CN101168555B - 一种药物及其衍生物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物及其衍生物的制备方法，尤其是涉及以化合物(I)为起始物料来制备该类药物及其衍生物(VI)。化合物(I)是一类十分有用的中间体，通过较短的路线可以得到所需要的药物及其衍生物，反应步骤都是合成甾类化合物里常见的，涉及的反应主要有格氏，21位水解，21位酯化，21位上碘置换。该路线比起现有的方法简单易行，易于工业化，成本较低。特别的，化合物(I)中结构式为(VIII)的化合物为全新结构化合物。
化合物(I) 双氟可龙衍生物(VI)
Description
技术领域
本发明涉及双氟可龙衍生物的制备方法。尤其是涉及以化合物(I)为起始物料来制备双氟可龙衍生物(VI)。
背景技术
双氟可龙衍生物目前主要有双氟可龙，双氟可龙醋酸酯以及双氟可龙戊酸酯，这三个都是甾体药物，其中最重要的是双氟可龙戊酸酯。双氟可龙戊酸酯(Diflucortolone valerate)最早为先灵公司开发，本系列产品和传统的皮质激素类产品一样，具有抗炎止痒作用。其特点是属于高端皮质激激素类，目前主要用于皮炎湿疹，特点是能用于全身各处的皮肤。该品目前在国内没有相关产家生产，也没有相关进口产品上市。目前世界上英国药典有收载，国外已经开发出多种制剂产品，主要有膏剂和霜剂.
双氟可龙衍生物的合成方法在文献上记载比较简单，最早为先灵公司报道，其中合成方法文献有Arzneim.-Forsch.，26(7B)，1462-3(German)1976，DE 76-2617655 21 Apr 1976和DE 2617655 3 No V 1977，这些文献都是从双氟可龙为起始原料，在吡啶和戊酸酐中经过酯化反应一步生成双氟可龙戊酸酯。而双氟可龙合成方法文献报告是集中在20世纪六十年代，见于德国先灵公司申请DE1211194，以及其同族专利BE639708和US3426128，基本的工艺路线如下：
上面流程路线中选择的两个起始物料是16α-甲基-6α-氟-4-孕烯-11β，21-双羟基-3，20-酮和16α-甲基-6α-氟-1，4-孕二烯-11β，21-双羟基-3，20-酮，其来源可追溯到16α-甲基-4-孕烯-11β，21-双羟基-3，20-酮(16α-methylcorticosterone)，该物料是通过发酵得到。其后，1，2位双键引入使用生物脱氢法，然后其6位再上氟即可得到文献中的起始物料。
德国先灵公司的双氟可龙衍生物的合成方法随着甾体化学合成方法的进步，愈显得过于落后，颇有不足之处。首先该路线的基础是16α-甲基-4-孕烯-11β，21-双羟基-3，20-酮(16α-methylcorticosterone)的生物发酵，发酵技术较为复杂，较难掌握最佳。其次生物发酵的收率较低，分离困难，污染较大，工业化成本较高。
除了德国先灵公司相关报告，还有一篇西班牙专利Span.ES 473544 16 May 1979提到双氟可龙戊酸酯的合成，该工艺虽然采用全合成，但是工艺路线较为繁杂(如下路线图示)。起始物料为16α-甲基-6α，9α-双氟-1，4-孕二烯-11β，17α，21-三羟基-3，20-酮，该起始物料成本本身较高，又经过了六步反应得到最终产物，路线繁琐，收率低，如果工业化，成本将特别高。
发明内容
本发明提供了一种改进的双氟可龙衍生物(VI)制备方法，在我厂自身甾体药物合成技术优势基础上，通过选择适当的中间体化合物(I)，解决了双氟可龙相关衍生物工艺路线上的多个难点问题，同时形成多个产品链条规模化成本优势。科技人员于较短的时间内在国内首次开发出该产品，同时成品质量达到了英国药典BP2004的标准。
化合物(I) 双氟可龙衍生物(VI)
R1＝-H、-OH、-OCOR2 R2＝六个碳以内的烃基；
R＝-H、-OH、-OCOR3 R3＝六个碳以内的烃基
R、R1可以相同，也可以不同
本发明提供化合物(I)在制备双氟可龙衍生物(VI)中的应用，化合物(I)包含了三类重要的中间体，并且它们之间相互转化关系和联系十分密切。
当R1＝-H的时候，化合物(I)为6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(VIII)，这个中间体是一个全新的化合物，通过它可以得到一系列重要的中间体；可以通过现有文献(GB869511)上的方法在其21位上做上碘反应、置换反应，得到化合物(I)21位酯化物(R1＝-OCOR2，R2＝六个碳以内的烃基)，然后将化合物(I)21位酯化物(R1＝-OCOR2，R2＝六个碳以内的烃基)做一步格氏反应得到相应的双氟可龙21位酯化物(VII)。6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(VIII)也可以通过直接一步格氏反应得到双氟可龙去羟物(V)，然后将双氟可龙去羟物(V)，通过现有文献(GB869511)上的方法在其21位上做上碘、置换反应，也能得到相应的双氟可龙21位酯化物(VII)。
双氟可龙去羟物(V) 双氟可龙21位酯化物(VII)
R3＝六个碳以内的烃基。
6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(VIII)可以通过很多方法得到，比如可以以在德国专利DE2264001里提到的中间体6α-氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮为起始物料，然后使用德国专利DE1211194的方法将其11位羟基脱水得到9，11双键，然后做溴羟环氧，最后上9氟得到。
当R1＝-OH的时候，化合物(I)为6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β，21-二羟基-3，20-酮，可以通过常规的酯化反应在其21位上得到一系列化合物(I)21位酯化物(R1＝-OCOR2，R2＝六个碳以内的烃基)，再做一步格氏反应得到相应的双氟可龙21位酯化物(VII)。
当R1＝-OCOR2(R2＝六个碳以内的烃基)的时候，即为化合物(I)21位酯化物(R1＝-OCOR2，R2＝六个碳以内的烃基)，做一步格氏反应得到相应的双氟可龙21位酯化物(VII)。
同时，本发明提供的三类双氟可龙衍生物(VI)之间，相互转化关系也十分密切。
当R＝-H的时候，双氟可龙衍生物(VI)为双氟可龙去羟物(V)，可以通过现有的文献(GB869511)在其21位上做上碘、置换反应，得到相应的双氟可龙21位酯化物(VII)。
当R＝-OH的时候，双氟可龙衍生物(VI)即为双氟可龙，可以通过常规的酯化反应在其21位上得到一系列双氟可龙21位酯化物(VII)。
当R＝-OCOR3(R3＝六个碳以内的烃基)的时候，即为双氟可龙21位酯化物(VII)。将双氟可龙21位酯化物(VII)做21位酯水解反应，又可以得到双氟可龙。而且双氟可龙21位酯化物(VII)的各酯化物之间可以进行酯交换反应，以此得到所需要的某个特定双氟可龙21位酯化物(VII)。
从本发明提供化合物(I)在制备双氟可龙衍生物(VI)中的应用中，我们惊奇的发现，化合物(I)中，当R1＝-H、-OCOR2；R2＝六个碳以内的烃基的时候，可以直接经过一步格氏反应得到相应的双氟可龙去羟物(V)或双氟可龙21位酯化物(VII)。特别有用的是，当化合物(I)的R1为-OCOR2，R2为甲基或正丁基的，通过一步格氏反应，可以直接得到相应的产物双氟可龙醋酸酯(II)、双氟可龙戊酸酯(IV)。其中格氏反应的具体步骤为：在干燥的反应器中，加入起始原料化合物和适量配比的有机溶剂，加入格氏反应催化剂，再加入格氏试剂CH3MgX，X为卤素；反应结束后，然后将反应液稀释于水中，过滤，得到双氟可龙去羟物(V)或双氟可龙21位酯化物(VII)。
双氟可龙去羟物(V) 双氟可龙21位酯化物(VII)
化合物(I) 双氟可龙衍生物(VI)
R1＝-H、-OH、-OCOR2 R2＝六个碳以内的烃基；
R＝-H、-OH、-OCOR3 R3＝六个碳以内的烃基
R、R1可以相同，也可以不同
以上的格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。格氏反应催化剂包括为铜的无机盐，优选氯化亚酮，碘化亚酮。X为氯、溴、碘，优选溴。格氏试剂的加入温度为-50～20℃，优选-20～5℃。反应温度保持在-20～10℃，优选-10～5℃。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。稀释用碱水可以是常用的无机碱，优选氨水，氯化铵水溶液。
本发明还提供了一种双氟可龙戊酸酯制备方法，该路线选用以化合物(I)21位酯化物(R1＝-OCOR2，R2＝甲基)为原料，经过格氏反应得到的双氟可龙醋酸酯(II)为起始物料，经过水解反应，酯化反应，最后得到成品，具体步骤如下：
步骤一：水解反应
将双氟可龙醋酸酯(II)和适量配比的有机溶剂投入反应器中，通氮气，加入预先配制好的有机溶剂碱溶液，反应结束后，使用醋酸调节PH值到6.5-7.5，浓缩，得到结晶，即产物双氟可龙(III)。
步骤二：酯化反应
将双氟可龙(III)和适量配比的有机溶剂投入反应器中，加入酰化试剂，反应结束后，将反应液稀释于水中，水稀释后捞出固体，得到产物双氟可龙戊酸酯(IV)。
步骤一中的水解反应选用的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；醚类，如乙醚，四氢呋喃等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，丙酮，氯仿和二氯甲烷及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和氯仿混合溶剂。有机溶剂碱溶液主要指极性溶剂中加碱，极性溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃等；优选甲醇和乙醇；碱主要指无机碱，优选氢氧化钠和氢氧化钾。反应的温度为-10～40℃，优选-5～20℃。反应结束中和后，浓缩换相，加入有机溶剂，再浓缩出结晶。
步骤二的酯化反应，选用的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；醚类，如乙醚，四氢呋喃等；碱性溶剂，如吡啶，嘧啶。选用这些有机溶剂中的一种或多种。优选四氢呋喃，吡啶，嘧啶，更优选吡啶和嘧啶。酰化试剂包括戊酸酐，戊酰卤等，优选戊酸酐，戊酰氯。反应温度为10℃到回流，优选30～60℃。
通过该工艺路线得到双氟可龙戊酸酯(IV)为粗品，经过一次到两次的精制就能达到药典(BP2004)上的成品要求。精制工序主要包括脱色工序，浓缩结晶工序。
本发明提供化合物(I)在制备双氟可龙衍生物(VI)中的应用，特别是化合物(I)包含一个全新的化合物6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(VIII)，本发明还提供提供的双氟可龙去羟物(V)或双氟可龙21位酯化物(VII)的制备方法，特别是双氟可龙戊酸酯的制备方法，具有如下优点：
(1)使多个产品得以并线，优化了同系列结构的产品路线，并且大大降低成本。
(2)路线比历史上文献报道的路线要短得多，路线更为优化合理，易以工业化。
(3)工艺上使得双氟可龙戊酸酯的合成显得非常简单易得，此外，中间体双氟可龙及其双氟可龙醋酸酯也是甾体激素类产品，实用性更好。
(4)提供了一个全新的化合物6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(VIII)。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(VIII)的合成：
1)6α-氟-1，4，9(11)，16-孕四烯-3，20-酮
将10g 6α-氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(DE2264001)和10ml吡啶以及50mlDMF加入250ml三口反应瓶，通氮气，搅拌，升温到70℃，加入5ml氯甲烷，温度保持在80～85℃，反应半小时，稀释到1000ml水中，得到9.21g 6α-氟-1，4，9(11)，16-孕四烯-3，20-酮。Mp：150～165℃。
2)6α-氟-9β，11β-环氧-1，4，16-孕三烯-3，20-酮
将9.21g 6α-氟-1，4，9(11)，16-孕四烯-3，20-酮和45ml二氧六环和10ml加入100ml反应瓶，搅拌，加入6g二溴海因(DBDMH)，加入0.75ml70％高氯酸，保持在8～10℃反应3小时，稀释于600ml10％Na2S2O3溶液中，过滤，得到湿品6α-氟-9α-溴-11β-羟基-1，4，16-孕三烯-3，20-酮。将上面过滤的湿品6α-氟-9α-溴-11β-羟基-1，4，16-孕三烯-3，20-酮和100ml乙醇加入250ml反应瓶中，搅拌下加入8.5g醋酸钾，升温到回流，回流1.5小时，冷却，稀释于300ml冰水中，搅拌2小时，过滤固体，得到8.92g 6α-氟-9β，11β-环氧-1，4，16-孕三烯-3，20-酮。Mp：155～165℃。
3)6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(VIII)
将8.92g 6α-氟-9β，11β-环氧-1，4，16-孕三烯-3，20-酮和90ml氯仿及10ml甲醇加入250ml反应瓶，搅拌，5℃下加入9mlHF溶液，保持在0～5℃下反应2小时，加入35ml50％碳酸钾，再用5％碳酸钠中和(PH＝6.5)，水洗分层，浓缩溶媒相，得到结晶4.15g 6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(VIII)。
实施例二
1)双氟可龙去羟物(V)的合成
将90ml的THF，0.1g氯化亚酮和10.0g6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮(VIII)加入250ml三口反应瓶，通氮气，搅拌，降温到0～5℃，加入配好的格氏试剂，保温在-5℃下1.5小时，取样点板，TLC板层合格后，加入0.5ml醋酸，将反应液稀释于配好的450ml 10％氯化铵水中，0-5℃搅拌1小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到9.01g双氟可龙去羟物(V)。
2)双氟可龙醋酸酯(II)的合成
将100ml的THF，0.1g氯化亚酮和10.0g6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮-21-醋酸酯(US3210341)加入250ml三口反应瓶，通氮气，搅拌，降温到-15℃以下，加入配好的格氏试剂，保温在0～5℃下1.5小时，取样点板，TLC板层合格后，加入0.5ml醋酸，将反应液稀释于配好的600ml 15％氯化铵水中，0-5℃搅拌1小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到9.21g双氟可龙醋酸酯(II)。
3)双氟可龙戊酸酯(IV)的合成
原料6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮-21-戊酸酯的合成：9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮-21-醋酸酯可以通过西班牙专利Span.ES 473544提到的酯交换方法得到。
将80ml的THF，0.15g氯化亚酮和10.0g6α，9α-双氟-1，4，16-孕三烯-11β-羟基-3，20-酮-21-戊酸酯加入250ml三口反应瓶，通氮气，搅拌，降温到-5℃以下，加入配好的格氏试剂，保温在-10±2℃下2小时，取样点板，TLC板层合格后，加入0.5ml醋酸，将反应液稀释于配好的600ml 15％氯化铵水中，0～5℃搅拌1小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到9.10g双氟可龙戊酸酯(IV)，做精制，炭末脱色，在甲醇重结晶，得到4.62g精品双氟可龙戊酸酯(IV)，mp：198.5-199.5℃
实施例三
1)：水解反应：
将8.67g双氟可龙醋酸酯(II)和50ml甲醇/二氯甲烷(容积比1∶1)投入100ml三口反应瓶中，通氮气，搅拌溶清，保持温度在0-5℃，加入2ml 2％NaOH/乙醇溶液，反应1.5小时，取样点板，TLC板层合格后，使用醋酸调节PH值到6.5-7.5，减压浓缩，浓缩到无二氯甲烷味之后，冲入甲醇三次，留适量的体积，即浓缩至浓稠状，冷却到5℃以下，保持在0-5℃静置1小时，过滤，少量甲醇洗，出料，干燥，得到4.51g产物双氟可龙(III)。
2)：酯化反应：
将4.51g产物双氟可龙(III)和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入4.5ml戊酸酐，升温到回流反应0.5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1小时，过滤，水洗至中性(PH＝6.5-7)，出料，干燥，得到5.06g产物双氟可龙戊酸酯I。做精制，炭末脱色，在甲醇重结晶，得到2.82g精品双氟可龙戊酸酯(IV)，mp：199.0-199.5℃
实施例四
1)：.水解反应：
将8.54g双氟可龙醋酸酯II和50ml甲醇/二氯甲烷(容积比1∶1)投入100ml三口反应瓶中，通氮气，搅拌溶清，保持温度在10-15℃，加入2ml 2％NaOH/甲醇溶液，反应1小时，取样点板，TLC板层合格后，使用醋酸调节PH值到6.5-7.5，减压浓缩，浓缩到无二氯甲烷味之后，冲入甲醇三次，留适量的体积，即浓缩至浓稠状，冷却到5℃以下，保持在0-5℃静置1小时，过滤，少量甲醇洗，出料，干燥，得到4.45g产物双氟可龙(III)。
2)：酯化反应：
将4.45g产物双氟可龙(III)和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌，加入4.5ml戊酸酐，升温到60℃反应50分钟，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1小时，过滤，水洗至中性(PH＝6.5-7)，出料，干燥，得到5.06g产物双氟可龙戊酸酯I。精制，炭末脱色，在甲醇中重结晶，得到2.72g双氟可龙戊酸酯(IV)，mp：199.0-199.5℃。
Claims (8)
1.化合物(I)在制备双氟可龙衍生物(VI)中的应用：
化合物(I) 双氟可龙衍生物(VI)
R1＝-H、-OH、-OCOR2 R2＝六个碳以内的烃基
R＝-H、-OH、-OCOR3 R3＝六个碳以内的烃基
R、R1可以相同，也可以不同。
2.如权利要求1所述，其特征在于化合物(I)的R1为-OCOR2，R2为甲基或正丁基的，双氟可龙衍生物(VI)为双氟可龙醋酸酯(II)、双氟可龙戊酸酯(IV)
双氟可龙醋酸酯(II) 双氟可龙戊酸酯(IV)。
3.一种双氟可龙去羟物(V)或双氟可龙21位酯化物(VII)的制备方法，其特征在于以化合物(I)为原料，经过格氏反应得到双氟可龙去羟物(V)或双氟可龙21位酯化物(VII)，格氏反应具体步骤如下：在干燥的反应器中，加入起始原料化合物和适量配比的有机溶剂，加入格氏反应催化剂，再加入格氏试剂CH3MgX，X为卤素；反应结束后，然后将反应液稀释于水中，过滤，得到双氟可龙去羟物(V)或双氟可龙21位酯化物(VII)
双氟可龙去羟物(V) 双氟可龙21位酯化物(VII)
化合物(I) 双氟可龙衍生物(VI)
R1＝-H、-OCOR2；R＝-H、-OCOR3；R2＝六个碳以内的烃基；R3＝六个碳以内的烃基。
4.如权利要求3所述，其特征在于有机溶剂为卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种，格氏反应催化剂为铜的无机盐，X为氯、溴、碘，反应结束后，应使用酸中和，然后将反应液稀释于碱水中。
5.如权利要求3所述，其特征在于优选醚类有机溶剂为四氢呋喃，格氏反应催化剂优选为氯化亚酮，碘化亚酮；X优选为溴，反应过程中应通氮气，反应结束后，应使用有机酸中和，稀释用无机碱水，格氏试剂的加入温度优选-20～5℃，反应温度保持在-10～5℃。
6.如权利要求3所述，其特征在于优选醚类有机溶剂为四氢呋喃，格氏反应催化剂优选为氯化亚酮，碘化亚酮；X优选为溴，反应过程中应通氮气，反应结束后，应使用醋酸中和，稀释用氨水或氯化铵水溶液，格氏试剂的加入温度优选-20～5℃，反应温度保持在-10～5℃。
7.如权利要求3所述，其特征在于化合物(I)的R1为-OCOR2，R2为甲基或正丁基的，双氟可龙21位酯化物(VII)为双氟可龙醋酸酯(II)、双氟可龙戊酸酯(IV)。
8.一种化合物(VIII)，其结构式如下：
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