CN114853556B - 一种5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法 - Google Patents

一种5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5H‑二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法，属于多环芳香化合物制备技术领域。以2‑(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和对二甲苯为原料，加入引发剂和碱，经[5+2]环化反应得到所述5H‑二苯并[a,d]环庚烯骨架。本发明的反应原料廉价、易获取、绿色等优点，无金属催化剂参与，[5+2]环化反应“一步法”构筑5H‑二苯并[a,d]环庚烯骨架，反应步骤少，为常压反应，不仅反应温和、操作简单，还可以大幅度地降低构筑5H‑二苯并[a,d]环庚烯骨架的制备成本，减少污染，因此产业化和推广更容易。

Description

一种5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法
技术领域
本发明涉及多环芳香化合物制备技术领域，特别是涉及一种5H-二苯并[a,d] 环庚烯骨架的新合成方法。
背景技术
5H-二苯并[a,d]环庚烯的结构式为是一类重要的多环芳香化合物，其独特的苯并七元环骨架广泛存在于天然产物、合成药物和功能材料中。例如，n-(8-甲氧基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基甲基)丙酰胺(N-(8-Methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-ylmethyl)propionam ide，结构式为)是一种高效、高选择性的MT2受体拮抗剂； Heimiol(结构式为)是从Neobalanocarpus heimii的木心中分离得到一种天然产物，具有潜在的抗菌活性；Ampelosin F(结构式为
R＝H)是从葡萄科植物Ampelopsis brevipeduncularuvar. hancei的根部分离得到的一种天然产物，在抗肝毒素方面具有显著疗效。因此，如何从简单易得的原料中简洁、高效地构筑5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架一直是有机和药物合成领域共同关注的重要课题之一。
然而，由于5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架中独特的七元碳环结构并不像热力学更稳定的五、六元环那么简单易得，如何高效、高选择性地构筑七元碳环便成为有机合成工作者亟需解决的问题之一。在过去几年里，合成化学家们陆续开发了一些高效构筑5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的方法。Chang小组以2-烯丙基取代的苯甲醛为原料，经硼氢化钠还原反应、三氟化硼乙醚诱导的偶联反应和 OsO4/NaIO4介导的氧化反应，3步合成了苯乙醛类衍生物，最后在三氟化硼乙醚的作用下发生分子内关环反应，合成了多取代的5H-二苯并[a,d]环庚烯类化合物。 2020年，Alcarazo小组以1-苄基-2-乙炔基苯类化合物为原料，在金催化剂的作用下，经分子内的7-endo-dig环化反应，合成了多取代的5H-二苯并[a,d]环庚烯类化合物。最近，Saikia小组以2-乙炔基苄醇和苯乙醛为原料，甲苯为溶剂，100℃反应温度下，经三氟化硼乙醚诱导的亲电加成反应和两次付-克烷基化反应，一锅法合成了二苯并环庚[1,2-a]萘及其衍生物。
上述制备方法的开发为高效构筑5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架提供了较为便利的条件，然而，仍然有某些缺陷，如底物适用范围窄、反应步骤长、需要用到贵金属催化剂、反应条件比较苛刻等。因此，开发一种简便、高效、绿色合成5H- 二苯并[a,d]环庚烯类化合物的新方法具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种基于[5+2]环化反应高效构筑5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新方法，该制备方法简洁、高效、绿色无污染。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供的一种5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法，以2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和对二甲苯为原料，加入引发剂和碱，经环化反应得到所述 5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架。
进一步地，所述[5+2]环化反应是指由2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物提供5 个C与对二甲苯提供的2个C经“一步法”制备七元环的方法。
进一步地，所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物的结构式为其中，R为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或4-氟苯基；R1为氢、4-Me或3-Me。
进一步地，所述5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的合成反应路线为
进一步地，所述5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的合成过程是2-乙炔基苄醇及其衍生物和对二甲苯在无金属催化剂的作用下，经[5+2]环化反应一步构筑得到的。
进一步地，所述对二甲苯既反应原料，又作为反应溶剂溶解2-(苯乙炔基) 苄醇或其衍生物、引发剂和碱。
进一步地，所述合成方法还包括以下步骤：环化反应结束后，向反应混合物中加入H2O，并用Et2OAc萃取，合并萃取得到的有机溶液用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，以纯PE为洗脱液，得到相应产物经过旋干、过柱得到纯5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架。
进一步地，所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物与对二甲苯的用量比为0.2 mmol：1mL。
进一步地，在上述合成方法的基础上，我们进一步对引发剂的用量进行细致的考察，并确定所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和引发剂的物质的量比优选为1:(0.5～2)，此时反应活性良好，2-乙炔基苄醇及其衍生物转化率最高达89％， 5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架产率达82％，更优选为1:2。
进一步地，所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和碱的物质的量比为1:(0～2)。
进一步地，所述引发剂包括三氟甲磺酸(TfOH)、三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸水合物(TsOH·H2O)、双三氟甲基磺酰亚胺(HNTf2)、三氟化硼乙醚配合物(BF3·Et2O)、三氟甲基磺酸酐(Tf2O)、乙酸酐(Ac2O)、对甲苯磺酸酐(Ts2O)、三氟乙酸酐(TFAA)中的一种或多种，优选为三氟甲基磺酸酐 (Tf2O)。
进一步地，所述碱包括2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、三乙胺(Et3N)、氢氧化钠(NaOH)、碳酸钾(K2CO3)、吡啶(Pyridine)、叔丁醇钾(t-BuOK) 中的一种或多种，优选为2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)。
进一步地，在上述合成方法的基础上，我们进一步对环化反应温度做了进一步分析，并确定所述环化反应的温度优选为60～120℃，更优选为120℃，温度升高利于反应的顺利进行，减少副产物的生成，时间为3小时。
本发明还提供了一种上述合成方法得到的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架，所述 5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的结构式为
其中，R为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或4- 氟苯基；R1为氢、4-Me或3-Me。
本发明还提供了上述的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架在生物医药和功能材料中的应用。
本发明公开了以下技术效果：
1)与常规制备方法相比，本发明的反应原料为商品化的2-乙炔基苄醇及其衍生物和对二甲苯，具有廉价、易获取、绿色等优点，无金属催化剂参与，[5+2] 环化反应“一步法”构筑5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架，反应步骤少，为常压反应，不仅反应温和、操作简单，还可以大幅度地降低5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的制备成本，减少污染，因此产业化和推广更容易。
2)本发明适用底物广，具有良好的底物拓展性，骨架结构上的取代基R具有很好的反应活性，不管是苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基或4-氟苯基，成品收率最高可达82％。
3)本发明合成制备得到的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架，还可以进一步衍生化，转化成其他功能化合物，将在合成药物方面具有很大的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制备得到的产物A1的1H谱图；
图2为本发明实施例1制备得到的产物A1的13C谱图；
图3为本发明实施例2制备得到的产物A2的1H谱图；
图4为本发明实施例2制备得到的产物A2的13C谱图；
图5为本发明实施例3制备得到的产物A3的1H谱图；
图6为本发明实施例3制备得到的产物A3的13C谱图；
图7为本发明实施例4制备得到的产物A4的1H谱图；
图8为本发明实施例4制备得到的产物A4的13C谱图；
图9为本发明实施例4制备得到的产物A4的9F谱图；
图10为本发明实施例5制备得到的产物A5的1H谱图；
图11为本发明实施例5制备得到的产物A5的13C谱图；
图12为本发明实施例6制备得到的产物A6的1H谱图；
图13为本发明实施例6制备得到的产物A6的13C谱图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明提供的一种5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法，以2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和对二甲苯为原料，加入引发剂和碱，经环化反应得到所述 5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架，该制备方法简洁、高效、绿色无污染。
进一步地，所述[5+2]环化反应是指由2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物提供5 个C与对二甲苯提供的2个C经“一步法”制备七元环的方法。
进一步地，所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物的结构式为
其中，R为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或4-氟苯基； R1为氢、4-Me或3-Me。
进一步地，所述5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的合成反应路线为
进一步地，所述5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的合成过程是2-乙炔基苄醇及其衍生物和对二甲苯在无金属催化剂的作用下，经[5+2]环化反应一步构筑得到的。
进一步地，所述对二甲苯既反应原料，又作为反应溶剂溶解2-(苯乙炔基) 苄醇或其衍生物、引发剂和碱。
进一步地，所述合成方法还包括以下步骤：环化反应结束后，向反应混合物中加入H2O，并用Et2OAc萃取，合并萃取得到的有机溶液用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化，以纯PE为洗脱液，得到相应产物经过旋干、过柱得到纯5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架。
进一步地，本发明原则上对所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物与对二甲苯的物质的量比没有特别限制，但是为了更好的满足环化反应的进行，优选为 0.2mmol：1mL。
进一步地，本发明原则上对所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物与引发剂的物质的量比没有特别限制，但是为了更好的满足环化反应的进行，在上述合成方法的基础上，我们进一步对引发剂的用量进行细致的考察，并确定所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和引发剂的物质的量比优选为1:(0.5～2)，此时反应活性良好，2-乙炔基苄醇及其衍生物转化率最高达89％，5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架产率达82％，更优选为1:2。
进一步地，本发明原则上对所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和碱的物质的量比没有特别限制，但是为了更好的满足环化反应的进行，优选为1:(0～2)。
进一步地，所述引发剂包括三氟甲磺酸(TfOH)、三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸水合物(TsOH·H2O)、双三氟甲基磺酰亚胺(HNTf2)、三氟化硼乙醚配合物(BF3·Et2O)、三氟甲基磺酸酐(Tf2O)、乙酸酐(Ac2O)、对甲苯磺酸酐(Ts2O)、三氟乙酸酐(TFAA)中的一种或多种，优选为三氟甲基磺酸酐 (Tf2O)。
进一步地，所述碱包括2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、三乙胺(Et3N)、氢氧化钠(NaOH)、碳酸钾(K2CO3)、吡啶(Pyridine)、叔丁醇钾(t-BuOK) 中的一种或多种，优选为2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)。
进一步地，本发明原则上对环化反应的温度没有特别限制，但为了更好的满足环化反应的进行，在上述合成方法的基础上，我们进一步对环化反应温度做了进一步分析，并确定所述环化反应的温度优选为60～120℃，更优选为120℃，温度升高利于反应的顺利进行，减少副产物的生成，时间为3小时。
本发明还提供了一种上述合成方法得到的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架，所述 5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的结构式为
其中，R为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或4- 氟苯基；R1为氢、4-Me或3-Me。
本发明还提供了上述的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架在生物医药和功能材料中的应用。
本发明所用原料对其来源没有特别限制，均可通过市售购买得到，本发明实施例中所用各原料均采购自伊诺凯。
本发明实施例所用的分析仪器与设备：核磁共振仪，AVANCE DMXⅡⅠ 400M或500M(TMS内标，Bruker公司)，反应Schlenk管及萃取、纯化等过程用到的玻璃仪器均采购自北京欣维尔玻璃仪器有限公司。
以下通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1
1,4-二甲基-11-苯基-5H-二苯并[a,d]环庚烯的制备
在Schlenk管中加入2-(苯乙炔基)苄醇(0.2mmol，1.0equiv.)、对二甲苯(1mL)、Tf2O(0.1mmol，0.5equiv)和2,6-lutidine(0.1mmol，0.5equiv)，在油浴中于120℃搅拌加热3小时进行环化反应。反应完成后，向反应混合物中加入H2O(5mL)，并用Et2OAc(2×5mL)萃取，合并萃取得到的有机溶液，并用Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化，并用纯PE为洗脱液进行洗脱，得到产物A1，收率82％，产品纯度>99.0％。
对实施例1制备得到的产物A1进行结构验证，产物A1的1H谱图见图1，13C 谱图见图2：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.56-7.42(m,6H),7.41-7.27(m, 3H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H),3.48 (d,J＝12.8Hz,1H),2.68(s,3H),1.84(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.6, 144.5,141.4,141.3,135.8,134.8,134.5,130.9,130.7,129.9,128.7,128.6,128.1,127.7,127.2,127.0,126.7,125.9,35.9,22.6,20.7；HRMS Calcd for C23H21 +[M+H]+297.1638,found 297.1629.
经分析可以确认制备得到的产物A1为1,4-二甲基-11-苯基-5H-二苯并[a,d]环庚烯，结构式为
实施例2
1,4-二甲基-11-(对甲苯基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯的制备
同实施例1，区别仅在于，将2-(苯乙炔基)苄醇等量替换为2-(4-甲基- 苯乙炔基)苄醇，得到产物A2，收率75％。
对实施例2制备得到的产物A2进行结构验证，产物A2的1H谱图见图3，13C 谱图见图4：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.46-7.33(m,4H),7.29-7.20(m, 4H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),4.18(d,J＝12.8Hz,1H),3.41 (d,J＝12.8Hz,1H),2.63(s,3H),2.44(s,3H),1.79(s,3H)；13C NMR(101MHz, CDCl3)δ144.3,141.5,141.3,141.2,136.7,135.8,134.8,134.5,130.5,130.1,129.8, 129.3,128.5,128.0,127.5,126.9,126.6,125.8,35.8,22.5,21.2,20.6；HRMS Calcd for C24H23 +[M+H]+311.1794,found 311.1792.
经分析可以确认制备得到的产物A2为1,4-二甲基-11-(对甲苯基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯，结构式为
实施例3
1,4-二甲基-11-(间甲苯基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯的制备
同实施例1，区别仅在于，将2-(苯乙炔基)苄醇等量替换为2-(3-甲基- 苯乙炔基)苄醇，得到产物A3，收率76％。
对实施例3制备得到的产物A3进行结构验证，产物A3的1H谱图见图5，13C 谱图见图6：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.45(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H), 7.43-7.38(m,1H),7.35-7.23(m,5H),7.19-7.15(m,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H), 6.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.19(d,J＝12.8Hz,1H),3.42(d,J＝12.8Hz,1H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),1.81(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ144.6,144.4,141.3, 141.2,138.2,135.8,134.8,134.5,130.8,130.5,129.8,128.6,128.5,128.1,127.7,127.7,127.6,126.6,125.9,124.3,35.8,22.6,21.6,20.7；HRMS Calcd for C24H23 +[M+H]+311.1794,found 311.1791.
经分析可以确认制备得到的产物A3为1,4-二甲基-11-(间甲苯基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯，结构式为
实施例4
11-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-5H-二苯并[a,d]环庚烯的制备
同实施例1，区别仅在于，将2-(苯乙炔基)苄醇等量替换为2-(4-氟-苯乙炔基)苄醇，得到产物A4，收率65％。
对实施例4制备得到的产物A4进行结构验证，产物A4的1H谱图见图7，13C 谱图见图8，9F谱图见图9：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.43-7.38(m,4H),7.30-7.23(m, 2H),7.17-7.01(m,3H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),4.18(d,J＝12.8Hz,1H),3.38(d,J ＝12.8Hz,1H),2.62(s,3H),1.76(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.9(d,1J ＝245.8Hz),143.4,141.3,141.1,140.5(d,4J＝3.4Hz),135.5,134.5,134.3,130.7, 130.6,130.0,128.7,128.6(d,3J＝7.8Hz),128.0,127.7,126.7,125.9,115.5(d,2J＝ 21.3Hz),35.8,22.5,20.6；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.63；HRMS Calcd for C23H20F+[M+H]+315.1544,found 315.1546.
经分析可以确认制备得到的产物A4为11-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-5H-二苯并[a,d]环庚烯，结构式为
实施例5
1,4,7-三甲基-11-苯基-5H-二苯并[a,d]环庚烯的制备
同实施例1，区别仅在于，将2-(苯乙炔基)苄醇等量替换为5-甲基-2-(苯乙炔基)苄醇，得到产物A5，收率70％。
对实施例5制备得到的产物A5进行结构验证，产物A5的1H谱图见图10，13C谱图见图11：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.42-7.31(m,4H),7.30-7.23(m, 2H),7.15(s,1H),7.08-6.99(m,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.33(d,J＝12.8Hz,1H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),1.70(s,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ144.5,143.7,141.3,141.1,137.5,134.8,134.4,132.9,130.8,130.5, 129.7,128.6,128.5,127.9,127.3,127.0,126.8,126.7,35.7,22.5,21.2,20.6；HRMS Calcd for C24H23 +[M+H]+311.1794,found 311.1790.
经分析可以确认制备得到的产物A5为1,4,7-三甲基-11-苯基-5H-二苯并[a,d]环庚烯，结构式为
实施例6
1,4,8-三甲基-11-苯基-5H-二苯并[a,d]环庚烯的制备
同实施例1，区别仅在于，将2-(苯乙炔基)苄醇等量替换为5-甲基-2-(苯乙炔基)苄醇，得到产物A6，收率75％。
对实施例6制备得到的产物A6进行结构验证，产物A6的1H谱图见图12，13C谱图见图13：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.42(m,3H),7.39(t,J＝7.7Hz,2H), 7.34-7.30(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.11-7.05(m,2H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H), 4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.36(d,J＝12.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.36(s,3H),1.74(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.5,144.3,141.5,138.4,135.5,135.3,134.7, 134.4,130.9,130.4,129.8,128.6,128.5,128.48,128.44,127.0,126.8,126.5,35.3,22.5,21.0,20.6；HRMS Calcdfor C24H23 +[M+H]+311.1794,found 311.1796.
经分析可以确认制备得到的产物A6为1,4,8-三甲基-11-苯基-5H-二苯并[a,d]环庚烯，结构式为
实施例7引发剂种类的选择
制备方法同实施例1，区别仅在于，不添加2,6-二甲基吡啶，并更换不同引发剂进行制备，引发剂的种类、用量及产物结果见表1。
表1引发剂的种类、用量及产物结果
引发剂种类 用量(equiv.) 目标产物得率(％) 副产物得率(％)
TfOH 2 0 0
TFA 2 0 0
TsOH·H2O 2 0 0
HNTf2 2 10 75
BF3·Et2O 2 0 90
Tf2O 2 30 54
Ac2O 2 0 0
Ts2O 2 0 0
TFAA 2 0 0
由表1的数据可知，Tf2O的用量为2当量时，原料的转化率达84％，目标产物的得率达到30％，既保证了产物的最大收率，又可以保证目标产物的选择性，所以引发剂优选为Tf2O。
实施例8碱种类的选取
制备方法同实施例1，区别仅在于，更换不同种类的碱进行制备，碱的种类、用量及产物结果见表2。
表2碱的种类、用量及产物结果
由表2数据可知，碱的加入能够显著提高反应活性，优选为2,6-lutidine，当用量为2当量时，原料的转化率达83％，目标产物的产率为58％，碱的加入显著提高了目标产物的选择性。
实施例9环化反应温度的选择
制备方法同实施例1，区别仅在于，更换不同环化反应温度，具体温度选择及产物结果见表3。
表3反应温度及产物结果
T(℃) 目标产物得率(％) 副产物得率(％)
60 58 25
80 62 19
100 72 10
120 82 0
由表3的数据可知，不同反应温度对反应活性影响并不明显，但对产物的选择性具有极大的影响，随着反应温度的升高，目标产物5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的选择性由58％提升至82％，当反应温度升高至120℃时，未检测到副产物生成，所以环化反应温度优选为120℃。
实施例10不同引发剂及碱用量的选择
在最优的制备条件(即环化反应温度为120℃，碱选用2,6-lutidine，引发剂选用Tf2O)下，制备方法同实施例1，区别仅在于改变引发剂和碱的投料量，用量及产物结果见表4。
表4用量及产物结果
由表4的数据可以看出，最优的引发剂和碱的投料量比为1：1，均为2当量，目标产物的产率达82％，选择性>99.9％。当降低碱用量至1当量时，反应活性显著降低至75％，当引发剂用量降低至1当量时，反应活性低至72％。当引发剂和碱的投料量比为1：1，均为1当量时，目标产物的产率为81％，选择性>99.9％，在节约生产成本的同时，保障了目标产物的产率及选择性，为最优投料量。
实施例1-10制得的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架可进一步衍生化，转化成其他功能化合物，所制得的化合物可以用于生物医药行业，制备成抗菌、抗肝毒素方面的药物及和拮抗剂相关方面的药物，均具有良好的应用效果。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (5)

1.一种5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法，其特征在于，以2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和对二甲苯为原料，加入引发剂和碱经环化反应得到所述5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架；
所述引发剂为三氟甲基磺酸酐；
所述碱包括2,6-二甲基吡啶、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、吡啶、叔丁醇钾中的一种或多种；
所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物的结构式为其中，R为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或4-氟苯基；R1为氢、4-Me或3-Me；
所述5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的结构式为其中，R为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或4-氟苯基；R1为氢、4-Me或3-Me。
2.根据权利要求1所述的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法，其特征在于，所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物与对二甲苯的用量比为0.2mmol：1mL。
3.根据权利要求1所述的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法，其特征在于，所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和引发剂的物质的量比为1:(0.5～2)。
4.根据权利要求1所述的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法，其特征在于，所述2-(苯乙炔基)苄醇或其衍生物和碱的物质的量比为1:(0～2)。
5.根据权利要求1所述的5H-二苯并[a,d]环庚烯骨架的新合成方法，其特征在于，所述环化反应的温度为60～120℃，时间为3h。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3723420A (en) * 1969-05-20 1973-03-27 Auguil Soc Civ DERIVATIVES OF DIBENZO(A,d)5H-CYCLOHEPTENE, METHOD OF PREPARATION, AND APPLICATION THEREOF
JPS5176256A (zh) * 1974-11-27 1976-07-01 Torasuteiizu Obu Za Riirando S
JPH05132433A (ja) * 1991-04-30 1993-05-28 Tsumura & Co 多環性化合物の製造法
CN101402545A (zh) * 2007-10-03 2009-04-08 佳能株式会社 联萘化合物和使用该化合物的有机发光元件
CN104529711A (zh) * 2007-11-21 2015-04-22 乔治亚大学研究基金公司 炔烃以及炔烃与1,3-偶极-官能化合物反应的方法
CN110996932A (zh) * 2017-07-13 2020-04-10 托尼克斯医药控股公司 环苯扎林和阿米替林的类似物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101644193B1 (ko) * 2007-06-01 2016-07-29 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 발광 용도를 위한 전하 수송 재료

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3723420A (en) * 1969-05-20 1973-03-27 Auguil Soc Civ DERIVATIVES OF DIBENZO(A,d)5H-CYCLOHEPTENE, METHOD OF PREPARATION, AND APPLICATION THEREOF
JPS5176256A (zh) * 1974-11-27 1976-07-01 Torasuteiizu Obu Za Riirando S
JPH05132433A (ja) * 1991-04-30 1993-05-28 Tsumura & Co 多環性化合物の製造法
CN101402545A (zh) * 2007-10-03 2009-04-08 佳能株式会社 联萘化合物和使用该化合物的有机发光元件
CN104529711A (zh) * 2007-11-21 2015-04-22 乔治亚大学研究基金公司 炔烃以及炔烃与1,3-偶极-官能化合物反应的方法
CN110996932A (zh) * 2017-07-13 2020-04-10 托尼克斯医药控股公司 环苯扎林和阿米替林的类似物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of dibenzocyclohepta[1,2-a]naphthalene derivatives from phenylacetaldehyde and alkynyl benzyl alcohols via sequential electrophilic addition and double Friedel–Crafts reactions;Archana K. Sahu et al.;《Organic & Biomolecular Chemistry》;第19卷;第2430–2435页 *

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