CN108017682B - 一种醋酸群勃龙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种醋酸群勃龙的合成方法，包括如下步骤：步骤1)4,9开环物(I)溶解于甲醇，在20～25℃下分次加入钾硼氢，加毕，保温反应至TLC分析原料反应完全，得到化合物(II)；步骤2)，向完成步骤1)反应的反应体系加入稀酸调节pH值至中性，滴加稀硫酸水析得到17β‑羟基‑雌甾‑5(10)，9(11)‑二烯‑3‑酮(III)；步骤3)化合物(III)溶解于二氯甲烷中，加入DDQ反应完全，抽滤。滤液洗涤，合并水层，以二氯甲烷提取水层；合并全部二氯甲烷层，脱水、减压浓缩烘干，得到群勃龙(IV)；步骤4)群勃龙(V)溶解于二氯甲烷，加入DMAP(4‑二甲氨基吡啶)和醋酐反应完全得醋酸群勃龙。
Description
技术领域
本发明涉及一种雄激素的制备方法。
背景技术
醋酸群勃龙是一种蛋白同化激素，传统醋酸群勃龙的生产工艺以4.9(11)-二烯雄甾3-17-二酮(ADD)为原料，以对甲苯磺酸或乙酰氯为催化剂，对3-位羰基进行保护，再采取还原、脱氢进行、水解得到群勃龙；最后群勃龙和乙酸酐进行酯化反应，得到群勃龙醋酸酯。该路线副产物多，质量低、收率低。
文献1献酸高收率合成醋酸群勃龙的制备方法(复旦学报医学版2002年第29卷第3期，211-212页)，公开了一种醋酸群勃龙的制备方法，4，9物(雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮，CAS：5173-46-6)为原料，通过3位二甲基醚化、17位还原、3位水解、11,12位脱氢、17位酯化，共5步化学反应，制备而成。该生产路线用到乙酰氯，有强烈刺激性和腐蚀性，加水终止反应后生成醋酸，废水很难处理，且后续还原水解反应都是反应终止后溶剂替换，多次水洗，操作复杂且废水量非常大，其总收率为63.1％。文献1合成路线如下：
同时，因为最后一步酯化反应比较容易产生杂质，且去除困难，现有技术中有将最后两步的酯化反应和脱氢反应交换步骤以降低得到高纯度产品难度的先例。但单纯将最后两步交换步骤对提高反应路线的技术经济性的效果并不明显，基于上述现有技术中的缺陷，继续提供一条新的能够提高产品收率，降低生产成本和三废排放量的新的醋酸群勃龙生产工艺成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决前述技术问题，在研究中我们发现，采用4，9物的前体化合物4,9开环物(I)经过还原和脱氢反应即得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮(III)，在此基础上，经过脱氢和酯化即可得醋酸群勃龙，通过优化反应路线和条件，得到一条新的醋酸群勃龙的合成路线，与传统路线相比，能够显著降低生产成本。
本发明提供的的技术方案为：一种醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于，包括如下步骤。
步骤1)还原反应
4,9开环物(I)溶解于甲醇，在20～25℃下分次加入钾硼氢，加毕，保温反应至TLC分析原料反应完全，得到化合物(II)。
步骤2)水解反应
向完成步骤1)反应的反应体系加入稀酸调节pH值至中性，控温20～25℃，滴加稀硫酸入上述反应体系，滴毕，搅拌反应至TLC分析原料反应完全，将反应液加入碳酸钠溶液中进行水析，搅拌至固体完全析出，控制温度在50℃以下减压浓缩至无馏出液，加水搅拌，离心、烘干得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮(III)。
步骤3)脱氢反应
化合物(III)溶解于二氯甲烷中，加入DDQ(二氯二氰基苯醌)，控温20～25℃搅拌反应至TLC分析原料反应完全，抽滤。滤液分别以碱性还原剂溶液和碱溶液洗涤，合并水层，以二氯甲烷提取水层；合并全部二氯甲烷层，脱水、减压浓缩至无馏出液后，加入乙酸乙酯夹带馏出残余的二氯甲烷，馏出全部二氯甲烷后再加入乙酸乙酯，降温析晶，离心。烘干，得到群勃龙(IV)。
步骤4)酯化反应
群勃龙(V)溶解于二氯甲烷，加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)和醋酐，控温20～25℃搅拌反应至TLC分析原料反应完全，加入碳酸钠溶液洗涤至pH8～9，合并水层，以二氯甲烷提取水层；合并全部二氯甲烷层，无水硫酸钠脱水，抽滤，减压浓缩至无馏出液后，加入异丙醚夹带馏出残余的二氯甲烷，馏出全部二氯甲烷后再加入异丙醚，降温析晶、离心，烘干，得醋酸群勃龙；
所述的步骤1)～2)中，4,9开环物(I)：甲醇：钾硼氢：硫酸(以H2SO4计)：碳酸钠的质量比＝1：8～15：0.15～0.25：0.3～0.4：0.6～0.8；
所述的步骤3)中，化合物(III)：二氯甲烷：DDQ的质量比＝1：25～35：0.9～1.2；
所述的步骤4)中，群勃龙(IV)：二氯甲烷：DMAP：醋酐的质量比＝1：15～25：0.01～0.1：0.8～1.2。
所述的一种醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于所述稀酸为质量百分比浓度为10％～20％的醋酸或硫酸；所述稀硫酸的质量百分比浓度为10％～20％；所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠；所述碱性还原剂选自亚硫酸钠，硫代硫酸钠中的一种，所述碱性还原剂溶液和碱溶液的质量百分比浓度为5％～10％。
所述的一种醋酸群勃龙的合成方法，其特征是所述减压的条件为0.01MPa～0.03MPa(绝压)。
本发明与现有技术相比，采用的4、9开环物本身即为现有技术中生产4，9物(雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮)的前体，显著降低了原料成本，且优化了反应路线和工艺，可以将步骤1)、2)的还原与水解反应采用一锅法进行，显著降低了化合物(III)的生产成本进而降低到了醋酸群勃龙的生产成本。由于减少了一步反应，从4、9开环物到醋酸群勃龙的总质量收率可达60～65％，总的摩尔收率可达78％以上，公斤成本降低了约1000元，同时在反应中优化了具体的处理方式，将步骤1)、2)采用一锅法制备，步骤3)、4)中均采用将二氯甲烷蒸干后再加入低溶解度溶剂(乙酸乙酯、异丙醚)的方式，降低了有机溶剂的消耗的同时也确保了产物的质量和收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明实施例中采用的硫酸均为98％浓度的浓硫酸，
实施例1
步骤1)还原反应：
20kg 4,9开环物(I)溶解于200kg甲醇，在20～25℃下分次共加入3kg钾硼氢，加毕，保温反应2h，TLC分析原料反应完全得到化合物(II)，。
步骤2)水解反应
向完成步骤1)反应的反应体系中滴加稀酸(5.4kg硫酸+25kg水)，中和至PH＝7，配制稀硫酸(7kg硫酸+50kg水)，配好降温至室温，反应体系控温20～25℃，将稀硫酸滴加入上述反应体系，滴毕，搅拌反应2h，TLC分析原料反应完全，将反应液加入碳酸钠水溶液中(14kg碳酸钠+140kg水)进行水析，持续搅拌30min至固体完全析出。控制温度50℃下，减压浓缩至无馏出液，加入200kg水，搅拌1h，离心，50℃烘干12h。得水解物(III)14.0kg，质量收率70％(以4,9开环物(I)计)，HPLC含量为97.1％。
步骤3)脱氢反应
12kg水解物(III)溶解于240kg二氯甲烷中，加入10.8kgDDQ，控温20～25℃搅拌反应2h，TLC分析原料反应完全，抽滤。滤液10％亚硫酸氢钠水溶液120kg洗涤，5％氢氧化钠水溶液120kg*2洗涤两次，5％亚硫酸氢钠水溶液120kg洗涤，合并水层，以二氯甲烷60kg*2提取水层两次，合并二氯甲烷，无水硫酸钠脱水，抽滤，减压浓缩至无流出液，加入乙酸乙酯夹带，再加入12kg乙酸乙酯，降温析晶，离心。烘干，得群勃龙(IV)10.2kg，质量收率85.0％，HPLC含量99.3％。
4)酯化反应
8kg群勃龙(IV)，溶解于80kg二氯甲烷，加入DMAP0.1kg和醋酐8kg，控温20～25℃搅拌反应2h，TLC分析原料反应完全，5％碳酸钠水溶液80kg洗涤，合并水层，以二氯甲烷40kg*2提取水层两次；合并全部二氯甲烷层，无水硫酸钠脱水，抽滤，减压浓缩至无馏出液，加入异丙醚夹带，再加入12kg异丙醚，降温析晶，离心。烘干，得醋酸群勃龙(V)8.8kg，质量收率110％，HPLC含量≥99.0％，单杂≤0.5％，总质量收率为65.5％。
实施例2
步骤1)还原反应：
20kg 4,9开环物(I)溶解于300kg甲醇，在20～25℃下分次共加入5kg钾硼氢，加毕，保温反应2h，TLC分析原料反应完全得到化合物(II)。
步骤2)水解反应
向完成步骤1)反应的反应体系中滴加质量百分比浓度为20％的稀醋酸中和至PH＝7，配制稀硫酸(8kg硫酸+57kg水)，配好降温至室温，反应体系控温20～25℃，将稀硫酸滴加入上述反应体系，滴毕，搅拌反应2h，TLC分析原料反应完全，将反应液加入碳酸钠水溶液中(15kg碳酸钠+150kg水)进行水析，持续搅拌30min至固体完全析出。控制温度50℃下，减压浓缩至无馏出液，加入200kg水，搅拌1h，离心，50℃烘干12h。得水解物(III)13.5kg，质量收率67.5％(以4,9开环物(I)计)，HPLC含量为96.9％。
步骤3)脱氢反应
12kg水解物(III)溶解于300kg二氯甲烷中，加入14.4kgDDQ，控温20～25℃搅拌反应2h，TLC分析原料反应完全，抽滤。滤液10％亚硫酸氢钠水溶液120kg洗涤，5％氢氧化钠水溶液120kg*2洗涤两次，5％亚硫酸氢钠水溶液120kg洗涤，合并水层，以二氯甲烷60kg*2提取水层两次；合并全部二氯甲烷层，无水硫酸钠脱水，抽滤，减压浓缩至无流出液，加入乙酸乙酯夹带，再加入12kg乙酸乙酯，降温析晶，离心。烘干，得群勃龙(IV)10.0kg，质量收率83.3％，HPLC含量99.2％。
步骤4)酯化反应
8kg群勃龙(IV)，溶解于120kg二氯甲烷，加入DMAP0.2kg和醋酐9.6kg，控温20～25℃搅拌反应2h，TLC分析原料反应完全，5％碳酸钠水溶液110kg洗涤，合并水层，二氯甲烷40kg*2提取两次；合并全部二氯甲烷层，无水硫酸钠脱水，抽滤，减压浓缩至无馏出液，加入异丙醚夹带，再加入12kg异丙醚，降温析晶，离心。烘干，得醋酸群勃龙(V)8.6kg，质量收率107.5％，HPLC含量≥99.0％，单杂≤0.5％，总质量收率为60.4％。
实施例3
步骤1)还原反应：
20kg 4,9开环物(I)溶解于160kg甲醇，在20～25℃下分次共加入3kg钾硼氢，加毕，保温反应2h，TLC分析原料反应完全得到化合物(II)。
步骤2)水解反应
向完成步骤1)反应的反应体系中滴加质量百分比浓度为15％的稀硫酸中和至PH＝7，另配制稀硫酸(6kg硫酸+44kg水)，配好降温至室温，反应体系控温20～25℃，将稀硫酸滴加入上述反应体系，滴毕，搅拌反应2h，TLC分析原料反应完全，将反应液加入碳酸钠水溶液中(15kg碳酸钠+150kg水)进行水析，持续搅拌30min至固体完全析出。控制温度50℃下，减压浓缩至无馏出液，加入200kg水，搅拌1h，离心，50℃烘干12h。得水解物(III)13.8kg，质量收率69.0％(以4,9开环物(I)计)，HPLC含量为96.8％。
步骤3)脱氢反应
12kg水解物(III)溶解于220kg二氯甲烷中，加入12.0kgDDQ，控温20～25℃搅拌反应2h，TLC分析原料反应完全，抽滤。滤液10％亚硫酸氢钠水溶液120kg洗涤，5％氢氧化钠水溶液120kg*2洗涤两次，5％亚硫酸氢钠水溶液120kg洗涤，合并水层，以二氯甲烷40kg*2提取水层两次；合并全部二氯甲烷层，无水硫酸钠脱水，抽滤，减压浓缩至无流出液，加入乙酸乙酯夹带，再加入12kg乙酸乙酯，降温析晶，离心。烘干，得群勃龙(IV)9.9kg，质量收率82.5％，HPLC含量99.4％。
4)酯化反应
8kg群勃龙(IV)，溶解于70kg二氯甲烷，加入DMAP0.4kg和醋酐6.4kg，控温20～25℃搅拌反应2h，TLC分析原料反应完全，5％碳酸钠水溶液110kg洗涤，合并水层，二氯甲烷25kg*2提取两次；合并全部二氯甲烷层，无水硫酸钠脱水，抽滤，减压浓缩至无馏出液，加入异丙醚夹带，再加入12kg异丙醚，降温析晶，离心。烘干，得醋酸群勃龙(V)8.8kg，质量收率110％，HPLC含量≥99.0％，单杂≤0.5％，总质量收率为62.6％。
Claims (3)
1.一种醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于，包括如下步骤
步骤1)还原反应
4,9开环物(I)溶解于甲醇，在20～25℃下分次加入钾硼氢，加毕，保温反应至TLC分析原料反应完全，得到化合物(II)；
步骤2)水解反应
向完成步骤1)反应的反应体系加入稀酸调节pH值至中性，控温20～25℃，滴加稀硫酸入上述反应体系，滴毕，搅拌反应至TLC分析原料反应完全，将反应液加入碳酸钠溶液中进行水析，搅拌至固体完全析出，控制温度在50℃以下减压浓缩至无馏出液，加水搅拌，离心、烘干得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮(III)；
步骤3)脱氢反应
化合物(III)溶解于二氯甲烷中，加入DDQ(二氯二氰基苯醌)，控温20～25℃搅拌反应至TLC分析原料反应完全，抽滤，滤液分别以碱性还原剂溶液和碱溶液洗涤，合并水层，以二氯甲烷提取水层；合并全部二氯甲烷层，脱水、减压浓缩至无馏出液后，加入乙酸乙酯夹带馏出残余的二氯甲烷，馏出全部二氯甲烷后再加入乙酸乙酯，降温析晶，离心，烘干，得到群勃龙(IV)；
步骤4)酯化反应
群勃龙(V)溶解于二氯甲烷，加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)和醋酐，控温20～25℃搅拌反应至TLC分析原料反应完全，加入碳酸钠溶液洗涤至pH8～9，合并水层，以二氯甲烷提取水层；合并全部二氯甲烷层，无水硫酸钠脱水，抽滤，减压浓缩至无馏出液后，加入异丙醚夹带馏出残余的二氯甲烷，馏出全部二氯甲烷后再加入异丙醚，降温析晶、离心，烘干，得醋酸群勃龙；
所述的步骤1)～2)中，4,9开环物(I)：甲醇：钾硼氢：硫酸以H2SO4计：碳酸钠的质量比＝1：8～15：0.15～0.25：0.3～0.4：0.6～0.8；
所述的步骤3)中，化合物(III)：二氯甲烷：DDQ的质量比＝1：25～35：0.9～1.2；
所述的步骤4)中，群勃龙(IV)：二氯甲烷：DMAP：醋酐的质量比＝1：15～25：0.01～0.1：0.8～1.2。
2.如权利要求1所述的一种醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于所述稀酸为质量百分比浓度为10％～20％的醋酸或硫酸；所述稀硫酸的质量百分比浓度为10％～20％；所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠；所述碱性还原剂选自亚硫酸钠，硫代硫酸钠中的一种，所述碱性还原剂溶液和碱溶液的质量百分比浓度为5％～10％。
3.如权利要求1或2所述的一种醋酸群勃龙的合成方法，其特征是所述减压的条件为0.01MPa～0.03MPa(绝压)。
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