CN114507245B - 一种伊多塞班及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊多塞班及其中间体的制备方法，该工艺采用吡喃鎓四氟硼酸盐与2‑氨基‑5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶反应制成对应的吡啶鎓四氟硼酸盐，而后使吡啶鎓四氟硼酸盐与溴化盐直接生成2‑溴‑5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶，2‑溴‑5‑甲基‑4,5,6,7‑四氢噻唑并[5,4‑c]吡啶是合成伊多塞班重要的中间体，该方法不仅安全可控，收率较高，而且可一锅法进行，使得操作较为简单，适于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种伊多塞班及其中间体的制备方法。
背景技术
伊多塞班是一种能够直接抑制Xa凝血因子的口服抗凝血剂，被认为可能是一种预防动脉和静脉血栓栓塞的潜在新疗法。
其中，2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶是合成伊多塞班重要的中间体。目前合成该化合物的方法都是经重氮化反应后再溴化(CN 201180048276.1；Heterocycles,2004,63(7),1555-1561)，例如如下工艺路线：
但该些工艺条件操作要求高(需要控制加料顺序和反应温度)，危险性高(重氮盐不稳定，容易发生爆炸)，并且产率较低。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的兼具操作简单、收率高和安全性好的制备2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的方法。
本发明同时还提供了一种制备2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的中间体。
本发明同时还提供了一种伊多塞班的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：一种2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法，所述制备方法包括：
使式(Ⅰ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物反应生成式(Ⅲ)所示化合物，该式(Ⅲ)所示化合物与溴化盐反应生成2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶；其中，控制所述式(Ⅰ)所示化合物与所述式(Ⅱ)所示化合物的反应、所述式(Ⅲ)所示化合物与所述溴化盐的反应分别在极性非质子溶剂中、50-120℃下进行；
式(Ⅱ)中，R1、R2和R3分别独立地选自H、C1-6烷基。
根据本发明的一些优选且具体的方面，式(Ⅱ)中，R1、R2和R3分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基。
进一步地，式(Ⅱ)中，R1、R2和R3均为H。
根据本发明的一些优选方面，所述式(Ⅰ)所示化合物、所述式(Ⅱ)所示化合物和所述溴化盐的投料摩尔比为1∶1.5-3∶2-4。
根据本发明的一些优选方面，控制所述式(Ⅰ)所示化合物与所述式(Ⅱ)所示化合物的反应、所述式(Ⅲ)所示化合物与所述溴化盐的反应分别在反应温度80-120℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，控制所述式(Ⅰ)所示化合物与所述式(Ⅱ)所示化合物反应的反应时间和所述式(Ⅲ)所示化合物与所述溴化盐反应的反应时间的总和为4-24h，进一步为10-20h。
根据本发明的一些优选方面，所述极性非质子溶剂为选自乙腈、苯甲腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，控制所述极性非质子溶剂的添加量以使所述式(Ⅰ)所示化合物的浓度为0.01-0.3mol/L。
根据本发明的一些优选方面，所述溴化盐为选自溴化锂、溴化镁、溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，所述2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法采用一锅法进行，该一锅法的操作工序为：将式(Ⅰ)所示化合物、式(Ⅱ)所示化合物、极性非质子溶剂和溴化盐共混，反应，生成所述2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶。
在本发明的一些实施方式中，该一锅法的操作工序中，先将式(Ⅱ)所示化合物和溴化盐加入反应器中，然后依次加入极性非质子溶剂和式(Ⅰ)所示化合物，混合搅拌一段时间(可在室温下进行)，然后升温反应，生成所述2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶。
在本发明的一些实施方式中，在反应结束后，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥、除去有机溶剂得粗产品，最后粗产品经硅胶柱层析得到目标产物2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶。
本发明提供的又一技术方案：一种制备2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的中间体，该中间体为所述式(Ⅲ)所示化合物：
本发明提供的又一技术方案：一种伊多塞班的合成方法，所述合成方法包括前述所述的2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明基于现有制备2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶存在的对工艺条件操作要求高(需要控制加料顺序和反应温度)，危险性高(重氮盐不稳定，容易发生爆炸)，并且产率较低的问题，创新地提供了一种改进的制备工艺，该工艺创新地采用吡喃鎓四氟硼酸盐(式(Ⅱ)所示化合物)与2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(式(Ⅰ)所示化合物)反应制成中间体，而后使中间体与溴化盐直接生成2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶，该方法不仅安全可控，收率较高，而且可一锅法进行，使得操作较为简单，适于规模化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制成的2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述实施例中未作特殊说明，所有原料均来自于商购或通过本领域的常规方法制备而得。
以下实例的反应过程如下反应式所示：
式(Ⅱ)中，R1、R2和R3均为H。
实施例1
将1.5mmol吡喃鎓四氟硼酸盐(252mg，式(Ⅱ)所示化合物)和2mmol MgBr2(368mg)加入到反应器中，接着依次加入10mL乙腈和1mmol 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(169mg，式(Ⅰ)所示化合物)，所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后升温到80℃反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯和水，水相用10mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥、除去有机溶剂得粗产品。最后粗产品经硅胶柱层析得到目标产物(198mg，产率85％，纯度97％)，其核磁谱图如图1所示。
实施例2
将1.5mmol吡喃鎓四氟硼酸盐(252mg，式(Ⅱ)所示化合物)和4mmol LiBr(348mg)加入到反应器中。接着依次加入10mL乙腈和1mmol 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(169mg，式(Ⅰ)所示化合物)。所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后升温到80℃反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯和水，水相用10mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥、除去有机溶剂得粗产品。最后粗产品经硅胶柱层析得到目标产物(207mg，产率89％，纯度97％)。
实施例3
将1.5mmol吡喃鎓四氟硼酸盐(252mg，式(Ⅱ)所示化合物)和4mmol LiBr(348mg)加入到反应器中。接着依次加入10mL DMF和1mmol 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(169mg，式(Ⅰ)所示化合物)。所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后升温到80℃反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯和水，水相用10mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥、除去有机溶剂得粗产品。最后粗产品经硅胶柱层析得到目标产物(175mg，产率75％，纯度95％)。
实施例4
将1.5mmol吡喃鎓四氟硼酸盐(252mg，式(Ⅱ)所示化合物)和2mmol LiBr(174mg)加入到反应器中。接着依次加入10mL PhCN和1mmol 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(169mg，式(Ⅰ)所示化合物)。所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后升温到120℃反应16h。反应结束后，加入乙酸乙酯和水，水相用10mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥、除去有机溶剂得粗产品。最后粗产品经硅胶柱层析得到目标产物(214mg，产率92％，纯度97％)。
对比例1
将1.5mmol吡喃鎓四氟硼酸盐(252mg，式(Ⅱ)所示化合物)和4mmol LiBr(348mg)加入到反应器中。接着依次加入10mL甲苯和1mmol 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(169mg，式(Ⅰ)所示化合物)。所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后升温到80℃反应16h。反应结束后，加水洗涤，水相用10mL甲苯萃取三次，收集有机相干燥、除去有机溶剂得粗产品。最后粗产品经硅胶柱层析得到目标产物(54mg，产率23％，纯度95％)。
对比例2
将1.5mmol吡喃鎓四氟硼酸盐(252mg，式(Ⅱ)所示化合物)和4mmol LiBr(348mg)加入到反应器中。接着依次加入10mL乙腈和1mmol 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(169mg，式(Ⅰ)所示化合物)。所得混合物在30℃反应16h。经检测，无目标产物生成。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
Claims (7)
1.一种2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法，其特征在于， 所述制备方法采用一锅法进行，该一锅法的操作工序为：先将式（Ⅱ）所示化合物和溴化盐加入反应器中，然后依次加入极性非质子溶剂和式（Ⅰ）所示化合物，在室温下混合搅拌，然后升温至120℃反应，在反应结束后，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥、除去有机溶剂得粗产品，最后粗产品经硅胶柱层析得到目标产物2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶；
所述极性非质子溶剂为苯甲腈；
所述溴化盐为溴化锂；
所述式（Ⅰ）所示化合物、所述式（Ⅱ）所示化合物和所述溴化盐的投料摩尔比为1∶1.5-3∶2-4；
控制所述极性非质子溶剂的添加量以使所述式（Ⅰ）所示化合物的浓度为0.01-0.3mol/L；
；
式（Ⅱ）中，R1、R2和R3分别独立地选自H、C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法，其特征在于，式（Ⅱ）中，R1、R2和R3分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基。
3.根据权利要求2所述的2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法，其特征在于，式（Ⅱ）中，R1、R2和R3均为H。
4.根据权利要求1所述的2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法，其特征在于，控制所述式（Ⅰ）所示化合物与所述式（Ⅱ）所示化合物反应的反应时间和所述式（Ⅲ）所示化合物与所述溴化盐反应的反应时间的总和为4-24h。
5.根据权利要求4所述的2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法，其特征在于，控制所述式（Ⅰ）所示化合物与所述式（Ⅱ）所示化合物反应的反应时间和所述式（Ⅲ）所示化合物与所述溴化盐反应的反应时间的总和为10-20h。
6.一种2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法，其特征在于， 所述制备方法包括：将1.5 mmol 吡喃鎓四氟硼酸盐和2mmol LiBr加入到反应器中；接着依次加入10 mL PhCN和1 mmol 2-氨基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶；所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后升温到120℃反应16 h；反应结束后，加入乙酸乙酯和水，水相用10 mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥、除去有机溶剂得粗产品；最后粗产品经硅胶柱层析得到目标产物214 mg，产率92%，纯度97%。
7.一种权利要求1-6中任一项权利要求所述的2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶的制备方法在制备伊多塞班中的应用。
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| CN202210166409.5A Active CN114507245B (zh) | 2022-02-23 | 2022-02-23 | 一种伊多塞班及其中间体的制备方法 |
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Citations (4)
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| CN104379576A (zh) * | 2012-05-24 | 2015-02-25 | 小野药品工业株式会社 | 作为因子xia抑制剂用于治疗血栓栓塞疾病的取代的吡咯烷 |
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2022
- 2022-02-23 CN CN202210166409.5A patent/CN114507245B/zh active Active
Patent Citations (4)
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| CN114507245A (zh) | 2022-05-17 |
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