NO312293B1 - Fremstilling av (S)-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre-t- butylamid, N-tert.-butyl-dekahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3 (S)-karboksamid og (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid - Google Patents
Fremstilling av (S)-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre-t- butylamid, N-tert.-butyl-dekahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3 (S)-karboksamid og (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid Download PDFInfo
- Publication number
- NO312293B1 NO312293B1 NO19983803A NO983803A NO312293B1 NO 312293 B1 NO312293 B1 NO 312293B1 NO 19983803 A NO19983803 A NO 19983803A NO 983803 A NO983803 A NO 983803A NO 312293 B1 NO312293 B1 NO 312293B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction mixture
- tert
- butyl
- stated
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- UPZBXVBPICTBDP-TUAOUCFPSA-N (3s,4as,8as)-n-tert-butyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCC[C@@H]2CN[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)C[C@@H]21 UPZBXVBPICTBDP-TUAOUCFPSA-N 0.000 title claims description 6
- NSENYWQRQUNUGD-HACHORDNSA-N (3s)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2CN[C@H](C(=O)O)CC21 NSENYWQRQUNUGD-HACHORDNSA-N 0.000 title description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- DMJXRYSGXCLCFP-LBPRGKRZSA-N (3s)-n-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)CC2=C1 DMJXRYSGXCLCFP-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- BWKMGYQJPOAASG-VIFPVBQESA-N (3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- DMJXRYSGXCLCFP-GFCCVEGCSA-N (3r)-n-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2CN[C@@H](C(=O)NC(C)(C)C)CC2=C1 DMJXRYSGXCLCFP-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N D-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- -1 isoquinoline compound Chemical class 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter for å fremstille (S)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokino-linkarboksamid ("tic-c"), og (S)-dekahydroisokinolin-3-karbok-sylsyre-t-butylamid ("tic-d"), viktige mellomprodukter for fremstillingen av kjente forbindelser som har farmasøytisk virkning. (Tic-d betegnes også i teknikkens stand som (S)-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre-tert. -butylamid).
Martin et al., US patentskrift 5 196 438, beskriver visse aminosyrederivater som hemmer proteaser av virusopprin-nelse, og som kan anvendes ved behandling av virusinfeksjoner som er forårsaket av HIV og andre retrovirus. Forbindelsene som er beskrevet av Martin et al., har strukturformelen:
Martin et al. har vist at disse forbindelser har in vxtro an-tivirusvirkning.
Martin et al.'s fremstilling av aminosyrederivatene ovenfor omfatter et trinn hvor en forbindelse av formelen
hvor R' er en aminobeskyttende gruppe og X er klorid eller bromid, omsettes med tic-d:
En fremgangsmåte for fremstilling av tic-d fra fen-etylaminderivater er beskrevet i EPO søknad 0 533 000 Al (Gokhale et al., publisert 24. mars 1993). Fenetylaminderivatene som anvendes i syntesen til Gokhale et al., kan fremstilles ved å omsette N-benzyloksykarbonyl-L-fenylalanin med N-etyl-morfolin og isobutylklorformiat. Det resulterende fenetylaminderivat har den generelle formel: hvor Z er benzyloksykarbonyl og R" kan være lavere alkylamino. Når det tidligere nevnte fenetylaminderivat omsettes med formaldehyd eller dimetoksymetan i nærvær av svovelsyre i eddik-syre, dannes en isokinolinforbindelse:
Gokhale et al. viser at denne forbindelse kan over-føres til et 1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinderivat som har den generelle formel:
hvor R kan være tert. -butylamino. Når R er definert på denne måten, blir forbindelsen systematisk betegnet (S)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid ("tic-c"). Gokhale et al. angir at tic-c, i sin tur, kan hydrogeneres til tic-d, som kan anvendes ved fremstillingen av proteaseinhibi-torer.
En syntese av saltsyresaltet av tic-c er angitt i E.C. Weir et al., "Tricyclic Hydantoins and Thiohydantoins of Phenylalanine", Ch. Chron., vol. 18, nr. 1, s. 1-17 (mars, 1989). Forbindelsen ble fremstilt ved å omsette t-butylamin med et trisyklisk N-karboksyanhydrid:
Reaksjonen som er angitt av Weir et al., forløper i kloroform som løsningsmiddel; utbytte av tic-c ble angitt som 57% (id., tabell IV).
Ulempene ved fremgangsmåtene ovenfor er: 1) fremgangsmåten krever et klorert løsningsmiddel; 2) utbyttet av ønsket tic-c-produkt er ikke godt; 3) produktet anvender PC15; og 4) overføringen av tic-a til tic-c krever tre trinn.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av (S)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3 - isokinolinkarboksamid, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter de følgende trinn: fremstilling av en første reaksjonsblanding i et reaksjonskar, idet blandingen består av: (3S)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, 1 til 4 ekvivalenter av fosgen og et organisk løsningsmiddel som har et kokepunkt mellom 50 <0> og 125 °C;
oppvarming av den første reaksjonsblanding til en forhøyet temperatur i området fra 50 til 12 5 °C, og opprettholdelse av reaksjonsblandingen ved denne forhøyede temperatur i 2 til 6 timer for å fremstille et N-karboksyanhydrid;
avkjøling av den første reaksjonsblanding til en amintilsetningstemperatur på under 5 °C;
tilsetning av mellom 1 og 4 ekvivalenter av tert.-butylamin til reaksjonskaret for å fremstille en andre reaksjonsblanding; og
opprettholdelse av den andre reaksjonsblanding ved en temperatur som er større enn 5 °C inntil N-karboksyanhydrid er blitt overført til (S)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-iso-kinolinkarboksamid.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av N-tert.-butyl-dekahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S) - karboksamid, som er kjennetegnet ved at den omfatter de følg-ende trinn, i rekkefølge: fremstilling av en første reaksjonsblanding i et reaksjonskar, idet blandingen består av: (3S)-1,2,3,4 -tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, 1 til 4 ekvivalenter av fosgen og et organisk løsningsmiddel som har et kokepunkt mellom 50 ° og 125 °C;
oppvarming av den første reaksjonsblanding til en forhøyet temperatur i området fra 50 til 125 °C, og opprettholdelse av reaksjonsblandingen ved den forhøyede temperatur i et tidsrom på 2 til 6 timer for å fremstille et N-karboksyanhydrid;
avkjøling av den første reaksjonsblanding til en amintilsetningstemperatur på under 5 °C;
tilsetning av mellom 1 og 4 ekvivalenter av tert. - butylamin til reaksjonskaret for fremstilling av en andre reaksj onsblanding;
opprettholdelse av den andre reaksjonsblanding ved en temperatur som er større enn 5 °C inntil N-karboksyanhydridet
er blitt overført til (S)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid;
vasking av den andre reaksjonsblanding med en vandig base og kasting av den resulterende, vandige fase, hvorved man får en organisk løsning som inneholder renset (S)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid; og
hydrogenering av det rensede karboksamid, under trykk, i nærvær av en katalysator, hvorved man får N-tert.-butyl-dekahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3(S) -karboksamid.
Sluttelig angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid, som er kjennetegnet ved at den omfatter de følgende trinn: fremstilling av en førte reaksjonsblanding i et reaksjonskar, idet blandingen består av (3R)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, 1 til 4 ekvivalenter av fosgen og et organisk løsningsmiddel som har et kokepunkt mellom 50 ° og 125 °C;
oppvarming av den første reaksjonsblanding til en forhøyet temperatur i området fra 50 til 125 °C, og opprettholdelse av reaksjonsblandingen ved den forhøyede temperatur i et tidsrom på 2 til 6 timer for å fremstille et N-karboksyanhydrid;
avkjøling av den første reaksjonsblanding til en amintilsetningstemperatur på under 5 °C;
tilsetning av mellom 1 og 4 ekvivalenter av tert.-butylamin til reaksjonskaret for å fremstille en andre reaksjonsblanding; og
opprettholdelse av en andre reaksjonsblanding ved en temperatur som er større enn 5 °C inntil N-karboksyanhydridet er blitt overført til (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid.
Fremgangsmåten anvender ikke-klorerte løsningsmidler og isolerer ikke et fuktighetsfølsomt mellomprodukt, N-karboksyanhydridet av (3S)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Fremgangsmåten kan skrives som følger:
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes først tic-a med fosgen for å fremstille tic-a-N-karboksyanhydrid (NCA). Dette mellomprodukt isoleres ikke, men omsettes in situ med tert.-butylamin for å fremstille tic-c. Tic-c kan ekstraheres fra reaksjonsblandingen inn i en vandig syre for å at-skille den fra en rekke forurensninger, og det resulterende syresalt nøytraliseres med base i nærvær av et organisk løs-ningsmiddel (heptan er foretrukket). Ved en foretrukket fremgangsmåte underkastes det organiske sjikt hydrogenering ved anvendelse av en rhodiumkatalysator på bærer for å overføre tic-c til tic-d. Etter fjernelse av katalysator ved hjelp av filtrering, isoleres tic-d ved konsentrering, krystallisasjon, filtrering og tørking. Utbytter ved fosgeneringen er 75-80%; for hydrogenering og isolering 60-70%; og totalt 45-56% for de to trinn. Én vesentlig fordel med fremgangsmåten ovenfor er at det ikke er nødvendig å isolere tic-a-NCA-mellomproduktet.
Det foretrukne utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er et isokinolinderivat (3S)-1, 2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre ("L-tic-a") . Denne forbindelse kan fremstilles ved å omsette fenylalanin med formaldehyd i nærvær av HC1 (Pietet-Spenglers reaksjon), etterfulgt av nøytralisering av hydrokloridsaltet. Denne reaksjon gir imidlertid en racemisk blanding av L (levoroterende) og D (dekstroroterende) optiske isomerer [i forholdet L:D = 70:30 til 90:10]. Som bemerket i "copending Application" serienr. 556 249, med tittelen "An Improved Method for Prepar-ation of Substituted Tetrahydroisoquinolines" innlevert 9. november 1995, og eid sammen med foreliggende søknad, hvilken teknikk er innarbeidet her, er den levoroterende isomer av tic-a et foretrukket utgangsmateriale for fremstillingen av en rekke farmasøytisk virksomme legemidler. Fremgangsmåten som er beskrevet i "copending Application" serienr. 556 249, beskriver omsetningen av fenylalanin med formaldehyd i nærvær av hydrobromsyre (HBr) , og man får hovedsakelig optisk rent Li-ti c - a - hydrobromid (>97%) . På grunn av sin evne til å fremstille den ønskede L-tic-a-isomer i høyt utbytte kan fremgangsmåten som beskrevet i søknad med serienr. 556 24 9, være en foretrukket fremgangsmåte for å fremstille tic-a-utgangs-materialet.
Det første trinn ved fremgangsmåten er dannelsen av en suspensjon av L-tic-a i et organisk løsningsmiddel. L-tic-a-utgangsmaterialet bør ha en partikkelstørrelse i området på 50-350 mesh; 325 mesh er foretrukket. Foretrukne løsnings-midler omfatter THF, dioksan og estere som har et kokepunkt mellom 50-125 °C, slik som etylacetat, isopropylacetat og butylacetat. Etylacetat er særlig foretrukket. Den samme kjemi kan anvendes for å fremstille (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetra-hydro-3-isokinolinkarboksamid ved å anvende D-tic-a som et utgangsmateriale.
Tic-a-suspensjonen holdes ved en temperatur i området på 0 til 30 °C (15 °C er foretrukket) og tilsettes fosgen (1 til 4 ekvivalenter, 1,3 er foretrukket) for å fremstille en første reaksjonsblanding. Etter fosgentilsetningstrinnet er det ønskelig (men ikke nødvendig) å holde reaksjonsblandingen ved en temperatur mellom 20 til 55 °C (35 °C er foretrukket) i en tid etter fosgentilsetningen (1/2 til 6 timer; 3 timer er foretrukket). Reaksjonsblandingen kan deretter oppvarmes til tilbakeløp i 2 til 6 timer (4 timer er foretrukket) for å fremstille tic-a-NCA. En ikke-reaktiv gass (f.eks. nitrogen) kan bobles gjennom reaksjonsblandingen for å redusere mengden av restfosgen (nivå av restfosgen og HCl < 0,2 vekt%) .
Den første reaksjonsblanding kan deretter bli avkjølt til en amintilsetningstemperatur under 5 °C, hvoretter det tilsettes 1 til 4 ekvivalenter av tert.-butylamin (2,2 ekvivalenter er foretrukket) for å fremstille en andre reaksjonsblanding. Skjønt reaksjonen mellom tic-a-NCA og t-butylamin vil foregå ved lav temperatur, vil heving av den andre reaksjonsblanding til en temperatur som er høyere enn 5 °C, på-skynde reaksjonen. Å bibeholde den andre reaksjonsblanding ved omgivelsestemperatur (15-30 °C) i ca. 1 time er tilstrekkelig til å overføre tic-a-NCA til tic-c.
Ved en foretrukket fremgangsmåte for å isolere tic-c-produktet ekstraheres reaksjonsblandingen med en vandig base for å fjerne vannløselige forurensninger, etterfulgt av ekstraksjon med en vandig syre (f.eks. svovelsyre) for å gi et vannløselig salt (f.eks. tic-c-sulfat) . Nøytralisering av syresaltet med en base og ekstraksjon med et organisk løs-ningsmiddel (f.eks. etylacetat eller varmt heptan) fører tic-c tilbake til den organiske fase. Egnede baser omfatter natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat og natriumkar-bonat. Fordampning av det organiske løsningsmiddel gir tic-c i 70 til 90% utbytte.
Tic-c kan overføres til tic-d ved hjelp av katalytisk hydrogenering under trykk. To fremgangsmåter kan anvendes i dette trinn: hydrogenering av et tic-c-syresalt i vandige medier; eller hydrogenering av en organisk løsning av tic-c. Den siste fremgangsmåte er foretrukket.
Ved den vandige fremgangsmåte ekstraheres urenset tic-c fremstilt ved omsetning av tic-a-NCA med t-butylamin, med en vandig base for å fjerne vannløselige forurensninger, etterfulgt av tilsetningen av fosforsyre for å fremstille vannløselig tic-c-fosfat. Den vandige løsning kan hydrogeneres ved anvendelse av hydrogengass, ved anvendelse av en katalysator, ved forhøyede temperaturer (f.eks. 80-100 °C, og høye trykk (7-24,6 kg/cm<2>). Egnede hydrogeneringskatalysatorer omfatter Rh/C og Rh/Al203. Anvendelsen av 5% Rh/Al203-katalysator ved 100 °C og et trykk på 24,6 kg/cm<2> er meget effektiv. Ved avslutningen av hydrogeneringstrinnet justeres løsningens pH til 10, ekstraheres med etylacetat, og det vandige sjikt kas-tes. Da tic-d er lettere rekrystalliserbar fra et hydrokarbon-løsningsmiddel, vil tilsetningen av heptan til etylacetatløs-ningen, etterfulgt av destillasjon av det lavtkokende etylacetat lette gjenvinningen av fast tic-d.
Tic-c kan også bli hydrogenert i det organiske løs-ningsmiddel hvor tic-c-syntesen foregår (f.eks. etylacetat), fortrinnsvis etter vasking med en vandig base for å fjerne vannløselige forurensninger. Imidlertid er hydrogeneringen i et hydrokarbonløsningsmiddel slik som heptan, foretrukket. Tic-c kan overføres til tic-d ved å anvende hydrogengass, en Rh/Al203-katalysator, og høye trykk (7-24,6 kg/cm<2>) ved å holde den organiske løsning ved en temperatur på ca. 100 °C i 8 til 10 timer. Varmfiltrering av den resulterende løsning for å fjerne eventuell katalysator, etterfulgt av fordampning for å fjerne det organiske løsningsmiddel, gir tic-d i høye utbytter.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen .
Eksempel I
N- tert.- butyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 3( s)- karboksamid
( TIC- C)
295 kg tic-a suspenderes i 3 823 1 etylacetat, og 224 kg fosgen (1,3 ekvivalenter) ble tilsatt ved 10-20 °C i løpet av 3 timer. Suspensjonen holdes ved 3 0 ± 5 °C i 3 timer. Suspensjonen ble deretter oppvarmet til 72-78 °C i 4 timer. Nitrogen spyles gjennom løsningen inntil HCl- og fosgeninnhol-det er mindre enn 0,2 vekt/vekt%. Løsningen avkjøles til
-10 - 0 °C og tilsettes 316 kg tert.-butylamin (2,6 ekvivalenter) . Etter tilsetningen blir suspensjonen oppvarmet til 20-25 °C og holdes der i 1 time. Etter 1 time ble det tilsatt
1 991 1 vann til suspensjonen, og pH ble justert til pH = 10-10,5 med kaliumhydroksid. De to sjiktene ble atskilt, og det vandige bunnsjikt ble kastet. Det ble tilsatt 798 1 vann til det organiske toppsjikt og pH justert til pH = 10-10,5 med kaliumhydroksid. De to sjikt ble fraskilt, og det vandige bunnsjikt ble kastet. 1 991 1 vann ble tilsatt til det organiske toppsjikt og pH justert til pH = 2,0-2,5 med svovelsyre. Det vandige bunnsjikt ble oppsamlet i fat merket tic-c-sulfat (utbytte = 75-84%).
Eksempel II
N- tert.- butyl- dekahydro-( 4aS, 8aS) - isokinolin- 3( s)- karboksamid
( TIC- D)
Fatene fra fremgangsmåten ovenfor pumpes inn i en tank og tilsettes heptan. Tofasesystemet oppvarmes til 65-70 °C og tilsettes natriumhydroksid inntil pH = 10-10,5. De to sjikt ble fraskilt, og det vandige bunnsjikt ble kastet. Det organiske toppsjikt ble oppvarmet for å fjerne resterende vann azeotropt. Løsningen hydrogeneres ved å anvende en 15% innsats av 5% Rh/Al203 ved 100 °C ved 24,6 kg/cm<2> i 10-16 timer. Suspensjonen blir filtrert varm for å fjerne katalysatoren. Fil-tratet konsentreres til 25-33% vekt/vekt% tic-d og avkjøles til 10 °C i løpet av 8-10 timer. De faste stoffer oppsamles ved hjelp av filtrering og vaskes med heptan, og man får tic-d som et hvitt, fast stoff (utbytte = 62-67%).
Totalt utbytte av tic-a = 47-56%.
Tallrike modifikasjoner og alternative utførelses-former av oppfinnelsen vil være tydelige for fagmannen på området i betraktning av den tidligere beskrivelse. Beskrivelsen skal følgelig bare anses som illustrasjon og har til hensikt å lære fagmannen på området den beste måte å utføre oppfinnelsen på. Fremgangsmåtedetaljene kan variere vesentlig uten å fra-vike fra oppfinnelsens idé, og den eksklusive anvendelse av alle modifikasjoner som kommer innen omfanget av følgende krav, er reservert.
Claims (16)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (S)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid, karakterisert ved at den omfatter de følg-ende trinn: fremstilling av en første reaksjonsblanding i et reaksjonskar, idet blandingen består av: (3S)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, 1 til 4 ekvivalenter av fosgen og et organisk løsningsmiddel som har et kokepunkt mellom 50 ° og 125 °C; oppvarming av den første reaksj onsblanding til en forhøyet temperatur i området fra 50 til 125 "C, og opprettholdelse av reaksj onsblandingen ved denne forhøyede temperatur i 2 til 6 timer for å fremstille et N-karboksyanhydrid; avkjøling av den første reaksjonsblanding til en amintilsetningstemperatur på under 5 °C; tilsetning av mellom 1 og 4 ekvivalenter av tert. - butylamin til reaksjonskaret for å fremstille en andre reaksjonsblanding; og opprettholdelse av den andre reaksj onsblanding ved en temperatur som er større enn 5 °C inntil N-karboksyanhydrid er blitt overført til (S)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-iso-kinolinkarboksamid .
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det organiske løsnings-middel er valgt fra gruppen som består av: tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat, butylacetat og isopropylacetat.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det organiske løsnings-middel består av etylacetat.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at (3S)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyren har en partikkelstørrelse i området fra 50 mesh til 350 mesh.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den første reaksjonsblanding har en begynnelsestemperatur i området fra mellom 0 'C og 30 °C, og reaksjonsblandingen holdes ved en temperatur mellom 20 °C og 55 °C i et tidsrom mellom 1/2 time og 6 timer.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at nivået av fosgen i den første reaksjonsblanding er mindre enn 0,2 vekt% ved amintil-setningspunktet.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnet å boble en ikke-reaktiv gass gjennom den første reaksjonsblanding inntil mengden av fosgen i den første reaksjonsblanding er mindre enn 0,2 vekt%.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den andre reaksjonsblanding holdes ved en temperatur i området fra 15 °C til 30 °C i et tidsrom på 1 time.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den ytterligere omfatter trinnene å rense (S)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamidet, og som omfatter: vasking av den andre reaksjonsblanding med en vandig base; kasting av den resulterende vandige fase; og ekstraksjon av den andre reaksjonsblanding med en vandig syre for fremstilling av en vandig fase som inneholder et vannløselig salt av karboksamidet.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at den ytterligere omfatter de følgende trinn: nøytralisering av det vannløselige salt med en base; ekstraksjon av den vandige fase med et organisk løs-ningsmiddel for fremstilling av en organisk løsning som inneholder (S)-N-tert. -butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkar-boksamid.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at det organiske løsnings-middel er heptan.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av N-tert.-butyl-dekahydro- (4aS, 8aS) -isokinolin-3 (S) -karboksamid, karakterisert ved at den omfatter de følg-ende trinn, i rekkefølge: fremstilling av en første reaksjonsblanding i et reaksjonskar, idet blandingen består av: (3S)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, 1 til 4 ekvivalenter av fosgen og et organisk løsningsmiddel som har et kokepunkt mellom 50 ° og 125 °C; oppvarming av den første reaksjonsblanding til en forhøyet temperatur i området fra 50 til 125 °C, og opprettholdelse av reaksjonsblandingen ved den forhøyede temperatur i et tidsrom på 2 til 6 timer for å fremstille et N-karboksyanhydrid ; avkjøling av den første reaksjonsblanding til en amintilsetningstemperatur på under 5 °C; tilsetning av mellom 1 og 4 ekvivalenter av tert.-butylamin til reaksj onskaret for fremstilling av en andre reaksjonsblanding; opprettholdelse av den andre reaksj onsblanding ved en temperatur som er større enn 5 °C inntil N-karboksyanhydridet er blitt overført til (S)-N-tert.-butyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid; vasking av den andre reaksjonsblanding med en vandig base og kasting av den resulterende, vandige fase, hvorved man får en organisk løsning som inneholder renset (S)-N-tert.-butyl-1, 2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid; og hydrogenering av det rensede karboksamid, under trykk, i nærvær av en katalysator, hvorved man får N-tert.-butyl-dekahydro- (4aS, 8aS)-isokinolin-3 (S)-karboksamid.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12,
karakterisert ved at den etter vasketrinnet, omfatter følgende trinn: ekstraksjon av det rensede karboksamid med en vandig syre for fremstilling av en vandig fase som inneholder et vannløselig salt av karboksamidet, og kasting av den organiske fase; og nøytralisering av det vannløselige salt med en base mens man samtidig ekstraherer den vandige fase med et hydro-karbonoppløsningsmiddel.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at hydrokarbonløsnings-midlet er heptan.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, karakterisert ved at katalysatoren er Rh/Al203.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid, karakterisert ved at den omfatter de følg-ende trinn: fremstilling av en førte reaksj onsblanding i et reaksjonskar, idet blandingen består av (3R)-1, 2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, 1 til 4 ekvivalenter av fosgen og et organisk løsningsmiddel som har et kokepunkt mellom 50 <0> og 125 °C; oppvarming av den første reaksj onsblanding til en forhøyet temperatur i området fra 50 til 125 °C, og opprettholdelse av reaksj onsblandingen ved den forhøyede temperatur i et tidsrom på 2 til 6 timer for å fremstille et N-karboksyanhydrid; avkjøling av den første reaksjonsblanding til en amintilsetningstemperatur på under 5 °C; tilsetning av mellom 1 og 4 ekvivalenter av tert.-butylamin til reaksjonskaret for å fremstille en andre reaksjonsblanding; og opprettholdelse av en andre reaksj onsblanding ved en temperatur som er større enn 5 °C inntil N-karboksyanhydridet er blitt overført til (R)-N-tert. -butyl-1, 2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/603,744 US5587481A (en) | 1996-02-20 | 1996-02-20 | Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
| PCT/US1996/016628 WO1997030976A1 (en) | 1996-02-20 | 1996-10-18 | Preparation of (s)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983803D0 NO983803D0 (no) | 1998-08-19 |
| NO983803L NO983803L (no) | 1998-10-19 |
| NO312293B1 true NO312293B1 (no) | 2002-04-22 |
Family
ID=24416734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983803A NO312293B1 (no) | 1996-02-20 | 1998-08-19 | Fremstilling av (S)-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre-t- butylamid, N-tert.-butyl-dekahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3 (S)-karboksamid og (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5587481A (no) |
| EP (1) | EP0902781B1 (no) |
| JP (1) | JP2001506575A (no) |
| KR (1) | KR19990076981A (no) |
| AT (1) | ATE256664T1 (no) |
| AU (1) | AU713924B2 (no) |
| CA (1) | CA2238478A1 (no) |
| DE (1) | DE69631169T2 (no) |
| NO (1) | NO312293B1 (no) |
| WO (1) | WO1997030976A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2135171T5 (es) * | 1995-06-30 | 2006-03-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Procedimiento para producir amidas opticamente activas. |
| IT1301825B1 (it) * | 1998-06-26 | 2000-07-07 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| KR100277723B1 (ko) | 1998-12-14 | 2001-01-15 | 남창우 | 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정 |
| CZ299699B6 (cs) * | 1998-12-14 | 2008-10-22 | Sk Corporation | Zpusob výroby [3S-(3alfa, 4alfabeta, 8alfabeta)]-N-terc-butyl-dekahydro-3-izochinolinkarboxamidu s vysokým optickým výtežkem |
| IT1313682B1 (it) * | 1999-11-25 | 2002-09-09 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| IT1318986B1 (it) * | 2000-10-09 | 2003-09-19 | Archimica S P A Ora Clariant L | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| US8627573B2 (en) * | 2002-10-05 | 2014-01-14 | Braun Gmbh | Hair-removing device |
| CA2524927A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-11-18 | Pfizer Inc. | Intermediates useful in the synthesis of hiv-protease inhibitors and methods for preparing the same |
| CN1300115C (zh) * | 2004-03-26 | 2007-02-14 | 厦门大学 | 一种合成1，2，3，4－四氢异喹啉衍生物的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| GB8927913D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| AU2228992A (en) * | 1991-07-08 | 1993-02-11 | Glaxo Group Limited | Thiazolidine derivatives and their use as anti-viral compounds |
| US5256783A (en) * | 1991-09-18 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for producing 2-isoquinoline compounds |
| US5380849A (en) * | 1992-11-09 | 1995-01-10 | Merck & Co., Inc. | Process for optically pure decahydroisoqiunolines |
| ES2135171T5 (es) * | 1995-06-30 | 2006-03-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Procedimiento para producir amidas opticamente activas. |
-
1996
- 1996-02-20 US US08/603,744 patent/US5587481A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-18 CA CA002238478A patent/CA2238478A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-18 AT AT96936615T patent/ATE256664T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-18 DE DE69631169T patent/DE69631169T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-18 WO PCT/US1996/016628 patent/WO1997030976A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-18 AU AU74494/96A patent/AU713924B2/en not_active Ceased
- 1996-10-18 KR KR1019980705110A patent/KR19990076981A/ko active IP Right Grant
- 1996-10-18 EP EP96936615A patent/EP0902781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-18 JP JP53011497A patent/JP2001506575A/ja active Pending
-
1998
- 1998-08-19 NO NO19983803A patent/NO312293B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO983803L (no) | 1998-10-19 |
| US5587481A (en) | 1996-12-24 |
| AU7449496A (en) | 1997-09-10 |
| DE69631169D1 (de) | 2004-01-29 |
| DE69631169T2 (de) | 2004-11-11 |
| NO983803D0 (no) | 1998-08-19 |
| AU713924B2 (en) | 1999-12-16 |
| EP0902781A4 (en) | 2000-07-19 |
| KR19990076981A (ko) | 1999-10-25 |
| ATE256664T1 (de) | 2004-01-15 |
| CA2238478A1 (en) | 1997-08-28 |
| WO1997030976A1 (en) | 1997-08-28 |
| EP0902781A1 (en) | 1999-03-24 |
| JP2001506575A (ja) | 2001-05-22 |
| EP0902781B1 (en) | 2003-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171470B1 (da) | Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre | |
| KR910007882B1 (ko) | 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법 | |
| US3950343A (en) | Pyrroloisoquinoline derivatives | |
| NO312293B1 (no) | Fremstilling av (S)-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre-t- butylamid, N-tert.-butyl-dekahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3 (S)-karboksamid og (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid | |
| KR20070054142A (ko) | 페린도프릴의 제조방법 | |
| JP2000516240A (ja) | Ｎ―［（１―▲上ｎ▼ブチル―４―ピペリジル）メチル］―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―［１，３］オキサジノ［３，２―ａ］インドール―１０―カルボキシアミドおよび塩ならびに製造における中間体 | |
| US4191828A (en) | Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine | |
| US8148527B1 (en) | Resolution of 1-(4-methoxybenzyl)-octahydro-isoquinoline | |
| US3056796A (en) | 2.8-diazaspiro(4.5)decane-1.3 diones | |
| BG65282B1 (bg) | ПРОИЗВОДНИ НА ОКТАХИДРО-6,10-ДИОКСО-6Н- ПИРИДАЗИНО [1,2-а][1,2]ДИАЗЕПИН-1-КАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ТЕРАПЕВТИЧНО АКТИВНИ СЪСТАВИ | |
| CA2239313C (en) | Solid compound, its preparation and use in medicine | |
| KR100453981B1 (ko) | 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| WO2009122433A2 (en) | A process for preparation of ramipril | |
| US5110923A (en) | Method for preparing 5-chlorocarbonyl-5h-dibenz(b,f)azepine | |
| WO2008114270A1 (en) | Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof | |
| AU2004226154B2 (en) | Preparation of quinapril hydrochloride | |
| CN110964013B (zh) | 利格列汀及其中间体的制备方法 | |
| WO2005122682A2 (en) | Process for the preparation of esters of piperazic acid | |
| NO325570B1 (no) | Fremgangsmate ved krystallisering fra en lineaer eller forgrenet (C5-C6) alkohol eller deres blandinger av (S)-N,N'-bis[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etyl]-5-[(2-hydroksy-1-oksopropyl)amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksamid | |
| KR20010051886A (ko) | (에스)-엔-3급-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복스아미드의 제조 방법 | |
| JPH0971569A (ja) | 光学活性アミド類の製法 | |
| WO2006084761A1 (en) | Crystalline polymorphs of benazepril hydrochloride | |
| SU578882A3 (ru) | Способ получени проивзодных триазолоизохинолина | |
| IE900133L (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via¹chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
| NO125924B (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |