ES2948624T3 - Proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona - Google Patents
Proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona Download PDFInfo
- Publication number
- ES2948624T3 ES2948624T3 ES21163673T ES21163673T ES2948624T3 ES 2948624 T3 ES2948624 T3 ES 2948624T3 ES 21163673 T ES21163673 T ES 21163673T ES 21163673 T ES21163673 T ES 21163673T ES 2948624 T3 ES2948624 T3 ES 2948624T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- acid
- formula
- trenbolone
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,14,15,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2C1C1CCC(OC(=O)C)C1(C)C=C2 CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 33
- CMRJPMODSSEAPL-FYQPLNBISA-N Trenbolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)C=C2 CMRJPMODSSEAPL-FYQPLNBISA-N 0.000 title abstract description 31
- 229960001332 trenbolone acetate Drugs 0.000 title abstract description 31
- 229960000312 trenbolone Drugs 0.000 title abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical group ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 estrane steroid Chemical class 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N Estra-4,9-diene-3,17-dione Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N 0.000 description 2
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000005839 oxidative dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- HGSFRISGULOJBX-FVEXOFTDSA-N [(8S,13S,14S,17S)-13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,14,15,16,17-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] heptanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)C=C2 HGSFRISGULOJBX-FVEXOFTDSA-N 0.000 description 1
- CMRJPMODSSEAPL-FBUBALKHSA-N [(8s,13s,14s)-13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,14,15,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical group C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC(OC(=O)C)[C@@]1(C)C=C2 CMRJPMODSSEAPL-FBUBALKHSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PVDVPOZEJCXUAM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-diethylethanamine Chemical compound CC#N.CCN(CC)CC PVDVPOZEJCXUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical class O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N trenbolone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@H](CC3)O)C=C3)C3=C21 MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N 0.000 description 1
- GQJSFWYQKNQCIK-APFRJGHOSA-N trenbolone hexahydrobenzylcarbonate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)CCC4=C3C=C[C@@]21C)C(=O)OCC1CCCCC1 GQJSFWYQKNQCIK-APFRJGHOSA-N 0.000 description 1
- 229950005402 trenbolone hexahydrobenzylcarbonate Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
El objeto de la presente invención es un proceso mejorado para la preparación de trembolona (Ib) y/o acetato de trembolona (Ia) que comprende la reacción del compuesto de fórmula (II): en la que R es H o Ac; con un agente oxidante en presencia de un ácido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona.
Técnica antecedente
El acetato de trembolona es una molécula pequeña, vendida bajo marcas tales como Finajet y Finaplix, entre otras, es un medicamento andrógeno y esteroide anabolizante (AAS) que se usa en medicina veterinaria, específicamente para aumentar la rentabilidad del ganado al promover el crecimiento muscular en el ganado.
El fármaco es un andrógeno sintético y un esteroide anabolizante y, por lo tanto, es un agonista del receptor de andrógenos (AR), la diana biológica de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). Tiene fuertes efectos anabolizantes y efectos altamente andrógenos, así como potentes efectos progestágenos y efectos glucocorticoides débiles. El acetato de trembolona es un éster de andrógenos y un profármaco de trembolona de larga duración en el cuerpo.
El acetato de trembolona se descubrió en 1963 y se introdujo para uso veterinario a principios de la década de 1970. El acetato de trembolona es un esteroide estrano sintético y un derivado de la nandrolona (19-nortestosterona). Es el éster de acetato C17p de trembolona, que a su vez es 89,11-19-nortestosterona (89,11-19-NT) o estra-4,9,11-trien-17p-ol-3-ona. Otros ésteres de trembolona incluyen enantato de trembolona, hexahidrobencilcarbonato de trembolona y undecanoato de trembolona.
El acetato de trembolona tiene la siguiente fórmula química (I-a):
y el nombre químico es 17beta-acetoxi-estra-4,9,11-trien-3-ona.
La ruta sintética descrita del acetato de trembolona es larga y el rendimiento de algunas reacciones es muy bajo. Zhang et al. (en Fudan Xuebao, Yixueban 2002, 29(3), 211-212) divulgan un método de preparación de acetato de trembolona. El método comprende los siguientes pasos: tomar estra-4,9-dien-3,17-diona (VI) como materia prima de partida, llevar a cabo la protección del grupo carbonilo en la posición 3 con metanol y ácido p-toluenosulfónico como catalizador, posteriormente el grupo carbonilo en la posición 17 se reduce a grupo hidroxi con borohidruro de sodio. El producto obtenido (IV) se desprotege en estado ácido para restaurar el grupo carbonilo en la posición 3. La (17p)-17-hidroxiestra-5,9-dien-3-ona (II-b) obtenida se convierte así en la trembolona (I-b) por oxidación con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ). En la última etapa se lleva a cabo la reacción de esterificación del grupo hidroxilo en posición 17 de trembolona por anhídrido acético para obtener acetato de trembolona (I-a), en donde la ruta específica es la siguiente:
La ruta descrita tiene muchas y largas etapas y múltiples subproductos, no se pueden obtener productos sólidos, la calidad es baja, el rendimiento es bajo, se necesita benceno disolvente de alta toxicidad y no se facilita la producción industrial.
De acuerdo con la ruta divulgada por la patente china CN102399253, se usa como materia prima (17p)-17-hidroxuestra-4,9-dien-3-ona (VII). El éster enólico de diacetilo (VIII) se obtuvo por acetilación con cloruro de acetilo y anhídrido acético. Posteriormente se llevan a cabo una hidrólisis del grupo acetilo en posición 3 y una deshidrogenación oxidativa para obtener el acetato de trembolona, y la ruta concreta es la siguiente:
La ruta se somete en primer lugar a la esterificación de hidroxilo en la posición 17, la siguiente esterificación con enol del grupo carbonilo en la posición 3 es difícil y tiene una baja conversión. La hidrólisis selectiva sucesiva del éster enólico en la posición 3 es difícil, es fácil que se produzca una hidrólisis excesiva del grupo acetilo en la posición 17. La purificación del intermedio obtenido (II-a) es difícil y la ampliación del proceso es difícil.
La ruta de la patente china CN102924553 describe un proceso optimizado de Zhang et al., en donde el catalizador ácido en la protección del grupo carbonilo en la posición 3 se cambia de ácido p-toluenosulfónico a cloruro de acetilo/metanol. Esta ruta usa una gran cantidad de reactivo ácido, es decir, cloruro de acetilo, lo que implica una gran corrosión, el requisito del equipo de producción es alto, por lo que se requiere un equipo resistente a la corrosión. En consecuencia, la cantidad de desecho es grande y el rendimiento total no mejora significativamente.
La ruta divulgada por la patente china CN108017682 parte de un compuesto que tiene 4,9 anillos abiertos. Mediante una reducción con borohidruro de potasio, y una posterior condensación catalizada por ácido, se obtiene la (17p)-17-hidroxiestra-5,9-dien-3-ona (II-b). La siguiente deshidrogenación oxidativa con DDQ y la esterificación, se obtiene el acetato de trembolona, y la ruta específica es la siguiente:
La reducción con borohidruro de potasio no es selectiva y es difícil de controlar; además, la condensación de cierre del anillo catalizada por ácido tiene un bajo rendimiento. Finalmente, los intermedios y el producto requieren una purificación debido a su mala calidad.
La ruta divulgada por la patente china CN110437294 es muy similar a la ruta divulgada por Zhang et al. (en Fudan Xuebao, Yixueban 2002, 29(3), 211-212). Las diferencias entre las dos formas radican en el grupo protector usado para proteger el grupo carbonilo en la posición 3, de un metanol acetal a un etilendioxi acetal.
Además, los métodos de la técnica anterior tienen los inconvenientes relacionados con la mala reproducibilidad del proceso.
Estos métodos de la técnica anterior para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona no describen un método de preparación que comprenda el uso de ácido para la reacción de oxidación.
Por tanto, existe la necesidad de un proceso para preparar la trembolona y/o acetato de trembolona con alto rendimiento y calidad.
Resumen de la invención
El problema que aborda la presente invención es, por lo tanto, el de proporcionar un mejor proceso para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona, que permita sortear los inconvenientes mencionados anteriormente con referencia a la técnica anterior conocida.
Este problema se soluciona mediante un proceso para la síntesis de trembolona y/o acetato de trembolona como se indica en las reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones forman parte integrante de la presente descripción.
Otras características y ventajas de los procesos de acuerdo con la invención resultarán de la descripción que sigue de los ejemplos de realización de la invención, proporcionados como una indicación de la invención.
Descripción de realizaciones
Es objeto de la presente invención un proceso para la preparación de trembolona (I-b) y/o acetato de trembolona (I-a) que comprende la reacción del compuesto de fórmula (II):
en donde R es H o Ac;
en un disolvente orgánico con un agente oxidante, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de un ácido.
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):
en donde R es H o Ac;
que comprende la reacción del compuesto de fórmula (II):
en donde R es H o Ac;
con un agente oxidante en un disolvente orgánico, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de un ácido seleccionado entre un ácido carboxílico, un ácido inorgánico, un ácido sulfónico.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, el ácido es ácido acético o ácido trifluoroacético.
De acuerdo con una realización preferida, el proceso de la presente invención se lleva a cabo con una cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético que está comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes moleculares, más preferentemente aproximadamente 1 equivalente molecular.
De hecho, se ha descubierto sorprendentemente que dicha adición de ácido permite la preparación del compuesto (I) con excelente rendimiento y/o con conversiones muy altas.
Volúmenes significa volumen de disolvente por unidad de producto que es el peso del material de partida de la etapa. De este modo, por ejemplo, 1 volumen es 1 litro por 1 kilo, o 1 ml por 1 gramo, o 1 microlitro por 1 miligramo. De este modo, 10 volúmenes significa, por ejemplo, 10 microlitros por 1 miligramo de sustancia.
El disolvente orgánico del proceso de la presente invención puede ser un disolvente hidrocarbonado, un disolvente clorado, un disolvente de acetato, nitrilos, etc.
Un ejemplo de disolvente hidrocarbonado es el tolueno, mientras que ejemplos de disolventes clorados son cloroformo, cloruro de metileno (DCM), clorobenceno, etc., y ejemplos de acetatos son acetato de isopropilo o acetato de etilo, mientras que un ejemplo de disolvente de nitrilo es acetonitrilo.
De acuerdo con una realización preferida, el proceso de la presente invención se lleva a cabo usando cloruro de metileno como disolvente orgánico.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de cloruro de metileno
está comprendida entre 5 y 15 volúmenes, más preferentemente aproximadamente 10 volúmenes.
De acuerdo con una realización más preferida, el proceso de la presente invención se lleva a cabo con una cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes moleculares y la cantidad de disolvente orgánico está comprendida entre 5 y 15 volúmenes, de nuevo más preferentemente, una cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético es de aproximadamente 1 equivalente molecular y la cantidad de disolvente orgánico es de aproximadamente 10 volúmenes.
De acuerdo con una realización más preferida, el proceso de la presente invención se lleva a cabo con una cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético de aproximadamente 1 equivalente molecular y la cantidad de disolvente orgánico es de aproximadamente 10 volúmenes.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la reacción se realiza a una temperatura comprendida en el rango de -10 °C a 10 °C, más preferentemente entre -5 °C y 5 °C, o a aproximadamente 0 °C.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de agente oxidante está comprendida en el intervalo de 0,5 a 1,5 equivalentes moleculares, preferentemente de 1 a 1,2 equivalentes moleculares, de nuevo más preferentemente, aproximadamente 1,1 equivalentes moleculares.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, el agente oxidante es 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona ya que es el agente oxidante que proporciona el mejor perfil de impurezas.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético está comprendida en el intervalo de 0,8 y 1,2 equivalentes moleculares y la cantidad de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona está comprendida en el intervalo de 1 y 1,2 equivalentes moleculares.
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con la presente invención está comprendido entre el 70 % y el 90 % si el proceso partiera del compuesto (II), siendo típicamente del orden del 75-85 %.
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con la presente invención está comprendido entre el 60 % y el 75 % si el proceso partió del compuesto 9(10)-deshidronandrolona (DHN), y la ruta específica es la siguiente:
El rendimiento molar del proceso de acuerdo con la presente invención está típicamente comprendido entre el 65 % y el 70 % si el proceso partió de DHN.
En otra realización de la invención, los intermedios y compuestos de la presente invención, en particular los de fórmula (IV), (I) y (II), pueden estar en forma aislada o no aislada, a partir de la mezcla de reacción en la que se preparan.
De acuerdo con la realización preferida, todos los intermedios y compuestos aislados se encuentran típicamente en forma de un sólido o de un aceite aislado.
De acuerdo con la realización preferida, todos los intermedios y compuestos no aislados están típicamente en forma de solución con un disolvente orgánico o agua.
Además, se ha descubierto, de hecho, sorprendentemente que dicha adición de ácido permite la preparación del
compuesto (I) con la conversión casi completa del compuesto de fórmula (II) en el compuesto de fórmula (I), y con una reproducibilidad robusta de la resultados.
Por el contrario, la ausencia de ácido inhibe la conversión del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (I), también disminuye el rendimiento y aumenta la formación de impurezas.
Al realizar la reacción en presencia de ácido, se evita la necesidad de utilizar un gran exceso de agente oxidante. De este modo, usando ácido acético o ácido trifluoroacético como ácido para realizar la reacción de oxidación, se consigue la ventaja de reducir la cantidad de agente oxidante empleado.
De acuerdo con la técnica anterior, la cantidad de agente oxidante usada es superior a 1,2 equivalentes molares, preferentemente superior a 1,3 molares; por el contrario, en el proceso de la invención la cantidad de oxidante es preferentemente como máximo de 1,2 equivalentes molares.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en condiciones anhidras. De hecho, se ha descubierto que la presencia de humedad o agua es perjudicial para la reacción de oxidación ya que la presencia de agua proporciona los productos que contienen más impurezas y menor conversión.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de agua debe ser inferior a 2000 ppm en la mezcla de reacción de oxidación para garantizar que la cantidad de impurezas sea inferior al 0,10 % en el producto final.
De acuerdo con una realización más preferida del proceso de la presente invención, la cantidad de agua debe ser inferior a 1000 ppm en la mezcla de reacción de oxidación.
El proceso de la presente invención puede comprender además la etapa de preparación del compuesto de fórmula (I-a):
por acetilación del compuesto de fórmula (I), en donde R es H, es decir, el compuesto de fórmula (I-b):
La reacción de acetilación del compuesto de fórmula (I-b) típicamente se lleva a cabo en un disolvente orgánico en presencia de anhídrido acético y un catalizador.
Específicamente, el proceso de la invención se puede llevar a cabo en un solo recipiente, es decir, partiendo de la etapa de oxidación y continuando con la etapa de acetilación, produciendo de este modo un acetato de trembolona de fórmula (I-a), manteniendo el compuesto trembolona de fórmula (I-b) obtenido en la etapa de oxidación en una solución, es decir, sin aislarlo en una forma sólida.
De acuerdo con una realización preferida del proceso de la invención, la etapa de acetilación y la etapa de oxidación se llevan a cabo en un solo recipiente.
En particular, al final de la reacción de oxidación, se puede añadir anhídrido acético a la mezcla de reacción, realizando así todo el proceso en un solo recipiente.
El proceso de la presente invención se puede llevar a cabo con cualquiera de las combinaciones de realizaciones preferidas descritas anteriormente.
El ácido se puede usar para llevar a cabo la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (II):
en donde R es H o Ac;
para proporcionar el compuesto de fórmula (I):
en donde R es H o Ac.
De acuerdo con una realización preferida, el ácido acético o el ácido trifluoroacético se puede usar para llevar a cabo la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (II):
en donde R es H o Ac;
para proporcionar el compuesto de fórmula (I):
en donde R es H o Ac.
De acuerdo con una realización preferida, el ácido acético o el ácido trifluoroacético se puede usar para la preparación del compuesto de fórmula (I):
en donde R es H o Ac.
Por lo tanto, el ácido acético o el ácido trifluoroacético se pueden usar convenientemente para llevar a cabo la
reacción de oxidación con un agente oxidante del compuesto de fórmula (II):
en donde R es H o Ac; para proporcionar el compuesto de fórmula (I):
en donde R es H o Ac.
Además, otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (XIV):
que comprende la reacción del compuesto de fórmula (XV):
en un disolvente orgánico con un agente oxidante, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de un ácido.
De acuerdo con la realización preferida, el proceso de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XIV), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un agente oxidante en un disolvente orgánico, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de un ácido seleccionado entre un ácido carboxílico, un ácido inorgánico, un ácido sulfónico.
De acuerdo con una realización preferida, el ácido acético o el ácido trifluoroacético; puede usarse para llevar a cabo la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (XV) para proporcionar el compuesto de fórmula (XIV).
Todas las características y realizaciones preferidas del proceso de la presente invención dadas anteriormente pueden combinarse en cada combinación posible para llevar a cabo el proceso reivindicado.
El experto en la materia de la química orgánica podrá apreciar como el proceso de la invención permite una mejora de la productividad considerando el incremento de rendimiento y/o conversiones.
En una realización de la presente invención, la trembolona de fórmula (I-b) y/o el acetato de trembolona de fórmula (I-a), preparados de acuerdo con el proceso anterior, pueden incluirse en composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o en combinación con otros principios activos farmacéuticos y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
SECCION EXPERIMENTAL
El material de partida trembolona y acetato de trembolona se puede preparar de acuerdo con métodos de la técnica anterior bien conocidos o, por ejemplo, como se describe en las patentes CN 108017682, CN 102399253, CN 102924553 o en la patente Cn 110437294 o se puede adquirir en el mercado.
Suspensión significa un material sólido suspendido en un disolvente o solución, es decir, mezcla de un sólido con un disolvente, que es líquido. El disolvente también contiene otro compuesto o un sólido.
Temperatura ambiente (TA) significa una temperatura que está comprendida en un intervalo de valores de 20 °C a 25 °C, es un intervalo de temperatura confortable en interiores.
Equivalente molar significa que la cantidad molar de una sustancia reacciona con una cantidad molar de otra sustancia en una reacción química dada.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es H (es decir, compuesto (I-b), trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es H (es decir, compuesto (II-b)), con ácido acético.
A una mezcla fría de 47,9 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) en 375 ml de cloruro de metileno anhidro (DCM), se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 54,9 g del compuesto (II-a) y 11,5 ml de ácido acético en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15 23 °C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces. La suspensión resultante se enfría a 0°C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 76 % y una pureza NA del 98,2 % por HPLC.
Ejemplo 2: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es H (es decir, compuesto (I-b), trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es H (es decir, compuesto (II-b)), con ácido trifluoroacético .
A una mezcla fría de 47,9 g de DDQ en 375 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 54,9 g del compuesto (II-a) y 15,42 ml de ácido trifluoroacético en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5° C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La
mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2Oa, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23°C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se agita a esta temperatura durante 0,5 h, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 80 % y una pureza NA del 99,3 % mediante HPLC.
Ejemplo 3: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es H (es decir, compuesto (I-b), trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es H (es decir, compuesto (II-b)), con ácido metanosulfónico.
A una mezcla fría de 47,9 g de DDQ en 375 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 54,9 g del compuesto (II-a) y 13 ml de ácido metanosulfónico en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23°C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite hasta que el DCM residual esté por debajo del 2 % p/p mediante análisis por GC. La suspensión resultante se enfría a 0°C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 70 % y una pureza NA del 98,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 4: Preparación del compuesto de fórmula (I-b), a partir de 9(10)-deshidronandrolona (DHN), con ácido acético.
A una solución de 100 g de DHN en 250 ml de DCM, se le añaden gota a gota 50 ml de MeOH y 1,4 g de PTSA durante al menos 2 h a una solución agitada de 100 ml de DCM, 350 ml de MeOH y 60,7 ml de ortoacetato de trimetilo. Al final de la adición, el embudo de adición se enjuaga con 33,3 ml de DCM y el enjuague se transfiere a la mezcla de reacción. Después de que el análisis por IPC mostrara que la reacción se había completado, se añadieron a la mezcla 500 ml de agua y se dejó en agitación durante 0,5-2 h. La fase acuosa se desecha ya la fase orgánica se le añade una mezcla de 400 ml de agua y 5 g de PTSA. Después de que el análisis por IPC mostrara
que la reacción se había completado, la mezcla bifásica se separa y la fase orgánica se neutraliza mediante la adición con agitación a t.a. de una solución de agua (100 ml) y NaHCO3 (0,2 g), que lleva el pH a 7-8. Las fases se separan y a la fase orgánica se le añaden 200 ml de DCM. La solución obtenida se concentra al vacío hasta aproximadamente 200 ml (volumen total) manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite hasta que la solución sea anhidra. Después de alcanzar este límite, la mezcla se evapora una última vez hasta que el volumen total alcanza los 300 ml. La mezcla se trata con 24,1 ml de ácido acético y se añade gota a gota a una suspensión agitada de 95,8 g de DDQ en 700 ml de DCM, manteniendo la temperatura interna entre 0-7 °C. Una vez finalizada la adición, el recipiente de adición se enjuaga con 50 ml de DCM y el enjuague se combina con la mezcla de reacción, que se deja en agitación a 0-7 °C hasta alcanzar la conversión completa por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición a 0-7°C de una solución compuesta por 38,2 g de Na2S2O5 acuoso (30 % en peso), 73 ml de agua y 20 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a t.a., se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava con 2 x 100 ml de DCM. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava con una solución de 200 ml de agua, 20 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lava nuevamente con una solución de 200 ml de agua, 60 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 200 ml de agua, 100 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. La solución filtrada combinada se concentra con agitación hasta 300 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 300 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 300 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La suspensión resultante se enfría a 0°C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 100 ml de acetona. El sólido húmedo se seca a 40 °C como máximo al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 65 % y una pureza NA >99,0 % mediante HPLC.
Se han llevado a cabo diez experimentos manteniendo constantes la concentración de sustrato, la temperatura, el tipo de ácido y el disolvente de acuerdo con las condiciones del ejemplo 4, así como cualquier otro parámetro/variable.
Tabla 1: Comparación del estado, con el mismo ácido:
Ejemplo 5: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es H, a partir de 9(10)-deshidronandrolona (DHN), con ácido trifluoroacético.
A una solución de 100 g de DHN en 250 ml de DCM, se le añaden gota a gota 50 ml de MeOH y 1,4 g de PTSA durante al menos 2 h a una solución agitada de 100 ml de DCM, 350 ml de MeOH y 60,7 ml de ortoacetato de trimetilo. Al final de la adición, el embudo de adición se enjuaga con 33,3 ml de DCM y el enjuague se transfiere a la mezcla de reacción. Después de que el análisis por IPC mostrara que la reacción se había completado, se añadieron a la mezcla 500 ml de agua y se dejó en agitación durante 0,5-2 h. La fase acuosa se desecha ya la fase orgánica se le añade una mezcla de 400 ml de agua y 5 g de PTSA. Después de que el análisis por IPC mostrara que la reacción se había completado, la mezcla bifásica se separa y la fase orgánica se neutraliza mediante la adición con agitación a t.a. de una solución de agua (100 ml) y NaHCO3 (0,2 g), que lleva el pH a 7-8. Las fases se separan y a la fase orgánica se le añaden 200 ml de DCM. La solución obtenida se concentra al vacío hasta
aproximadamente 200 ml (volumen total) manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite hasta que la solución sea anhidra. Después de alcanzar este límite, la mezcla se evapora una última vez hasta que el volumen total alcanza los 300 ml. La mezcla se trata con 24,1 ml de ácido trifluoroacético y se añade gota a gota a una suspensión agitada de 95,8 g de DDQ en 700 ml de DCM, manteniendo la temperatura interna entre 0-7 °C. Una vez finalizada la adición, el recipiente de adición se enjuaga con 50 ml de DCM y el enjuague se combina con la mezcla de reacción, que se deja en agitación a 0-7 °C hasta alcanzar la conversión completa por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición a 0-7 °C de una solución compuesta por 38,2 g de Na2S2O5 acuoso (30 % en peso), 73 ml de agua y 20 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a t.a., se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava con 2 x 100 ml de DCM. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava con una solución de 200 ml de agua, 20 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lava nuevamente con una solución de 200 ml de agua, 60 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 200 ml de agua, 100 ml de MeOH y 7,7 g de NaHCO3. La solución filtrada combinada se concentra con agitación hasta 300 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 300 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 300 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 100 ml de acetona. El sólido húmedo se seca a 40 °C como máximo al vacío para dar trembolona con un rendimiento del 70 % y una pureza NA >99,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 6: Preparación de acetato de trembolona (es decir, compuesto (I-a)), mediante acetilación del compuesto de fórmula (I-b).
A una mezcla agitada de 25 g de trembolona y 0,3 g de 4-DMAP en 187,5 ml de DCM se le añaden un total de 30 g de anhídrido acético y la solución obtenida se agita a 20 °C. Después de que la trembolona residual esté por debajo del 0,5% NA por HPLC, la solución se trata con una solución de 31,1 g de NaHCO3 en 250 ml de agua con agitación. La capa acuosa se desecha y la capa orgánica se lava con 125 ml de agua. Después de la separación de fases, los lavados acuosos combinados se vuelven a extraer con 125 ml de DCM. Las fases orgánicas se combinan y se concentran al vacío manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución obtenida se le añade éter diisopropílico (125 ml) y la mezcla se concentra al vacío hasta 100 ml (volumen total), con la temperatura interna mantenida a 30 °C. A la mezcla se le añade éter diisopropílico (100 ml) de nuevo y el disolvente se destila al vacío hasta 100 ml (volumen total) manteniendo la temperatura interna a 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite hasta que el DCM residual esté por debajo del 1 % p/p mediante análisis por GC. La mezcla se enfría a -15 °C y se añade gota a gota éter diisopropílico frío (100 ml). La solución se siembra con 0,5 g de acetato de trembolona a una temperatura interna de -15 °C. La mezcla se deja a -15 °C durante 8 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 25 ml de éter diisopropílico frío y se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 69 % y >99,0 % de NA por HPLC.
Ejemplo 7: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es Ac (es decir, compuesto (I-a), acetato de trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es Ac (es decir, compuesto (II-a)), con acético ácido.
A una mezcla fría de 36 g de DDQ en 350 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución
de 50 g del compuesto (II-a) y 9,5 g de ácido acético en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23 °C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 78 % y una pureza NA superior al 98,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 8: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es Ac (es decir, el compuesto (I-a), acetato de trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es Ac (es decir, el compuesto (II-a)), con ácido trifluoroacético.
A una mezcla fría de 36 g de DDQ en 350 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 50 g del compuesto (II) y 12 ml de ácido trifluoroacético en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23 °C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces el análisis. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se agita a esta temperatura durante 0,5 h, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava con 50 ml de acetona. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 82 % y una pureza NA superior al 99,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 9: Preparación del compuesto de fórmula (I) en donde R es Ac (es decir, compuesto (I-a), acetato de trembolona), a partir del compuesto de fórmula (II) en donde R es Ac (es decir, compuesto (II-a)), con ácido metanosulfónico.
A una mezcla fría de 36 g de DDQ en 350 ml de DCM anhidro, se le añade gota a gota, con agitación, una solución de 50 g del compuesto (II) y 10,3 ml de ácido metanosulfónico en 150 ml de DCM anhidro, mientras se mantiene la
temperatura interna a -5 °C. El embudo de adición se enjuaga con 25 ml de DCM y esta alícuota se añade a la mezcla de reacción. Después de 4 horas, la conversión de la reacción alcanza el 99,25 % por HPLC. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución compuesta por 5,7 g de Na2S2O5, 50 ml de agua y 10 ml de MeOH. La suspensión espesa obtenida se calienta a 15-23 °C y se deja en agitación durante 0,5 h, después de lo cual se filtra. La torta del filtro se lava con 2 x 40 ml de DCM y el sólido se desecha. La mezcla bifásica obtenida se separa y la fase orgánica se lava dos veces con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. Las fases se separan y la capa orgánica se lava una última vez con una solución de 100 ml de agua, 10 ml de MeOH y 3,9 g de NaHCO3. La solución combinada se concentra con agitación hasta 150 ml (volumen total) al vacío, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. A la solución resultante se le añaden 150 ml de acetona, y la mezcla obtenida se concentra al vacío hasta 150 ml (volumen total) nuevamente, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. Este protocolo de adición/concentración se repite 3 veces. La suspensión resultante se enfría a 0 °C y se mantiene a esta temperatura durante 0,5 h con agitación, después de lo cual se filtra y la torta del filtro se lava dos veces con 50 ml de acetona fría. El sólido húmedo se seca a 40 °C al vacío para dar acetato de trembolona con un rendimiento del 72 % y una pureza NA superior al 98,0 % mediante HPLC.
Ejemplo 10: Los análisis de Karl Fischer se registraron con un Metrohm 787 KF Trinito. El producto se disolvió en MeOH. Se analizaron dos muestras usando los siguientes reactivos: Hydranal-Composite 5 (Riedel de Haen Ref.
34805), Hydranal Methanol Rapid (Riedel de Haen Ref. 37817) y Hydranal Water Standard 1.0 (Riedel de Haen Ref.
34828 usado para calcular el factor).
El contenido de agua en la mezcla de reacción de oxidación preparada en los ejemplos 1,2, 3, 4, 5, 6 es el 0,10 %, típicamente el valor de KF de la mezcla de reacción de oxidación está entre el 0,05 % y el 0,20 %.
Ejemplo 11: Método analítico para identificar y cuantificar el compuesto de fórmula (I) y (II), además de determinar la pureza química, mediante HPLC:
- Columna: Poroshell EC120 C18, 150 * 4,6 mm, 2,7 μm, o equivalente;
- Temperatura de la Columna: 45 °C;
- Fase móvil A: Agua Milli Q H3PO4 al 0,02 % v/v;
- Fase móvil B: Acetonitrilo/Metanol 75:25 v:v;
- Gradiente
- Flujo: 1,0 ml/min;
- Detector UV: 229 nm;
- Volumen de inyección: 5 |il;
- Tiempo de análisis: 45 min;
- Diluyente: ACN:Metanol:Agua Milli Q (34:33:33 v:v:v ) H3PO4 al 0,02 % v/v.
Ejemplo 12: Método analítico para la conversión de la reacción de oxidación del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (I), mediante HPLC:
Columna: Kinetex EVO C18100A, 150 * 4,6 mm, 2,6 |im, o equivalente;
Temperatura de la Columna: 25 °C;
Fase móvil A: Agua Milli Q;
Fase móvil B: Acetonitrilo;
Gradiente
Flujo: 1,0 ml/min;
Detector UV: 229 nm;
Volumen de inyección: 5 |il;
Tiempo de análisis: 27 min;
Diluyente: Acetonitrilo Trietilamina al 0,075 % v/v
Claims (15)
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido se selecciona entre un ácido carboxílico, un ácido inorgánico, un ácido sulfónico.
3. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el ácido es ácido acético o ácido trifluoroacético.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético está comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes moleculares.
5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente orgánico es cloruro de metileno.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad de cloruro de metileno está comprendida en el intervalo de 5 a 15 volúmenes.
7. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético es de aproximadamente 1 equivalente molecular y la cantidad de cloruro de metileno es de aproximadamente 10 volúmenes.
8. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la concentración de agua en la mezcla de reacción de oxidación es inferior a 2000 ppm de agua o inferior a 1000 ppm de agua.
9. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad de agente oxidante está comprendida en el intervalo de 0,5 a 1,5 equivalentes moleculares.
10. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el agente oxidante es 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
11. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la cantidad de ácido acético o ácido trifluoroacético está comprendida en el intervalo de 0,8 y 1,2 equivalentes moleculares y la cantidad de 2,3-dicloro-5,6 -diciano-1,4-benzoquinona está comprendida en el intervalo de 1 y 1,2 equivalentes moleculares.
13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde las etapas de la reivindicación 1 y la reivindicación 12 se llevan a cabo en un solo recipiente.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ácido es ácido acético o ácido trifluoroacético.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20208625.2A EP4000688A1 (en) | 2020-11-19 | 2020-11-19 | Process for the preparation of trenbolone acetate having a definite particle size distribution |
EP20208607.0A EP4001288A1 (en) | 2020-11-19 | 2020-11-19 | Process for the preparation of trenbolone acetate having a definite particle size distribution and a irregular hexagon plates crystal habit |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2948624T3 true ES2948624T3 (es) | 2023-09-14 |
Family
ID=75108293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES21163673T Active ES2948624T3 (es) | 2020-11-19 | 2021-03-19 | Proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240025941A1 (es) |
EP (1) | EP4001289B1 (es) |
ES (1) | ES2948624T3 (es) |
WO (2) | WO2022106574A1 (es) |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1380414A (fr) * | 1962-04-20 | 1964-12-04 | Roussel Uclaf | Nouveaux stéroïdes estratriènes et procédé de préparation |
DD134769A1 (de) * | 1978-01-20 | 1979-03-21 | Helmut Kasch | Verfahren zur herstellung von 3-oxo-oestra-4,9,11-trienen |
FR2745291B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-04-03 | Roussel Uclaf | Procede industriel de fabrication de trenbolone |
US6022554A (en) | 1997-12-15 | 2000-02-08 | American Home Products Corporation | Polymeric microporous film coated subcutaneous implant |
PL192270B1 (pl) | 1998-03-19 | 2006-09-29 | Merck & Co Inc | Ciekła kompozycja polimeryczna do kontrolowanego uwalniania eprinomektyny |
TWI250027B (en) | 1998-11-04 | 2006-03-01 | Schering Corp | Improved growth stimulant compositions |
EP1237555A2 (en) | 1999-12-16 | 2002-09-11 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Implant composition containing melengestrol acetate and trenbolone acetate |
US20020131988A1 (en) | 1999-12-16 | 2002-09-19 | Foster Todd P. | Pharmaceutical implant containing immediate-release and sustained-release components and method of administration |
US20040258589A1 (en) * | 2003-06-23 | 2004-12-23 | Golovanoff Gregory W. | Method and apparatus for crystal growth |
JP5197564B2 (ja) * | 2006-03-14 | 2013-05-15 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 微細粉砕及び微細な種での結晶化により有機結晶微細粒子組成物を製造する方法 |
CN102399253B (zh) | 2011-11-23 | 2015-12-09 | 北京市科益丰生物技术发展有限公司 | 一种坦勃龙醋酸酯的制备方法 |
CN102924553B (zh) | 2012-09-26 | 2015-06-24 | 宜城市共同药业有限公司 | 一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法 |
CN108017682B (zh) | 2017-12-27 | 2019-11-08 | 浙江仙居君业药业有限公司 | 一种醋酸群勃龙的合成方法 |
EP3790563A4 (en) | 2018-05-11 | 2022-03-23 | Forte Subsidiary, Inc. | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF SKIN CONDITIONS |
EP3852608A4 (en) | 2018-09-21 | 2022-09-28 | Aufbau Medical Innovations Limited | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING GLAUCOMA |
CN110437294A (zh) | 2019-07-21 | 2019-11-12 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种制备群勃龙醋酸酯的方法 |
-
2021
- 2021-03-19 ES ES21163673T patent/ES2948624T3/es active Active
- 2021-03-19 EP EP21163673.3A patent/EP4001289B1/en active Active
- 2021-11-18 US US18/253,339 patent/US20240025941A1/en active Pending
- 2021-11-18 WO PCT/EP2021/082209 patent/WO2022106574A1/en active Application Filing
- 2021-11-18 WO PCT/EP2021/082199 patent/WO2022106566A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4001289A1 (en) | 2022-05-25 |
EP4001289B1 (en) | 2023-05-03 |
WO2022106566A1 (en) | 2022-05-27 |
WO2022106574A1 (en) | 2022-05-27 |
US20240025941A1 (en) | 2024-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2008519865A (ja) | 純粋な臭化ロクロニウム | |
JP2008519865A6 (ja) | 純粋な臭化ロクロニウム | |
KR102546748B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드 | |
CA2871025C (en) | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives | |
ES2342781T3 (es) | Proceso para la preparacion de lambda-lactona de acido 17-hidroxi-6-beta,7-beta; 15-beta,16-beta-bismetilen-17 alfa-pregn-4-eno-3-ona 21-carboxilico y de intermedios clave para este proceso. | |
US20170327531A1 (en) | 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators | |
CN103596962B (zh) | 通过使用环化脱水试剂的n‑氧化物的n‑脱甲基化制备吗啡类似物的方法和中间体 | |
EP0280618A1 (fr) | Nouveaux 19-nor stéroîdes substitués en position 7, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
ES2948624T3 (es) | Proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona | |
RU2208616C2 (ru) | Способ получения фуроата мометазона | |
IL179222A (en) | Letrozole purification process | |
US20060058276A1 (en) | Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide | |
CN116635397A (zh) | 改进的制备群勃龙和/或醋酸群勃龙的方法 | |
ES2241854T3 (es) | Estrogenos de sustitucion metilo o etilo en posicion 16 alfa. | |
US20050288268A1 (en) | Preparation of 6-hydroxyequilenins | |
IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
You et al. | Suppression of the Mattox rearrangement of 16α-cyanoprednisolones in acid: synthesis of methyl 16α-prednisolonecarboxylates | |
Fajkoš et al. | Synthesis of (19E)-17β-hydroxy-3-oxoandrost-4-en-19-al 19-(O-carboxymethyl) oxime | |
EP0087359A2 (fr) | Nouveau réactif de nitrométhylation, son application à la préparation de composés nitrométhylénés et de certains de leurs dérivés et les composés nouveaux obtenus | |
Batra et al. | The diastereoselective preparation of syn-β-hydroxycyanohydrins by addition of cyanide to β-hydroxyketones with dimethyldicyanosilane | |
EP4000688A1 (en) | Process for the preparation of trenbolone acetate having a definite particle size distribution | |
EP0375559B1 (fr) | Nouveaux produits stéroides comportant un radical alkylthio en position 4, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
IE872337L (en) | 13-alpha-alkylgonan-delta-9(11)-5,10-epoxides | |
ES2722574B2 (es) | Proceso para la preparación de 9beta,10alfa-progesterona (retroprogesterona) | |
Binns et al. | 222. Studies in the steroid group. Part LXXV. The partial synthesis of 4α, 9α-dimethyl-5α-androstan-3-one, the enantiomer of a triterpene degradation product |