CN111393456A - 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法 - Google Patents

一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111393456A
CN111393456A CN202010248573.1A CN202010248573A CN111393456A CN 111393456 A CN111393456 A CN 111393456A CN 202010248573 A CN202010248573 A CN 202010248573A CN 111393456 A CN111393456 A CN 111393456A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
trichloro
reaction
edoxaban
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010248573.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111393456B (zh
Inventor
吕关锋
肖江
郭荣耀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inner Mongolia Jingdong Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Inner Mongolia Jingdong Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inner Mongolia Jingdong Pharmaceutical Co ltd filed Critical Inner Mongolia Jingdong Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202010248573.1A priority Critical patent/CN111393456B/zh
Publication of CN111393456A publication Critical patent/CN111393456A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111393456B publication Critical patent/CN111393456B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明提供了用2，2，2‑三氯‑1‑(4，5，6，7‑四氢‑5‑甲基噻唑并[5，4‑c]吡啶鎓‑1‑基)乙酮氯化物制备依度沙班的方法。其中包括：2，2，2‑三氯‑1‑(4，5，6，7‑四氢‑5‑甲基噻唑并[5，4‑c]吡啶鎓‑1‑基)乙酮氯化物，即109C5‑11的制备方法；N1‑[(1S，2R，4S)‑2‑氨基‑4‑[(二甲氨基)羰基]环己基]‑N2‑(5‑氯‑2‑吡啶基)乙二酰胺双甲磺酸盐，即109T2‑31的制备方法；用109C5‑11作为酰化试剂与109T2‑31制备了依度沙班。新方法避免了现有工艺需使用昂贵的缩合剂EDCI·HCl以及活化剂HOBt的缺点。本发明的新方法有利于更经济、更高效地实现工业化规模来生产对甲苯磺酸依度沙班水合物。

Description

一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及对甲苯磺酸依度沙班水合物及其关键中间体制备新方法。本发明涉及到的部分中间体以及对甲苯磺酸依度沙班水合物结构如下：
Figure BSA0000205328540000011
背景技术
第一三共(Daiichi Sankyo)株式会社研发的对甲苯磺酸依度沙班水合物于2011年4月 22日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市；2015年1月8日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市；2015年6月19日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。由第一三共株式会社在日本上市销售，商品名为
Figure BSA0000205328540000013
它是一种直接抗凝血Xa因子抑制剂。用于治疗全膝关节置换术、全髋关节置换术或髋关节骨折手术后患者的静脉血栓栓塞症。
目前制备Edoxaban tosylate hydrate主要路线如下：
109TM-11路线一(US2005119486A1)：
Figure BSA0000205328540000012
该路线中用手性胺化合物109B9-01与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺；在酸性条件下脱去Boc-保护基；再与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，制备得到依度沙班。
109TM-11路线二(US2005119486A1)：
Figure BSA0000205328540000021
该路线中用手性叠氮化合物109B8-01为起始原料，先脱去Boc保护，与2-噻唑甲酸衍生物锂盐109C6-10在缩合剂条件下成酰胺，再将叠氮基还原成氨基，与草酰胺衍生物的锂盐109A3-10在缩合剂作用下生成酰胺，制备得到依度沙班。
109TM-11路线三(US2009105491A1)：
Figure BSA0000205328540000022
该路线与109TM-11路线一类似，只是选用了三类关键中间体109B9-11、109A1-10、109C6-20不同的衍生物形式为反应物。
其中，
关键中间体109C6-20路线一(US2005119486A1)：
Figure BSA0000205328540000031
该路线以4-氨基吡啶为起始原料与Boc-酸酐反应得到109H1-00；在深冷条件下用正丁基锂与单质硫的组合制备得到化合物109H2-00；与甲酸关环反应得到化合物109H3-00；再与碘甲烷反应得到化合物109H4-10；经硼氢化钠还原得到109C4-00；再次在深冷条件下，用正丁基锂与二氧化碳气体制备得到109C6-10；用盐酸中和并成盐得到化合物109C6-20。该路线两次用到深冷条件并且用到昂贵且极容易着火的正丁基锂；需用到易燃易爆的单质硫；需用二氧化碳气体作为羧基化来源；需用到沸点极低且昂贵的碘甲烷作为N-烷基化试剂。从生产安全的角度讲存在的隐患较多，不利于控制成本，不适合于工业化规模的生产。
109C6-20路线二(US2005119486A1)：
Figure BSA0000205328540000032
该路线以N-Boc-4-哌啶酮为起始原料与单氰胺水溶液和单质硫环合得到109J1-00；用亚硝酸叔丁酯和溴化物通过重氮化反应将氨基转化成相应的溴代物109J2-00；脱去Boc保护基得到109J3-00；再与碘甲烷进行N-烷基化反应得到109C3-00；在深冷条件下，用正丁基锂与二氧化碳气体制备得到109C6-10；用盐酸中和并成盐得到化合物109C6-20。该路线因Boc- 保护基的存在，需要用到相对比较贵的亚硝酸叔丁酯作为重氮化试剂；需要用到沸点极低且昂贵的碘甲烷作为N-烷基化试剂；需要用到深冷条件并且需用到昂贵且极容易着火的正丁基锂。从生产安全的角度讲存在的隐患较多，且不利于控制成本，不适合于工业化规模的生产。
109C6-20路线三(US9233980B2)：
Figure BSA0000205328540000041
该路线以N-甲基-4-哌啶酮为起始原料与单氰胺水溶液和单质硫环合得到相应的噻唑胺 109C2-00；与氢溴酸成盐得到109C2-10；用亚硝酸钠氢溴酸通过重氮化反应将氨基转化成相应的溴代物109C3-00；在深冷条件下，用正丁基锂与二氧化碳气体制备得到109C6-10；用盐酸中和并成盐得到化合物109C6-20。该路线需要用到易燃易爆的单质硫；需要用到深冷条件并且需用到昂贵且极容易着火的正丁基锂。从生产安全的角度讲存在的隐患较多，且不利于控制成本，不适合于工业化规模的生产。
发明内容
本发明提供了由2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物制备依度沙班的新方法，分离出关键的中间体：2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4- c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物，即109C5-11作为酰化试剂，再直接与化合物109T2-31反应制备出对甲苯磺酸依度沙班水合物。其特征在于以下步骤：
1)以化合物1-甲基-4-哌啶酮为原料，经溴代、再与硫脲环合、经重氮化溴代、还原脱溴、再经傅克酰基化得到2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物，即109C5-11；
Figure BSA0000205328540000042
2)以化合物109B9-01为原料与化合物109A1-00进行胺酯交换得到109T1-01、用甲磺酸脱Boc-保护并成盐得到化合物109T2-31；
Figure BSA0000205328540000051
3)以2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物，即109C5- 11为酰化试剂，在有机碱的作用下，与化合物109T2-31进行缩合反应得到依度沙班游离碱，即109TM-01，再与对甲苯磺酸一水合物在水存在条件下成盐，从而制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物。
Figure BSA0000205328540000052
综上，本发明采用新的合成路线和方法制备了依度沙班的新的中间体，并用这些中间体制备了对甲苯磺酸依度沙班水合物。其优势在于：
一、制备了相较于109C6-20更稳定的化合物109C5-11作为酰化试剂。109C6-20为不太稳定的化合物。我们发现，在制备的烘干过程中如果温度过高，如超过45℃、烘干时间过长，如超过30hr，会有2％～15％的脱羧降解杂质即109C4-00出现；并且该化合物在贮存过程中也有脱羧变成化合物109C4-00或其相应的盐酸盐的趋势。
二、制备并分离出了化合物109T2-31；所得化合物109T2-31的纯度无需纯化即能用于下一步反应。在制备化合物109T2-31的前一步化合物109T1-01的过程中，采用109B9-01 与109A1-00这两个游离碱为反应物，既节省了溶剂乙腈的用量，也简化了后处理，使得该步反应几乎不产生废水，对于环保也是大有益处。
三、以2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物，即109C5- 11为酰化试剂，在有机碱的作用下，与化合物109T2-31进行缩合得到依度沙班游离碱。省去现有工艺中需使用昂贵的EDCI·HCl缩合剂与HOBt活化剂，从而节约了生产成本；此外，在使用4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑[5，4-c]并吡啶-2-甲酸盐酸盐，即109C6-20作为酰化剂的工艺中，反应完毕后，需要冲入大量水稀释反应液，产物才会析出；并且该反应所使用的EDCI·HCl 的分解副产物为脲衍生物，虽然在酸性或弱酸性条件下是可以溶解于水中的，但是目标产物在酸性条件下也是能溶于水中，因此，后处理过程需要体系维持一定的碱性才能很好地使产物析出或者用溶剂萃取出来；而EDCI·HCl的分解副产物本身发粘又会比较严重地影响过滤的效率，严重时会出现根本过滤不了的情况；如果采用萃取的方式来分离富集目标产物，则需要多次用到15～25倍的溶剂来萃取，不但影响生产效率，也大大浪费了溶剂；此外，EDCI·HCl 的分解出来的脲衍生物还有可能带入到终产品中，该化合物本身无荧光，不好检测定量，其残留量的研究方法也很特殊，会大大增加药品质量研究的工作量。本发明采用2，2，2-三氯-1- (4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物，即109C5-11作为酰化剂，无需用到EDCI·HCl缩合剂与HOBt活化剂，只需加入合适量的有机碱即可；反应过程无需加入 EDCI·HCl和活化剂HOBt，因此反应的副产物中无EDCI·HCl的分解出来的脲衍生物和活化剂 HOBt，在反应完毕后，只需浓缩部分反应溶剂，冲入适量水使甲磺酸盐溶解于水中去除掉，将析出的产物过滤出来即可，大大简化了后处理的操作。
缩略语：
Figure BSA0000205328540000061
具体实施方式
实施例1 3-溴-1-甲基-4-哌啶酮氢溴酸盐的合成
Figure BSA0000205328540000071
往反应釜中加入冰醋酸(500kg)，控温不超过25℃，滴加1-甲基-4-哌啶酮(100kg，883.6mol)，再滴加48％氢溴酸水溶液(150kg，～892.5mol)；控温不超过20℃，滴加液溴(141.6kg，885.8mol)，滴完后，室温搅拌过夜；甩滤，收集固体，烘干；得到109C1-10干品约237kg(理论量：241.2kg)。收率：98.3％。
实施例2 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-胺双氢溴酸盐的合成
Figure BSA0000205328540000072
往反应釜中加入无水乙醇(900kg)，加入硫脲(72kg，945.9mol)，加入实施例1中所得的109C1-10(235kg，860.9mol)，加热回流反应约36～48hr；反应完毕后，冷却析晶；甩滤，用无水乙醇淋洗，收集固体；烘干，得到109C2-10干品约242kg(理论量：285.0kg)。收率：84.9％。
实施例3 2-溴-4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶的合成
Figure BSA0000205328540000073
往反应釜中加入饮用水(1200kg)，加入48％氢溴酸水溶液(600kg，～3559mol)，加入实施例2中所得的240kg(724.9mol)109C2-10，搅拌均匀后，控温不超过10℃，滴加亚硝酸钠75kg(1087mol)与饮用水(360kg)配制成的溶液，滴加完毕后，室温搅拌反应3hr。反应完毕后，控温不超过20℃，用30％液碱调节体系pH≥13；用甲苯萃取三次；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩甲苯，得到棕色油状残留物109C3-00约123kg(液相显示其中含有109C4-00约8.7％；按照完全转化成109C3-00计算理论量：169kg)。收率72.8％。
此步得到的为109C3-00与109C4-00的混和物，液相检测，峰面积归一法显示，其中109C4-00约占8.7％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：2.49ppm+2.52ppm(s+s，1.88H+1.12H)；2.78～2.80ppm +2.83～2.85ppm(t+t，1.25H+0.75H)；2.88～2.90ppm+2.97～3.00ppm(t+t，1.25+0.75H)；3.58 ppm+3.70ppm(s+s，1.25H+0.75H)；8.63ppm(s，0.25H).
根据核磁数据看，其中的109C3-00与109C4-00的摩尔比例大约是1.88/11.12≈1.0/0.6。即，重氮化将氨基转化成溴代物的过程中，所得脱溴产物与溴代物的摩尔比例约为37.5％。
实施例4 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶的合成
Figure BSA0000205328540000081
往反应釜中加入乙醇(300kg)，加入实施例3中所得的109C3-00(120kg，514.7mol)，搅拌下，滴加20％连二亚硫酸钠水溶液(900kg)；滴加完毕后，回流反应约16～20hr。反应完毕后，减压浓缩；所得残留物用30％液碱调节体系pH＝13～14；用甲苯萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩甲苯，得到油状残留物109C4-00约74kg(理论量：79.4kg)。收率93.2％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：2.54ppm(s，3H)；2.85～2.87ppm(t，2H)；2.99～3.01ppm(t， 2H)；3.73ppm(s，2H)；8.64ppm(s，0.75H).
实施例5 2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物的合成
Figure BSA0000205328540000082
往反应釜中加入甲苯(360kg)，加入实施例4中所得的109C4-00(72kg，466.8mol)；再加入三乙胺(72kg，711.5mol)，控温不超过35℃，滴加三氯乙酰氯(120kg，660.0mol)；滴加完毕后，保温反应约2～4hr。反应完毕后，降温，往反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分搅拌，继续冷却析晶2～3hr；甩滤，收集固体，所得固体依次用饮用水、乙醇保温在10～20℃打浆约2～3hr；甩滤；收集固体，烘干，得到109C5-11干品约142.2kg(理论量：156.9kg)。收率：90.6％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.43ppm+2.44ppm(s+s，1.8H+1.2H)；2.80～2.83ppm(m，4H)；3.70ppm+3.73ppm(s+s，1.2H+0.8H)；8.32+8.91ppm(s+s，0.56H+0.36H).
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：2.54ppm(此峰被DMSO峰掩盖)+2.62ppm，(s+s，1.8H+1.2H)；2.89～3.09ppm(m，4H)；3.86ppm+3.97ppm(s+s，1.2H+0.8H)；8.23ppm+8.93ppm(s+s，0.57H+0.21H).
13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：26.5ppm(CH2)，44.7ppm(CH3)；51.9ppm(CH2)；52.0 ppm(CH2，)；79.6ppm(CCl3)，123.2ppm(C＝C)；149.7ppm(C＝C)；151.8ppm(CH)；161.8ppm (C＝O).
MS(M+H2O)：317.0(100％)；319.0(～88％)；321(～34％)
根据核磁氢谱数据看，哌啶环以及哌啶N-CH3上的氢均出现两组信号，噻唑环2-位上的 H也在低场出现两组信号，且低场的8.32ppm与8.91ppm处的H几乎不能被重水交换，更表明这两组氢应该是是位于噻唑环的2-位；该化合物可能是以两种互变异构体的混和物形式存在，其比例大约是0.6∶0.4；目前没有更多的数据显示哪种互变异构体占优势。
Figure BSA0000205328540000091
实施例6 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸锂盐的合成
Figure BSA0000205328540000092
往反应瓶中加入95％乙醇(2000g)，加入实施例5中所得的109C5-11(500g，1.488mol)；搅拌下，控温不超过25℃，加入氢氧化锂一水合物(84g，2.002mol)，保温在20～30℃，搅拌反应过夜。再升温至40～50℃反应约6～8hr；体系中析出大量固体；过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，收集固体；烘干，得到109C6-10干品约290g(理论量：303.8g)。收率：95.5％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.36ppm(s，3H)；2.68～2.72ppm(m，4H)；3.53ppm(s，2H).
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：2.36ppm(s，3H)；2.69～2.73ppm(m，4H)；3.48ppm(s，2H).
根据核磁氢谱数据看，低场8ppm～10ppm以及10ppm～14ppm处无任何氢出现，说明109C5-11应该是在碱性条件下通过重排，在噻唑2-位上形成了羧酸锂基团，羧酸基团的来源为三氯乙酰基部分；且该2-羧酸锂化合物在碱性条件下是相对稳定的，不会造成脱羧的现象。
实施例7 4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐的合成
Figure BSA0000205328540000101
往反应瓶中加入90％乙醇(800g)，加入实施例6中所得的109C6-10(200g，979.6mmol)；搅拌下，加热至40～50℃，使物料完全溶解；再加入活性炭(20g～30g)，搅拌脱色约20min，热过滤，滤渣用无水乙醇淋洗，收集滤液，冷却至0～5℃，控温不超过5℃，滴加盐酸调节 pH＝1～2；保温在0～5℃析晶2～3hr。过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，收集固体；控温不超过 40℃，鼓风烘干，得到109C6-20干品约156g(理论量：230.0g)。收率：67.8％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.88～2.89ppm(s+s，1H+2H，)；3.11～3.15ppm(m， 0.7H+1.4H，)；3.57ppm(m，2H，)；4.55ppm(s，2H)；9.07ppm(s，0.2H)；11.49ppm(br，1H).
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)：2.92～2.93ppm(s+s，1.12H+1.88H)；3.08～3.15ppm (t+t，0.75H+1.28H，)；3.60ppm(s，水峰+2H)；4.57ppm(s，2H，)；9.06ppm(s，0.23H).
根据核磁氢谱数据看，低场约9.0ppm处出现噻唑2-位的CH峰，以及N-CH3也均出现两组峰，可以判断，该化合物有部分脱羧分解的产物出现；简单地以N-CH3积分数看，未进行重水交换前，约有33％的脱羧产物；重水交换后约有37.3％的脱羧产物。
实施例8 N-[(1R，2S，5S)-2-[[2-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙酰]氨基]-5-[(二甲氨基)羰基] 环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BSA0000205328540000111
往反应瓶中加入乙腈(1612g)，加入109B9-01(403g，1.412mol)，再加入109A1-00(371g，1.623mol)，加入三乙胺(201.8g，1.994mol)；升温至65～75℃，反应约5～8hr。反应完毕后，冷却，析出大量固体，过滤，用乙腈淋洗，收集固体，烘干，得到109T1-01干品约584g(理论量：660.8g)。收率：88.3％。
对比例1.N-[(1R，2S，5S)-2-[[2-[(5-氯-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙酰]氨基]-5-[(二甲氨基)羰基] 环己基]氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BSA0000205328540000112
往反应瓶中加入乙腈(1000g)，加入109A1-10(160g，603.5mmol)，加入三乙胺(70g， 691.8mmol)，搅拌约10～20min；再加入109B9-21(200g，532.7mmol)，升温至50～60℃，再滴加三乙胺(200g，1976.5mmol)；滴加完毕后，回流反应6～8hr；反应完毕后，冷却，加入饮用水(2000g)，冷却析晶3～4hr。过滤，收集所得固体；烘干得到109T1-01干品约 193g(理论量：249.3g)。收率：77.4％。
从实施例8与对比例1可见，采用以109B9-01与109A1-00为原料进行胺酯交换反应制备109T1-01相比采用以109B9-21与109A1-10为原料进行胺酯交换反应制备109T1-01，用游离碱制备109T1-01对环境友好的优势很明显：以单位产出计，反应溶剂乙腈的用量从约5.2倍降低至约2.8倍；三乙胺的用量从约1.4倍降低至约0.35倍。减少了原辅料的使用量，降低了成本。采用游离碱制备109T1-01所得废液中的组份相对比较少，相对容易处理；且废液中不含废水，减少了污水处理的工作量；而采用盐形式制备109T1-01所得废液中含有大量的废水，造成溶剂不好或者不能回收，并增加污水处理的费用和成本。此外，收率也从77.4％提高至88.3％。
实施例9 N1-[(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲氨基)羰基]环己基]-N2-(5-氯-2-吡啶基)乙二酰胺双甲磺酸盐的合成
Figure BSA0000205328540000121
往反应瓶中加入乙腈(1000g)，加入实施例8中所得的109T1-01(560g，1.197mol)，加入甲磺酸(336g，3.496mol)，控温在20～25℃，搅拌反应4～6hr。反应完毕后，冷却，过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集固体，烘干，得到109T2-31干品约661g(理论量：670.2g)。收率：98.6％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.43～1.51ppm(m，1H，)；1.70～1.95ppm(m，5H)；2.42ppm(s，6H，)；2.82ppm(s，3H)；3.04ppm(s，3H)；3.06～3.11ppm(m，1H)；3.74ppm(m，1H)；3.92～3.97ppm(m，1H)；7.88ppm(br，3H)；8.03～8.06ppm(dd，1H)；8.08～8.10ppm(d，1H)；8.48ppm(d，1H)；9.00～9.02ppm(d 1H)；10.31ppm(s，1H).
实施例10 N1-(5-氯-2-吡啶基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[[(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基]环己基]乙二酰胺的合成(Edoxaban)
Figure BSA0000205328540000122
往反应瓶中加入乙腈(3780g)，加入实施例9中所得的109T2-31(630g，1.125mol)，加入三乙胺(270g，2.668mol)，加入109C5-11(450g，1.339mol)，控温在20～40℃，反应 6～10hr；反应完毕后，减压浓缩乙腈，将残留物冷却，加入饮用水(3000g)，搅拌均匀，冷却析晶；过滤，收集固体，烘干。将所得固体分散于甲醇中，加热至40～50℃热打浆，冷却析晶；过滤，滤饼用甲醇淋洗，收集固体；烘干，得到109TM-01干品约562g(理论量：616.5g)，HPLC纯度99.87％。收率：91.1％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：1.63～2.13ppm(m，6H)；2.63ppm(s，3H)；2.80～2.85ppm(m，1H)；2.95ppm(s，3H)；2.98～3.04ppm(m，4H)；3.06ppm(s，3H)；3.86～3.90ppm(m，2H)；4.08～4.11ppm(m，1H)；4.70～4.72ppm(m，1H)；7.39～7.41ppm(d，1H)；7.66～7.68ppm(dd，1H)；7.99～8.00ppm(d，1H)；8.13～8.14ppm(d，1H)；8.29～8.30ppm(d，1H)；9.72ppm(s，1H).
1H-NMR(500MHz，CDCl3+D2O)：1.64～2.11ppm(m，6H)；2.53ppm(s，3H)；2.81～2.89ppm(m，1H+2H)；2.94ppm(s，3H)；2.95～2.96ppm(m，2H)；3.05ppm(s，3H)；3.69～3.77ppm(m，2H)；4.09～4.14ppm(m，1H)；4.66～4.68ppm(m，1H)；7.43～7.45ppm(d，0.81H)； 7.67～7.69ppm(dd，1H)；8.06～8.07ppm(d，0.80H)；8.14～8.16ppm(d，1H)；8.29～8.31ppm (d，1H).
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.45～2.10ppm(m，6H)；2.39ppm(s，3H)；2.73～2.78ppm(m，2H)；2.78ppm(s，3H)；2.88～2.91ppm(m，2H+1H)；2.93ppm(s，3H)；3.63～3.71ppm(m，2H)；3.96～4.02ppm(m，1H)；4.39～4.41ppm(m，1H)；7.99～8.02ppm(m，2H)；8.45～8.46ppm(dd，1H)；8.58～8.59ppm(d，1H)；9.22～9.24ppm(d，1H)；10.26ppm(s，1H).
对比例2.N1-(5-氯-2-吡啶基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[[(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基]环己基]乙二酰胺的合成(Edoxaban)
Figure BSA0000205328540000131
往反应瓶中加入乙腈(2850g)，加入对比例1中所得的109T1-01(190g，406.0mmol)，加入甲磺酸(200g，2081.2mmol)，搅拌反应16～20hr；反应完毕后，降温；加入三乙胺(315g， 3113.0mmol)；加入实施例7中所得的109C6-20(105g，447.4mmol)，加入HOBt(60kg， 444.0mmol)，加入EDCI·HCl(108g，563.4mmol)；加料完毕后，控温15～25℃，搅拌反应约20～30hr；反应完毕后，加入饮用水(1500g)；搅拌均匀后过滤，收集固体备用；收集滤液；往收集的滤液中加入二氯甲烷(4000g)，搅拌萃取，静置分液；水相再用二氯甲烷(3000g) 萃取一次；合并有机相，加入上述过滤收集的固体；搅拌2～3hr；过滤，收集滤液，减压浓缩干，往残留物中加入甲醇，搅拌分散，加热至40～50℃热打浆，冷却至5～10℃，析晶3～4hr。过滤，收集所得固体；烘干得到109TM-01干品约168g(理论量：222.5g)。收率：75.5％。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：1.63～2.17ppm(m，6H)；2.61ppm(s，3H)；2.79～～2.85ppm(m，1H)；2.95ppm(s，3H)；2.98～3.04ppm(m，4H)；3.05ppm(s，3H)；3.80～3.86ppm(m，2H)；4.08～4.14ppm(m，1H)；4.69～4.72ppm(m，1H)；7.39～7.41ppm(d，1H)；7.66～7.68ppm(dd，1H)；7.99～8.01ppm(d，1H)；8.13～8.15ppm(d，1H)；8.29～～8.30ppm(d，1H)；9.72ppm(s，1H).
1H-NMR(500MHz，CDCl3+D2O)：1.64～2.11ppm(m，6H)；2.52ppm(s，3H)；2.80～2.88ppm(m，1H+2H)；2.93ppm(s，3H)；2.95～2.96ppm(m，2H)；3.05ppm(s，3H)；3.68～3.77ppm(m，2H)；4.09～4.14ppm(m，1H)；4.66～4.70ppm(m，1H)；7.44～7.45ppm(d，0.85H)； 7.67～7.69ppm(dd，1H)；8.05～8.06ppm(d，0.83H)；8.14～8.16ppm(d，1H)；8.29～8.31ppm (d，1H).
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.44～2.09ppm(m，6H)；2.39ppm(s，3H)；2.74～2.79ppm(m，2H)；2.79ppm(s，3H)；2.88～2.92ppm(m，2H+1H)；2.94ppm(s，3H)；3.66～3.71ppm(m，2H)；3.97～4.03ppm(m，1H)；4.40～4.43ppm(m，1H)；7.99～8.05ppm(m，2H)；8.45～8.46ppm(dd，1H)；8.58～8.59ppm(d，1H)；9.23～9.24ppm(d，1H)；10.27ppm(s，1H).
从实施例9～实施例10与对比例2可见，采用109C5-11与109T2-31反应所得的产物和109C6-20与109T2-01反应所得的产物是完全一致的，都是109TM-01，即这两种方法得到是同一个化合物。
采用本发明中的方法制备依度沙班游离碱109TM-01，总收率从75.5％提高至98.6％×91.1％＝89.8％；总废液比率也降低了很多；采用本发明的制备方法制备109TM-01，无需再用昂贵的缩合剂EDCI·HCl和活化剂HOBt；在后处理过程中，无需过滤，也无需再用大量的二氯甲烷多次萃取产物后再脱溶；不仅节约了大量的物料，操作也更简便，生产效率也大幅度提高，从各方面都大大降低了生产成本。
实施例11 N1-(5-氯-2-吡啶基)-N2-[(1S，2R，4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[[(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基]环己基]乙二酰胺对甲苯磺酸盐水合物的合成(Edoxaban tosylate hydrate)
Figure BSA0000205328540000151
往反应瓶中加入无水乙醇(2700g)，加入纯化水(1350g)，再加入实施例10中所得的 109TM-01(540g，0.9853mol)，搅拌分散均匀，加入对甲苯磺酸一水合物(200g，1.051mol)，加热至75～80℃使其完全溶解，加入活性炭，保温搅拌脱色约30～40min；趁热过滤，滤渣用无水乙醇淋洗，收集滤液冷却至0～5℃，保温析晶约2～4hr；过滤，滤饼用75％乙醇淋洗，收集固体；在40℃左右鼓风烘干，得到109TM-11干品约642g(理论量：727.4g)，纯度 99.93％。收率：88.3％。

Claims (5)

1.制备化合物2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物的方法，其特征在于：以化合物1-甲基-4-哌啶酮为原料，在冰醋酸和氢溴酸水溶液的混和溶液中，以液溴为溴代试剂制备得到α-溴代羰基物109C1-10；再在C1～C4的直链或支链醇中，优选乙醇，与硫脲在70～80℃回流条件下环合得到2-氨基噻唑衍生物109C2-10；再在氢溴酸水溶液中用亚硝酸钠作为重氮化试剂，经重氮化溴代反应得到109C3-00；再用连二亚硫酸钠为还原剂，再在C1～C4的直链或支链醇为溶剂，优选乙醇，还原得到109C4-00；所得的109C4-00再与三氯乙酰氯在甲苯中加入三乙胺，经傅克酰基化反应后，再加入碳酸氢钠水溶液，使109C5-11粗品从反应体系中析出，再经水打浆去除盐，用C1～C4的直链或支链醇，优选乙醇，在0～40℃，优选10～20℃打浆去除杂，得到纯化的2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物；
Figure FSA0000205328530000011
2.制备化合物N1-[(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲氨基)羰基]环己基]-N2-(5-氯-2-吡啶基)乙二酰胺双甲磺酸盐的方法，其特征在于：以乙腈、四氢呋喃为反应溶剂，优选乙腈，用化合物109B9-01与化合物109A1-00为原料，在有机碱，如三乙胺、DIEA，即二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉存在下，优选三乙胺，进行胺酯交换反应；反应完毕后，冷却析晶，过滤得到109T1-01；所得的109T1-01，再以乙腈、四氢呋喃为溶剂，优选乙腈，用甲磺酸脱Boc-保护并成盐，经冷却析晶过滤，得到化合物N1-[(1S，2R，4S)-2-氨基-4-[(二甲氨基)羰基]环己基]-N2-(5-氯-2-吡啶基)乙二酰胺双甲磺酸盐，即109T2-31；
Figure FSA0000205328530000012
3.一种由2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物制备依度沙班的新方法，其特征在于：以乙腈、四氢呋喃为溶剂，用109C5-11为酰化试剂，在有机碱，如三乙胺、DIEA，即二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉存在下，与化合物109T2-31进行缩合得到依度沙班，即109TM-01；由此方法所得的依度沙班，再与对甲苯磺酸一水合物在水存在条件下成盐制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物。
Figure FSA0000205328530000021
4.中间体化合物109C5-11，即2，2，2-三氯-1-(4，5，6，7-四氢-5-甲基噻唑并[5，4-c]吡啶鎓-1-基)乙酮氯化物，其特征为具有以下结构：
Figure FSA0000205328530000022
5.中间体化合物109T2-31，即N1-[(1S，2R，4s)-2-氨基-4-[(二甲氨基)羰基]环己基]-N2-(5-氯-2-吡啶基)乙二酰胺双甲磺酸盐，其特征为具有以下结构：
Figure FSA0000205328530000023
CN202010248573.1A 2020-03-31 2020-03-31 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法 Active CN111393456B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010248573.1A CN111393456B (zh) 2020-03-31 2020-03-31 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010248573.1A CN111393456B (zh) 2020-03-31 2020-03-31 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111393456A true CN111393456A (zh) 2020-07-10
CN111393456B CN111393456B (zh) 2022-07-12

Family

ID=71425925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010248573.1A Active CN111393456B (zh) 2020-03-31 2020-03-31 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111393456B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111763222A (zh) * 2020-08-03 2020-10-13 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用
CN112940012A (zh) * 2021-05-17 2021-06-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种依度沙班及其中间体的制备方法
CN114044783A (zh) * 2021-10-09 2022-02-15 江苏美迪克化学品有限公司 一种伊多塞班及其中间体的制备方法
CN114507245A (zh) * 2022-02-23 2022-05-17 江苏丽源医药有限公司 一种伊多塞班及其中间体的制备方法
CN114736218A (zh) * 2022-05-24 2022-07-12 哈药集团技术中心 一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法
WO2022171213A1 (zh) * 2021-09-27 2022-08-18 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种依度沙班关键中间体的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106459087A (zh) * 2014-02-18 2017-02-22 第三共株式会社 活化的凝血因子X (FXa)抑制剂的制备方法
WO2018011823A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Mylan Laboratories Limited Salt of amine-protected (1s,2r,4s)-1,2-amino-n,n-dimethylcyclohexane-4-carboxamide
WO2018038426A1 (ko) * 2016-08-23 2018-03-01 동화약품주식회사 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법
WO2019004114A1 (ja) * 2017-06-26 2019-01-03 第一三共株式会社 フロー合成によるジアミン誘導体の製造方法
JP2019210273A (ja) * 2018-06-08 2019-12-12 ガピ バイオ カンパニー リミテッド エドキサバンの製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106459087A (zh) * 2014-02-18 2017-02-22 第三共株式会社 活化的凝血因子X (FXa)抑制剂的制备方法
WO2018011823A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Mylan Laboratories Limited Salt of amine-protected (1s,2r,4s)-1,2-amino-n,n-dimethylcyclohexane-4-carboxamide
WO2018038426A1 (ko) * 2016-08-23 2018-03-01 동화약품주식회사 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법
WO2019004114A1 (ja) * 2017-06-26 2019-01-03 第一三共株式会社 フロー合成によるジアミン誘導体の製造方法
JP2019210273A (ja) * 2018-06-08 2019-12-12 ガピ バイオ カンパニー リミテッド エドキサバンの製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
潘林玉等: "依度沙班合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111763222A (zh) * 2020-08-03 2020-10-13 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用
CN111763222B (zh) * 2020-08-03 2021-05-25 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用
CN112940012A (zh) * 2021-05-17 2021-06-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种依度沙班及其中间体的制备方法
CN112940012B (zh) * 2021-05-17 2021-09-03 上海翰森生物医药科技有限公司 一种依度沙班及其中间体的制备方法
WO2022171213A1 (zh) * 2021-09-27 2022-08-18 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种依度沙班关键中间体的制备方法
CN114044783A (zh) * 2021-10-09 2022-02-15 江苏美迪克化学品有限公司 一种伊多塞班及其中间体的制备方法
CN114507245A (zh) * 2022-02-23 2022-05-17 江苏丽源医药有限公司 一种伊多塞班及其中间体的制备方法
CN114507245B (zh) * 2022-02-23 2024-03-19 江苏丽源医药有限公司 一种伊多塞班及其中间体的制备方法
CN114736218A (zh) * 2022-05-24 2022-07-12 哈药集团技术中心 一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111393456B (zh) 2022-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111393456B (zh) 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法
TWI339121B (en) 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylate derivatives, preparation and therapeutic application thereof
CN112062767B (zh) 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体
CN111606827B (zh) 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
CN104788361B (zh) 5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑甲酸衍生物的合成方法
CN112441938B (zh) 一种盐酸利多卡因的合成方法
CN107298678B (zh) 一种原料药苏沃雷生的制备方法
CN103113290B (zh) 一种巴洛沙星中间体的制备方法
CN102050725A (zh) 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法
NO312293B1 (no) Fremstilling av (S)-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre-t- butylamid, N-tert.-butyl-dekahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3 (S)-karboksamid og (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid
JP2004534062A (ja) Ｘａ因子インヒビター
CN112094219B (zh) 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法
AU771745B2 (en) New aminopyrroline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN109651286B (zh) 一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法
CN109810052B (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
CN111087324A (zh) 一种多拉米胺的合成方法
WO2024092892A1 (zh) 依度沙班中间体及其制备方法
CN117285537B (zh) 一种乌帕替尼的制备方法
JPH0344391A (ja) 置換された３―アミノシドノンイミン，その製造方法及びその使用方法
CN108456179B (zh) 具有神经保护作用的化合物tva-x及其制备方法和应用
CN111560021B (zh) 一种德高替尼中间体及其制备方法
CN107722007A (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
JPS6026777B2 (ja) 新規オキシムエーテル化合物およびその塩類
CN108250193B (zh) 一锅法制备利伐沙班的方法
CA2601357C (en) Tetrahydrofurane derivatives for use as inhibitors of matrix metalloproteinases

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant