 처리된 각각의 동물로부터 10mL의 헤파린으로 처리한 혈액 샘플을 수집한다. 혈장 수준 프로파일(각각의 그룹에서 5마리 동물의 평균)은 도 2에 제시되어있다.
실시예 6
돼지에서의 장기간 작용성 에프리노멕틴 제형의 혈장 수준 프로필
에프리노멕틴의 혈장 수준을, 실시예 3의 에프리노멕틴 제형(2)를 사용하여 돼지에서 측정한다. 3마리의 돼지 [-50일째에 2,000개의 트리쿠리스 수이스(Trichuris suis)의 전염성 난자로 접종시키고 0일째에 외소파고스토뭄(Oesophagostomum) 종의 15,000개의 전염성 유충으로 경구 접종시킴]에게, 1.5mg/kg 투여량의 실시예 3의 제형(2)를 피하주사한다. 3일째, 7일째 및 이후 매주, 10mL의 혈액 샘플을 각각의 동물로부터 수집한다. 혈장 수준 프로필은 도 3에 제시된다(100개의 글리세롤 포르말중에 약제/PLGA의 선택적인 제형을 사용함).
이와 같이 본 발명의 바람직한 양태를 상세히 기재한 것은, 이의 많은 명백한 변화가 본 발명의 정신 또는 범위로부터 벗어나지 않고 가능하기 때문에 첨부된 청구항에 의해 한정된 발명을 상기 명세서에서 기재되어 있는 특정 항목으로 제한하지 않는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (14)

  1. (a) 피프로닐, 아베르멕틴, 이베르멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신, 노둘리스포르산 및 이의 유도체, 에스트라디올 벤조에이트, 트렌볼론 아세테이트, 프로게스테론, 노레티스테론 및 6-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸티오)피라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 소수성 생물활성 물질 1 내지 30%;
    (b) 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 1 내지 20%; 및
    (c) 80:20 내지 5:95의 용적비로 존재하는 글리세롤 포르말, 글리코푸랄, N-메틸 피롤리돈, 2-피롤리돈, 이소프로필리덴 글리세롤, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 친수성 용매와, 트리아세틴, 벤질 벤조에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 친유성 용매와의 혼합물을 포함하고, 상기 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 상기 소수성 생물활성 물질의 중량비가 0.3:1 내지 1:1인, 소수성 생물활성 물질의 방출 조절용 액체 중합체성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 소수성 생물활성 물질이 1 내지 10%의 양으로 존재하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 1 내지 10%의 양으로 존재하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 친수성 용매와 친유성 용매의 비가 65:35 내지 35:65인 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    (a) 소수성 생물활성 물질 1 내지 10%;
    (b) 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 1 내지 10%; 및
    (c) 65:35 내지 35:65의 용적비로 존재하는 친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물을 포함하고, 상기 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 상기 소수성 생물활성 물질의 중량비가 0.3:1 내지 1:1인 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    (a) 소수성 생물활성 물질 5 내지 10%;
    (b) 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 5 내지 10%; 및
    (c) 65:35 내지 35:65의 용적비로 존재하는 친수성 용매와 친유성 용매와의 혼합물을 포함하고, 상기 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 상기 소수성 생물활성 물질의 중량비가 0.3:1 내지 1:1인 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 락티드:글리콜리드의 비가 95:5 내지 50:50인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 락티드:글리콜리드의 비가 75:25 내지 65:35인 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    (a) 소수성 생물활성 물질 5 내지 10%;
    (b) 락티드:글리콜리드의 비가 75:25 내지 65:35인 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 5 내지 10%; 및
    (c) 65:35 내지 35:65의 용적비로 존재하는 글리세롤 포르말과 트리아세틴과의 혼합물을 포함하고, 상기 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 대 상기 소수성 생물활성 물질의 중량비가 0.3:1 내지 1:1인 조성물.
  12. 삭제
  13. (1) 피프로닐, 아베르멕틴, 이베르멕틴, 에프리노멕틴, 밀베마이신, 노둘리스포르산 및 이의 유도체, 에스트라디올 벤조에이트, 트렌볼론 아세테이트, 프로게스테론, 노레티스테론 및 6-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-설퍼펜타플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸티오)피라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 생물활성 물질 1 내지 30%;
    (2) 하나 이상의 생물학적으로 허용되는 중합체 1 내지 20%; 및
    (3) 글리세롤 포르말, 글리코푸랄, N-메틸 피롤리돈, 2-피롤리돈, 이소프로필리덴 글리세롤, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 친수성 용매와, 트리아세틴, 벤질 벤조에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 친유성 용매가 80:20 내지 0:100의 용적비로 존재하거나, 친유성 용매가 16.5중량% 이상의 양으로 존재하는, 하나 이상의 상기 친수성 용매와 하나 이상의 상기 친유성 용매와의 혼합물을 포함하고, 상기 중합체 대 생물활성 물질의 중량비가 0.3:1 내지 1:1인, 액체 중합체성 조성물.
  14. 삭제
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