CN116283676A - 一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116283676A
CN116283676A CN202310295427.8A CN202310295427A CN116283676A CN 116283676 A CN116283676 A CN 116283676A CN 202310295427 A CN202310295427 A CN 202310295427A CN 116283676 A CN116283676 A CN 116283676A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
pentanedione
solvent
precipitate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310295427.8A
Other languages
English (en)
Inventor
胡航
徐德锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou University
Original Assignee
Changzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou University filed Critical Changzhou University
Priority to CN202310295427.8A priority Critical patent/CN116283676A/zh
Publication of CN116283676A publication Critical patent/CN116283676A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用，姜黄素衍生物的化学结构为
Figure DDA0004142946310000011
其中，R1为NHSO2CH3或H，R2为NHSO2CH3或H，R3为NHSO2CH3或H，R4为NHSO2CH3或H，R5为CH2COOCH2CH3或H。本发明通过改变姜黄素结构中的β‑二酮和苯环上的取代基，制备并筛选得到了具有高前列腺癌细胞抑制活性和高雄激素受体降解活性的新型化合物。这些姜黄素衍生物在前列腺癌治疗中具有潜在应用价值。

Description

一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
雄激素受体信号通路在前列腺癌的发生和发展中扮演重要角色，是前列腺癌治疗的重要靶点。研究表明二甲基姜黄素(结构如下)可通过促进雄激素受体降解的机制抑制晚期前列腺癌的进展，
Figure BDA0004142946300000011
这一独特机制使得二甲基姜黄素对雄激素受体的雄激素依赖和非依赖性激活均具有良好的抑制作用，与雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺和比卡鲁胺等相比，二甲基姜黄素能够更有效的抑制雄激素受体信号通路的激活，且对前列腺癌的侵袭和转移有抑制作用。而二甲基姜黄素降解雄激素受体的活性仍有待进一步提高，或发现更多的同样对前列腺癌有类似于二甲基姜黄素的抑制作用的姜黄素类衍生物。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明通过改变姜黄素结构中的β-二酮种类和苯环上的取代基，制备并筛选出具有高雄激素受体降解作用的姜黄素衍生物，结构如下：
Figure BDA0004142946300000012
其中，R1为NHSO2CH3或H，R2为NHSO2CH3或H，R3为NHSO2CH3或H，R4为NHSO2CH3或H，R5为CH2COOCH2CH3或H，
进一步地，姜黄素衍生物的化学结构为如下其中一种：
Figure BDA0004142946300000021
本发明还提供了上述化合物的制备方法，
其中，化合物Ⅰ的制备方法如下：
将三氧化二硼、2,4-戊二酮和丙酮缩二甲醇于溶剂中混合反应一段时间后，加入3-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉继续反应，然后加入酸性水溶液搅拌并收集析出的沉淀，然后对沉淀进行纯化，
其中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，三氧化二硼、2,4-戊二酮、丙酮缩二甲醇、3-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉的摩尔比为1:2～4:0.5:4～8:1，反应于微波反应器中进行，微波输出功率为100～200W，酸性水溶液为5％～20％醋酸水溶液，通过醇溶剂重结晶的方式对沉淀进行纯化，该反应式为：
Figure BDA0004142946300000031
化合物Ⅱ的制备方法如下：
将三氧化二硼、2,4-戊二酮和丙酮缩二甲醇于溶剂中混合反应一段时间后，加入4-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉继续反应，然后加入酸性水溶液搅拌并收集析出的沉淀，然后对所述沉淀进行纯化，
其中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，三氧化二硼、2,4-戊二酮、丙酮缩二甲醇、4-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉的摩尔比为1:2～4:0.5:4～8:1，反应于微波反应器中进行，微波输出功率为100～200W，酸性水溶液为5％～20％醋酸水溶液，通过醇溶剂重结晶的方式对沉淀进行纯化，该反应式为：
Figure BDA0004142946300000032
化合物Ⅲ的制备方法如下：
(1)将2,4-戊二酮分散于溶有碳酸钾的溶剂中，然后向其中加入氯乙酸乙酯后进行加热反应，反应完成后对反应体系中的有机相进行收集并干燥，最后分离提纯得到3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮，
其中，碳酸钾、2,4-戊二酮和氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1～1.5，将氯乙酸乙酯溶于醇中后，再缓慢滴加至分散有2,4-戊二酮的溶剂中，滴加完成后加热至60℃反应24小时，反应完成后将反应液旋干，加水溶解，分出有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，硫酸镁干燥，旋干，通过柱层析分离得到3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮，柱层析洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯和石油醚体积比为1:5～10，
(2)将三氧化二硼、步骤(1)中制备的3-乙酸乙酯基2,4-戊二酮和丙酮缩二甲醇于溶剂中混合反应一段时间后，加入3-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉继续反应，然后加入酸性水溶液搅拌并收集析出的沉淀，然后对沉淀进行纯化，
其中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，三氧化二硼、3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮、丙酮缩二甲醇、3-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉的摩尔比为1:2～4:0.5:4～8:1，反应于微波反应器中进行，微波输出功率为100～200W，酸性水溶液为5％～20％醋酸水溶液，通过醇溶剂重结晶的方式对沉淀进行纯化，
反应式为：
Figure BDA0004142946300000041
化合物Ⅳ的制备方法如下：
(1)将2,4-戊二酮分散于溶有碳酸钾的溶剂中，然后向其中加入氯乙酸乙酯后进行加热反应，反应完成后对反应体系中的有机相进行收集并干燥，最后分离提纯得到3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮，
其中，碳酸钾、2,4-戊二酮和氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1～1.5，将氯乙酸乙酯溶于醇中后，再缓慢滴加至分散有2,4-戊二酮的溶剂中，滴加完成后加热至60℃反应24小时，反应完成后将反应液旋干，加水溶解，分出有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，硫酸镁干燥，旋干，通过柱层析分离得到3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮，柱层析洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯和石油醚体积比为1:5～10，
(2)将三氧化二硼、步骤(1)中制备的3-乙酸乙酯基2,4-戊二酮和丙酮缩二甲醇于溶剂中混合反应一段时间后，加入4-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉继续反应，然后加入酸性水溶液搅拌并收集析出的沉淀，然后对沉淀进行纯化，
其中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，三氧化二硼、3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮、丙酮缩二甲醇、4-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉的摩尔比为1:2～4:0.5:4～8:1，反应于微波反应器中进行，微波输出功率为100～200W，酸性水溶液为5％～20％醋酸水溶液，通过醇溶剂重结晶的方式对沉淀进行纯化，
反应式为：
Figure BDA0004142946300000051
本发明还提供了上述化合物在抑制前列腺癌方面的应用。
本发明的优点在于：本发明提供的姜黄素衍生物均具有较强的前列腺癌细胞抑制活性，其中化合物Ⅰ的前列腺癌细胞抑制活性和雄激素受体抑制活性均高于二甲基姜黄素，化合物Ⅳ的前列腺癌细胞抑制活性和雄激素受体抑制活性与二甲基姜黄素相当，化合物Ⅲ的雄激素受体抑制活性高于二甲基姜黄素。
具体实施方式
实施例1：化合物Ⅰ的合成
将三氧化二硼(0.7g，10mmol)、2,4-戊二酮(2.0g，20mmol)和丙酮缩二甲醇(0.52g，5mmol)分散于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，置于微波反应器(160W)中反应20分钟，然后加入3-甲磺酰胺基苯甲醛(7.96g，40mmol)和1,2,3,4-四氢喹啉(1.33g，10mmol)，继续置于微波反应器(160W)中反应1小时，反应完成后，将反应液取出，加入90mL 20％醋酸水溶液搅拌12小时，析出的沉淀通过过滤收集，然后用甲醇重结晶纯化得到化合物Ⅰ，产率86％(基于反应物中2,4-戊二酮的摩尔数计算得到，下同)。反应式为：
Figure BDA0004142946300000061
化合物Ⅰ的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)9.91(s,2H),7.64(d,J＝16.0Hz,2H),7.50(m,4H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝16.0Hz,2H),6.35(s,1H),3.06(s,6H)。
化合物Ⅰ的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.54,140.50,139.54,136.16,130.47,125.34,124.06,122.08,119.61,102.19。
化合物Ⅰ的质谱数据为：HRMS:m/z 485.0799([M+Na]+)。
化合物Ⅰ的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN)：最大吸收波长为380nm。
化合物Ⅰ的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为451nm。
化合物Ⅰ的熔点数据为：m.p.:252.8-254.9℃。
实施例2：化合物Ⅱ的合成
将三氧化二硼(0.7g，10mmol)、2,4-戊二酮(3.0g，30mmol)和丙酮缩二甲醇(0.52g，5mmol)分散于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，置于微波反应器(160W)中反应20分钟，然后加入4-甲磺酰胺基苯甲醛(11.94g，60mmol)和1,2,3,4-四氢喹啉(1.33g，10mmol)，继续置于微波反应器(160W)中反应1小时，反应完成后，将反应液取出，加入135mL 20％醋酸水溶液搅拌12小时，析出的沉淀通过过滤收集，然后用甲醇重结晶纯化得到化合物Ⅱ，产率74％。反应式为：
Figure BDA0004142946300000062
化合物Ⅱ的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)10.13(s,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,4H),7.61(d,J＝16.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,4H),6.86(d,J＝16.0Hz,2H),6.16(s,1H),3.08(s,6H)。
化合物Ⅱ的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.60,140.88,140.22,130.22,130.17,123.40,119.29,101.94。
化合物Ⅱ的质谱数据为：HRMS:m/z 485.0835([M+Na]+)。
化合物Ⅱ的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为403nm。
化合物Ⅱ的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为482nm。
化合物Ⅱ的熔点数据为：m.p.:237.5-239.4℃。
实施例3：3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮的合成
将碳酸钾(13.8g，100mmol)加入至60mL乙醇中，搅拌30分钟，再加入2,4-戊二酮(10g，100mmol)，将氯乙酸乙酯(13.5g，110mmol)溶于20mL乙醇后，滴加至上述溶液，边滴加边搅拌，滴加完成后加热至60℃反应24小时，然后旋干反应液，加20mL水溶解，分液，水相用40mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥12小时，将有机溶剂旋干，柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚1:8，v/v)得3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮，产率75％。反应式为：
Figure BDA0004142946300000071
实施例4：化合物Ⅲ的合成
将三氧化二硼(0.7g，10mmol)、按实施例3所制备的3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮(3.72g，20mmol)和丙酮缩二甲醇(0.52g，5mmol)分散于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，置于微波反应器(160W)中反应20分钟，然后加入3-甲磺酰胺基苯甲醛(7.96g，40mmol)和1,2,3,4-四氢喹啉(1.33g，10mmol)，继续置于微波反应器(160W)中反应1小时，反应完成后，将反应液取出，加入90mL 5％醋酸水溶液搅拌12小时，析出的沉淀通过过滤收集，然后用甲醇重结晶纯化得到化合物Ⅲ，产率82％(基于反应物中3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮的摩尔数计算得到，下同)。反应式为：
Figure BDA0004142946300000072
化合物Ⅲ的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)9.89(s,2H),7.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.67(d,J＝15.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(q,J＝8.3Hz,2H),7.23-7.32(m,3H),7.11(d,J＝16.0Hz,1H),5.12(t,J＝7.3Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,1H),3.87(s,1H),3.06(s,3H),3.05(s,3H),2.94(d,J＝7.3Hz,1H),1.17(td,J＝7.0Hz,2.0Hz,3H)。
化合物Ⅲ的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)194.79,183.75,172.21,171.48,143.82,141.82,139.50,139.48,136.36,135.67,130.46,130.37,126.37,124.30,124.11,122.65,121.96,120.47,120.26,106.73,60.99,60.81,57.73,32.79,31.36,14.56,14.52。
化合物Ⅲ的质谱数据为：HRMS:m/z 587.1116([M+K]+)。
化合物Ⅲ的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为398nm。
化合物Ⅲ的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为473nm。
化合物Ⅲ的熔点数据为：m.p.:176.6-181.2℃。
实施例5：化合物Ⅳ的合成
将三氧化二硼(0.7g，10mmol)、按实施例3所制备的3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮(7.44g，40mmol)和丙酮缩二甲醇(0.52g，5mmol)分散于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，置于微波反应器(160W)中反应20分钟，然后加入4-甲磺酰胺基苯甲醛(15.92g，80mmol)和1,2,3,4-四氢喹啉(1.33g，10mmol)，继续置于微波反应器(160W)中反应1小时，反应完成后，将反应液取出，加入180mL 5％醋酸水溶液搅拌12小时，析出的沉淀通过过滤收集，然后用甲醇重结晶纯化得到化合物Ⅳ，产率70％。反应式为：
Figure BDA0004142946300000081
化合物Ⅳ的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)10.17(s,1H),10.14(s,1H),7.74(t,J＝8.5Hz,4H),7.68(d,J＝16.0Hz,1H),7.65(d,J＝15.5Hz,1H),7.25(t,J＝8.5Hz,4H),7.22(d,J＝15.5Hz,1H),7.10(d,J＝16.0Hz,1H),4.98(t,J＝7.3Hz,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,1H),3.87(s,1H),3.08(s,3H),3.07(s,3H),2.92(d,J＝7.3Hz,1H),1.17(td,J＝7.0Hz,2.0Hz,3H)。
化合物Ⅳ的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)194.35,183.77,172.35,171.55,143.72,141.55,141.44,140.94,130.66,130.47,130.41,129.53,124.46,120.00,119.24,119.09,106.19,60.86,69.74,58.02,32.83,31.32,14.62,14.52。
化合物Ⅳ的质谱数据为：HRMS:m/z 571.1173([M+Na]+)。
化合物Ⅳ的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为424nm。
化合物Ⅳ的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为501nm。
化合物Ⅳ的熔点数据为：m.p.:159.4-160.4℃。
抑制前列腺癌细胞活性实验
合成对照化合物a～n，按照上述实施例提供的化合物Ⅰ和Ⅱ的制备方法合成了如下化合物：
Figure BDA0004142946300000091
化合物a的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.77(s,2H),7.70(dd,J＝8.5Hz,2.0Hz,2H),7.66(d,J＝16.0Hz,2H),7.44(d,J＝12.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝12.5Hz,2H),7.14(d,J＝12.5Hz,1H),7.02(d,J＝16.0Hz,2H),6.23(s,1H)。
化合物a的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.48,143.50,142.30,138.94,133.44,127.26,125.98,121.24,120.83,119.01,118.82,116.94,116.75,114.87,114.68,102.57。
化合物a的核磁氟谱数据为：19F NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)-81.98,-82.38。
化合物a的质谱数据为：HRMS:m/z 541.0879([M+H]+),563.0699([M+Na]+),579.0411([M+K]+)。
化合物a的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为392nm。
化合物a的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为453nm。
化合物Ⅳ的熔点数据为：m.p.:112.4-113.5℃。
Figure BDA0004142946300000101
化合物b的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.92(m,J＝10.0Hz,2H),7.56-7.69(m,4H),7.52(q,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝16.0Hz,2H),6.12(s,1H)。
化合物b的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.46,151.96,151.14,149.97,149.29,138.74,133.08,126.55,125.98,118.60,118.46,117.22,117.08,102.79。
化合物b的核磁氟谱数据为：19F NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)-135.52,-135.57,-137.86,-137.91。
化合物b的质谱数据为：HRMS:m/z 371.0677([M+Na]+)。
化合物b的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为387nm。
化合物b的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为449nm。
化合物b的熔点数据为：m.p.:122.6-125.0℃。
Figure BDA0004142946300000102
化合物c的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.70(dd,J＝12.5Hz,2.0Hz,2H),7.58(d,J＝16.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(t,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝16.0Hz,2H),6.06(s,1H),3.89(s,6H)。
化合物c的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.55,153.02,151.08,149.43,149.34,139.64,128.44,128.39,126.80,123.71,115.25,115.10,114.33,102.18,55.61。
化合物c的核磁氟谱数据为：19F NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)-134.80。
化合物c的质谱数据为：HRMS:m/z 395.1078([M+Na]+)。
化合物c的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为406nm。
化合物c的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为479nm。
化合物c的熔点数据为：m.p.:167.6-168.3℃。
Figure BDA0004142946300000111
化合物d的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.63(d,J＝16.0Hz,2H),7.57(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,2H),7.24-7.36(m,4H),6.97(d,J＝16.0Hz,2H),6.17(s,1H),3.91(s,6H)。
化合物d的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.66,154.16,152.18,148.01,147.93,140.09,132.28,132.25,124.78,122.40,122.34,116.86,116.71,113.50,102.12,56.57。
化合物d的核磁氟谱数据为：19F NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)-131.66。
化合物d的质谱数据为：HRMS:m/z 395.1078([M+Na]+)。
化合物d的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为396nm。
化合物d的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为453nm。
化合物d的熔点数据为：m.p.:162.4-163.4℃。
Figure BDA0004142946300000112
化合物e的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.88(d,J＝16.0Hz,2H),7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝16.0Hz,2H),6.15(s,1H),3.91(s,6H),3.77(s,6H)。
化合物e的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.31,155.49,145.42,135.65,128.95,125.77,125.28,124.05,112.40,102.81,60.61,56.79。
化合物e的质谱数据为：HRMS:m/z 487.0671([M+Na]+)。
化合物e的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为406nm。
化合物e的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 420nm):最大发射波长为492nm。
化合物e的熔点数据为：m.p.:176.8-179.1℃。
Figure BDA0004142946300000121
化合物f的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.91(d,J＝1.7Hz,2H),7.70(dd,J＝8.5Hz,1.6Hz,2H),7.58(d,J＝16.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝16.0Hz,2H),6.07(s,1H),3.92(s,6H)。
化合物f的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.58,156.45,139.27,129.78,129.70,128.86,123.74,122.25,113.50,102.30,56.86。
化合物f的质谱数据为：HRMS:m/z 427.0488([M+Na]+)。
化合物f的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为405nm。
化合物f的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为481nm。
化合物f的熔点数据为：m.p.:144.3-147.4℃。
Figure BDA0004142946300000122
化合物g的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.65(d,J＝16.0Hz,2H),7.52(d,J＝1.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(dd,J＝8.3Hz,1.7Hz,2H),7.04(d,J＝16.0Hz,2H),6.19(s,1H),3.93(s,6H)。
化合物g的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.60,155.25,139.98,135.53,130.70,125.63,123.50,122.13,112.47,102.46,56.71。
化合物g的质谱数据为：HRMS:m/z 427.0494([M+Na]+)。
化合物g的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为395nm。
化合物g的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为456nm。
化合物g的熔点数据为：m.p.:165.3-169.9℃。
Figure BDA0004142946300000131
化合物h的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)8.04(s,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝16.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝16.0Hz,2H),6.07(s,1H),3.91(s,6H)。
化合物h的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.56,157.33,139.15,132.89,130.28,129.37,123.70,113.31,111.85,102.31,56.99。
化合物h的质谱数据为：HRMS:m/z 516.9454([M+2+Na]+)。
化合物h的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为405nm。
化合物h的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为494nm。
化合物h的熔点数据为：m.p.:132.2-133.3℃。
Figure BDA0004142946300000132
化合物i的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.66(d,J＝2.8Hz,2H),7.64(d,J＝5.0Hz,2H),7.48(d,J＝1.3Hz,2H),7.28(dd,J＝8.3Hz,1.3Hz,2H),7.07(d,J＝16.0Hz,2H),6.21(s,1H),3.93(s,6H)。
化合物i的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.62,156.20,140.07,136.18,133.80,125.71,122.56,113.37,112.34,102.49,56.85。
化合物i的质谱数据为：HRMS:m/z 516.9473([M+2+Na]+)。
化合物i的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为400nm。
化合物i的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为465nm。
化合物i的熔点数据为：m.p.:173.6-176.5℃。
Figure BDA0004142946300000141
化合物j的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)10.19(s,2H),7.67(s,8H),7.58(d,J＝16.0Hz,2H),6.83(d,J＝16.0Hz,2H),6.12(s,1H),2.08(s,6H)。
化合物j的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.62,169.16,141.73,140.42,129.78,129.71,122.96,119.41,101.94,24.59。
化合物j的质谱数据为：HRMS:m/z 413.1482([M+Na]+)。
化合物j的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为415nm。
化合物j的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 360nm):最大发射波长为505nm。
化合物j的熔点数据为：m.p.:271.5-272.4℃。
Figure BDA0004142946300000142
化合物k的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)10.20(s,2H),9.88(s,2H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝16.0Hz,4H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝16.0Hz,2H),6.10(s,1H),2.11(s,6H),2.07(s,6H)。
化合物k的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.65,169.23,169.17,141.81,138.34,136.09,127.73,124.09,123.37,116.74,102.48,24.60,23.75。
化合物k的质谱数据为：HRMS:m/z 527.1910([M+Na]+)。
化合物k的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为332nm。
化合物k的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 420nm):最大发射波长为539nm。
化合物k的熔点数据为：m.p.:240.8-246.4℃。
Figure BDA0004142946300000143
化合物l的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.45-7.60(m,6H),6.73(m,4H),6.61(d,J＝15.7Hz,1H),6.51(d,J＝15.7Hz,1H),5.97(s,1H),3.00(s,12H)。
化合物l的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.40,152.10,141.19,141.02,130.47,130.39,122.60,119.04,117.52,112.35,112.32,100.44,40.17。
化合物l的质谱数据为：HRMS:m/z 385.1899([M+Na]+)。
化合物l的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为479nm。
化合物l的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 480nm):最大发射波长为609nm。
化合物l的熔点数据为：m.p.:136.6-140.5℃。
Figure BDA0004142946300000151
化合物m的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.52(d,J＝8.5Hz,4H),6.74(d,J＝8.5Hz,4H),6.58(d,J＝15.7Hz,2H),5.95(s,1H),4.75(t,J＝4.5Hz,2H),3.56(q,J＝5.5Hz,4H),3.47(t,J＝5.5Hz,4H),3.01(s,6H)。
化合物m的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.37,151.21,141.00,130.56,122.21,118.72,112.05,100.94,58.59,54.35,39.19。
化合物m的质谱数据为：HRMS:m/z 445.2109([M+Na]+)。
化合物m的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为484nm。
化合物m的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 480nm):最大发射波长为598nm。
化合物m的熔点数据为：m.p.:179.5-181.6℃。
Figure BDA0004142946300000152
化合物n的核磁氢谱数据为：1H NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)7.59(d,J＝8.5Hz,4H),7.55(d,J＝15.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,4H),6.71(d,J＝15.7Hz,2H),6.03(s,1H),3.74(t,J＝4.5Hz,8H),3.24(t,J＝4.5Hz,8H)。
化合物n的核磁碳谱数据为：13C NMR(500MHz,DMSO-D6):δ(ppm)183.53,152.78,140.70,130.30,125.33,120.67,114.75,66.37,47.66。
化合物n的质谱数据为：HRMS:m/z 469.2083([M+Na]+)。
化合物n的紫外-可见光谱数据为：UV-vis(CH3CN):最大吸收波长为455nm。
化合物n的荧光光谱数据为：(CH3CN,excitation at 450nm):最大发射波长为604nm。
化合物n的熔点数据为：m.p.:268.6-270.3℃。
试验液配制：将本发明实施例1、2、4、5制备的化合物Ⅰ～Ⅳ、上述对照化合物a～n以及二甲基姜黄素溶于二甲基亚砜，配制得到4mg/mL的各化合物母液，以RPMI 1640完全培养基为稀释液，配制各化合物浓度为0.5、1、2、4、6、8、10μg/mL的试验液，
配制5mg/mL 3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)溶液，过0.22μm滤膜，得MTT溶液，
抑制前列腺癌细胞增殖评价：将22Rv1细胞以每孔5000个细胞的密度接种于96孔板，培养过夜贴壁，然后将培养基换成上述配制的各化合物试验液(n＝6)，于细胞培养箱中37℃条件下培养48小时或72小时，然后加入20μL MTT溶液，于细胞培养箱中37℃条件下培养4小时，吸出培养基，加入150μL二甲基亚砜溶解，使用酶标仪测量各孔在570处的吸光度，计算各组细胞存活率，
细胞存活率计算为(A1/A2)*100％，其中，A1为加药处理的细胞对应的孔在570处的吸光度，A2为空白培养基培养的细胞对应的孔在570处的吸光度，以上实验重复三次。
根据各化合物在不同浓度条件下的细胞存活率，通过SPSS软件计算半抑制浓度(IC50)，根据三次实验所得各化合物的IC50，计算得到各化合物的平均IC50。各化合物的平均IC50值见表1。由表1可知，化合物a、d、j、Ⅰ～Ⅳ以及二甲基姜黄素的平均IC50值均低于10μg/mL，具有高于其他化合物的前列腺癌细胞抑制活性，其中，化合物Ⅳ具有与二甲基姜黄素相当的前列腺癌细胞抑制活性，而化合物Ⅰ的前列腺癌细胞抑制活性高于二甲基姜黄素。
表1各化合物抑制前列腺癌细胞22Rv1的平均半抑制浓度(IC50)
Figure BDA0004142946300000161
/>
Figure BDA0004142946300000171
抑制雄激素受体蛋白活性实验
蛋白提取：22Rv1细胞以每孔2×105个细胞的密度接种于6孔板中，培养过夜，然后将培养基换成上述对照化合物a、d、j、本发明实施例1、2、4、5制备的化合物Ⅰ～Ⅳ、二甲基姜黄素的2μg/mL或4μg/mL的试验液，与细胞共孵育48小时后，用磷酸盐缓冲液洗涤3次后，将细胞在事先混有蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液中裂解5分钟，用细胞刮刀将细胞刮落，转移至1.5mL离心管冰浴下继续裂解40分钟，期间不断用移液枪吹打细胞裂解液以充分裂解，裂解完毕后，于高速冷冻离心机中4℃下12000转/分钟离心12分钟，收集上清液即得细胞总蛋白溶液。通过BCA法测定蛋白质浓度，然后加入四分之一体积的5×上样缓冲液，转移至-80℃冰箱冷冻保存备用。
将提取的蛋白质溶液在水浴锅中煮沸5min，于垂直电泳槽中将等量的蛋白质通过浓度为8％的SDS-PAGE凝胶进行分离，然后于转移电泳槽中将分离好的蛋白质通过聚偏二氟乙烯(PVDF)膜进行转移。用含有5％脱脂奶粉的TBST缓冲溶液(含有0.1％吐温-20的TBS缓冲液)对蛋白质条带在25℃下于孵育盒中封闭2小时，然后用磷酸盐缓冲液清洗3次，加入小鼠抗雄激素受体单克隆抗体(用一抗稀释液稀释500倍)或者小鼠抗β-actin抗体(用一抗稀释液稀释1000倍)在4℃下孵育12小时，将一抗回收后，用TBST缓冲液将蛋白质条带于摇床中清洗15分钟，重复三次。然后加入HRP标记的山羊抗小鼠IgG的二抗(用二抗稀释液稀释1000倍)，在25℃下孵育1小时，接着用TBST缓冲液将蛋白质条带于摇床中清洗15分钟，重复三次，然后于凝胶成像仪中滴加预先将显影液A液和B液1:1混匀的ECL显影液，对蛋白质条带进行显影成像。以完全培养基孵育的细胞作为对照，β-actin作为内参蛋白，免疫蛋白印迹试验重复三次，
蛋白抑制率计算为(g1/g2-g3/g4)*100％/(g1/g2)＝[1-(g3*g2)/(g4*g1)]*100％，其中，g1为空白培养基培养的细胞中雄激素受体蛋白显影的灰度值，g2为空白培养基培养的细胞中β-actin蛋白显影的灰度值，g3为药物处理的细胞中雄激素受体蛋白显影的灰度值，g4为药物处理的细胞中β-actin蛋白显影的灰度值，平均抑制率计算为三次实验的平均值。
如表2所示，化合物a、d、j、Ⅰ～Ⅳ、二甲基姜黄素的雄激素受体抑制作用均具有浓度依赖性，化合物a、d、j、Ⅱ的雄激素受体蛋白平均抑制率低于二甲基姜黄素，化合物Ⅳ的雄激素受体蛋白平均抑制率与二甲基姜黄素相当，而化合物Ⅰ和Ⅲ的雄激素受体蛋白平均抑制率高于二甲基姜黄素。以上结果表明化合物Ⅳ的雄激素受体抑制活性与二甲基姜黄素相当，化合物Ⅰ和Ⅲ的雄激素受体抑制活性高于二甲基姜黄素。
表2.化合物a、d、j、Ⅰ～Ⅳ以及二甲基姜黄素对前列腺癌细胞22Rv1中雄激素受体蛋白的平均抑制率
Figure BDA0004142946300000181
从上述实验检测效果综合来看，化合物Ⅱ和化合物Ⅳ在抑制前列腺癌方面，有望发挥类似于二甲基姜黄素的效果；化合物Ⅰ和化合物Ⅲ，在抑制前列腺癌的某些方面，相比于二甲基姜黄素更是有了明显进步。

Claims (10)

1.一种姜黄素衍生物，化学结构为：
Figure FDA0004142946290000011
其中，R1为NHSO2CH3或H，R2为NHSO2CH3或H，R3为NHSO2CH3或H，R4为NHSO2CH3或H，R5为CH2COOCH2CH3或H。
2.如权利要求1所述姜黄素衍生物，其特征在于：所述化学结构为以下其中一种，
Figure FDA0004142946290000012
Figure FDA0004142946290000021
3.一种权利要求2中所述化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述制备方法为，
将三氧化二硼、2,4-戊二酮和丙酮缩二甲醇于溶剂中混合反应一段时间后，加入3-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉继续反应，然后加入酸性水溶液搅拌并收集析出的沉淀，然后对所述沉淀进行纯化。
4.如权利要求3所述化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，三氧化二硼、2,4-戊二酮、丙酮缩二甲醇、3-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉的摩尔比为1:2～4:0.5:4～8:1，反应于微波反应器中进行，微波输出功率为100～200W，酸性水溶液为5％～20％醋酸水溶液，通过醇溶剂重结晶的方式对所述沉淀进行纯化。
5.一种权利要求2中所述化合物(Ⅱ)的制备方法，其特征在于：所述制备方法为，
将三氧化二硼、2,4-戊二酮和丙酮缩二甲醇于溶剂中混合反应一段时间后，加入4-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉继续反应，然后加入酸性水溶液搅拌并收集析出的沉淀，然后对所述沉淀进行纯化。
6.如权利要求5所述化合物(Ⅱ)的制备方法，其特征在于：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，三氧化二硼、2,4-戊二酮、丙酮缩二甲醇、4-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉的摩尔比为1:2～4:0.5:4～8:1，反应于微波反应器中进行，微波输出功率为100～200W，酸性水溶液为5％～20％醋酸水溶液，通过醇溶剂重结晶的方式对所述沉淀进行纯化。
7.一种权利要求2中所述化合物(Ⅲ)的制备方法，其特征在于：所述制备方法为，
(1)将2,4-戊二酮分散于溶有碳酸钾的溶剂中，然后向其中加入氯乙酸乙酯后进行加热反应，反应完成后对反应体系中的有机相进行收集并干燥，最后分离提纯得到3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮；
(2)将三氧化二硼、步骤(1)中制备的3-乙酸乙酯基2,4-戊二酮和丙酮缩二甲醇于溶剂中混合反应一段时间后，加入3-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉继续反应，然后加入酸性水溶液搅拌并收集析出的沉淀，然后对所述沉淀进行纯化。
8.如权利要求7所述化合物(Ⅲ)的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，碳酸钾、2,4-戊二酮和氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1～1.5，将氯乙酸乙酯溶于醇中后，再缓慢滴加至分散有2,4-戊二酮的溶剂中，滴加完成后加热至60℃反应24小时，反应完成后将反应液旋干，加水溶解，分出有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，硫酸镁干燥，旋干，通过柱层析分离得到3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮，柱层析洗脱溶剂为乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯和石油醚体积比为1:5～10；
步骤(2)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，三氧化二硼、3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮、丙酮缩二甲醇、3-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉的摩尔比为1:2～4:0.5:4～8:1，反应于微波反应器中进行，微波输出功率为100～200W，酸性水溶液为5％～20％醋酸水溶液，通过醇溶剂重结晶的方式对所述沉淀进行纯化。
9.一种权利要求2中所述化合物(Ⅳ)的制备方法，其特征在于：所述制备方法为，
(1)将2,4-戊二酮分散于溶有碳酸钾的溶剂中，然后向其中加入氯乙酸乙酯后进行加热反应，反应完成后对反应体系中的有机相进行收集并干燥，最后分离提纯得到3-乙酸乙酯基-2,4-戊二酮；
(2)将三氧化二硼、步骤(1)中制备的3-乙酸乙酯基2,4-戊二酮和丙酮缩二甲醇于溶剂中混合反应一段时间后，加入4-甲磺酰胺基苯甲醛和1,2,3,4-四氢喹啉继续反应，然后加入酸性水溶液搅拌并收集析出的沉淀，然后对所述沉淀进行纯化。
10.一种如权利要求1或2所述姜黄素衍生物在抑制前列腺癌方面的应用。
CN202310295427.8A 2023-03-24 2023-03-24 一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用 Pending CN116283676A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310295427.8A CN116283676A (zh) 2023-03-24 2023-03-24 一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310295427.8A CN116283676A (zh) 2023-03-24 2023-03-24 一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116283676A true CN116283676A (zh) 2023-06-23

Family

ID=86819985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310295427.8A Pending CN116283676A (zh) 2023-03-24 2023-03-24 一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116283676A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108997312B (zh) 一种定位线粒体的rna荧光探针
WO2022214106A1 (zh) 一类具有抗癌作用的萘基脲类化合物及其制备方法和应用
CN111440108A (zh) 一种n-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法
CN112250688B (zh) 一类7-氮杂苯并呋喃衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN116283676A (zh) 一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用
CN113024554A (zh) 一种卢美哌隆中间体的制备方法
CN110357805B (zh) 一种n-甲基-3-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法
CN114685504B (zh) 一种Fascaplysin衍生物及其制备方法与应用
CN114315729B (zh) 1-苄基-2，4-二芳基咪唑类化合物、合成方法及其在抗肿瘤上的应用
CN112778317B (zh) 一种[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法
CN109942660B (zh) 一锅烩制备醋酸可的松的方法
CN108314674A (zh) 一种艾立替尼中间体的制备方法
CN109678701B (zh) 一种维兰特罗中间体的制备方法
CN113912579A (zh) 一种罗丹明类化合物及其制备方法和在检测微囊藻毒素中的应用
CN115043720B (zh) 一种新型α-甲基查耳酮类化合物及其制备方法和应用
CN110172076A (zh) 一种含环外双键喹啉衍生物及其制备方法
CN112250639B (zh) 一种杂环取代的芳胺类化合物及其制备方法和应用
CN110105371B (zh) 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法
CN113861202B (zh) 蕨藻红素的规模化制备工艺
CN112521289B (zh) 一种氧杂烯丙基胺类化合物及其制备方法和应用
CN114853556B (zh) 一种5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法
CN114790172B (zh) 一种可见光促进4-硒基吡唑的合成方法
CN108822060B (zh) 一种3-芳基取代氧杂环丁烷及其制备方法
CN112430205B (zh) 芳基吡咯类化合物的制备方法
CN113372344B (zh) 一种氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination